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Tema 2 heterociclicos Clase 2 2010_ppt
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HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS
Bibliografía sugerida:ORGANIC CHEMISTRY. Marc Loudon and David Allen 2nd. Edition. Editorial BenjaminORGANIC CHEMISTRY Jonathan Clayden,Nick Greeves, Stuart Warren, and Peter Wothers, Ed 2000 Oxford University Press.QUÍMICA ORGÁNICA Seyhan Ege. Ed. Reverté, 1997.
QUÍMICA DE FURANO, PIRROL Y TIOFENOSustitución electrofílica. Principalmente en la posición 2.
O
H3C O
O O
CH3BF3
CH3COOH O
O
CH3
CH3COOH
Acilación de Fridel - Crafts 75% de rendimiento
S
HNO3Ac2O
S NO2
S
NO2
70% 5%
NH
HNO3Ac2O
NH
NO2
NH
NO2
50% 15%
20ºC
El peso de las formas canónicas para pirrol:
N
HN
HN
HN
HN
HN
H
I II III IV V VI
62% 1% 14.5% 14.5% 4% 4%
Entonces: 1.Estabilización adicional del anillo.2.Anillo π excesivo susceptible al ataque electrofílico.3.Formas iónicas III y IV más estables.Posiciones α más susceptible al ataque electrofílico.
NH
H
NO2
NH H
NO2
NH H
NO2
NH H
NO2
NH
NO2
NH
H
NO2
NH
NO2
H
NH
NO2
H
NH
No2
Estabilidad relativa del intermedio.Sustitución en la posición 2:
Sustitución en la posición 3:
“La reacción que involucra al intermedio más estable procede más rápidamente” (Postulado de Hammond)
Progreso de la reacción
E
∆G*
Progreso de la reacción
E
∆G*
Además el orden de reactividad de los anillos heterocíclicos hacia la sustitución aromática electrofílica es paralela al orden de los siguientes derivados de benceno:
NH3C CH3
OCH3
SCH3
> >
No existe paralelismo entre el carácter aromático y la reactividadfrente a SEAFURANO PIRROL TIOFENO
Eres (Kcal/mol) 16 21-22 29
VELOCIDADES RELATIVAS DE SUSTITUCIÓN (en bromación)PIRROL > FURANO > TIOFENO > BENCENO
LA REACTIVIDAD ES PARALELA A LA CAPACIDAD DEL HETEROÁTOMO PARADISPERSAR LA CARGA POSITIVA EN EL CARBOCATIÓN INTERMEDIO
INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIÓN YDIRECCIÓN DE SUSTITUYENTES AROMÁTICOS EN LOS HETEROCICLOS
•1. Influencia del sustituyente según las reglas usuales en SE Ar.•2. Influencia directriz del heteroátomo
S
C
O
OH
Br2
AcOHS
C
O
OH
S
C
O
OH
Br Br
meta (1,3)
Rend. 69%Procede según 1 y 2
No observadoSólo según 2
INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES PRESENTES EN LA ACTIVACIÓN YDIRECCIÓN DE SUSTITUYENTES AROMÁTICOS EN LOS HETEROCICLOS
•1. Influencia del sustituyente según las reglas usuales en SE Ar.•2. Influencia directriz del heteroátomo
O
CH3COH N(CH3)2
POCl3 O
CH3C
O
H
para (1,4)
Rend. 96%
Reacción deVilsmeier
Mecanismo
S
NO2
metadirectriz
heteroátomo dirigeposición α
HNO3
øS
NO2
S
NO2
O2N
O2N
56% 44%
60%
Cuando ambas posiciones están ocupadas:
O
CH3H3C
H3C
C O
O
C O
H3C
O
CH3H3C
C
O
CH3
BF3
AcOH
AcOH
Imidazol también da SEAr
Equilibrio tautomérico
El tautomerismo puede frenarse por alquilación de uno de los Nitrógenos con un electrófilo
Ejemplo
Sustituciones en anillos benzofusionados
La SEAr en indol se da en posición 3
Ataque en 3
Ataque en 2
Intermedio con el anillo bencénico no aromático
REACCIONES DE ADICIÓNSe presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.
O
Br2O
Br
H
Br
H
CH3OH
SN1 rápido O
MeO
H
OMe
H
REACCIONES DE ADICIÓNSe presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.
Reacciones de Diles-Alder
O O
O
O
O O
O
O
Dieno Dienófilo Rend. > 90%
N
O
O
O
NO
O
OH
H
REACCIONES DE ADICIÓNSe presentan en furano, debido a que posee menor carácter aromático.
Reacciones de Diels-Alder
Br
F
Na amalgama O O
Mecanismo:Reacción de Diles-Alder con bencino como dienófilo:
Br
F
Na amalgama
F
Na
F
OO
La gran aromaticidad hace que tiofeno no sea reactivo frente a dienos en reacción de Diels-Alder
Puede oxidarse a sulfona para que pierda aromaticidad
N
Benceno Piridina
HOMO
LUMO
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
N
HNO3, H2SO4
270ºC
N
NO2
Rend. 5%
N
HNO3, H2SO4(fum)
100ºC, 5hs
N
NO2
Rend. 93%
CH3
CH3H3C
CH3
CH3H3C
N
H2SO4(conc.)
