PÁGINA DA DIRECÇÃO

EDITORIAL

ARTIGO ORIGINAL

Avaliação da qualidade de vida de doentes com cancro do pulmão a receber tratamento com antieméticos como terapêutica de suporte à quimioterapia – Estudo Santarém

Bárbara Parente, Encarnação Teixeira, Henrique Queiroga, Ana Fernandes, António Araújo, Teresa Almodôvar, Juan Carlos Mellidez, Fernando Barata, em nome do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão (GECP)

ARTIGOS DE REVISÃO

Epidemiologia do mesotelioma Ana Fernandes

Mesotelioma – diagnóstico e tratamento João Bernardo

O papel da radioterapia no mesotelioma pleural Ana Cleto, Carolina Carvalho

Tratamento médico do mesotelioma – hoje e amanhã Gabriela Fernandes

ACTIVIDADES DO GECP

Reunião do Outono Assembleia Geral Extraordinária

Revista do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão

ISS

N 1

645-

9466

VOL. XII, N.º 2; 2015

311

LALI

09/2

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Lilly Oncologia

Por cada porta aberta pode uma descoberta ser feita.

Não há dois doentes oncológicos iguais. Esta é a razão, pela qual a Lilly Oncologiaestá empenhada em desenvolver abordagens de tratamento, tão individuais quantoas pessoas que deles precisam. Fizemos diversas contribuições no sentido demelhorar os resultados dos doentes e - por cada porta que abrimos - é um passoque damos em frente. Mas não chega ajudar, apenas, os doentes oncológicos dehoje. Mesmo com mais de 40 novos fármacos alvo em desenvolvimento,o nosso esforço para o ajudar a administrar tratamentos individualizados,ainda agora começou.

Investigação para pessoas.

PT

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042A

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2015

Lilly Portugal - Produtos Farmacêuticos, Lda. TORRE OCIDENTE • Rua Galileu Galilei, N.º 2, Piso 7 Fracção A/D • 1500-392 LISBOA • PORTUGALTel: +351 21 412 66 00 • Fax: +351 21 410 99 44Cont. n.º 500 165 602 • Capital Social € 4.489.181,07 • Registo Comercial de Cascais sob o n.º 500 165 602

Revista GECP 12(2) - CAPA - 1ª PROVA.indd 1 01/10/2015 17:28:30

Revista do Grupo de Estudos do Cancrodo Pulmão

Director

Dr. Agostinho Costa

Corpo Redactorial

Dr. Fernando Barata Dr.ª Teresa Almodôvar Dr.ª Ana BarrosoProf. Dr. Venceslau Hespanhol Dr. Paulo Costa

Conselho Científi co

Dr.ª Bárbara Parente Pneumologista – Hospital CUF PortoProf. Dr. António Araújo Oncologista – Centro Hospitalar do PortoProf. Dr. Henrique Queiroga Pneumologista – Centro Hospitalar São João, Porto Dr. Hernâni Lencastre Cirurgião TorácicoDr.ª Cármen Calçada Radioterapeuta – Centro de Radioterapia do Porto Dr.ª Ana Fernandes Pneumologista – Centro Hospitalar Trás-os-Montes e Alto Douro Dr.ª Ana Figueiredo Pneumologista – Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra Dr.ª Rosete Nogueira Anatomopatologista – Centro de Genética Clínica, Porto Dr. Ulisses BritoPneumologista – Centro Hospitalar do AlgarveDr.ª Marta Soares Oncologista – Inst. Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil

Direcção do GECP

Dr. Fernando Barata Presidente Dr.ª Teresa Almodôvar SecretáriaDr.ª Ana BarrosoTesoureiraProf. Dr. Venceslau Hespanhol VogalDr. Paulo Costa Vogal

Revista do Grupo de Estudos do Cancro do PulmãoVolume 12. Número 2, 2015

Página da Direcção .................................................................. 5

Editorial .................................................................................... 7

Artigo Original

Avaliação da qualidade de vida de doentes com cancro do pulmão a receber tratamento com antieméticos como terapêutica de suporte à quimioterapia – Estudo Santarém... 11

Bárbara Parente, Encarnação Teixeira, Henrique Queiroga, Ana Fernandes, António Araújo, Teresa Almodôvar, Juan Carlos Mellidez, Fernando Barata, em nome do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão (GECP)

Artigos de Revisão

Epidemiologia do mesotelioma .......................................... 25 Ana Fernandes

Mesotelioma – diagnóstico e tratamento ........................... 31 João Bernardo

O papel da radioterapia no mesotelioma pleural ............... 37 Ana Cleto, Carolina Carvalho

Tratamento médico do mesotelioma – hoje e amanhã ...... 45 Gabriela Fernandes

Actividades do GECP

Reunião do Outono............................................................ 56 Assembleia Geral Extraordinária ....................................... 57

Propriedade: Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão Sede: Avenida Dr. Antunes Guimarães, n.º 554 – 4100-074 PortoTelefone: 351 226 165 450 – gecp@skyros-congressos.com – www.gecp.pt Design, Pré-impressão e impressão: Publicações Ciência e Vida, Lda. – Avenida da Igreja, N.º 37 C, 13.º Atelier Dto. – 1700-233 Lisboa Telefone: 214 787 850 Fax: 214 020 750 E-mail: pub@cienciaevida.pt Assinatura anual: 20 Número avulso: 10 Distribuição gratuita aos Sócios do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão, Sociedades Científicas afins, Entidades Oficiais e Privadas de âmbito médico Tiragem: 500 exemplares impressos em Acid Free Paper Periodicidade: semestral ISSN 1645-9466 Depósito legal: 208 344/04

Índice

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Página da Direcção

“Há três métodos para ganhar sabedoria: primeiro, por reflexão, que é o mais nobre; segundo, por imitação, que é o mais fácil; e terceiro, por experiência, que é o mais amargo.”

Confúcio

Estamos a viver os 15 anos do GECP.Nada no tempo do Universo. Muito no tempo do nosso doente.Como diz o povo da minha vila beirã “parece que foi ontem e afinal, já passaram 15 anos”. Todos

nós, por ventura, podemos pensar e até dizer ou lembrar de boas e más iniciativas, da sua concretiza-ção ou ausência delas.

Agradecer a todos, mesmo a todos, pelas ideias, apoios, críticas e reflexões.

O próximo ano é “ano de Congresso”. Vamos todos trabalhar num programa apelativo e inovador. Ainda em 2016 faremos a nossa habitual reunião da Primavera em Abril e manteremos a nossa partici-pação em múltiplas reuniões nacionais. Vamos manter o site, dinâmico e sempre atual. Vamos manter a nossa Revista GECP.

Mas queremos, com base nos estatutos, deixar -vos algumas propostas.

1) Bolsa para investigação clinica – Desafiamos os sócios do GECP a elaborarem projetos de estu-dos clínicos. Aos aprovados pela Direção e Conselho Científico será concedida uma Bolsa para a sua execução.

2) Normas de Orientação Clínica – As normas que divulgamos no sitio da Net, necessitam de ur-gente atualização face ao saber dos últimos anos. Será interessante dinamizar durante 2016 um conjunto de colegas representativos das várias áreas de intervenção no Cancro do Pulmão para a sua atualização.

3) Cursos práticos interdisciplinares – Todos sabemos de áreas com forte interceção com a Onco-logia Torácica. Deixamos três exemplos – nutrição, psicologia, reabilitação. Uma vez por ano, poderíamos conversar e aprender com colegas destas áreas. O nosso doente agradece.

Termino esta Página da Direção, expressando toda a gratidão ao Dr. Agostinho Costa pela generosidade, saber, objetividade e paciência com que desde a primeira hora conduziu a Revista do GECP. Um forte abraço.

Fernando BarataSetembro de 2015

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Editorial

1. Nos Estatutos do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão (GECP), aprovados no ano 2000, consta que um dos seus objectivos é “Desenvolver, coordenar e estimular a investigação clínica e ex-perimental do Cancro do Pulmão através de acções conjuntas e articuladas envolvendo os vários Es-pecialistas, Serviços e Instituições”.

Logo em 2001, foi posto em marcha o primeiro ensaio clínico do GECP (Protocolo 01/01) que co-locou grandes desafios e obrigou a vencer muitos obstáculos, por ser o primeiro e por exigir a partici-pação e a colaboração activa dos pneumologistas e dos radioterapeutas, visto que era um protocolo de quimio -radioterapia para tratamento do carcinoma não pequenas células (CPNPC) localmente avança-do. Outros se seguiram, alguns dos quais com notoriedade e referências internacionais, nomeadamen-te o chamado “4 versus 6”, que teve como objectivo contribuir para avaliar qual a melhor duração da quimioterapia (carboplatina+gemcitabina), e o “Estudo Coimbra” para testar a associação de cetuximab à quimioterapia (cisplatina+gemcitabina), ambos em estádios avançados do CPNPC.

As disposições legais introduzidas a partir de 2004, vieram condicionar e limitar fortemente a activi-dade dos grupos independentes, no que se refere aos ensaios clínicos, deixando -lhes apenas autono-mia para estudos observacionais como o que se publica neste número da Revista.

O estudo “Avaliação da qualidade de vida de doentes com cancro do pulmão a receber trata-mento com antieméticos como terapêutica de suporte à quimioterapia – Estudo Santarém”, foi coordenado pela Dr.ª Bárbara Parente e teve como principal objectivo comparar o impacto de várias opções de tratamento com antieméticos, enquanto terapêutica adjuvante à quimioterapia, na qualidade de vida. Pretendeu -se ainda comparar a efectividade profiláctica e a segurança das várias opções de tratamento com antieméticos.

2. O tema geral da Reunião da Primavera de 2015 do GECP foi “Outros Tumores Torácicos”. Por ser o mais frequente dos tumores torácicos que foram abordados na Reunião (Mesotelioma, Timomas, Tumor fibroso da pleura e Teratomas) e por continuar a ser um tema bastante controverso, optamos por seleccionar o mesotelioma pleural para esta publicação. Além dos textos correspondentes às apresen-tações feitas pelos Colegas Dr. João Bernardo, Dr.ª Ana Cleto e Dr.ª Gabriela Fernandes e com o intui-to de se conseguir uma abordagem global do tema, foi pedido à Dr.ª Ana Fernandes que escrevesse um artigo sobre a epidemiologia do mesotelioma.

A todos, agradeço a disponibilidade e o sacrifício do seu tempo para darem o seu valioso contributo nesta revisão dum assunto tão aliciante.

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Editoral

3. Este é o ultimo Editorial que escrevo para a Revista GECP enquanto seu Director, funções que cesso a meu pedido.

Nesta hora de balanço, tornam -se indispensáveis palavras de agradecimento a todos os que acede-ram disponibilizar algum do seu esforço e do seu tempo a este projecto e agradecer ao Presidente do GECP, Dr. Fernando Barata, o apoio e a confiança que me permitiram dar continuidade a este desafio. Quero também manifestar o meu agradecimento à equipa das Publicações Ciência e Vida, Lda. pelo seu profissionalismo, expresso na qualidade do trabalho tipográfico, e pela amizade que facilitou a cooperação mútua.

Agostinho Costa*Director da Revista do GECP

* O autor não segue o novo acordo ortográfico

11Revista GECP 2015; 2: 11-23

Artigo original

Avaliação da qualidade de vida de doentes com cancro do pulmão a receber tratamento com antieméticos como terapêutica de suporte à quimioterapia – Estudo SantarémQuality of life (QoL) evaluation in Portuguese lung cancer patients receiving chemotherapy -associated antiemetic prophylaxis – Santarém Study

Parente Ba,b, Teixeira Ec, Queiroga Hd, Fernandes Ae, Araújo Af, Almodôvar Tg, Mellidez JCh, Barata Fi, em nome do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão (GECP)

a Serviço de Pneumologia, Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/ Espinho EPE, Vila Nova de Gaia, Portugalb Unidade de Pneumologia Oncológica, Hospital CUF Porto, Porto, Portugalc Serviço de Pneumologia, Centro Hospitalar Lisboa Norte, Lisboa, Portugald Serviço de Pneumologia, Centro Hospitalar de São João, Porto, Portugale Serviço de Pneumologia, Centro Hospitalar de Vila Real/Peso da Régua, Vila Real de Trás -Os -Montes, Portugalf Serviço de Oncologia Médica, Centro Hospitalar de entre Douro e Vouga, Santa Maria da Feira, Portugalg Instituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa, Lisboa, Portugalh Serviço de Oncologia Médica, Hospital Infante D. Pedro, Aveiro, Portugali Serviço de Pneumologia, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal

RESUMO

Introdução: Náuseas e vómitos (emese) estão entre as complicações da quimioterapia mais temidas pelos doen-tes. Os objectivos deste estudo foram comparar o impacto de diferentes antieméticos na prevenção desse sintomas, e avaliar a sua efetividade na profilaxia e a sua segurança em doentes a receber quimioterapia muito emetogénica.Métodos: Foi um estudo prospetivo, observacional, multicêntrico que incluiu doentes adultos (≥ 18 anos) com um diagnóstico de CPNPC a receber quimioterapia e terapêutica antiemética adjuvante. As pontuações EORTC QLQ -C30 e QLQ -LC13 e os dados de efetividade e segurança foram analisados usando variância e testes de Χ2 em SPSS 15.0.Resultados: Foram incluídos 149 doentes, 71 % homens, com idade mediana de 62 (34 -83) anos. Ondansetron, palonosetron, aprepitant+ondansetron e aprepitant+palonosetron foram os quatro esquemas antieméticos mais comuns. As pontuações EORTC QLQ -C30 mostraram diferenças significativas entre os quatro antieméticos para as escalas de ‘estado de saúde global’, ‘dimensão física’, ‘dimensão emocional’, ‘dor’ e ‘insónia’. As pontuações EORTC QLQ -LC13 mostraram diferenças significativas entre os quatro antieméticos para as escalas de ‘tosse’, ‘neuropatia periférica’, ‘alopecia’, e ‘dor no braço ou ombro’. Palonosetron foi o antiemético mais efetivo e ondan-setron o menos efetivo. A maior percentagem de eventos adversos (98.1 %) foi observada nos doentes que rece-beram ondansetron e a menor (1.9 %) nos que receberam aprepitant+ondansetron.

12Revista GECP 2015; 2: 11-23

Parente B, Teixeira E, Queiroga H, Fernandes A, et al.

INTRODUÇÃO

Atualmente, o cancro do pulmão é uma das formas mais incidentes de cancro a nível global, e aquele que apresenta um prognóstico mais desfavorável devido aos elevados níveis de mor-talidade mesmo em estadios precoces1. O cancro do pulmão de não -pequenas células (CPNPC) é o sub -tipo mais comum de cancro do pulmão, representando 85 a 90 % dos casos de cancro do pulmão. É menos agressivo do que o cancro do pulmão de pequenas células (CPPC), mas apresenta uma taxa de sobrevivência a 5 anos

de apenas 15 %2. Doentes em estadios avança-dos de CPNPC apresentam uma sobrevida de apenas 18 meses após o diagnóstico, sendo que a metastização é responsável por > 70 % dessas mortes2. Os hábitos tabágicos têm sido identifi-cados como um dos principais fatores de risco para o cancro do pulmão, embora se admita que a predisposição genética possa ser responsável por parte da variação inter -individual que se ve-rifica na suscetibilidade a esta neoplasia3,4,5,6.

A cirurgia para remoção do tumor continua a ser a única opção de tratamento com objetivo curativo para esta patologia. No entanto, a sua

Conclusões: Os nossos resultados demonstraram a superioridade dos regimes de anti -eméticos combinados, par-ticularmente os que contêm palonosetron, em relação às monoterapias. O palonosetron é o antiemético mais efetivo na prevenção de emese associada à quimioterapia e a associação aprepitant+ondansetron é o regime mais seguro.

