Sergio Lo Caputo

Malattie Infettive

Azienda Sanitaria Firenze

Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences.

Roma, 9 maggio 2014

Mid90s

Late 00s

Early 00s

Late 90s

Early 90s

Late 80s

Early 80s

Efficacy

EffectivenessSustainability

Durability

Antiretroviral therapy history

New Classes

Fusion Inhibitors

• Enfuvirtide

R5 Inhibitors

• Maraviroc

Integrase Inhibitors

• Raltegravir

• Elvitegravir

• Dolutegravir (2014)

Protease Inhibitors

• Atazanavir

• Darunavir

• Fos-Amprenavir

• Indinavir

• Lopinavir

• Nelfinavir

• Ritonavir

• Saquinavir

• Tipranavir

NRTIs

• Abacavir

• Didanosine

• Emtricitabine

• Lamivudine

• Stavudine

• Tenofovir

• Zidovudine

NNRTIs

• Efavirenz

• Nevirapine

• Etravirine

• Rilpivirine

Available Antiretrovirals 2014

www.emea.europa.eu

Fixed-dose Combinations

AZT/3TC TDF/FTC/EFVABC/3TC TDF/FTC/RPVTDF/FTC TDF/FTC/ELV/COBAZT/3TC/ABC

for 2013, 10 months

Il limite delle cART attualmente disponibili consiste nell’impossibilità di ottenere l’eradicazione dell’infezione: trattamento deve quindi essere continuato a tempo indefinito e nel corso degli anni è possibile/probabile che insorgano sia problemi di aderenza, sia di tossicità; inoltre, è possibile/probabile che si renda necessario introdurre terapie concomitanti per co-morbilità (con conseguente maggior rischio di interazioni farmacologiche) e che si renda necessario modificare la cART per prevenire danni d’organo o anche solo per evitare che i farmaci antiretrovirali aggiungano danno alle inevitabili conseguenze dell’invecchiamento.

Cosa spinge il medico a semplificare una terapia antiretrovirale ?

Quali sono le richieste e le necessità del paziente che assume una terapia per tutta la vita ?

Reasons to Switch Antiretrovirals in Patients on a Suppressive Regimen

Simplification/convenienceReduce pill burden, dosing frequency, or

avoid other specific dosing requirements

Tolerability/toxicityImprove short-term tolerability, reduce risk

of long-term complications

Drug-drug interactions Costs

Principali cause di switch in corso di soppressione virologica

Documentata tossicità; - Presenza di effetti collaterali; - Prevenzione di tossicità a lungo termine (pre-emptive

switch); - Terapia in atto che possa aggravare comorbosità presenti; - Interazioni con altri farmaci; - Necessità di cura di altre infezioni (TB, HBV, HCV, ecc.); - Necessità di migliorare l’aderenza alla terapia del paziente; - Pianificazione di gravidanza; - Richiesta del paziente; - Regime in atto non più raccomandato

Reason for change drug during VL <50 copies/ml

%

S. Lo Caputo et al IWOOD 2013

Ottimizzazione

Il termine ottimizzazione della cART è utilizzato per indicare strategie finalizzate al miglior risultato possibile, attraverso switch terapeutici anche differenti fra loro e con scopi e razionali diversi, ma sempre in condizioni di soppressione virologica (HIV-RNA < 50 copie/mL).

Ottimizzazione della cART non significa necessariamente riduzione del numero di compresse o dosi.

Sono immaginabili tre principali modalità di ottimizzazione:• Riduzione del numero di farmaci antiretrovirali;• Riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere, ma sempre ricorrendo ad uno schema di triplice terapia

Ottimizzazione - Monoterapia

Randomised Controlled Trial of a PI Monotherapy Switch Strategy for Long-term HIV Management (The PIVOT Trial)

P-550LB

The Protease Inhibitor Monotherapy Versus Ongoing Triple Therapy (PIVOT) Trial was a 5-year prospective, randomised, controlled, open-label strategy trial performed in 43 centres in the United Kingdom.

Primary outcome: loss of future drug options, defined as new intermediate/high level resistance to ≥1 drug to which the patient’s virus was considered to be sensitive at trial entry Secondary outcomes: included serious disease complications (AIDS, serious non-AIDS, all-cause death), total grade 3/4 adverse events and neurocognitive function change

Results

We randomised 587 patients who were followed for a median (maximum) of 44 (59) months; 2.7% withdrew or were lost-to follow up (Fig 2). In PIm, 80% selected DRV/r, 14% LPV/r, 7% other PI/r at randomisation. VL rebound was much more common in Pim, but all rebounds on PIm re-suppressed either spontaneously or with NRTI reintroduction. Sequences were obtained in 83% of confirmed VL rebounds. Few new resistance mutations were seen in either arm . PIm was non-inferior on the primary outcome of loss of future drug options and had fewer Grade 3/4 adverse events.

