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TAX-TORC: A Phase I study of the mTORC1/2 inhibitor AZD2014 + Paclitaxel in
advanced solid tumours
Desamparados RODA, B. Jimenez , T. Yap, B. Basu, L.R. Molife
, S. B. Kaye, J. S. De Bono, U. Banerji
THE INSTITUTE OF CANCER RESEARCH
The Royal Marsden Hospital
October 2014.
Background
• La activación de la vía de PI3K se describe en más de un tercio de
las pacientes con carcinoma de ovario de células claras y
endometroide.
• Previos estudios preclínicos sugieren una relación entre vía de
PI3K-Akt-mTOR y platino-resistencia.
Banerjee , Kaye Clinical
Cancer Research 2013
Background
• Altos niveles de p-p70S6K se
asociaron a resistencia
quimioterapia.
• Aumento de apoptosis e
inhibición del crecimiento con la
combinación de un inhibidor dual
de TORC1/2 con paclitaxel in
vitro.
Carden , Banerji et al Mol Cancer Ther 2012, 11:1609-17 Stewart, Banerjee, Kaye, Banerji AACR 2012
Background AZD2014
AZD2014
La máxima dosis tolerada (MTD) fue
de 50mg BD para el tratamiento
continuo.
Inhibición farmacodinámica fue
descrita con 25mg/BD de tratamiento
diario.
DLTs en dosis superiores incluyeron
mucositis y fatigue.
Background AZD2014
AZD2014
La máxima dosis tolerada (MTD) fue
de 50mg BD para el tratamiento
continuo.
Inhibición farmacodinámica fue
descrita con 25mg/BD de tratamiento
diario.
DLTs en dosis superiores incluyeron
mucositis y fatigue.
Background AZD2014
AZD2014
La máxima dosis tolerada (MTD) fue
de 50mg BD para el tratamiento
continuo.
Inhibición farmacodinámica fue
descrita con 25mg/BD de tratamiento
diario.
DLTs en dosis superiores incluyeron
mucositis y fatigue.
Background AZD2014
AZD2014
La máxima dosis tolerada (MTD) fue
de 50mg BD para el tratamiento
continuo.
Inhibición farmacodinámica fue
descrita con 25mg/BD de tratamiento
diario.
DLTs en dosis superiores incluyeron
mucositis y fatigue.
• Estudio fase 1, multicéntrico de diseño clásico 3 + 3.
• Objetivo principal: determinar la dosis máxima tolerada de la
combinación.
• Objetivos secundarios: Estudios de farmacocinética,
farmacodinamia y actividad antitumoral.
• Población diana: pacientes con tumores sólidos avanzados
sensibles a paclitaxel.
Diseño del estudio
Diseño del estudio
• Fase de escalada: 2 esquemas: 2on/5off, 3on/4off.
• Fase de expansión: 2 cohortes: Carcinoma escamoso de
pulmón y cáncer de ovario avanzado.
• Diseño del estudio:
• Paclitaxel semanal dosis de 80mg/m2, 6 semanas seguidas
de 1 de descanso.
• AZD2014 administrado BD 3 days on//4 days off or 2days
on//5 days off.
• Longitud del ciclo: 49 semanas.
Características de la población
Resultados: 3days on// 4days off.
• 12 pacientes tratadas.
• 2 pacientes tratados con 75mg/BD
presentaron una DLT: G3 fatigue and G3
mucositis.
• La dosis de 50mg/BD fue expandida sin
DLT.
Paclitaxel 80 mg/m2/week
+
AZD2014 50 mg BD 3/7
n = 3
No DLT
n = 3
2/3 DLT
Paclitaxel 80 mg/m2/week
+
AZD2014 25mg BD 3/7
Paclitaxel 80 mg/m2/week
+
AZD2014 50 mg BD 3/7
Paclitaxel 80 mg/m2/week
+
AZD2014 75 mg BD 3/7
n = 3
No DLT
n = 3
No DLT
• La combinación fue muy bien tolerada.
• Los efectos adversos más comunes fueron fatiga (12,7%), diarrea (8,2%)
anemia (7,5%), anorexia (4,5%) y mucositis (4,5%).