Palavras -chave: cancro do pulmão de não -pequenas células, profilaxia antiemética, qualidade de vida, quimioterapia

ABSTRACT

Introduction: Nausea and vomiting (emesis) are among the most feared complications of chemotherapy reported by patients. The aims of this study were to compare the impact of different antiemetics in the prevention of these symptoms, and to evaluate their prophylactic effectiveness and safety in patients receiving highly emetogenic chemotherapy.Methods: This was a prospective, observational, multicenter study that enrolled adult (≥ 18 years old) patients with a diagnosis of NSCLC receiving chemotherapy and adjuvant antiemetic therapy. EORTC QLQ -C30 and QLQ -LC13 scores and effectiveness and safety data were analyzed using variance and Χ2 tests in SPSS 15.0.Results: A total of 149 patients were enrolled, 71 % male, with a median age o f 62 (34 -83) years. Ondansetron, palonosetron, aprepitant+ondansetron and aprepitant+palonosetron were the four most common antiemetic schemes. EORTC QLQ -C30 scores showed significant differences among the four antiemetics for ‘global health status’, ‘phys-ical functioning’, ‘emotional functioning’, ‘pain’ and ‘insomnia’ scale dimensions. EORTC QLQ -LC13 scores showed significant differences among the four antiemetics for ‘coughing’, ‘peripheral neuropathy’, ‘alopecia’, and ‘pain in arm or shoulder’ scale dimensions. Palonosetron was the most effective antiemetic, and ondansetron the least effective. The highest percentage of AE (98.1%) was observed in ondansetron -receiving patients, and the lowest percentage (1.9 %) in aprepitant+ondansetron -receiving patients.Conclusions: Our results demonstrate a prophylactic superiority of combined antiemetic regimens, particularly those containing palonosetron, over monotherapies. Palonosetron is the most effective antiemetic in preventing CINV, and aprepitant+ondansetron is the safest regimen.

Keywords: non -small cell lung cancer, antiemetic prophylaxis, quality of life (QoL), chemotherapy

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Avaliação da qualidade de vida de doentes com cancro...

realização está dependente de um diagnóstico precoce, o que raramente acontece pela dificul-dade em efetuar rastreios neste tipo de cancro. Consequentemente, a maioria destes doentes apresenta já uma doença localmente avançada ou metastática na altura do diagnóstico. Nesta fase, habitualmente o tumor já não é ressecável, sendo que a melhor opção terapêutica para doen-tes em estadio IV é a quimioterapia com intenção paliativa, tendo por objetivo aumentar a sobrevi-vência e diminuir a sintomatologia associada à doença, promovendo uma melhoria da qualidade de vida dos doentes.

O recurso a quimioterapia, apesar de ter pos-sibilitado uma melhoria significativa da taxa de sobrevivência associada à doença, apresenta efeitos secundários que afetam negativamente a qualidade de vida do doente oncológico. Dois dos principais e mais incapacitantes são as náu-seas e vómitos (ou emese) associados à quimio-terapia7, que têm um considerável impacto na qualidade de vida e na recuperação dos doentes no período que se segue ao tratamento. A eme-se pode causar distúrbios eletrolíticos e desidra-tação, aumentar os custos associados aos cui-dados de saúde (uso acrescido de medicação, de serviços de internamento e internamentos mais prolongados), e em última análise conduzir a atrasos no tratamento ou recusa por parte dos doentes em prosseguir com o mesmo8,9. A eme-se é frequentemente classificada em função da sua relação temporal à administração da quimio-terapia: emese aguda, emese tardia ou emese antecipada. Quando ocorre no espaço de poucas horas a seguir à quimioterapia (geralmente entre 0 a 24 horas a seguir) designa -se emese aguda e quando ocorre após as primeiras 24 horas subsequentes à quimioterapia (geralmente entre 24 a 120 horas a seguir) designa -se emese tar-dia. A emese antecipada ocorre na ausência de

quimioterapia, como resposta condicionada em doentes que experimentaram náuseas e/ou vó-mitos em ciclos prévios de quimioterapia. As emeses aguda e tardia podem sobrepor -se, pelo que a avaliação de uma emese ‘global’, com-preendendo o período que se situa entre as 0 e 120 horas subsequentes à quimioterapia, pode ser uma medida mais apropriada do controlo da emese10.

Nas últimas décadas foram feitos avanços significativos no controlo da emese associada à quimioterapia, de tal modo que atualmente o uso correto de uma combinação de agentes antiemé-ticos pode evitar a emese em 70 % e até mesmo 80 % dos doentes, assegurando uma maior to-lerabilidade e adesão ao tratamento por parte dos mesmos. Nos anos 90, a introdução da pri-meira geração de antagonistas do recetor 5HT3 (5 -hidroxitriptofano tipo -3) – ondansetron, grani-setron, dolasetron e tropisetron – na prática clí-nica oncológica representou um avanço signifi-cativo no controlo nas náuseas e emese induzidas por quimioterapia, e juntamente com outros cui-dados de suporte conduziu a uma profunda alte-ração nos cuidados oncológicos em regime de ambulatório26. Esta 1.ª geração de fármacos de-monstrou um moderado a elevado potencial no controlo da emese aguda11,12,13,14, mas menor eficácia no controlo da emese tardia15,16. A adição de dexametasona, um corticosteróide antieméti-co17, aos antagonistas do recetor 5HT3 veio con-ferir uma proteção acrescida contra a emese aguda e tardia6,18. A eficácia da profilaxia antie-mética foi reforçada subsequentemente com a aprovação da segunda geração de antagonistas do recetor 5HT3, palonosetron27,28,29,30,31, e do primeiro antagonista do recetor NK1 (neuro-quinina -1), aprepitant32,33,34. O aprepitant demons-trou uma redução acrescida na emese aguda e tardia quando combinado com antagonistas do

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recetor 5 -HT3 e dexametasona, comparativa-mente ao uso isolado de antagonistas do 5HT318. Por outro lado, devido às suas características farmacocinéticas, uma dose única de palonose-tron é suficiente para conferir proteção contra a emese tardia, contrariamente aos outros antago-nistas do 5HT3. As guidelines antieméticas emi-tidas pela NCCN (National Comprehensive Can-cer Network) (v1.2012), ASCO (American Society of Clinical Oncology) (2011) e pela MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) recomendam atualmente o uso de um antagonista do 5HT3 combinado com de-xametasona e com um antagonista do NK1 na prevenção da emese aguda e tardia em doentes a receber quimioterapia altamente emetogénica. Embora a ASCO não designe um antagonista do 5HT3 preferencial, a NCCN e a MASCC reco-mendam o palonosetron10,17, 31,29. A eficácia da profilaxia antiemética é habitualmente avaliada durante o primeiro ciclo de quimioterapia, sendo que doentes pré -tratados estão em maior risco de emese antecipada nos ciclos seguintes19.

O principal objetivo deste estudo consistiu em comparar o impacto de várias opções de trata-mento com antieméticos enquanto terapêutica adjuvante à quimioterapia na qualidade de vida (Quality of Life, QoL) de doentes com cancro do pulmão. Pretendeu -se ainda comparar a efetivi-dade profilática (traduzida em percentagem de doentes com sintomas de náusea e emese) e segurança (traduzida em percentagem de even-tos adversos) das várias opções de tratamento com antieméticos.

METODOLOGIA

Este foi um estudo observacional, prospetivo, conduzido em 8 centros oncológicos de Portugal

entre Junho de 2010 e Junho de 2012. Foram incluídos doentes adultos (≥ 18 anos) com diag-nóstico de cancro do pulmão de não pequenas células, a fazer quimioterapia e a receber tera-pêutica concomitante com antieméticos. Todos os doentes forneceram consentimento informado para participar no estudo.

INSTRUMENTOS DE AVALIAÇÃO

A avaliação da qualidade de vida dos doentes oncológicos foi feita através da aplicação de dois questionários desenvolvidos pela EORTC (Eu-ropean Organization for Research and Treatment of Cancer). O EORTC Quality of Life Question-naire C30 (EORTC QLQ -C30) é um questionário de 30 questões relacionadas com aspetos gerais da qualidade de vida ligada à saúde20,21. Todos os parâmetros da escala variam entre uma pon-tuação de 0 a 100 pontos. Pontuações elevadas para as dimensões funcionais da mesma (esta-do físico, estado laboral, estado emocional, es-tado cognitivo e estado social) representam um estado geral de saúde elevado; uma pontuação elevada para o estado de saúde global/QoL re-presenta uma elevada qualidade de vida; mas uma pontuação elevada para um parâmetro sin-tomatológico da escala (obstipação, diarreia, insónia, dor, etc.) representa um nível elevado de sintomatologia/distúrbio. Assim, uma pontua-ção elevada neste questionário pode represen-tar um nível funcional mais elevado (‘melhor’), ou um nível de sintomatologia mais elevado (‘pior’), dependendo do parâmetro que está a ser analisado22.

O EORTC QLQ -LC13 é um módulo comple-mentar do QLQ -C30 constituído por 13 questões específicas para doentes com cancro do pulmão que se encontrem em estadios da doença e tipos

Parente B, Teixeira E, Queiroga H, Fernandes A, et al.

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de tratamento variáveis23. As questões dizem respeito a sintomas associados ao cancro do pulmão, e estão organizadas numa secção rela-tiva a dispneia e outros parâmetros (tosse, he-moptise, dor num determinado local), uma sec-ção relativa a efeitos decorrentes do tratamento (dor na garganta, disfagia, neuropatia sensorial e alopecia), e uma secção relativa ao tratamen-to da dor. A pontuação deste módulo é idêntica à dos parâmetros sintomatológicos da escala EORTC -QLQ -C30: valores mais elevados cor-respondem a níveis mais elevados de sintoma-tologia e, consequentemente, a uma diminuição da qualidade de vida22 .

Os doentes completaram os referidos ques-tionários antes da QT, ao 3.º ciclo e um mês após conclusão da quimioterapia. Para os doentes que completaram o tratamento, o follow -up terminou um mês após o último ciclo de QT e para os apresentaram progressão da doença, o follow -up terminou um mês após a progressão.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

A caracterização da amostra de doentes incluí-dos foi feita através do registo de parâmetros de-mográficos, hábitos tabágicos, enquanto fator de risco para cancro do pulmão, e parâmetros clínicos oncológicas (tipo histológico e estadiamento do tumor; tipo de terapêutica efetuada e medicação concomitante, quando aplicável; ocorrência de eventos adversos decorrentes das combinações de antieméticos praticadas). As características dos doentes e os seus dados demográficos foram des-critos como frequências e percentagens, tendo sido estimados os valores da média e desvio pa-drão para as variáveis contínuas.

As pontuações obtidos para cada antiemé-tico/combinação de antieméticos através da

aplicação dos questionários EORTC QLQ -C30 e EORTC QLQ -LC13 foram comparados esta-tisticamente entre si através de uma análise de variância, para pesquisa de diferenças signifi-cativas entre os diferentes tratamentos. Foi aplicado o teste de Qui -quadrado para avaliar a existência de diferenças significativas na efe-tividade dos vários esquemas antieméticos pra-ticados, bem como na percentagem de eventos adversos decorrentes de cada um. Valores de p < 0.05 foram considerados estatisticamente significativos.

Toda a análise estatística foi efetuada no soft-ware SPSS versão 15.0.

RESULTADOS

Um total de 163 doentes foram inic ialmente incluídos no estudo. Destes, um doente faleceu no início do estudo, e treze foram excluídos por não cumprimento de algum dos critérios de elegibilidade: dois doentes não apresentavam diagnóstico de cancro do pulmão de não pe-quenas células, um doente não estava a receber tratamento com antieméticos como adjuvante à quimioterapia, nove doentes estavam a rece-ber tratamento antiemético mas com fármacos não validados cl inicamente (Prednisolona, Me-toclopramida ou Dexametasona), e para um doente não se obteve informação que permitis-se validar os critérios de inclusão. Deste modo, 149 doentes foram formalmente incluídos no estudo (Tabela I), com uma média de idades de 61.8 (± 10.1) anos. A maioria dos doentes era do género masculino (n = 106; 71 %), e apenas 29 % (n = 43) do género feminino. Do total de doentes incluídos, 48 (32.2 %) eram fumadores, 68 (45.6 %) ex -fumadores e 33 (22.1 %) não fumadores.

Avaliação da qualidade de vida de doentes com cancro...

16Revista GECP 2015; 2: 11-23

O tipo histológico de cancro de pulmão de não pequenas células (CPNPC) mais prevalente en-tre estes doentes foi o adenocarcinoma (54 %), seguido pelo carcinoma epidermóide (31 %) e pelo carcinoma de grandes células (3 %). A gran-de maioria dos doentes encontrava -se no estadio IV (n = 98; 65.8 %), 31 doentes encontravam -se no estadio IIIB (20.8 %), 14 doentes no estadio IIIA (9.4 %), e 6 doentes nos estadio IIA (2.0 %), IIB (1.3 %) e IB (0.7 %).

Relativamente à terapêutica, 125 doentes (83.9 %) encontravam -se a receber tratamento de 1.ª linha, 11doentes (7.4 %) tratamento de 2.ª linha, 9 doentes (6.0 %) tratamento de 3.ª linha, e 4 doentes (2.7 %) encontravam -se noutra linha de tratamento. A maioria dos doentes (n = 107; 72.0 %) estava no primeiro ciclo de quimioterapia. As associações quimioterapêuticas mais recor-rentes entre estes doentes foram Cisplatina + Pemetrexedo (n = 35; 23.5 %) e Carboplatina + Gemcitabina (n = 33; 22.1 %). A maioria dos doentes completou o esquema terapêutico pre-visto (n = 60; 42 %), mas 77 doentes interrompe-ram a quimioterapia devido a fatores relacionados com a progressão da doença (30.8 %), decisão do investigador (14.0 %), níveis de toxicidade inaceitáveis (5.6 %), e outros fatores relacionados com reacções à quimioterapia, ciclo terapêutico incompleto, ou função renal incompatível com o tratamento (3.5 %). Quatro doentes (2.8 %) fale-ceram e dois (1.4 %) foram perdidos para follow--up. Concomitantemente à terapêutica antineo-plásica, 46 % (n = 69) dos doentes que entraram neste estudo estavam a receber medicação por outras causas, sendo os anti -inflamatórios (27.6 %) e os anti -histamínicos (25.7 %) os grupos de fármacos mais frequentemente registados. As substâncias ativas mais utilizadas foram a dexa-metasona (30.0 %), a furosemida (22.3 %) e a prednisolona (20.5 %).

Parente B, Teixeira E, Queiroga H, Fernandes A, et al.

Tabela I. Características sócio-demográficas e clínicas dos doentes

Características dos doentes (n = 149)

Género, n (%)MasculinoFeminino

106 (71.1) 43 (28.9)

Idade (anos), média (DP) 61.8 (10.1)

Hábitos tabágicos, n (%)FumadoresEx-fumadoresNão fumadores

48 (32.2) 68 (45.6) 33 (22.2)

Tipo histológico AdenocarcinomaCarcinoma epidermóideCarcinoma de grandes célulasOutros tipos

83 (55.7) 46 (30.9) 5 (3.4)15 (10)

Estadio da doençaIBIIAIIBIIIAIIIBIV

1 (0.7) 3 (2.0) 2 (1.3)14 (9.4)

31 (20.8) 98 (65.8)

Linha de tratamento1.ª linha2.ª linha3.ª linhaOutras linhas

125 (83.9) 11 (7.4) 9 (6.0) 4 (2.7)

Ciclo de Quimioterapia Ciclo 1Ciclo 2

107 (71.8) 42 (28.2)

Esquema de Quimioterapia Cisplatina + Pemetrexedo Carboplatina + GemcitabinaCarboplatina + PemetrexedoVinorelbinaCisplatina + GemcitabinaCarboplatina + VinorelbinaDocetaxelCisplatina + VinorelbinaOutros esquemas

35 (23.5) 33 (22.1) 16 (10.8)13 (8.7)11 (7.4) 7 (4.7) 7 (4.7) 5 (3.4)

22 (14.7)

17Revista GECP 2015; 2: 11-23

Em resposta ao objetivo primário do estudo, foram identificados 8 esquemas terapêuticos iniciais de antieméticos: ondansetron, palono-setron, aprepitant + ondansetron, aprepitant + palonosetron, granisetron, metoclopramida + palonosetron, aprepitant e ondansetron + pa-lonosetron Por contingências da dimensão amostral, apenas os quatro primeiros esque-mas terapêuticos, correspondentes aos mais frequentemente utilizados, foram considerados para análise (Tabela II).