HgSO4,230ºC
N
SO3H
Rend. 78%
N
H
NO2
N
H
NO2
N
H
NO2
N
H
NO2
I II III
N
NO2
N N
I II III
H
NO2
H
NO2
HN
NO2
H
Sustitución en C-3
Sustitución en C-2
Etapa lenta de la SEAr en:
Estructura III: ión nitronioà Desfavorable N deficitario en electronesComparar con:
NH
H
NO2NH
H
NO2NH
H
NO2
Aquí N posee una cargapositiva pero no es defi-
ciente en electrones
Tanto la estabilidad relativa de intermedios como los desplazamientoselectrónicos sobre el sustrato justifican la orientación a C-3 en las SEaromáticas.
¿A qué se debe la baja reactividad de piridina frente a SEAr?
•Tanto las estructuras resonantes como el valor de µ muestran el anillo deficitario de electrones.
•En el medio ácido de las SE Ar, piridina se encuentra protonada.
N
H3O
NH
NH
NH
NHNO2
NH
NO2
H
Dos cargas positivasmuy próximas
Quinolina: anillo pirídico desactivado. La sustitución, al igual que en naftaleno, tiene lugar en las posiciones α más activas del anillo.
N
HNO3, H2SO4
0ºC, 30'
N N
NO2
NO252% 48%
H
NO2
H NO2 H NO2
H NO2 H NO2 H NO2
H NO2 H NO2
1 a 4 con anillo bencénico intacto
1 2
3 4 5
76
NO2
H
H
NO2
H
NO2
H
NO2
H
NO2
H
NO2
H
NO2
1 y 2 con anillo bencénico intacto
Piridina puede actuar como nucleófilo
Sal de piridinio
La piridina con electrófilos puede actuar como “carrier”
C
H
N CO
N H
Nu
N
Nu
HCH3
CHO
Nu CH3
CO Nu
H
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE EL ANILLO PIRÍDICO
de piridina con el grupo Analogía entre el enlace
N
Na+ -NH21) calor
2) H2ON NH2
NaOH H2
66 - 76%
Reacción de Chichibabin
Una alternativa para preparar piridinas 2-sustituidas.
N H
-NH2
NH
NH2
NH
NH2
NH
NH2
N NH2
HNa
Na+
Na+
Na+Na+
N NH
H
H Na
N N
H
N N
H
Na+
Na+
N N
H
Na+
N N
H
Na+
H2
N N
H
Na+
H2O
N NH2
NaOH
ANÁLISIS DE LA FUERZA IMPULSORA DE LA REACCIÓNEl hidruro reacciona con los protones acídicos de la amina para dar un anión e hidrógeno gaseoso.
La salida de hidrógeno gaseoso es la fuerza impulsora para completar la reacción.Finalmente:
2-amino-piridina: aromático y estable à impulso termodinámico.
N
NH H
NH
NH2
Na+N NH2
H2
N
NH
RC
O
H
OH R C
O
H
OH
H2OR C
OH
H
OH
R C
O
H
OH
Base conjugada Hidrato
R
CHO
Salida dehidruro
Ocasionalmente
R C
O
OH R
C H
O
H
R C
O
O
R
C H
OH
HOxidación Reducción
Mecanismo alternativo para la producción de H2
La pérdida de hidruro como grupo migrante puede relacionarse con la expulsión de -:H en la reacción de Cannizzaro sobre grupo carbonilo:
Utilidad de la 2-aminopiridinas como intermedios sintéticos
N NH2
NaNO2H+
N N2
2-piridinadiazonio
HBr
N Br
N2
H2O-N2
N OH NH
O
1 : 340
2-hidroxipiridina 2-piridona
NH
O N OH
PCl5
∅N Cl
N OH N Cl
yR
CO OH
R
CO Cl
Cloruro deácido
A pesar de la relación 1:340
Nuevamente podemos establecer la relación entre:
N Cl
Na+ MeO- MeOH
N O
CH3
ClNa
Condiciones rela-tivamente suaves
Piridinas 2-sustituidas por mejores grupos salientes que hidruro:
Analogía de esta reacción de desplazamiento nucleofílico con el correspondiente a un cloruro de acilo:
N Cl
Nu-Cl-
N NuR
O Cl
Nu-Cl-
R
O Nu
Gran diferencia de reactividad
N Cl
O Me
NCl
OMe
NCl
OMe
NCl
OMe
NCl
OMe -Cl-
N OMe
K= h.[haluro de arilo] . [nucleófilo]
En la mayor parte de las SNAr la etapa determinante de la velocidad es el ataque del nucleófilo, no la salida del grupo haluro.
La basicidad del grupo saliente no es determinante de la velocidad como lo es en las SN1 y SN2 de los haluros de alquilo.