• Como toxicidades severas se reportaron solo cuatro eventos severos en las
dos cohortes, G3 fatigue, G3 mucositis y G3 skin rash ( previamente
descritas como DLT) así como una neutropenia grado 3 no considerada
DLT por la ausencia de fiebre.
Resultados: Seguridad
Dose Escalation - 3 days on, 4 days off 25mg (n=3) 50mg (n=6) 75mg (n=3) Total
Gr. 1 - 2
Total Gr. 3 -
4
Adverse Event, n(%)
Gr. 1 - Gr. 2
Gr. 3 - Gr. 4
Gr. 1 - Gr. 2
Gr. 3 - Gr. 4
Gr. 1 - Gr. 2
Gr. 3 - Gr. 4
Fatigue 2 5 1 2* 8 2
Diarrhoea 4 2 6 0
Nausea 2 4 6 0
Hypophosphatemia
1 1 2 2 2
Oral mucositis
1 2 1 1* 4 1
Skin rash 2 1 3 0
Alopecia 4 2 6 0
Anaemia 1 1 2 4 0
Dysgeusia 4 1 5 0
Neutropenia 2 1 2 1
Paraesthesia 1 1 2 0
• Los parámetros de farmacocinética para el AZD2014 fueron
consistentes con los observados en estudios fase 1 previos.
• A la dosis de 50mg/BD la AUC y Cmax del AZD2014 926.8 ng/mL
and 2821.6 ng.hr/mL.
• No se observaron interacciones farmacocinéticas entre ambos
fármacos aunque se deberá disponer de una muestra mayor para
poder descartarlas completamente.
Resultados: Farmacocinética
Dose_Level
25 50 75
Variable Day Geometric
Mean N
Geometric Mean
N Geometric
Mean N
AUClast (ng.hr/mL)
3 2090.48 3 2821.58 5 10259.1 3
8 1053.88 3 2490.75 5 7879.32 2
Cmax (ng/mL)
3 578.89 3 926.8 5 1985.29 3
8 248.32 3 558.47 5 1392.55 2
HL Lambda_z (hrs)
3 3.31 3 1.97 4 3.15 2
8 3.45 3 2.37 4 4 2
Resultados: Eficacia • Prometedores signos de eficacia.
• 3/5 pts con carcinoma de ovario previamente tratadas con paclitaxel
obtuvieron un respueta parcial por RECIST 1.1 y GCIG 125.
• 2/2 pts con carcinoma escamoso de pulmón previamente tratados
con docetaxel y una paciente con un adenocarcinoma de pulmón
desarrollaron una cavitación central y respuesta parcial por RECIST.
P
ulm
on
adeno
en
do
me
trio
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Pu
lmo
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Pob. dif
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Pre-treatment
Post treatment – 6 weeks 56 year-old-female High grade serous papillary carcinoma March 2010 TAH+BSO March 2010 –May 2010 – carboplatin+paclitaxel x 2 cycles June 2011- July 2011 Carboplatin, stopped due to allergic reaction Sept 2011- Nov 2011 Liposomal doxorubicin Nov 2011- April 2012 Weekly Carboplatin+paclitaxel Jan 2013- May 2013 Carboplatin+gemcitabine with PD Jun2013- Oct 2013 bevacizumab Dec 2014- TAX-TORC
Patient 101-009 AZD2014 50 mg bd 3/7 Paclitaxel 80 mg2/weekly
Resultados: Eficacia Ca. Ovario
Resultados: Eficacia Ca. Escamoso de Pulmón
Conclusiones
La dosis máxima tolerada y elegida como recomendada para posterior desarrollo (RP2D) fue 80mg/m2 de paclitaxel con 50mg/BD de AZD2014 3días on// 4días off.
Esta dosis y esquema fue bien tolerado con un adecuado perfil farmacocinético así como prometedores signos de actividad antitumoral.
La fase de expansión se esta desarrollando en pacientes con cáncer de ovario y escamoso de pulmón avanzado.
Agradecimientos
FUNDACION CRIS
SEOM
ASTRA ZENECA
ICR, RMH:
Dr. Udai Banerji, Prof Kaye , Prof de Bono
Dr. B Jimenez