A análise da qualidade de vida em geral, afe-rida pela aplicação da escala EORTC QLQ -C30, revelou diferenças estatisticamente significativas entre os quatro esquemas antieméticos conside-rados para as seguintes dimensões da escala: ‘estado de saúde global / QoL’ (p = 0.015), ‘esta-do físico’ (p = 0.047) e ‘estado emocional’ (p = 0.033), a nível dos parâmetros funcionais; ‘dor’ (p

= 0.007) e ‘insónia’ (p = 0.001), a nível dos parâ-metros sintomatológicos. Na dimensão ‘estado de saúde global / QoL’, as combinações terapêuticas de aprepitant + ondansetron (59.3 ± 20.3) ou apre-pitant + palonosetron (64.6 ± 17.1) apresentaram melhores resultados do que o uso em monotera-pia de ondansetron (54.9 ± 20.4) ou palonosetron (50.1 ± 20). No entanto, a comparação estatística destas opções terapêuticas emparelhadas revelou que o uso de ondansetron não diferiu estatistica-mente das outras três opções, e que o uso dos regimes combinados revelou uma melhoria esta-tisticamente significativa da QoL relativamente ao uso de palonosetron (p = 0.026 para aprepitant + ondansetron vs. palonosetron; p = 0.022 para aprepitant + palonosetron vs. palonosetron). Na dimensão ‘estado emocional’, as combinações terapêuticas evidenciaram também melhores re-sultados (86.8 ± 15.3 para aprepitant + palonose-

Avaliação da qualidade de vida de doentes com cancro...

Tabela II. Pontuações das escalas EORTC QLQ-C30 Qualidade de vida e esquemas antieméticosa

Ondansetron Palonosetron Aprepitant + Ondansetron

Aprepitant + Palonosetron p

Estado de Saúde Global/QoL 54.9 ± 20.4 50.1 ± 20 59.3 ± 20.3 64.6 ± 17.1 0.015

Estado físico 72.5 ± 19.8 66.0 ± 23.3 73.0 ± 20.0 72.3 ± 19.0 0.047

Estado laboral 74.2 ± 27.0 71.5 ± 32.3 73.4 ± 28.7 81.9 ± 32.1 0.645

Estado emocional 74.7 ± 20.0 70.6 ± 26.3 79.0 ± 19.1 86.8 ± 15.3 0.033

Estado cognitivo 83.5 ± 21.4 81.3 ± 23.1 88.9 ± 20.7 87.5 ± 20.3 0.281

Estado social 78.6 ± 24.3 77.5 ± 28.8 73.1 ± 27.4 88.9 ± 14.8 0.328

Fadiga 33.3 ± 22.7 38.8 ± 26.8 33.0 ± 25.9 29.9 ± 22.9 0.200

Náuseas e vómitos 11.2 ± 19.7 7.5 ± 18.2 13.5 ± 20.0 17.9 ± 31.5 0.125

Dor 18.4 ± 22.8 24.6 ± 29.9 9.9 ± 21.0 10.3 ± 25.0 0.007

Dispneia 14.4 ± 22.2 19.9 ± 28.6 14.4 ± 26.7 25.6 ± 30.9 0.141

Insónia 19.8 ± 25.3 30.6 ± 32.1 18.0 ± 24.3 10.3 ± 25.0 0.001

Perda de apetite 23.9 ± 29.3 23.1 ± 30.7 18.9 ± 30.0 20.5 ± 25.6 0.806

Obstipação 17.9 ± 24.1 22.0 ± 30.0 19.4 ± 26.9 2.8 ± 9.6 0.088

Diarreia 6.7 ± 17.2 6.1 ± 15.5 1.9 ± 7.7 0 ± 0 0.223

Dificuldades financeiras 27.8 ± 31.6 30.3 ± 36 39.8 ± 38.1 19.4 ± 33.2 0.180a As pontuações nos items do questionário foram transformadas linearmente para uma escala de 0 a 100.

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Parente B, Teixeira E, Queiroga H, Fernandes A, et al.

tron, e 79.0 ± 19.1 para aprepitant + ondansetron) do que as monoterapias com ondansetron (74.7 ± 20.0) ou palonosetron (70.6 ± 26.3); no entanto, apenas a vantagem da associação aprepitant + palonosetron sobre a monoterapia com palono-setron foi suportada estatisticamente (p = 0.020). Nas restantes dimensões da escala onde se ve-rificaram diferenças estatisticamente significati-vas, a comparação emparelhada dos regimes antieméticos revelou resultados heterogéneos, sem que nenhum se tenha evidenciado como claramente superior aos restantes: a nível dos parâmetros funcionais, ondansetron apresentou resultados superiores a palonosetron para o pa-râmetro ‘estado físico’ (72.5 ± 19.8 vs. 66.0 ± 23.3; p = 0.023), e a associação ondansetron + aprepi-tant evidenciou resultados superiores a palono-setron para a dimensão ‘estado cognitivo’ (88.9 ± 20.7 vs. 81.3 ± 23.1; p = 0.014); a nível dos parâ-metros sintomatológicos, palonosetron evidenciou melhores resultados do que ondansetron para os parâmetros ‘fadiga’ (33.3 ± 22.7 vs. 38.8 ± 26.8; p = 0.024) e ‘dor’ (18.4 ± 22.8 vs. 24.6 ± 29.9; p = 0.038).

A escala EORTC QLQ -LC13, específica para a aferição da qualidade de vida em doentes com

cancro do pulmão, revelou diferenças estatistica-mente significativas entre os quatro regimes an-tieméticos considerados para os seguintes parâ-metros da escala: ‘tosse’ (p = 0.037), ‘neuropatia periférica’ (p = 0.001), ‘alopecia’ (p = 0.001) e ‘dor no braço ou ombro’ (p = 0.013). A combinação antiemética aprepitant + palonosetron foi a opção terapêutica que apresentou melhores resultados para as dimensões ‘neuropatia periférica’ (2.6 ± 9.2) e ‘dor no braço ou ombro’ (5.1 ± 18.5), e para a maioria das dimensões desta escala em geral. Ondansetron apresentou o melhor resultado para a dimensão ‘tosse’ (27.9 ± 23.5), e palonosetron para a dimensão ‘alopecia’ (13.2 ± 25.6). O an-tiemético que, no geral, obteve resultados mais desfavoráveis foi palonosetron em monoterapia, apresentando o pior resultado dos antieméticos analisados para seis dos nove parâmetros desta escala (Tabela III).

Relativamente aos objectivos secundários do estudo, foram observadas diferenças estatistica-mente significativas na efetividade profilática dos vários esquemas antieméticos praticados quer a nível do controlo das náuseas (p < 0.001), quer da emese (p = 0.028). A monoterapia com palo-nosetron evidenciou os melhores resultados, tra-

Tabela III. Pontuações das escalas EORTC QLQ-LC13 Qualidade de vida e esquemas antieméticosa

Ondansetron Palonosetron Aprepitant + Ondansetron

Aprepitant + Palonosetron p

Tosse 27.9 ± 23.5 33.3 ± 31.2 40.5 ± 28.5 35.9 ± 28.7 0.037

Hemoptises 1.7 ± 7.4 4 ± 15.1 3.6 ± 13.1 0.0 ± 0.0 0.227

Dor de garganta 7.5 ± 17.9 8.7 ± 20.4 9.9 ± 22.0 10.3 ± 21.0 0.861

Disfagia 6.7 ± 15.8 9.4 ± 21.1 5.4 ± 18.4 5.1 ± 12.5 0.479

Neuropatia periférica 16.1 ± 22.1 19.5 ± 27.0 4.5 ± 14.0 2.6 ± 9.2 0.001

Alopecia 15.0 ± 24.3 13.2 ± 25.6 14.4 ± 24.3 43.6 ± 43.9 0.001

Dor torácica 14.6 ± 22.2 17.2 ± 24.2 11.7 ± 19.6 7.7 ± 20.0 0.339

Dor no braço/ombro 15.3 ± 25.0 23.5 ± 30.5 13.9 ± 24.4 5.1 ± 18.5 0.013

Dor noutros locais 18.3 ± 25.5 19.5 ± 24.9 13.5 ± 22.9 10.3 ± 25.0 0.409a As pontuações nos items do questionário foram transformadas linearmente para uma escala de 0 a 100.

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Avaliação da qualidade de vida de doentes com cancro...

duzidos em menor percentagem de doentes com sintomas, relativamente à ocorrência de náuseas e de vómitos (10.1% e 5.8%, respetivamente), enquanto a monoterapia com ondansetron apre-sentou os piores resultados para ambos os pa-râmetros (40.1 % e 16.0 %, respetivamente). No que diz respeito à gravidade de ambos os sinto-mas (ligeiros, moderados ou graves), não se ob-servaram diferenças estatisticamente significati-vas nos resultados obtidos entre as várias terapêuticas antieméticas em estudo (Tabela IV).

O segundo objetivo secundário do estudo, destinado a avaliar a segurança de cada uma das opções terapêuticas através da frequência e gra-vidade de eventos adversos registados para cada uma, revelou a ocorrência de eventos adversos para um total de 43 doentes (28 % da população estudada), dos quais a grande maioria (98.1 %) estava a tomar ondansetron. Por seu lado, a combinação antiemética aprepitant + ondanse-tron foi a que registou menor frequência de even-tos adversos (1.9 % dos doentes). Os eventos adversos mais comuns foram obstipação com 24 casos (15.3%), anemia com 21 casos (13.4 %), trombocitopenia com 19 casos (12.1 %) e neu-tropenia com 16 casos (10.2 %).

DISCUSSÃO

Os regimes quimioterapêuticos tendo por base cisplatina (em doses > 50 mg/m2) são considera-dos formas altamente emetogénicas de quimiote-

rapia, com um risco de indução de náuseas e vómitos (ou emese) superior a 90 %24. Os efeitos adversos decorrentes da quimioterapia afetam grandemente a qualidade de vida dos doentes oncológicos, podendo ainda comprometer a eficá-cia do tratamento por intolerância e descontinua-ção do mesmo. É, por isso, fundamental, assegu-rar a inclusão na prática clínica de regimes antieméticos profiláticos que minimizem os efeitos perniciosos da quimioterapia e maximizem a pro-babilidade de sucesso terapêutico, quer este se traduza no prolongamento do tempo de progres-são da doença, quer na manutenção do controlo dos sintomas25,26. A profilaxia antiemética deve ter início no primeiro ciclo de quimioterapia, e em caso de sucesso ser repetida ao longo dos vários ciclos subsequentes27,16. No entanto, o regime antiemé-tico profilático ótimo para a generalidade dos doen-tes oncológicos ainda não foi identificado.

Atualmente, as guidelines antieméticas reco-mendam o uso de um regime antiemético triplo para a prevenção das náuseas e emese induzidas por quimioterapia altamente emetogénica com-posto por um antagonista do recetor 5HT3 com-binado com um antagonista do recetor NK1 e com dexametasona10,32. A eficácia clínica deste regime combinado triplo enquanto profilaxia antiemética para doentes a receber quimioterapia altamente emetogénica com base em cisplatina foi investi-gada por alguns autores, quer no decurso apenas do primeiro ciclo de quimioterapia28, quer ao lon-go de múltiplos ciclos de quimioterapia29,30,31. Pa-lonosetron foi o antagonista do 5HT3 selecionado,

Tabela IV. Percentagens de náuseas e vómitos registadas com os diferentes antieméticos

Ondansetron Palonosetron Aprepitant + Ondansetron

Aprepitant + Palonosetron p

Náuseas (%) 40.1 10.1 14.7 11.8 < 0.001

Vómitos (%) 16.0 5.8 8.8 11.8 0.028

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Parente B, Teixeira E, Queiroga H, Fernandes A, et al.

devido à sua maior eficácia clínica relativamente aos antagonistas do 5HT3 de primeira geração Os resultados obtidos demonstraram que a adi-ção de aprepitant à terapêutica antiemética de base fornece proteção acrescida contra as náu-seas e emese induzidas por quimioterapia29, e que a elevada eficácia e proteção obtida através da combinação de palonosetron, dexametasona e aprepitant no primeiro ciclo de quimioterapia são preservadas ao longo dos ciclos seguintes30.

Compreender as repercussões do cancro na qualidade de vida dos doentes é fundamental para otimizar os cuidados de saúde que lhes são dirigidos, e analisar em termos mensuráveis o impacto na sua qualidade de vida é extremamen-te útil para orientar decisões de tratamento na prática clínica. A qualidade de vida traduz -se, não só em capacidades funcionais, como também em sintomas, efeitos secundários decorrentes do tratamento e aspetos de índole social, psicológi-ca, espiritual, familiar e financeira. A escala EOR-TC QLQ -C30 tornou -se um dos mais populares instrumentos utilizados para quantificar o impac-to da quimioterapia na qualidade de vida dos doentes oncológicos.

No nosso estudo, a aplicação da escala EOR-TC QLQ -C30 veio comprovar que a escolha do regime antiemético selecionado como terapêuti-ca de suporte à quimioterapia em doentes com cancro do pulmão não é indiferente no que se refere ao impacto que tem na sua qualidade de vida. Com efeito, alguns regimes antieméticos revelaram um impacto significativo na qualidade de vida dos doentes, nomeadamente no que diz respeito ao seu ‘estado de saúde global/QoL’, ‘estado físico’, ‘estado emocional’, ‘dor’ e ‘insónia’ decorrentes da quimioterapia. No geral, os regi-mes combinados de antieméticos obtiveram me-lhores resultados a nível do controlo das náuseas e emese induzidas por quimioterapia do que os

regimes isolados. Mais especificamente, as as-sociações de ondansetron com aprepitant e de palonosetron com aprepitant evidenciaram me-lhores resultados do que palonosetron em mono-terapia no que se refere ao impacto no ‘estado de saúde global/QoL’ dos doentes, a associação de palonosetron com aprepitant foi igualmente superior a palonosetron ao nível do impacto no ‘estado emocional’ dos doentes, e a associação de ondansetron com aprepitant foi novamente superior a palonosetron ao nível do impacto no ‘estado cognitivo’ dos doentes.

As situações em que os regimes em mono-terapia conferiram uma melhoria significativa na qualidade de vida destes doentes oncológicos foram as relativas ao ‘estado físico’, ‘fadiga’ e ‘dor’, em que ondansetron revelou resultados superiores a palonosetron para o primeiro parâ-metro, e o inverso se verificou para os outros dois parâmetros. Estes resultados são consis-tentes com os obtidos num es tudo recente que comparou os dois fármacos em termos das taxas de resposta completa (traduzida por ausência de emese ou de terapêutica de resgate nas 0-120 horas subsequentes à quimioterapia) decorren-tes do uso de regimes antieméticos compostos por aprepitant e dexametasona combinados com palonosetron ou com ondansetron. Esse estudo demonstrou que os níveis de resposta completa eram consistentemente mais elevados, e as ta-xas de emese e náusea inferiores, nos doentes a receber palonosetron relativamente aos que se encontravam a receber ondansetron, embora estes resultados não tenham sido estatistica-mente suportados32. Outro estudo corroborou a vantagem do uso de palonosetron nestes doen-tes, na medida em que apresenta vantagens farmacológicas e farmacocinéticas relativamen-te aos antagonistas do recetor 5HT3 de primeira geração33.

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Os resultados obtidos neste estudo eviden-ciaram, no geral, uma vantagem dos regimes combinados sobre as monoterapias na profilaxia antiemética, e, dentro destes, uma vantagem da combinação aprepitant + palonosetron (superior em 9 de 15 parâmetros analisados da escala QLQ -C30) sobre aprepitant + ondansetron (su-perior em 5 de 15 parâmetros an alisados da es-cala QLQ -C30). Embora não se tenham verifica-do diferenças estatisticamente significativas para todos os parâmetros, estes dados podem repre-sentar taxas consistentemente mais elevadas de resposta completa, e mais baixas de náusea e emese, nos doentes a receber palonosetron com-binado com aprepitant.