In Which Setting(s) Can Boosted PI Monotherapy Be Regarded as Safe? In virologically suppressed patients (either on PI- or NNRTI-based

regimens) No history of PI failure No previous HIV-related encephalopathy Absence of HBV coinfection (or other conditions in which NRTIs are

essential for therapy) Patients able to tolerate low-dose RTV Patients with history of optimal adherence Nadir CD4+ cell count > 100 cells/mm³[1-3] or HIV-1 RNA < 105

copies/mL[4]

1. Pulido F, et al. Antivir Ther. 2009;14:195-201. 2. Campo R, et al. CROI 2007. Abstract 514 .3. Gutmann C, et al. AIDS. 2010;24:2347-2354. 4. Katlama C, et al. AIDS. 2010;24:2365-2374.

Low number of patients eligible for PI/r monotherapy

Ottimizzazione (CNA-SIMIT 2013)

Duplice terapia

Riduzione del numero di dosi/somministrazioni e di compresse giornaliere

STRSingleTablet Regimen

Eviplera(TDF/FTC/RPV)

Atripla(TDF/FTC/EFV)

Stribild(TDF/FTC/ELV/COB)

19

10%8%12%

10%

Per

cen

tag

e o

f D

ays

Complete Non-adherence

LifeLink Database

Complete Non-Adherence to ART Regimens

Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011)

NNRTIn=657

STR n=1,751

Boosted PIn=1,601

Raltegravirn=522

Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211

• Complete non-adherence was relatively similar across regimens

20

11% 8%

7%

0%

10%

20%

30%

10%

20%

15%

10%8%12%

21%

10%

Partial Adherence

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001

Per

cen

tag

e o

f D

ays

Complete Non-adherence

LifeLink Database Partial and Complete

Non-Adherence to ART Regimens

• STR patients had significantly more days with a complete regimen

NNRTIn=657

STR n=1,751

Boosted PIn=1,601

Raltegravirn=522

Retrospective analysis of US healthcare claims for commercially insured population (n=4,588) receiving 2 NRTIs plus NNRTI or PI or INSTI based ART (2009 – 2011)

Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211

21

N/A

Complete and Partial Non Adherence*Complete Non-adherence only

Hospitalization rate adjusted for differences between groups including complete non-adherence, treatment status at index, age, geographic location, plan and types.* Partial Adherence: Patients with at least 5% of days with either no NRTIs or no 3rd agents.

OR: 1.43p<0.0001

OR: 1.54p<0.0001

OR: 1.50p<0.0001

Among non-STR cohorts, patients who were completely and partially non-adherent were significantly more likely to be hospitalized vs. those only completely non adherent

Ad

jus

ted

Ho

spit

aliz

atio

n R

ate,

% P

atie

nts

LifeLink Database Association of Adherence and Hospitalization Rate

Cohen C, et al. ICAAC 2012; San Francisco, CA. #H-211

NNRTIn=657

STR n=1,751

Boosted PIn=1,601

Raltegravirn=522

10.2% 10.4% 10.3% 10.4%

14.6%16.0% 15.4%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

22

Current and Future STR Options for ARV-Naïve Patients

Current

ATRIPLA (1550 mg) EVIPLERA (1150 mg) STRIBILD (1350mg)

Future

DRV/COBI/FTC/TAF (1550 mg) EVG/COBI/FTC/TAF (1050 mg) ABC/3TC/DLV

1. German P, et al. JAIDS 2010;55:323–329 2. Mathias AA, et al. JAIDS;2007;46(2):167-733. Mathias AA, et al. IAC 2010; Vienna. THLBPE17

ATRIPLA2

EVIPLERA3

QUAD1

DRV/COBI/FTC/TAF

EVG/COBI/FTC/TAF

TAF = tenofovir alafenamide; investigational tenofovir prodrug (GS-7340)

STR per quale paziente?