Efecto del grupo migrante sobre la velocidad de reacción:En SNAr F- >> Cl- » Br- » I-En SN1 y SN2 Orden inverso F- más pobre grupo saliente
N Y
Nu
NY
Nu
N Nu
Y
N
YNu
N
Y Nu
N
Nu
Y
N
Y
Nu
N
Y
Nu
N
Y
Nu
N
Y
Nu
Sustituciones Nucleofílicas sobre PiridinaSN en C-2:
SN en C-4:
SN en C-3:
En C-2 y C-4 la carga negativa del intermedio se deslocaliza sobre el N electronegativo.En C-3 no puede hacerlo. En consecuencia solo se produce sustitución en C-2 y C-4.
Otros ejemplo de SNAr
N H
∅Li∅
Tolueno
N ∅
LiH
En reacción con organometálicos: comportamiento similar a la reacción de Chichibabin
N
Cl
H2N
N
HN
HCl
NH
HN
Cl
Obtención de piridinas 2, 4 y 6-sustituidas
N
H2O2AcOH
N
O
H2O
90%
Piridina N-Óxido
N
O O
Analogía:
Piridina N-óxido FenóxidoMás reactivo que piridina. Más reactivo que fenol.
Ambos sustituyen en la posición 4 y 2Piridina N-óxido con una carga positiva sobre N
es mucho menos reactivo que fenol o fenóxido.
Piridina N-óxidos reactivos frente a nucleófilos y elctrófilos en las mismas posiciones (2, 4 y 6)
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
N
O
δ+
δ+
δ+Nu Nu
Nu
N
O
NO2
N
O
H NO2
N
O
H NO2
N
O
H NO2
Sustitución en C-4
NO2
N
O
N
O
N
O
Sustitución en C-3
H
NO2
H
NO2
H
NO2
I II III
I II III
Del análisis de las estructuras resonantes puede verse que:
1. En la C-4 sustitución la carga positiva del carbocatión puede estabilizarse por el N-óxido (estructura III).
2. En la C-3 sustitución las formas canónicas II y III son poco plausibles.
SEAr sobre N-óxido de piridina
Ejemplo:
N
O
HNO3 fumante
H2SO4 conc.90ºc, 14hs.
N
O
NO2
En forma similar:
N
O
N
O
HNO3 fumante
H2SO4 conc.70ºC.
Rend. 67%
NO2
Eliminación de la función N-óxido:
N
O
NO2
N
NO2
N
NH2PCl5
Cl3CH
POCl3
H2, C/PdEtOH
N
O
N
O
N
PCl
Cl Cl
ClCl
Cl PCl
Cl
Cl
O
PCl Cl
Cl
SNAr sobre N-óxidos de piridina
N
O
Ph
Mg Br
δ−
δ+
H3O
N
Ph
H
OH
Mg Br H2O
Ac)2O
N Ph
2
H3C
C O
HO
Recordemos la reacción de Grignard sobre el grupo carbonilo
R
CRO
R
CO Me
R
Me
MgBr
δ−
δ+
Br Mg
R
C OMe
R OH2H
R
C OHMe
R
Mg Br H2O
Reacción de Grignard
Otro ejemplo de SNAr sobre N-oxido de piridina
Preparación del ácido niflumínico a partir de ácido nicotínico
Paso 1
Mecanismo
Paso 2
Sales de Piridinio y sus reacciones:Piridina, base de Lewis y también nucleófilo, con haluros de alquilo o ésteres sulfonatos reacciona en reacciones de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) para dar sales de piridinio.
N
H3C I
N
CH3
I
Ioduro de metil piridinio
Casi cuantitativo
Alta Reactividad de las sales de piridinio hacia el desplazamiento nucleofílico:
N
CH3
OH
N
CH3
OH
HH
[O]
K3Fe(CN)6N
CH3
O
1.El N+ es mucho más electronegativo que el N neutro de piridina.2. Cuando los nucleófilos son aniones la carga se neutraliza.
NH
H
Nu
NH
Nu
H
Son más reactivas hacia los incorporación de reactivos nucleofílicos en C-2 y C-4 dela misma forma que piridina N-óxido que formalmente es un ión piridio.
OBTENCIÓN DE PIRIDINAS 4-SUSTITUÍDAS A PARTIR DE SALES DE PIRIDINIO REACTIVAS
N
SOCl2
N
N
H
2
Clorhidrato de cloruro de N-(4-piridilpiridinio)
Cl
Cl S O
Mecanismo probable:
N
ClS
Cl
O
NCl
SCl O
N
N
Cl
SCl O
NH
N
Cl
SCl O
NH
N
Cl S ClHON
NH
ClN
Cl
NH
ClN
Cl
1. Cl3Al2. H2O
1. Na2SO32. H2O2
1. Me2NH
exceso
∅
NH Cl
N
N
SO3H
NH
Cl
N
NH
Cl
NMe Me
Me
NH2
Me
Cl
Cl
45 - 50 %
47%
70%
Utilidad del clorhidrato de N-(4-piridilpiridinio)
El grupo 4-piridinio es un mejor grupo saliente que cloruro y puede serdesplazado más fácilmente por nucleófilos.