A aplicação da escala EORTC QLQ -LC13, específica para doentes com cancro do pulmão, revelou que os parâmetros ‘neuropatia periférica’, ‘alopecia’, ‘tosse’ e ‘dor no braço ou no ombro’ são os mais condicionados pela aplicação de diferentes regimes antieméticos. A opção tera-pêutica aprepitant + palonosetron foi a que apre-sentou generalizadamente melhores resultados nesta escala (melhor para 6 de 9 parâmetros analisados da escala QLQ -LC13), enquanto pa-lonosetron foi o fármaco que apresentou no geral piores resultados (pior para 6 de 9 parâmetros analisados da escala QLQ -LC13), embora os referidos resultados não tenham sido estatistica-mente significativos. Uma vez que tanto a ‘neu-ropatia periférica’ como a ‘alopecia’ são condições que pretendem avaliar os efeitos adversos de-correntes do tratamento de quimio ou radiotera-pia, os resultados obtidos sugerem que estas alterações estão relacionadas com os esquemas de quimioterapia praticados pelos doentes que utilizaram os respetivos esquemas antieméticos (aprepitant + palonosetron e palonosetron). No entanto, a ausência de dados relativos à asso-ciação entre os esquemas antieméticos e os res-

petivos esquemas quimioterapêuticos impede que se estabeleça uma relação entre os referidos sintomas e um esquema quimioterapêutico es-pecífico. Por outro lado, os parâmetros ‘dor no braço ou ombro’ e ‘tosse’ são sintomas associa-dos à evolução da própria doença, não sendo por isso possível estabelecer qualquer relação de causa -efeito com o tratamento.

As análises de efetividade e segurança dos regimes antieméticos considerados demonstra-ram que a monoterapia com ondansetron é a que apresenta os piores resultados para ambos os parâmetros, palonosetron é o antiemético mais efetivo na prevenção das náuseas e eme-se induzidas por quimioterapia, e a combinação antiemética aprepitant + ondansetron é aquela onde se regista menor frequência de eventos adversos e, consequentemente, maiores níveis de segurança.

No geral, os resultados deste estudo indicam que existe um claro benefício da terapêutica an-tiemética na qualidade de vida dos doentes on-cológicos. Recentemente foi descrito um novo antagonista do recetor NK1, FK886, que demons-trou um elevado potencial emetogénico no con-trolo da emese aguda e tardia induzidas por qui-mioterapia com cisplatina34. É necessária uma investigação continuada na pesquisa de novos agentes antieméticos, ou uma otimização dos já existentes, de modo a permitir um tratamento profilático progressivamente mais eficaz das náu-seas e emese induzidas por quimioterapia nos doentes com cancro do pulmão.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem a todos os investiga-dores, co -investigadores e a toda a Equipa de investigação que participou neste estudo.

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Parente B, Teixeira E, Queiroga H, Fernandes A, et al.

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25Revista GECP 2015; 2: 25-30

Artigo de revisão

Epidemiologia do mesotelioma

Ana Fernandes

afernandes00@gmail.comServiço de Pneumologia – Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro

INTRODUÇÃO

O mesotelioma é um tumor da superfície me-sodérmica da cavidade celómica embrionária que dá origem à pleura, pericárdio, peritoneu e tunica vaginalis dos testículos, daí lhe advém a poten-cialidade de desenvolver um componente epite-lioide e outro sarcomatoide.

Desde os anos sessenta que se relaciona o uso dos asbestos com o mesotelioma maligno (MM) no entanto, já há referências à sua minera-ção e propriedades de resistência desde (23-79 AD) por Plínio o Velho1. O termo asbesto de ori-gem grega significa “indestrutível”.

Os asbestos na Finlândia já eram usados em olaria há 4.500 anos, por outro lado, Marco Polo descreve a sua mineração e utilização na China, demonstrando assim o uso em várias culturas e desde tempos muito antigos1.

Asbestos ou amianto é a designação comer-cial utilizada para a variedade fibrosa de seis minerais metamórficos de ocorrência geológica natural.

São classificados em duas famílias principais: as serpentinas e as anfíbolas. As serpentinas consistem num só tipo de fibras curtas e enrola-das “asbesto branco”, o crisotilo, que correspon-

dem a 95 % das fibras comercializadas. As anfí-bolas são fibras muito finas e longas, incluem a crocidolite ou “asbesto azul”, amosite, termolite, actinolite e antofilite1,2.

As propriedades do amianto (elasticidade, re-sistência mecânica, isolamento térmico e acústi-co, resistência a altas temperaturas, produtos químicos, putrefação e corrosão) fizeram com que a partir do século XX passasse a ser usado em larga escala e em numerosas aplicações (cer-ca de 3000), nomeadamente em materiais de construção de edifícios e barcos, canalizações, cisternas de água, portas corta-fogo, equipamen-to e vestuário anti-fogo, travões de automóveis, joias, filtros de cigarros, etc.1 mas é na mineração e na manufatura destes produtos ou depois já quando deteriorados que há um maior risco de inalação das fibras de amianto.

EXPOSIÇÃO LABORAL

Os materiais de isolamento usados até há pouco tempo eram de fibras de asbestos, aplica-dos na construção civil e ainda na construção e reparação naval. Num estudo prospetivo integran-do 17.800 trabalhadores 365 vieram a falecer de

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mesotelioma. O tempo de latência, da exposição aos primeiros sintomas, foi mais longo para o mesotelioma peritoneal que para o pleural3.

Da análise de dados do Canadá e Estados Unidos da América de 1972, conclui-se que no topo das profissões de maior risco relativo (RR) estão os trabalhadores de isolamentos (RR: 46.1), fabrico de cimentos (RR: 6.1), indústria naval (RR: 2.8) entre outras mas menos significativas.

Num pequeno grupo de trabalhadores Ameri-canos, da manufatura de filtros de cigarros con-tendo crocidolite, em 33 mortes, cinco foram de mesotelioma (15 %)4.

A primeira descrição de mesotelioma maligno (MM) data de 1931 por Klemperer e Rabin5 e o primeiro estudo epidemiológico que estabelece definitivamente a relação entre mesotelioma e os asbestos veio da África do Sul, publicado em 1960 por J.C.Wagner6, referindo tratar-se duma doen-ça muito prevalente , com 33 casos, entre traba-lhadores e residentes numa área de minas de crocidolite.

A crocidolite foi então apontada como o car-cinogéneo mas, de acordo com a WHO e a IARC, todas as fibras de asbestos são classificadas como carcinogéneos. Este e outros estudos, le-varam em 1970 à suspensão da produção e à proibição de importação em alguns países, o que na União Europeia só acontece desde 20057.

O mesotelioma era extremamente raro antes da Segunda Guerra Mundial. Este período em que se desenvolve a marinha de guerra recorren-do e aplicando isolamento com amosite, crisotilo e crocidolite bem como a necessidade de recons-truir rápido e a baixo custo muitas das cidades, contribui para que duas décadas depois come-çassem a ser publicadas casuísticas cada vez mais numerosas de MM.

Na Europa estima-se, nos dias de hoje, uma incidência de 20 casos por milhão/ano mas com

franca variação entre os diferentes países, de acordo com a história de exposição aos asbes-tos, contudo, prevê-se um aumento global em função do grande período de latência entre a exposição e as manifestações da doença situa-das entre 20 a 40 anos ou até 75 anos como na série de Bianchi et al8.

Este tempo de latência tão longo após a ex-posição pensa-se que será o tempo necessário para as fibras de asbestos atravessarem todo o parênquima pulmonar e chegarem à pleura. As fibras podem ser inaladas através da cavidade nasal, traqueia e brônquios.

Os macrófagos alveolares disponíveis para di-gerirem estas substâncias estranhas não o conse-guem, seja pelo excessivo comprimento (> 20 μm) e/ou pela espessura extremamente reduzida (< 250 nm) e morrem. As proteínas residuais e outras moléculas são absorvidas pela superfície das fibras de asbestos. Estas reações parecem específicas e os corpos asbestósicos resultantes contêm ferro em abundância o que por sua vez é um potente carcinogéneo para as células mesoteliais9. Pelas pressões negativas os corpos asbestósicos progri-dem até ao espaço pleural, atravessam-no e che-gam à pleura parietal onde parece terem origem a maior parte dos mesoteliomas10.

O papel carcinogénico dos asbestos, no can-cro do pulmão foi amplamente comprovado, no-meadamente quando se associa ao tabaco, au-mentando o risco 10 a quase 100 vezes2.

A inalação de asbestos induz muitas outras neoplasias desde o mesotelioma pleural e peri-toneal que contribui para 30 % de todos os me-soteliomas. Provou-se aumentar o risco de cancro da laringe, estômago, cólon e ovários, de acordo com uma revisão da Monografia da IARC (Inter-national Agency for Research on Cancer)2.

Uma coorte muito larga de trabalhadores de isolamento investigada por Selikoff et al11 é um

Ana Fernandes

27Revista GECP 2015; 2: 25-30

dos estudos epidemiológicos clássicos e numa fase em que apenas 18 % dos trabalhadores já tinham morrido, 8 % dos quais de MM, dois terços eram mesoteliomas peritoneais. Pensava-se que a exposição seria ao crisotilo mas verificou-se que a amosite era o asbesto predominante o que foi confirmado recentemente pela análise das biopsias12.

Apesar das dificuldades na interpretação dos resultados de estudos com biopsias a absoluta necessidade de controlos tornou-se evidente: 1 – uma esmagadora predominância de fibras am-fíbolas nos casos de mesoteliomas, 2 – estas fibras persistem nos pulmões enquanto o criso-tilo não, 3 - esta análise demonstrou a “contami-nação” do asbesto comercializado, de crisotilo, por fibras de termolite, podendo ser esta amfí-bola a responsável pela maioria dos casos de mesotelioma13.

Só 10 % dos expostos desenvolvem MM e existe uma relação dose-resposta entre a expo-sição acumulada a asbestos e o MM mas, segun-do a WHO e a IARC, não há limiar mínimo de segurança.

A WHO confirmou em 2004 107.000 mortes por mesotelioma, cancro do pulmão relacionado com asbestos ou asbestose; calcularam 1.523.000 anos de vida perdidos e todos tinham asbestos no local de trabalho. Esses números estão a aumentar, já que em muitos países a incidência de MM está ainda em crescendo. Na Suécia e no Reino Unido, já se assiste a uma diminuição14, fruto da aplicação precoce das medidas de con-trolo da comercialização do amianto.

Aproximadamente em 80 % dos casos de MM há uma relação causal entre a exposição laboral e a patologia e em muitos estudos epidemiológi-cos o MM é mais frequente nos homens que nas mulheres, numa relação 5-6:1 que se admite seja devida sobretudo à exposição profissional.

Mas, apesar das medidas de controlo de im-portação, a produção global de asbestos não diminuiu. Em 2013 produziram-se 1,94 milhões de toneladas de asbestos. Os maiores produtores são a Rússia, a China e o Kasaquistão15.

Baseado no consumo de asbestos estima-se que, na Europa, o pico de máxima incidência do MM ocorra por volta do ano 2020.

A nível mundial têm sido efetuados vários es-tudos relativamente à exposição em edifícios, dando principal importância à conservação de material ou eventual enclausuramento, em detri-mento da remoção, uma vez que é nesta opera-ção que ocorre maior risco de inalação de partí-culas de amianto. As intervenções que venham a ser necessárias só podem ser realizadas de acordo com a legislação, por técnicos devida-mente habilitados e com utilização de meios de proteção adequados. Em Portugal, antes de pro-ceder a qualquer remoção deve contactar-se a Agência Portuguesa do Ambiente.

EXPOSIÇÃO NÃO LABORAL

Uma vez que existem fibras em concentrações consideráveis em alguns solos é de admitir não ser apenas a exposição laboral responsável pelo MM e tem sido provado o risco de inalação am-biental. Em Itália foi descrita uma epidemia de mesotelioma numa região com duas cimenteiras, entre os habitantes que nunca trabalharam nes-sas empresas e nos quais 25 % a 33 % tinham apenas um fator de risco: viverem perto de uma das fábricas de cimento. O risco calculado foi muito elevado (OR: 10.5) para os que viviam a menos de 500 metros da fábrica16. Para além disso a quantidade de fibras encontradas nos pulmões era 10 vezes superior à dos moradores noutras áreas.

Epidemiologia do mesotelioma

28Revista GECP 2015; 2: 25-30

Abordando também a questão das fibras exis-tentes na crosta terrestre um importante estudo de Luo et al17 documenta que em agricultores expostos ao solo de Da-Yao, na China, muito rico em crocidolite, haja uma incidência de 365/milhão em contraste com 14/milhão da Noruega.

A erionite, uma zeolite muito frequente nal-guns solos, na forma fibrosa, revelou-se o princi-pal fator de risco de jovens da Capadócia, na Turquia, onde mais de 50 % dos habitantes mor-rem de mesotelioma18. O estudo genético destas famílias sugeriu uma relação provavelmente au-tossómica e mais recentemente identificou-se um gene BAP1 (BRACA1), cuja mutação se associa fortemente ao mesotelioma19. É de admitir que todas as casas teriam o mesmo nível de conta-minação mas só nalgumas famílias surgiram ca-sos de MM.

A erionite é a fibra mais potente a causar MM senão veja-se um estudo experimental, em ani-mais, que comprovou MM em 27 dos 28 ratos que a inalaram, comparado com apenas 4/124 de ratos que inalaram crocidolite20.

OUTRAS FIBRAS INALADAS

McDonald pretendeu estabelecer o risco de o MM poder ocorrer em trabalhadores expostos a fibras minerais de fabrico humano (Man-Made Mineral Fibres) e analisou numa extensa coorte totalizando 41.185 trabalhadores da manufatura destas fibras, na Europa e América do Norte. Apenas quatro em 7.862 mortes puderam ser atribuídas à doença e uma delas num homem exposto também à amosite, que é uma anfíbola21.

Os nanotubos de carbono designados “o ma-terial do século XXI”, descobertos há 20 anos e com imensas aplicações, podem ser tão nocivos para o pulmão e provocar MM como os asbestos,

anfíbolas, comprovado já em vários estudos como o coordenado pelo Centro Woodrow Wilson de Washington e publicado na Chemical and Enge-neering News, 2009.

RADIAÇÃO IONIZANTE

Os efeitos tardios da radiação podem estar relacionados com o MM embora em muito menor escala que os asbestos e o risco é particularmen-te maior quando houve exposição prévia a agen-tes emissores de partículas alfa, tais como o contraste radioativo Thorotrast22. Documentada também a maior incidência em sobreviventes de carcinoma testicular e linfoma de Hodgkin trata-dos com radioterapia, daí que cada vez menos se usem estas terapêuticas23.

VACINA DA POLIOMIELITE E VÍRUS SV40

A primeira vacina da poliomielite com vírus inativos e a vacina oral de vírus vivos era pre-parada em culturas celulares de rim de macaco. Estudos datados de 1959 levaram à descoberta de um novo ADN do vírus SV40, endémico nos símios e que provoca vacuolização das células das culturas celulares dos macacos, altamente oncogénico para os roedores provocando me-sotelioma, epididimoma, osteossarcoma e linfo-ma não Hodgkim24. Como se provou que o for-maldeído usado na preparação da vacina não é totalmente inactivador do vírus, calcula-se que 30 a 100 milhões de americanos e muito mais pessoas no resto do mundo tenham recebido vacinas potencialmente contaminadas, nos anos 1955-1963.

Numa meta-análise de 15 estudos que incluiu 528 casos de mesotelioma nos humanos e 448

Ana Fernandes

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controlos, o OR para a presença de sequências de ADN do SV40 no tecido do mesotelioma era muito elevado (OR: 17; 95 % CI 10-28)25.

O SV40 e os asbestos podem ser co-carcino-génicos como foi demonstrado pela primeira vez por Boccheta, et al publicado em 200026, em es-tudos in vitro, com células mesoteliais humanas.

DADOS PORTUGUESES

O panorama epidemiológico nacional é prati-camente desconhecido.

Há uma base de dados portuguesa referente a internamentos com o código do GDH, no pe-ríodo de 2000 a 2011 em que ocorreram 427 in-ternamentos, 66 % homens, 77 % com atingimen-to pleural e 20 % peritoneal, ocorreram 88 óbitos em meio hospitalar (36 % dos casos). As idades eram inferiores a 20 anos em 4 casos quer de mesoteliomas malignos quer benignos e 96 % dos doentes residiam nas zonas Norte, Centro e LVT, 65 % em distritos do litoral27.

CONCLUSÃO

O MM é um problema global de um cancro em grande parte provocado pelo Homem, com cada vez mais mortes devido à persistência da mine-ração e uso de asbestos. O volume de importação e uso de amianto num país está diretamente relacionado com a incidência de mesotelioma que é maior nos países em desenvolvimento.