I due nuovi STR hanno ampliato di molto la possibilità di usufruire di un intero regime in unica compressa

Naive: sia pazienti a bassa carica virale che ad alta viremia

Switch: pazienti con buona tollerabilità al TDF/FTC e sensibilità a RPV e ELV

Importanza dei dati sulla pregressa storia terapeutica (genotipo storico)

2012

SPIRAL SWITCHMRK 1&2

N 273 702

Design Open Double-blind, doub dummy

PI/r Any (44% LPV/r) LPV/r

Time on VL<50 c/mL >6 months > 3 months

Prior virol failure 38% 33.5%

Median CD4 cells, BL 516 cells 445 cells

Median Time Undetec. VL 73 (39–106) months unknown

Improvement in LDL-Chol Yes No

% with VL < 50 c/mL RAL 96.9%, PI/r 95.1% (48 w) RAL 84.4%, LPV/r 90.6% (24 w)

Increased RAL failure with prior VF and not being on the 1st ART

NO YES??

Main differences SPIRAL vs. SWITCHMRK 1&2 Studies

ATV/r DRV/r LPV/r EFV ETV NVP RPV MVC RAL

atorvastatin ↑ ↑ ↑490% ↓43% ↓37% ↓ ↔ ↔ ↔

rosuvastatin ↑213% ↑48% ↑107% ↔ ↑ ↔ ↔ ↔ ↔

simvastatin ↑ ↑ ↑ ↓68% ↓ ↓ ↔ ↔ ↔

amlodipine ↑3 ↑ ↑3 ↓ ↓ ↓ ↔ ↔ ↔

warfarin ↑or ↓ ↓ ↓ ↑or ↓ ↑ ↑or ↓ ↔ ↔ ↔

diazepam ↑ ↑ ↑ ↓ ↑ ↓ ↔ ↔ ↔

citalopram ↑3 ↑ ↑3 ↓ ↓ ↓ ↔ ↔ ↔

mirtazapine ↑ ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↔ ↔ ↔

boceprevir D35% ↓32%D44% ↓45%D34% ↓19%E20% ↑10%D23% ↓E E E ↔

clarithromycin ↑3 ↑ ↑3 ↓ ↓E ↓ E E ↔

fluconazole ↔ ↔ ↔ ↔ E86% E100% E ↔ ↔

itraconazole ↑E ↑E ↑E ↓ ↓E ↓61% E E ↔

rifabutin ↑ ↑E50% ↑ ↓ D37% ↑17% D * ↔

rifampicin D72% D D D26% D D58% D80% D D40%

telaprevir ↓20%E17% ↓35%D40% ↓54% ↓26%D7% ↓16% ↓? ↓5%E E E31%

antacids D ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ D ↔ D

PPIs D ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ D ↔ E

H2 blockers D ↔ ↔ ↔ ↔ ↔ D ↔ E

ergot derivatives ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↓ E ↔ ↔

methadone ↓2,3 ↓16% ↓53%3 ↓52% ↑6% ↓≈50% ↓16% ↔ ↔

sildenafil (erec. dys.) ↑ ↑ ↑ ↓ ↓37% ↓ ↔ ↔ ↔

St John's wort D D D D D D D D ↔

Need to avoid drug-drug interactions

Cortesía de Catia Marzolini (EACS guidelines, 2013 update)

Drug–Drug Interactions With Acid-Reducing Medications and Newer ARVs

ARV Antacids H2-Receptor Antagonists

Proton Pump Inhibitors

RPV[1] Give antacids at least 2 hrs before or at

least 4 hrs after RPV

Give H2-receptor antagonists at least 12 hrs

before or at least 4 hrs after RPV

Contraindicated

EVG/COBITDF/FTC[1]

Separate EVG/COBI/ FTC/TDF and antacid

administration by > 2 hrs

No clinically relevant interactions

No clinically relevant interactions

DTG[2] DTG should be given 2 hrs before or 6 hrs after

taking medications containing polyvalent

cations

No clinically relevant interactions

1. DHHS Adult Guidelines. February 2013. 2. Dolutegravir [package insert].

Semplificazione e farmaci generici

Semplificazione:

per molti ma non per tutti

Punti chiave nella scelta di un regime di semplificazione da parte del medico

Conoscenza della storia terapeutica Importanza dei test di resistenze (genotipo storico) Prevenire e/o trattare eventuali Co-morbilità Interazioni farmacologiche Comprendere l’evoluzione della cART Comprendere/conoscere il paziente Garantire eventuali altre opzioni terapeutiche Garantire la soppressione virologica

Miglioramento della qualità della vita del paziente

Successo più duraturo nel tempo Ampliamento delle scelte terapeutiche in

base alle caratteristiche del paziente

Simplified Treatment Approaches

Seminario Nadir 2014 - Iniziativa resa possibile grazie al supporto di Gilead Sciences.