O MM é uma neoplasia agressiva, causada por múltiplos fatores que podem atuar por si só ou em combinação. Inequívoca é a sua relação com os asbestos que são todos cancerígenos e não há limites de segurança para a concentração de partículas no ar respirado.

A lição mais importante desta saga prende-se, provavelmente, com a necessidade de incremen-to da manufatura de substitutos dos asbestos, os “Man-Made Mineral” e as fibras orgânicas.

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Ana Fernandes

31Revista GECP 2015; 2: 31-35

Artigo de revisão

Mesotelioma – Diagnóstico e tratamento

João Bernardo

bernardo_joao@hotmail.comCentro Hospitalar e Universitário de Coimbra

INTRODUÇÃO

O mesotelioma pleural maligno foi considera-do uma curiosidade médica até 1960, apesar de ter havido, na primeira metade do Séc. XX a pri-meira classificação (localizado e difuso) e a pri-meira descrição patológica (Klemperer e Rubin).

Na segunda metade do século passado Wag-ner e colaboradores relatam 33 casos de meso-telioma maligno em trabalhadores de minas de amianto na África do Sul e em 1971 Whiteweel e Rawcliffe nos E.U.A. confirmam a relação da ex-posição ao amianto e mesotelioma.

Já estamos em finais do Séc. XX (1992) quan-do Layman apresenta a segunda demonstração directa de exposição ao amianto e mesotelioma.

Este pequeno resumo histórico visa demostrar que estamos em presença de uma neoplasia ainda pouco estudada e por essa razão há poucos estudos randomizados e são escassos por três motivos: baixa incidência desta neoplasia na maioria das áreas geográficas; alta mortalidade e sintomas marcados e doença muito heterogé-nea, incluindo diferentes subtipos patológicos (sarcomatoide, epitelioide e bifásico) com dife-rentes comportamentos biológicos e clínicos.

O mesotelioma é portanto uma doença profis-sional rara que atinge 20/1.000.000 com um pico esperado entre 2015/2020, com os homens a serem mais afectados (80 %)

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico de mesotelioma inicia -se com o interrogatório ao paciente e avalia -se a expo-sição ao amianto. Seguidamente valorizamos alguns sinais como dispneia e dor torácica. No entanto e porque as manifestações clinicas são inespecíficas e insidiosas, não devem por si só ser usadas como critérios diagnósticos, mesmo nos casos de exposição prévia ao amianto.

Levantada a suspeita diagnóstica há que so-licitar exames complementares de diagnóstico (Figura 1) e começamos habitualmente por soli-citar uma telerradiografia de tórax que, a confir-mar a nossa suspeita, apresenta um volumoso derrame pleural unilateral, muitas vezes com desvio do mediastino contralateral; em que o lado direito está atingido em 60 % dos casos, identificam -se placas pleurais e calcificações. Muitas vezes há desvio homolateral do pulmão

32Revista GECP 2015; 2: 31-35

João Bernardo

condicionado pelo espessamento pleural e se o mesotelioma se apresentar já em fase avançada iremos encontrar o mediastino alargado pela in-vasão tumoral directa, invasão dos linfáticos e provável derrame pericárdico; destruição costal e às vezes massas nos tecidos moles com ex-tensão à parede costal.

Com estes achados na radiografia de tórax, solicitamos de seguida uma TAC toraco--abdominal que deverá ser realizada após eva-cuação do derrame pleural, se existir. Este exame mostra o espessamento pleural difuso ou nodular, que é evocador desta patologia. Nos dias de hoje a TAC já nos permite diferen-ciar espessamento pleural benigno de maligno; embora não faça a distinção relativamente ao tumor primário ou metastático. Este exame

mostra também a perda de volume do hemitó-rax atingido, o aumento do tamanho dos gân-glios linfáticos, o grau de invasão da parede torácica e da grade costal e a obliteração dos planos gordos.

A sensibilidade da TAC é de 90 % para des-cartar o atingimento da parede torácica, a exten-são trans -diafragmática e o atingimento medias-tínico. A TAC é também uma alternativa para a obtenção do diagnóstico histológico pois permite realizar biopsias transtorácicas guiadas com agu-lha. Aqui há sempre que marcar os trajectos das punções para ulterior radioterapia.

A realização de Ressonância Magnética é de pouca utilidade nesta patologia pois que a eficá-cia na avaliação ganglionar mediastínica é igual à da TAC e as poucas vantagens são na avaliação

TAC toraco abdominal apósevacuação de eventual derrame

pleural

Toracoscopia diagnóstica Sínfise pleural

Opção:Biopsia pleural

com agulha

Histologia RMC

Histologia

Radioterapia

TratamentoRadioterapia precoce dos trajectos das

agulhas e toracoscópio 15 dias após o acto

Suspeita Clínica ou Radiológicade MPM

Figura 1.

33Revista GECP 2015; 2: 31-35

Mesotelioma – Diagnóstico e tratamento

de invasão diafragmática, fáscia endo -torácica, parede costal e extensão trans -diafragmática.

A PET é hoje um exame com papel diversifi-cado que auxilia no diagnóstico, estadiamento e resposta ao tratamento. Avalia o grau de inva-são pulmonar, parede torácica, gânglios medias-tínicos e presença de metástases extra -pulmo-nares, embora nas guidelines da ERS seja considerada pouco útil para o diagnóstico (re-comendação grau 1C).

Os marcadores tumorais séricos para esta patologia não são fiáveis.

A broncofibroscopia deve ser sempre realiza-da pesquizando patologia associada.

Chegados aqui tempos uma grande probabi-lidade diagnóstica mas falta -nos o diagnóstico histológico de certeza. Na suspeita de mesote-lioma a toracoscopia está sempre indicada quan-do não dispomos de diagnóstico histológico.

A toracoscopia é portanto o exame de esco-lha para o diagnóstico de mesotelioma pleural maligno, pois permite examinar a cavidade pleu-ral, realizar biopsias múltiplas e de bom tama-nho e tem uma rentabilidade diagnóstica acima de 90 %. Recomenda -se a realização de biop-sias de pleura macroscopicamente normal e patológica. Quando existir derrame pleural pré-vio á toracoscopia esta permite no mesmo acto realizar a pleurodese. A toracoscopia deve ser

feita com fins diagnósticos excepto se houver contra -indicação pré -operatória ou sínfise pleu-ral anterior.

As biopsias pleurais cegas com agulha (Abra-ms, Cope...) não se recomendam na primeira abordagem do mesotelioma pois estão associa-das a fraca sensibilidade (30 %) e não permitem o estadiamento da neoplasia. Podem contudo ser realizadas em primeira linha se houver contra--indicação á toracoscopia.

O diagnóstico histológico poderá ser obtido por cirurgia vídeo -assistida (Figura 2). A VATS (video -assisted thoracoscopy surgery) tem uma sensibilidade diagnóstica de 98 %, apresenta uma mortalidade de 1/8000 e tem morbilidade mínima na forma de enfisema subcutâneo, in-fecção local ou hemorragia mínima (< 100 mL). Nesta técnica pode ocorrer a sementeira do tumor no trajecto dos trocarts embora a incidên-cia seja desconhecida. Este tipo de complicação também foi documentado após toracocenteses e biopsias pleurais cegas.

TRATAMENTO

Obtido o diagnóstico de mesotelioma pleural maligno há que proceder ao tratamento. Para este o protocolo pré -terapêutico óptimo deve ser sim-

Figura 2. VATS – imagens macroscópicas

34Revista GECP 2015; 2: 31-35

João Bernardo

ples e largamente aplicável, sequencial lógico, não necessariamente invasivo e deve permitir identifi-car os candidatos para tratamento activo. Na ava-liação pré terapêutica obrigatoriamente avaliamos a função respiratória e cardíaca. A avaliação psi-cológica deve ser sempre realizada para todas as formas de tratamento activo e a avaliação adap-tada à modalidade terapêutica em vista (Figura 3).

Baseados em dados clínicos randomizados, a quimioterapia é a única modalidade que au-menta a sobrevida.

O papel da cirurgia como terapêutica do meso-telioma pleural maligno continua a ser explorado.

A quimioterapia de indução com ou sem ra-dioterapia adjuvante aumenta aos 1 -2 anos a sobrevida global para 60 -70 %. Estes resultados são devidos não só à eficácia terapêutica mas também à selecção dos doentes.

O objectivo da cirurgia radical no mesotelioma quer seja pela Pleuro -pneumectomia extrapleural (EPP) ou Descorticação pulmonar extensa (EPD), é a obtenção da cito -redução completa macroscópica,

�Avaliação da extensão� Estadios I e II ± III�Avaliação funcional�PS� Factores de prognóstico

�Pleurectomia / descorticação� Tratamento multinodal

Mesotelioma diagnosticado

RDT

Epitelióide ou misto

� Irradiação trajectos de punção�RT antálgica�Qt�Pleurodese�Vigilância� Inclusão em ensaios

Sarcomatóide

Ressecável?

Não Sim

RDT

Toracoscopia diagnóstica

Figura 3.

35Revista GECP 2015; 2: 31-35

Mesotelioma – Diagnóstico e tratamento

pelo que envolve a remoção de todo o tecido doen-te visível no hemitórax afectado, excisando pleura visceral e parietal assim como pericárdio, diafragma ou outras estruturas envolvidas pelo tumor.

A cirurgia do mesoteli oma tinha como gold standard até 2009 a EPP. Com o estudo MARS Trial fez -se a transição para a EPD. A cirurgia radical do mesotelioma deve sempre ser realiza-da de preferência enquadrada em ensaios clíni-cos e feita em centros especializados e que per-mitam um quadro terapêutico multimodal De facto a literatura afirma que a cirurgia por si só não é curativa, pois as margens de ressecção oncológica satisfatórias são difíceis de obter, es-pecialmente a pleura ao nível do pericárdio e mediastino não é ressecável com margens de 1 -2 cm pelo que toda a ressecção cirúrgica é considerada R1 (Rusch, et al. 2001).

CONCLUSÃO

O mesotelioma pleural maligno tem um baixo índice de cura. A cirurgia tem um papel por definir pois não tem impacto na sobrevida ou recorrência, embora permita realizar a drenagem de derrames e pleurodese e realizar a redução do volume tumo-ral com morbilidade de 1,5 a 5 % e mortalidade de 25 %. A pleuro pneumectomia extrapleural com terapêutica trimodal tem sobrevidas aos 2 anos de 38 % e aos 5 anos de 15 %. Assim sendo não se justifica pois é paliativo e demasiado agressivo.

Um dos principais objectivos do tratamento do mesotelioma pleural maligno é a paliação sinto-mática na qual devem intervir todos os especia-listas da área oncológica. Deve fazer -se um es-forço para incorporar todos os doentes em estudos clínicos em centros de referência…

De tudo o que foi dito podemos concluir que o mesotelioma pleural maligno é um tumor pouco

frequente e geralmente fatal. O diagnóstico é actualmente mais fácil e o estadiamento está melhorado. Obtivemos uma melhoria da sobrevi-da se comparada com há 10 -20 anos atrás.

Devemos manter a investigação no campo da biologia e tratamento para obtermos uma melho-ria do prognóstico vital.

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Artigo de revisão

O papel da radioterapia no mesotelioma pleuralThe role of radiotherapy in pleural mesothelioma

Ana Cleto1, Carolina Carvalho2

anacsmcleto@gmail.com1 Assistente Hospitalar Graduada2 Interna Complementar de RadioncologiaServiço de Radioterapia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

RESUMO

O mesotelioma pleural (MPM) é um tumor raro e de mau prognóstico, apresentando uma sobrevivência média de 6 a 15 meses.Actualmente, o papel da radioterapia (RT) no MPM ainda é controverso em todas as suas modalidades terapêuticas, sendo contudo a RT paliativa a mais consensual, sobretudo no controlo da dor. A RT como tratamento radical não é recomendada por rotina. No contexto adjuvante, após pleurectomia/descorticação (P/D), pode vir a ganhar lugar uma vez que alguns doentes até apresentam maior sobrevivência global (OS) do que os submetidos a pneumec-tomia extra -pleural (EPP). A RT associada à EPP parece aumentar o controlo loco -regional da doença, mas deve haver uma escolha criteriosa dos doentes e da técnica utilizada dada a possibilidade de pneumonite rádica no pulmão contralateral (restante). No tratamento multimodal, uma vez que existem poucos sobreviventes longos, a RT deve ser encarada preferencialmente em contexto de ensaios clínicos. A RT profiláctica das “tract metastasis”, apesar de controversa, pode ser utilizada de acordo com as recomendações internacionais.Assim, ainda são necessários mais estudos, preferencialmente randomizados, para justificar o uso da radioterapia no MPM.

Palavras -chave: mesotelioma pleural, radioterapia, radical, adjuvante, profilática, paliativa.

ABSTRACT

Pleural mesothelioma (MPM) is a rare tumor and has poor prognosis, with a median survival of 6 -15 months.Currently, the role of radiotherapy (RT) in MPM is still controversial in all its therapeutic modalities. Palliative RT is the most consensual, especially in the control of pain. RT as radical treatment is not recommended routinely. After pleurectomy/decortication (P/D), adjuvant RT can be used since some patients have higher overall survival (OS) than those subjected to extra -pleural pneumonectomy (EPP). RT associated with EPP appears to increase locore-gional control of the disease, but there must be a careful selection of patients and technique, given the possibility of pneumonitis in the contralateral lung. In multimodal treatment, since there are few long survivors, RT should prefe-rably be considered in the context of clinical trials. Prophylactic RT of tract metastasis, although controversial, may be used in accordance with international recommendations.Thus, we still need more studies, preferably randomized, to justify the use of radiotherapy in MPM.

Key -words: Pleural mesothelioma, radiotherapy, radical, adjuvant, prophylactic, palliative

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Ana Cleto, Carolina Carvalho

INTRODUÇÃO

O mesotelioma pleural maligno (MPM) é um tumor raro e agressivo da superfície mesotelial da cavidade pleural, resistente a diversos trata-mentos. O principal factor etiológico é a exposição crónica aos asbestos, sendo mais frequente no sexo masculino, entre a 5.ª e a 7.ª décadas de vida. Estes doentes têm mau prognóstico, apre-sentando uma sobrevivência média de 6 a 15 meses, dependendo de factores como o estádio, o estado geral e o subtipo histológico que, segun-do a classificação da WHO, pode ser dividido em sarcomatóide, desmoplásico, bifásico e epitelial. Actualmente, o papel da radioterapia (RT) no MPM ainda é controverso. Esta tem sido usada no tratamento radical, no adjuvante, no multimo-dal, na profilaxia das metástases do trajecto dos procedimentos cirúrgicos e na paliação, sobretu-do, da dor. Contudo, apenas alguns ensaios ran-domizados avaliaram a eficácia, esquema óptimo e doses da RT nestes contextos1.

RADIOTERAPIA RADICAL

A natureza difusa do tumor, que normalmente afecta grande parte da pleura, incluindo as fissu-ras interlobares (com pulmão são subjacente), é a principal limitação para a radioterapia radical com intuito curativo. Este tratamento é complexo devido ao extenso volume de irradiação, que con-siste em todo o hemitórax, incluindo a pleura pa-rietal e a pleura visceral, e à existência de muitos órgãos de risco adjacentes (OAR’s) com baixa tolerância à RT, tais como pulmões, coração, es-pinhal medula, esófago, rins, fígado, estômago, baço e íleon. A dose de tratamento normalmente utilizada é superior a 60Gy, ultrapassando a dose tolerada pelos tecidos sãos2. Além da toxicidade

significativa que acarreta e, uma vez que ainda não foi demonstrada a sua eficácia na sobrevi-vência global (OS), habitualmente não está reco-mendada a sua utilização, no entanto, pode ser considerada desde que se respeitem as doses de tolerância dos OAR’s3.

RADIOTERAPIA ADJUVANTE

A cirurgia do MPM, com intuito curativo, pode ser efectuada através de pneumectomia extra-pleural (EPP) ou pleurectomia/descorticação (P/D). Ambas têm como objectivo a citoredução máxima e a eliminação macroscópica do tumor4. Porém, raramente se obtêm margens livres de tumor, sendo que nenhum destes procedimentos oferece controlo local a longo prazo ou sobrevi-vência razoável5. Neste sentido, a RT tem sido tradicionalmente usada como tratamento adju-vante para diminuir as taxas de recorrência local/locoregional6.

Após Pleurectomia/ Descorticação (P/D)

Esta modalidade tem vindo a ganhar interes-se devido aos doentes com P/D apresentarem menor morbilidade e mortalidade que a EPP, além de que em alguns estudos, apresentam também melhor OS do que com esta opção cirúrgica mais radical7. De um modo geral, a RT pode ser reali-zada pela técnica 3D -CRT (fotões e electrões combinados) ou, ainda, por uma associação de radioterapia externa e IORT/BT (radioterapia in-traoperatória/braquiterapia). Uma vez que a RT após P/D tem o problema, tal como na RT radical, da existência do pulmão subjacente, numa ten-tativa de aumentar a dose administrada aos volumes -alvo, sem atingir doses tóxicas nos

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O papel da radioterapia no mesotelioma pleural

OAR’s, a IMRT (radioterapia de intensidade mo-dulada) tem vindo a ganhar um maior destaque1,2.

Minatel et al.8 tratou 28 doentes com Tomote-rapia após biopsia ou P/D, com uma dose de 50Gy ± 10Gy, sem ocorrência de qualquer pneu-monite rádica fatal. Rosenzweig et al.5 tratou 36 doentes com IMRT pleural após biopsia ou P/D, tendo tido uma OS de 53 % aos 2 anos e uma sobrevivência mediana de 26 meses, à seme-lhança dos resultados do tratamento multimodal (17 -20 meses).

Uma outra opção, ainda controversa e de na-tureza investigacional, é a IMRT com protões (IMPT), que apresenta como vantagem uma maior precisão, tendo assim menos efeitos se-cundários. Pan et al.9 avaliou 7 doentes tratados com IMRT (3 doentes) versus IMPT (4 doentes) após P/D ou biopsia e verificou uma maior pro-tecção dos OAR’s com IMPT. É de realçar que todas estas técnicas podem também ser aplica-das na RT radical.

Apesar destas novas técnicas, a RT adjuvan-te após P/D continua a não ser recomendada. No entanto, também pode ser considerada desde que se respeitem as doses de tolerância dos OAR’s3.

Após Pneumectomia Extrapleural (EPP)

A EPP, considerada a melhor ressecção cirúr-gica oncológica, remove o pulmão ipsilateral, eliminando assim a limitação de dose deste órgão para a RT adjuvante2. Após a EPP, a RT hemito-rácica tem demonstrado um aumento do contro-lo local e da sobrevivência, contudo a metastiza-ção à distância continua a ser problemática5.

Também neste caso podemos usar a técnica 3D -CRT, quer por MDRT (“moderate -dose photon technique”), entretanto abandonada, quer por

uma combinação de fotões e electrões ou, pre-ferencialmente, com IMRT2.

Independentemente da técnica usada, os volumes -alvo têm de incluir a cavidade pulmonar/pleural – parede torácica (daí a importância dos clips cirúrgicos), a cicatriz cirúrgica, o local da biopsia e o mediastino ipsilateral (controverso no caso de gânglios negativos). Quando compara-mos a IMRT e a 3D -CRT, constata -se que a co-bertura do volume alvo é semelhante (Hill -Kayser et al.10), no entanto, a IMRT tem doses mais ho-mogéneas, oferecendo um maior controlo local da doença, mas maior toxicidade no pulmão con-tralateral, podendo levar a pneumonites rádicas fatais.

Rice et al.11 constatou que o único factor pre-ditivo para a ocorrência de morte pulmonar (PDR) é o valor da dose de 20Gy do pulmão contralateral (V20 < 7 %). O mesmo foi comprovado por Miles et al.12 que, dos 13 doentes tratados com RT após EPP, entre 2005 e 2007, apenas 1 morreu com pneumonite rádica, pelo que se deve fazer um cumprimento rigoroso das recomendações inter-nacionais dosimétricas. Realça -se ainda que a dose pulmonar média (MLD) deve ser < 8,5Gy e as doses de prescrição entre os 50 -60 Gy depen-dendo do status das margens cirúrgicas3.

Alguns autores verificaram, em doentes trata-dos com IMRT (incluindo Tomoterapia), que a RT adjuvante pode oferecer um controlo local da doença entre os 47 -71 % aos 2 anos com doses entre os 45 -50Gy associado a um “boost” entre os 4 -25Gy, após EPP, e com uma taxa de pneu-monites fatais entre 3 -8 %6.

Apesar da evolução tecnológica da IMRT, ain-da não está demonstrado um benefício evidente após a EPP, devendo o seu uso ser preferencial-mente experimental13. Outras técnicas estão em desenvolvimento, nomeadamente IMRT com electrões, VMAT (“volumetric modulated arc the-

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rapy”), protões e neutrões, para melhor controlo loco -regional da doença e diminuição da toxici-dade do tratamento.

Segundo recomendações internacionais, a RT adjuvante após EPP deve ser realizada apenas em doentes com performance status (PS) ≤ 1 e com boa função pulmonar e renal3.

TRATAMENTO MULTIMODAL

No tratamento multimodal os doentes podem ser submetidos a cirurgia, seguida de quimiote-rapia (QT) e RT adjuvante, ou iniciam QT, segui-da de cirurgia e RT adjuvante, sendo esta última sequência o esquema terapêutico mais usado. Contudo, muitos doentes não conseguem com-pletar este tipo de tratamento, dada a sua agres-sividade. Os resultados terapêuticos são pobres, com apenas alguns longos sobreviventes que, segundo alguns autores, podem ser apenas re-flexo de uma biologia tumoral indolente e não da eficácia do tratamento. Para além disso, ainda não foram identificados factores biológicos pre-ditivos da doença.

Estudos retrospectivos e prospectivos apre-sentam esquemas de tratamento variados com OS e sobrevivência livre de doença (DFS) entre 12,8 a 46,9 meses e 7,6 a 16,3 meses, respecti-vamente4. Uma análise realizada por Cao et al. concluiu que a terapêutica adjuvante é essencial para aumentar a sobrevivência associada a qual-quer procedimento cirúrgico4 e Vogelzang et al. estabeleceu o Pemetrexed e a Cisplatina como quimioterapia de primeira linha para o MPM14.

De um modo geral, a QT neoadjuvante (QTNA) é preferida relativamente à QT adjuvante devido a uma melhor adesão, menor taxa de morbilida-de cirúrgica, maior taxa de resposta e melhor selecção dos candidatos a ressecção cirúrgica1.

Os estudos prospectivos de fase II (SAAK Trial, US Trial, Toronto series e EORTC Trial) com QTNA, seguida de EPP e RT adjuvante obtiveram uma sobrevivência média de 17 a 20 meses4. Estes estudos têm como limitação serem muito heterogéneos, no entanto salienta -se o EORTC Trial, onde foi usada Cisplatina com Pemetrexed e a RT foi realizada com uma dose de 54Gy/30F, observando -se uma sobrevivência mediana de 18,4 meses.

Apesar de haver algum entusiasmo quanto ao tratamento multimodal, até à data os estudos mostraram pequena evidência de efeito terapêu-tico1,13. Por estas razões, os doentes devem ser tratados em centros especializados e preferen-cialmente incluídos em ensaios clínicos.

Uma outra abordagem terapêutica meramen-te investigacional é a RT pré -operatória com o intuito de diminuir a disseminação no acto cirúr-gico, ao tirar o potencial clonogénico tumoral. Assim Cho et al.15 avaliou a EPP após IMRT, tendo como objectivo primário avaliar a mortali-dade e como objetivos secundários a OS, DFS, morbilidade e recorrência. Foram incluídos 25 doentes em que todos completaram tratamento, com um follow -up médio de 23 meses. Não hou-ve complicações rádicas de grau ≥ 3, nem mor-talidade peri -operatória, contudo 13 doentes apresentaram complicações cirúrgicas grau ≥ 3. A OS aos 3 anos foi de 84 % no subtipo histoló-gico epitelióide e de 13 % no bifásico.

RADIOTERAPIA PROFILÁCTICA (PIT)

O diagnóstico do MPM é feito obrigatoriamen-te por um procedimento cirúrgico e, como tal, pode ocorrer disseminação tumoral no seu tra-jecto, levando ao aparecimento de implantes subcutâneos destas células – “tract metastasis”,

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cuja incidência média é de 19 % (2 -51 %). Isto ocorre porque há interrupção iatrogénica do cres-cimento tumoral em “sheet -like”, permitindo que as células tumorais se desviem ao longo da pas-sagem da pleura até à pele2,16.

Segundo Davies et al.16, a incidência destas metástases depende de factores relacionados com os procedimentos pleurais, do hospedeiro e genéticos. Além disso, há autores que referem que a QT não parece diminuir a incidência destas metástases mas apenas atrasa o seu apareci-mento17. Neste contexto, colocam -se várias ques-tões sobre o risco de desenvolvimento destas metástases, isto é, se difere entre os doentes, e também sobre a eficácia, esquema e “timing” ideal da PIT. De igual modo, há dúvidas quanto ao impacto na qualidade vida dos doentes e se não poderia ser realizada RT diferida em alternativa.

Existem vários estudos sobre a PIT, salientan-do que dos 3 ensaios randomizados realizados, apenas um suporta o seu uso e os outros dois não mostraram benefício na sua utilização.

Assim, Boutin et al.18 avaliou 40 doentes tra-tados sem PIT ou com 21Gy/3F e verificou uma incidência de “tract metastasis” de 40 % versus 0 % (p < 0.001). Bydder et al.19 analisou 58 locais metastáticos, em 43 doentes tratados sem ou com PIT na dose de 10Gy/1F, e observou uma incidência de 7 % (grupo de RT) versus 10 % (grupo de controlo), sem toxicidade grau 2 -4. Por outro lado, O’Rourke et al.20, nos 61 doentes tratados sem ou com PIT (21Gy/3F), verificou uma incidência de “tract metastasis” de 13 % (RT) versus 10 % (controlo), tendo concluído que ape-nas deve ser feita RT paliativa a doentes com metástases sintomáticas.

A discrepância de resultados obtidos pode ser atribuída a diferentes técnicas de RT, heteroge-neidade de doses, a uma tendência para proce-dimentos menos invasivos ou ao uso de terapias

sistémicas mais eficazes, atrasando o apareci-mento destas metástases2.

Mantendo -se a controvérsia da PIT, temos a seu favor que as doses profilácticas são mais eficazes que as terapêuticas; na presença de metástases, temos clones celulares mais radior-resistentes e, quando dolorosas, dão desconforto aos doentes. Por outro lado, há falta de evidência do benefício deste tratamento e há um número significativo de metástases assintomáticas.

Segundo as recomendações do NCCN3, a PIT pode ser usada para prevenir as recorrências no trajecto dos procedimentos cirúrgicos pleurais com uma dose de 21Gy (7Gy/F). Já a ESMO21 refere a impossibilidade de tecer conclusões de-finitivas sobre a eficácia desta irradiação profilá-tica e as recomendações da ERS/ESTS22 defen-dem que o valor da PIT é questionável.

Numa tentativa de esclarecer esta controvér-sia foi desenhado o SMART Trial23 que fez o re-crutamento de 203 doentes até Agosto de 2014, com um folow -up mínimo de 12 meses. Este ensaio randomizado analisa o papel da RT ime-diata com PIT versus a RT diferida após o apa-recimento destas metástases, aguardando -se a publicação dos seus resultados.

RADIOTERAPIA PALIATIVA

O MPM tem um marcado efeito negativo na qualidade de vida dos doentes. O tratamento dos sintomas é direccionado sobretudo ao alívio da dor e da dispneia, mas também pode ser usado no contexto de síndrome da veia cava superior (SVCS) ou de metástases cerebrais ou ósseas, à semelhança de outros tumores2.

A RT paliativa é mais eficaz na dor localizada devido à erosão óssea ou massas subcutâneas e menos na dor difusa, na dispneia ou na SVCS.

O papel da radioterapia no mesotelioma pleural

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Apesar de se terem demonstrado taxas de res-posta em até 70 % dos casos, a duração das mesmas é frequentemente curta e limitada1.

Os estudos são, maioritariamente, antigos, pequenos, retrospectivos e heterogéneos. No entanto, destaca -se o de Gordon et al. que utilizou doses de 8 a 59Gy e observou uma taxa de res-postas de 62 %. Ball et al. analisou doses de 20Gy versus 30Gy dirigidas ao hemitórax, tendo obtido respostas semelhantes e alívio sintomático em 70 % dos doentes, enquanto Bissett et al., com 30Gy ao hemitórax, obteve 68 % de controlo da dor mas com resposta curta. No que respeita à dose mais eficaz, De Graaf -Strukowska et al. verificou que doses de 4Gy/F têm resultados terapêuticos superiores a doses < 4Gy/F1,2,13. Em-bora não exista esquema de RT óptimo a melhor dose por fracção é a de 4Gy3.

Tal como os procedimentos cirúrgicos de diag-nóstico, os cateteres de longa duração têm como potencial co mplicação o desenvolvimento de me-tástases no seu trajecto, com uma incidência de 0,4 -6,7 %, e o seu aparecimento pode ocorrer entre as 3 semanas e os 9 meses (Janes et al.24). Nestes casos, a RT profiláctica parece oferecer uma protecção limitada e a RT paliativa pode ser usada sem destruição do cateter.

CONCLUSÃO

O papel da radioterapia no MPM continua sob investigação. De facto, não há uma estratégia terapêutica standard para estes doentes e o tra-tamento óptimo pode variar desde a terapêutica médica de suporte ao tratamento multimodal. Contudo, apesar dos tratamentos agressivos, o prognóstico continua a ser mau e a falta de es-tudos randomizados contribui para a controvérsia do papel da RT.

A indicação com mais evidência e consensual é a RT paliativa para controlo da dor. Quanto à PIT, havendo evidência contraditória, a sua indi-cação continua a ser questionável.

A RT adjuvante pode ser considerada como parte integrante do tratamento multimodal em doentes seleccionados com doença localizada. A IMRT após EPP parece promissora, levando a um bom controlo local da doença, contudo, deve ser usada com precaução e idealmente em centros especializados, uma vez que têm sido reportadas toxicidades pulmonares graves em estudos re-centes. A IMRT pleural deve ser experimental, apenas no âmbito de ensaios clínicos.

Sendo assim, são necessários mais ensaios randomizados para justificar o uso da RT nos diversos contextos enumerados, devendo, inclu-sive, haver estudos para avaliar a qualidade de vida e o controlo sintomático destes doentes.

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O papel da radioterapia no mesotelioma pleural

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Artigo de revisão

Tratamento médico do mesotelioma – hoje e amanhã

Gabriela Fernandes

gabrielafer75@gmail.comAssistente Hospitalar de Pneumologia, Centro Hospitalar de São JoãoFaculdade de Medicina da Universidade do Porto

RESUMO

O Mesotelioma Pleural Maligno (MPM) é uma neoplasia rara, incurável, associada a mau prognóstico. Na maioria dos casos é irressecável e a quimioterapia é o tratamento padrão. Estão a surgir alternativas de tratamento com resultados favoráveis, no domínio da imunoterapia e das terapêuticas dirigidas a alvos. Nesta revisão será abordado o estado da arte do tratamento médico do mesotelioma irressecável, opções ao tratamento preconizado e perspetivas futuras.

Palavras -chave: Mesotelioma pleural maligno, quimioterapia, imunoterapia, terapêutica alvo.

ABSTRACT

Malignant Pleural Mesothelioma (MPM) is a rare neoplasm, incurable, associated with poor prognosis. In most cases, it is unresectable and chemotherapy is the treatment standard. Emerging therapeutic alternatives, immuno-therapy and targeted therapies, are under investigation with favourable outcomes. This review will address current state of the art of medical treatment, other treatment options and future prospects.

Key -words: Malignant pleural mesothelioma, chemotherapy, immunotherapy, target therapy

Abreviaturas/AcrónimosASCO – American Society of Clinical OncologyBAP1 – Breast cancer Associated Protein 1CTLA -4 – Proteína citotóxica associada aos linfócitos T4HR – Hazard ratioIMIG – International Mesothelioma Interest GroupMPM – Mesotelioma Pleural MalignoNF2 – gene da neurofibromatose tipo 2PD – programmed death factor

PS – Performance statusQv – Qualidade de vidaSG – Sobrevivência global (OS=Overall Survival)TAP – Tempo até à progressão (TTP=time to progression)TR – Taxa de Resposta (response rate)SLP – Sobrevivência livre de progressão (PFS)VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor

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Gabriela Fernandes

INTRODUÇÃO

O mesotelioma pleural maligno (MPM) é um tumor maligno com origem nas células mesote-liais da pleura, tem crescimento local peculiar, invade progressivamente a pleura parietal e vis-ceral, podendo estender -se ao pulmão e orgãos adjacentes. Raramente metastiza à distância. Este tipo de crescimento coloca grandes desafios terapêuticos, implicando técnicas de intervenção específicas para controlo local dos sintomas e conferindo maior refractariedade à quimioterapia convencional. O seu prognóstico é mau, a sobre-vivência global aos 5 anos é apenas 8 %1.

A incidência em países industrializados, como Portugal, tem aumentado. O principal factor res-ponsável pela doença é a exposição a asbestos. Devido ao longo período de latência que medeia a exposição e o início da doença, prevê -se, na Europa, um pico de incidência entre 2015 e 20202. Deste modo, conscientes que as importantes medidas restritivas impostas na década de 90 só agora se manifestarão na diminuição da incidên-cia, devemos assumir como desafio actual mel-horar as intervenções terapêuticas e diagnósti-cas. É, também, necessário vigiar possíveis “neoasbestos“, como os nanotubos de carbono, que desencadeiam reacções biológicas em tudo semelhantes às desencadeadas pelas fibras con-vencionais de asbestos3.

A possível susceptibilidade genética, demons-trada pela inactivação frequente de genes sup-ressores tumorais como p16ink4a\p14arf e gene da neurofibromatose tipo 2(NF2)3 e a recente iden-tificação de uma mutação, Breast Cancer Asso-ciated Protein 1 (BAP1), que predispõe para MPM e melanoma úveal4 faz com que esta do-ença seja uma presença em populações su-sceptíveis e torna -a possível alvo para terapêuti-cas genómicas.

Até há pouco tempo, independentemente da modalidade terapêutica, cirurgia, radioterapia ou quimioterapia, considerava -se que o impacto das intervenções na sobrevivência e na qualidade de vida era pouco, sendo a sobrevivência global mediana de 6 a 9 meses5. No início deste século, a perspectiva mudou. Nas formas localizadas da doença, o investimento no tratamento cirúrgico radical e a sua combinação com outras modali-dades terapêuticas de quimioterapia e radiotera-pia, tratamento trimodal, permitiu melhoria na sobrevivência global, tal como foi apresentado em 2012, na reunião do International Mesothe-lioma Interest Group (IMIG), quando foi reportada uma mediana de sobrevivência de 19 meses, em 1359 doentes operados salientando -se, em casos muito precoces, sobrevivências de 40 meses6. Porém, devido à elevada morbilidade e mortali-dade associada ao procedimento cirúrgico, seja pneumectomia extrapleural ou pleurectomia e descorticação extensa, esta abordagem não é consensual7,8. Nas formas irressecáveis, o co-nhecimento dos mecanismos fisiopatológicos de carcinogénese e de vias de sinalização intrace-lular envolvidas permitiram o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes que serão uma reali-dade a curto prazo.

Neste artigo será focado o tratamento médico do MPM irressecável e perspetivas futuras nesse domínio.

TRATAMENTO DAS FORMAS IRRESSECÁVEIS DE MPM

A evolução do tratamento do mesotelioma ir-ressecável tem sido lenta. A raridade da doença dificulta a realização e compromete os resultados dos ensaios clínicos, pelo que as opções te-rapêuticas aprovadas são escassas.

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Tratamento médico do mesotelioma – Hoje e amanhã

Terapêutica de 1.ª linha

A realização de quimioterapia para o tratamento do MPM tornou -se prática comum desde os anos 80, contudo a vantagem da mesma sobre o contro-lo activo dos sintomas baseava -se em resultados pouco sólidos, de ensaios de fase II ou retrospectivos, pequenos, cujas melhores taxas de resposta eram na ordem dos 15 a 20 % para a monoquimioterapia, sem alteração na SG (mediana de 6 a 9 meses)9.

Só início da década de 90 foi desenhado o primeiro ensaio para demonstrar a vantagem da quimioterapia sobre a terapêutica de suporte. O estudo foi randomizado e multicêntrico, pretendia demonstrar um aumento de SG de 9 para 12 me-ses com a quimioterapia (mitomicina, vinblastina e cisplatino ou vinorelbina) e comparar o controlo activo de sintomas. Foram incluídos questionários de sintomas e de qualidade de vida. Seriam 840 doentes, em 4 anos. Por dificuldades e demora na randomização, em 2004, o ensaio foi redesenha-do para 2 braços, incluídos apenas 409 mantendo--se a randomização para análise posterior. Os resultados foram publicados em 2008. A mediana da SG foi de 8.5 meses para o braço da quimiote-rapia e de 7.6 meses para o de controlo activo de sintomas (Hazard Ratio, HR = 0.89, p = 0.29). Analisando por tipo de quimioterapia, verificaram--se melhores resultados com a vinorelbina, com mediana da SG de 9,5 meses (HR = 0.80, p = 0.08). Também não se verificou vantagem nos parâmetros de qualidade de vida nem no controlo de sintomas. Ficou, assim, por demonstrar o be-nefício de se efectuar quimioterapia, embora os autores realcem o potencial da vinorelbina10.

O estudo de Vogelzang, et al. publicado em 2003, foi determinante para confirmar a pertinên-cia da quimioterapia. Os 456 doentes incluídos foram aleatorizados para receber cisplatino--pemetrexedo ou cisplatino isolado. O objectivo

primário foi a SG e os secundários, taxa de res-posta (TR), tempo até à progressão (TAP), qua-lidade de vida (Qv) e toxicidade. Todos os parâ-metros referidos, nomeadamente a SG, foram superiores nos doentes que receberam a combi-nação de cisplatino e pemetrexedo. A mediana da SG com a combinação cisplatino -pemetrexedo foi de 12.1 meses e de 9.3 meses com cisplatino, com HR para morte de 0.77 e valor de p de 0.028. Ocorreu resposta tumoral em 41.3 % dos doentes tratados com pemetrexedo e cisplatino e em 16.7 % tratados com cisplatino (p < 0.0001). A media-na do TAP foi significativamente mais elevada com pemetrexedo/cisplatino, 5.7 versus 3.9 me-ses (p = 0.001). Também, houve melhoria nos índices de qualidade de vida avaliados11.

Estes resultados foram reproduzidos, com outro fármaco anti -folato, o ralitrexedo, verificando--se um aumento de sobrevivência com a asso-ciação ralitrexedo e cisplatino versus cisplatino com uma magnitude semelhante (11.4 versus 8.8 meses, valor de p = 0.048 e HR = 0.76)12.

Em doentes com bom performance status (PS) com mesotelioma irressecável, a realização de cisplatino e pemetrexedo a cada 3 semanas ficou estabelecida como tratamento padrão, mantendo--se assim até à actualidade, em todas as reco-mendações internacionais7,13,14.

Alternativas ao esquema recomendado para 1.ª linha

Em doentes que possam não tolerar o cispla-tino é apropriada a realização de carboplatino. Esta alteração é fundamentada em estudos de fase II (TAP de 7 meses e SG de 14 meses)15.

A gemcitabina associada a um platino era um esquema de uso comum antes da afirmação do pemetrexedo. A sua eficácia tinha sido demons-

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trada em estudos de fase II16, conferindo resulta-dos comparáveis (mediana de TAP de 6.4 meses e de SG de 11.2 meses). Contudo, devido à falta de ensaios de fase III, não é recomendado como terapêutica padrão, embora seja uma alternativa aceitável, como foi demonstrado num trabalho recente que comparou a sua utilização com um antifolato com platino17.

O papel da vinorelbina foi menos explorado, embora este fármaco tenha demonstrado activi-dade clínica significativa quando foi comparado a controlo de sintomas10.

Considerando que o mesotelioma é um tumor secretor de elevada quantidade de Vascular Endo-thelial Growth Factor (VEGF), questionou -se a efi-cácia da inibição dessa via em combinação com quimioterapia. Foi testada, em ensaio de fase II, a combinação do anticorpo monoclonal bevacizumab à quimioterapia com cisplatino e gemcitabina, du-rante 6 ciclos, seguida de manutenção com bevaci-zumab. Comparando com os controlos históricos, não se verificou vantagem nem na SLP nem na SG18.

Aguardam -se os resultados do ensaio de fase III, onde se incluíram 448 doentes que foram ran-domizados para receber cisplatino e pemetrexedo com ou sem bevacizumab. Os resultados prelimi-nares foram apresentados em 2015 (ASCO). Com este esquema triplo alcançou -se uma mediana de SG de 18.6 meses, em comparação com 16.1 do braço que não fez o anticorpo. A SLP foi de 9.6 meses no grupo do bevacizumab versus 7.5 me-ses. Os efeitos laterais foram significativamente mais elevados no grupo do bevacizumab, os ha-bituais para o fármaco em questão, hipertensão, aumento da creatinina e hemorragia, de um modo geral contornáveis19. Poderemos estar perante uma nova alternativa para o tratamento de doen-tes com bom PS, sem história de hemorragia nem trombose. Este esquema já foi incluído na última versão das recomendações da NCCN14.

Há lugar para terapêutica de manutenção?À imagem dos bons resultados obtidos com a

continuação do tratamento com pemetrexedo em doentes com cancro do pulmão que não progre-diram após 4 ciclos de cisplatino e pemetrexedo, foi efectuado um estudo de exequibilidade, não aleatorizado, que apenas permitiu mostrar, a par da boa tolerância, resultados promissores de TAP e na SG. A eficácia desta estratégia deverá ser comprovada em estudos prospetivos20.

Manutenção com agentes antiangiogénicosOs resultados favoráveis obtidos no ensaio

IFCT -GFPC -0701 MAPS19 com o bevacizumab, anteriormente referidos, poderão trazer uma nova oportunidade ao tratamento de manutenção com este agente.

Com base nos resultados do bevacizumab, foi testado outro agente antiangiogénico, a talidomi-da. Num ensaio de fase III (NVALT5), aleatorizado, comparando com placebo. Foram recrutados de 2004 a 2009, 222 doentes com mesotelioma ir-ressecável que não apresentaram progressão após o tratamento de 1.ª linha. A SLP foi de 3.6 meses para a talidomida e de 3.5 meses no grupo de controlo. Verificou -se a ocorrência de toxicida-de de grau 3 e 4 em 39 % vs 28 %. Apesar da dimensão do ensaio e de ser o único aleatorizado efectuado para tratamento de manutenção ficou por demonstrar qualquer vantagem na SLP com talidomida quando comparada com placebo21.

Nenhum tratamento de manutenção foi apro-vado, estudando -se outras estratégias, com no-vos agentes alvo.

Terapêutica de 2.ª linha

Não há recomendações específicas, nem evi-dência suficiente, para o tratamento dos doentes que apresentam progressão. Com base na expe-

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riência prévia com gemcitabina e vinorelbina, estes são fármacos muitas vezes utilizados nes-te contexto. Para corroborar esta utilização, foram efectuados pequenos ensaios em que a taxa de resposta oscilou de 0 a 31 %22. Se não tiver sido usado em 1.ª linha, o pemetrexedo poderá ser uma opção possível23.

Na progressão após a 1.ª linha, tem sido inves-tigadas várias terapêuticas alvo. A destacar o en-saio com o inibidor deacetilase das histonas, vo-rinostat. Foi o estudo de fase III que incluiu mais doentes (VANTAGE -014) até à data. Foram alea-torizados para receber vorinostat 300 mg bid, du-rante 3 dias consecutivos de 3 em 3 semanas, ou placebo. Alcançou -se 30.7 semanas de mediana de SG com o tratamento activo e 27.1 semanas com o placebo (HR = 0.98, p = 0.858), diferença que não atingiu significado estatístico. O aumento da PFS com vorinostat 6.3 vs placebo 6.1 semanas (HR = 0.75, p < 0.0001) atingiu significado esta-tístico mas que foi considerado sem significado clínico. Atendendo à dimensão e custos do ensaio, os resultados foram desapontadores24.

PERSPECTIVAS FUTURAS NO TRATAMENTO MÉDICO DO MESOTELIOMA

Imunoterapia no tratamento do MPM

O objectivo da imunoterapia é estimular ou repor a capacidade natural de o sistema imuni-tário destruir as células tumorais. São várias as intervenções possíveis, modificação da resposta biológica, anticorpos monoclonais, vacinas ou peptídeos tumorais e imunoterapia celular.

No MPM as intervenções mais investigadas têm sido a inibição dos check -point imunológicos, o uso de anticorpos contra antigénios de super-fície e vacinas. A inibição dos ckeck -point imuno-

lógicos é uma das estratégias mais promissoras, à semelhança com o que acontece no cancro do pulmão, entre outras neoplasias.

Inibição dos check -points imunológicosA inibição pode ser feita numa fase precoce

ao nível das células apresentadoras de antigé-nios, através de anticorpos antiproteína citotóxica associada aos linfócitos T4 (CTLA -4). Um desses anticorpos é o tremelimumab, com o qual estão em curso vários ensaios. No estudo de fase II, MESOT -TREM 2008, o tremelimumab foi testado na dose de 15 mg/Kg q90d, para o tratamento do MPM irressecável previamente tratado com pla-tino e com progressão. Foram incluídos 29 doen-tes, 2 dos quais apresentaram resposta parcial muito duradoura, 7 com estabilização da doença, com mediana de duração de 12.4 meses e taxa de controlo da doença de 31 %. A sobrevivência ao 1.º e 2.º ano foi, respectivamente, 48.3 % e 36.7 %25. O estudo MESOT -TREM 2012 explora um esquema mais intensivo26 e está actualmen-te a decorrer um estudo de fase III, com esse esquema intensivo, comparando com placebo, em 2.ª linha.

A inibição dos check -point pode fazer -se ao nível do programmed death factor (PD) e seus respectivos ligandos. O pembrolizumab é um anticorpo monoclonal que bloqueia a interacção entre o PD -1 e os seus ligandos (PD -L1 e PD -L2) através da ligação ao receptor PD -1, o que per-mite libertar a via inibitória do sistema imune mediada pelo PD -1 e assim produzir uma respos-ta imunológica antitumoral. No ensaio, multi--cohort, de fase 1B (KEYNOTE -028), com o ob-jetivo de avaliar a segurança, a tolerabilidade e actividade antitumoral, incluíram -se 25 doentes com MPM previamente tratados. Foi utilizado um biomarcador predictivo e incluídos apenas os que apresentavam positividade para o PDL1 determi-

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nada por imunohistoquimica. Foi testada a dose 10 mg/kg a cada 2 semanas. A taxa de controlo da doença foi de 76 % e ocorreram respostas superiores a 24 semanas, resultados preliminares ainda não publicados27.

As respostas duradouras e a taxa de controlo da doença elevada verificadas fazem depositar grande expectativa nestes tratamentos.

Imunoterapia passiva com anticorpos antimesotelina

A mesotelina é um antigénio associado ao tu-mor, útil como biomarcador diagnóstico e potencial alvo terapêutico. Desconhece -se exactamente qual a sua função biológica, mas há dados que sugerem que a sua sobreexpressão se encontra envolvida na adesão celular e na invasão tumoral28.

O amatuximab é um anticorpo monoclonal com elevada afinidade para a mesotelina. No ensaio de fase I, MORab -009, foram determinadas a má-xima dose tolerada e a tolerabilidade29. Foi testado em associação com a quimioterapia padrão (fase II) seguido de manutenção com amatuximab. En-tre os 89 doentes incluídos, 51 % beneficiaram de resposta parcial e de doença estável longa, sendo a resposta objectiva ou a taxa de doença estável de 90 %. Não houve acréscimo significativo de toxicidade. A mediana da SG foi de 14.8 meses30.

Imunoterapia com vacinas antimesotelinaA CRS 207 é uma vacina desenhada para pro-

mover a expressão do antigénio associado ao tu-mor, a mesotelina. Está a ser testada em associa-ção com a quimioterapia padrão e foi criada a partir da Listeria monocytogenes, consistindo em duas vacinações, antes e depois do ciclo. Obteve--se controlo da doença em 30 dos 32 doentes in-cluídos, 19 doentes apresentaram uma taxa de resposta parcial e 11 doença estável. A duração mediana da resposta foi de 5 meses e a SLP de

7.4 meses. Demonstrou ser segura e os resultados parecem superiores aos da quimioterapia isolada31.

Com o mesmo mecanismo de acção, foi efec-tuado um estudo de fase I, pelo mesmo grupo de trabalho, com a SS1P, também para uso com a quimioterapia, que consiste na fusão de um frag-mento de um anticorpo antimesotelina ligado à exotoxina A da Pseudomonas32, obtendo -se re-sultados semelhantes.

Alterações genéticas identificadas no MPM potencialmente tratáveis

Recentemente, foram identificadas inúmeras alterações genéticas associadas ao MPM. O MPM é molecularmente caracterizado pela perda de genes supressores, mais do que pelo ganho de mutações condutoras. De acordo com a base de dados COSMIC os genes mais frequentemen-te alterados são CDKN2A em 50 % dos casos analisados, BAP1 em 30 %, NF2 em 28 %, TERT em 12 %33. Para o BAP1 e NF2 a investigação terapêuticas alvo está em fase mais avançada.

Mutação BAP1A inactivação somática do gene supressor BRCA

associated protein 1 ou BAP1 é uma das mais fre-quentes, podendo ocorrer em até 30 % dos casos de MPM. Raramente é uma alteração germinativa34. Este gene tem um papel relevante na reparação do ADN e no controlo da transcrição dos genes através da modificação das histonas, sendo, por isso, um tumor potencialmente sensível aos inibidores dea-cetilase das histonas, como o vorinostat. No entan-to, os resultados do ensaio VANTAGE 014 foram desapontadores, a resposta obtida não teve signifi-cado clinicamente relevante24. Impõe -se um melhor conhecimento do seu mecanismo de acção e um biomarcador predictivo de resposta.

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Mutações no gene NF2A perda de função do gene supressor da neu-

rofibromatose tipo 2 (NF2), que codifica a proteí-na Merlin pode ocorrer em cerca de 30 a 40 % dos casos. Esta proteína medeia a proliferação celular através da inibição da via mTOR. Em modelos in vitro, demonstrou -se que a inativação desta proteína é um passo crucial para a pato-génese do MPM, através da regulação positiva da Focal Adhesion Kinase (FAK)35. Deste modo, foi efectuado, em 23 casos, um ensaio de fase I com o inibidor FAK GSK2256098 e verificou -se um aumento da PFS36. Encontra -se em investi-gação uma pré -selecção de acordo com o esta-do Merlin, uma vez que a perda da sua expressão aumenta a sensibilidade aos inibidores FAK37. Está a decorrer um estudo de fase IIB (COM-MAND, NCT 01870609) com o VS -6063 ou De-factinib para avaliar este agente em tratamento

de manutenção, compara -se com placebo, a randomização é de acordo como estado Merlin (alto versus baixo). Estão, também, a ser inves-tigados os inibidores mTOR, como o Everolimus.

CONCLUSÃO

A sobrevivência dos doentes com MPM conti-nua reduzida e a morbilidade elevada. A par das intervenções necessárias para o controlo dos sin-tomas, a quimioterapia confere aumento da so-brevivência global, sem impacto negativo na qua-lidade de vida. O único tratamento validado é a quimioterapia em 1.ª linha, não há opções apro-vadas para 2.ª linha nem para tratamento de ma-nutenção. Os ensaios efectuados com imunote-rapia, em particular, com inibidores dos check -point imunológicos, associaram -se a taxa de controlo

Tratamento médico do mesotelioma – Hoje e amanhã

Hoje

1ª linha Pla no/Pemetrexedo

Não há manutenção aprovada

Opções 2ª linha • Gemcitabina • Vinorelbina • Pemetrexedo

Desa os

Inves gação pré-clínica sólida

Estadiamento

Ensaios adaptados

Biomarcadores predi vos

Critérios de avaliação de

resposta

Amanhã

Terapêu ca mul modal radical

Terapêu cas alvo • Genes BAP1, NP2 • Inibidores cinases da rosina • Imunoterapia

• Inibidores checkpoints • Tremelizumab • Pembrelizumab

• Atc´s an -mesotelina • Amatuximab

• Vacinas

Estratégias combinadas • QT + imunoterapia • QT + iTC

Figura 1.

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da doença elevada e resposta duradoura. Estes resultados são encorajadores e prevê -se que, a curto prazo, estes agentes sejam uma alternativa terapêutica. Resultados igualmente promissores ocorreram com terapêuticas alvo, dirigidas às al-terações genéticas mais frequentes, BAP1 e NF2.

O empenhamento na investigação pré -clínica, a determinação de biomarcadores predictivos, o desenvolvimento de ensaios adequadamente de-senhados ao contexto epidemiológico e às tera-pêuticas alvo e a optimização dos critérios de ava-liação da resposta ao tratamento conduzirão a importantes modificações neste panorama solitário que é tratamento do MPM irressecável (Figura 1).

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32. Hassan R, Sharon E, Thomas A, et al. Phase 1 study of the antimesothelin immunotoxin SS1P in combination with pemetrexed and cisplatin for front--line therapy of pleural mesothelioma and correla-tion of tumor response with serum mesothelin, megakaryocyte potentiating factor, and cancer an-tigen 125. Cancer 2014; 120(21): 3311 -3319.

33. COSMIC Database: Mesothelioma Top 20 genes. http://cancersangeracuk/cosmic/browse/tissue#sn=pleura&ss=NS&hn=&sh=&in=t&src=tissue&all_data=n.

34. Nasu M, Emi M, Pastorino S, Tanji M, et al. High Incidence of Somatic BAP1 alterations in sporadic malignant mesothelioma. J Thorac Oncol 2015; 10(4): 565 -576.

35. Poulikakos PI, Xiao GH, Gallagher R, et al. Re--expression of the tumor suppressor NF2/merlin inhibits invasiveness in mesothelioma cells and negatively regulates FAK. Oncogene 2006; 28: 5960 -5968.

36. Soria J, Gan H, HT A. Phase I clinical and pharma-cologic study of the focal adhesion kinase (FAK) inhibitor GSK2256098 in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2012; 30(suppl): abstract 3000a.

37. Shapiro IM, Kolev VN, Vidal CM, et al. Merlin defi-ciency predicts for FAK inhibitor sensitivity: A syn-thetic lethal relationship. Sci Transl Med 2014; 21(6): 237.

Tratamento médico do mesotelioma – Hoje e amanhã

Actividades do GECP

DestaquesREUNIÃO DO OUTONO

Monte Real, 16 e 17 de Outubro de 2015

ASSEMBLEIA GERAL EXTRAORDINÁRIA

Monte Real, 17 de Outubro de 2015

56Revista GECP 2015; 2: 55-58

Actividades do GECP

GRUPO DE ESTUDOS DO CANCRO DO PULMÃO

REUNIAO DE OUTONO GECPMonte Real

16 e 17 de Outubro de 2015

Programa

17 Outubro 201510:00 Burnout em Oncologia Moderador: Henrique Queiroga Palestrante: Cristina Nave10:30 Radiobiologia do Hipofraccionamento no Cancro do Pulmão Moderador: Ana Cleto Palestrantes: Fundamentos Radiobiológicos • Maria Isabel Nuñez

Perspetivas clínicas • Telma Antunes11:30 Café e Bolinhos12:00 Imuno-Oncologia Moderador: Encarnação Teixeira Palestrantes: Princípios básicos • Luís Graça Inovação Terapêutica • Ana Figueiredo13:00 Almoço14.30 Parceria ‘GECP / Roche’ Moderador: Fernando Barata Palestrantes: Aplicação na prática clínica dos critérios RECIST modificados

Teresa BacelarInvestigação Roche em Imunoterapia no tratamento do CPNPCAna Antunes

15:30 CPNPC avançado – Tratamento além da 2.ª linha Moderador: João Cunha Palestrante: Que fazer quando acabam os dados • Venceslau Hespanhol16:00 Assembleia Geral Extraordinária Eleição 2015-2018

57Revista GECP 2015; 2: 55-58

Actividades do GECP

58Revista GECP 2015; 2: 55-58

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Normas de publicação

A Revista do GECP aceita para publicação trabalhos (artigos originais, de revisão, de actualização, casos clínicos, cartas ao editor, comentários críticos a artigos científicos, etc.) relacionados directa ou indirectamente com tumores torácicos.

As opiniões expressas são da exclusiva responsabilidade dos autores.

A Revista do GECP é de livre acesso. Todos os artigos estão disponíveis, de forma gratuita, em gecp.pt.

A aceitação dos originais enviados para publicação é condi-cionada à avaliação pelo Conselho Científico da Revista. Nesta avaliação os artigos poderão ser:

a) aceites sem alterações; h) aceites após as modificações propostas aos autores pelo

Conselho Científico; c) recusados.

Não serão aceites trabalhos já publicados ou enviados simul-taneamente a outras Revistas.

Apresentação dos trabalhos – Os textos devem ser escritos em português ou inglês, com todas as páginas numeradas e enviados num ficheiro Word (não serão aceites em PDF).

Os manuscritos deverão ser referenciados, pelos próprios au-tores, como artigos originais, de revisão, cartas ao editor, ou outros.

Deverá ser assinalado, no Anexo I, se o texto foi ou não escrito segundo as regras do novo acordo ortográfico da língua portuguesa.

Estrutura – Sempre que possível, será adoptado o esquema seguinte:

a) Na primeira página:– título do trabalho em português e inglês; nome dos

autores (nome próprio e apelido) com os respectivos títulos académicos e/ou profissionais; local de trabalho ou da Instituição onde foi realizado o trabalho; endere-ço electrónico do primeiro autor e opcionalmente dos co -autores.

b) Na(s) página(s) seguinte(s):– o resumo estruturado (Introdução e objectivos; Mate-

riais e métodos; Resultados; Discussão e conclusões) em português que não deverá ultrapassar 250 palavras para os trabalhos originais e de revisão e de 150 para os casos clínicos;

– o resumo em inglês com características idênticas;– as palavras -chave, em português e inglês (3 a 10), que

servirão de base à indexação do artigo, de acordo com a terminologia do Medical Subject Headings (www.nlm.nihgov/mesh/meshhome.html).

c) O texto que, no caso dos artigos originais, terá em geral: Introdução, Material e Métodos, Resultados, Discussão e Conclusões

d) Agradecimentos e) Bibliografia f) Tabelas e Figuras.

Bibliografia – As referências bibliográficas devem ser nume-radas por ordem consecutiva da sua primeira citação no texto. Devem ser identificadas no texto com números árabes no forma-to superscript. No caso das Revistas, as referências devem con-ter: o nome do(s) autor(es) (apelido e inicial do nome próprio), o título do artigo, o nome da publicação (abreviado) em itálico e a sua identificação (ano,volume, número e páginas).

Exemplo: Pulmão C, Revista GE. Colaboração com a Re-vista. Revista GECP 20YY; Vol. XX(9): zz -ww.

Se o número de autores for igual ou inferior a 5 devem incluir--se todos; se for superior, incluem -se os 3 primeiros autores se-guidos da abreviatura latina et al.

Imagens – Todas as imagens – tabelas, figuras, fotografias, gráficos, etc. – devem ser apresentadas com qualidade que permita a sua reprodução em condições de legibilidade, nume-radas e acompanhadas do respectivo título e legenda explicativa. Deverá ser sinalizado o local da sua inserção no texto.

As fotografias e outras ilustrações não podem apresentar quaisquer referências que permitam a identificação dos doentes.

As Tabelas devem ser numeradas, em numeração romana, na parte superior com o correspondente título. As Figuras devem ser numeradas, com números árabes, na parte inferior com o correspondente título.

As figuras, que incluam fotografias, devem ser enviadas em ficheiro à parte no formato TIFF ou JPEG com uma resolução mí-nima de 300 dpi. As figuras que contenham linhas ou conjuntos de pontos devem ser gravadas com uma resolução mínima de 800 dpi.

Conflitos de interesse – Cada um dos autores, deverá in-dicar no Anexo I se no manuscrito existe ou não qualquer confli-to de interesse.

Modificações e revisões – No caso de a aceitação do arti-go ser condicionada a modificações, estas devem ser realizadas pelos autores no prazo máximo de vinte dias.

As provas tipográficas serão realizadas pela Redacção, caso os autores não indiquem o contrário. Neste caso, elas deverão ser feitas no prazo determinado pela Redacção em função das necessidades editoriais da Revista.

Separatas – Podem ser fornecidas separatas, a expensas dos autores, quando requisitadas antes da impressão.

Pedido de publicação – Os trabalhos deverão ser acompa-nhados de uma declaração (Anexo I), que se encontra disponível em gecp.pt, assinada por todos os autores.

Nota final – Para um mais completo esclarecimento sobre este assunto, aconselha -se a leitura das Normas de Publicação da Acta Médica Portuguesa, 2013 disponíveis em www.acta-medicaportuguesa.com e dos Uniform Requirements for Ma-nuscripts Submitted to Biomedical Journals acessíveis em ICMJE.org.

NORMAS DE PUBLICAÇÃO DA REVISTA DO GRUPO DE ESTUDOS DO CANCRO DO PULMÃO

60

Normas de publicação

NORMAS DE PUBLICAÇÃO DA REVISTA GECPANEXO I

DECLARAÇÃO

Declaro que autorizo a publicação do manuscrito:_________________________________________________________________________________,

do qual sou autor ou co-autor e que o mesmo não foi submetido para publicação ou publicado noutra Revista.

Nome dos autores:

1. _______________________________________________________________________________

Conflitos de interesse: Sim* Não Assinatura __________________________________

2. _______________________________________________________________________________

Conflitos de interesse: Sim* Não Assinatura __________________________________

3. _______________________________________________________________________________

Conflitos de interesse: Sim* Não Assinatura __________________________________

4. _______________________________________________________________________________

Conflitos de interesse: Sim* Não Assinatura __________________________________

5. _______________________________________________________________________________

Conflitos de interesse: Sim* Não Assinatura __________________________________

6. _______________________________________________________________________________

Conflitos de interesse: Sim* Não Assinatura __________________________________

* Indicar os conflitos de interesse de cada autor: _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

O texto foi escrito segundo as regras do novo acordo ortográfico da língua portuguesa.

Sim Não

Enviar para: Dr. Fernando BarataGrupo de Estudos do Cancro do Pulmão Avenida Dr. Antunes Guimarães, n.º 5544100-074 PortoTelef: 351 226 165 450gecp@skyros-congressos.com

Em 2014, o Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão teve o apoio de:

VOL. VII, N.º 2; 2010

PÁGINA DA DIRECÇÃO

ARTIGO ORIGINALInquérito Nacional Cancro do Pulmão 2008 Venceslau Hespanhol

ARTIGO DE REVISÃO Quimioterapia do Carcinoma do Pulmão nos Doentes com Insufi ciência Renal Crónica Teresa Mourato, Agostinho Costa

CASO CLÍNICO Pedido de segunda opinião Karl Cunha, Agostinho Costa

ACTIVIDADES DO GECP4.º Congresso Português do Cancro do Pulmão Resumos dos Posters

Revista do Grupo de Estudos do Cancro do Pulmão

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N 1

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Vol. 7, N

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Lilly Oncologia

Por cada porta aberta pode uma descoberta ser feita.

Não há dois doentes oncológicos iguais. Esta é a razão, pela qual a Lilly Oncologiaestá empenhada em desenvolver abordagens de tratamento, tão individuais quantoas pessoas que deles precisam. Fizemos diversas contribuições no sentido demelhorar os resultados dos doentes e - por cada porta que abrimos - é um passoque damos em frente. Mas não chega ajudar, apenas, os doentes oncológicos dehoje. Mesmo com mais de 40 novos fármacos alvo em desenvolvimento,o nosso esforço para o ajudar a administrar tratamentos individualizados,ainda agora começou.

Investigação para pessoas.

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