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Proceedings of the 4to Congreso ECVECCS Emergencia y Cuidados

Críticos Veterinarios

Nov. 18-20, 2014

Salinas, Ecuador

Reprinted in IVIS with the permission of ECVECCS

Estatus epiléptico (Estado de mal) y Convulsiones agudas repetitivas

Introducción

El estatus epiléptico (EE) es una emergencia neurológica con una incidencia en los seres humanos

de 20/100.000 habitantes y una mortalidad que varía del 3% al 40% dependiendo de la etiología, el tipo

de estatus y la duración del mismo, y la edad del paciente. Es considerado como la máxima expresión de

la epilepsia, debido a su importante morbilidad y mortalidad tanto a corto como a largo plazo. El 30% de

los pacientes que debutan con EE serán epilépticos, y de los pacientes con diagnóstico establecido de

epilepsia, el 5 a 15% sufren de EE en algún momento de su vida. De ellos, el 0,5 a 1% presentan al

menos un episodio cada año.

Si la duración del EE es mayor de 24 horas o el tratamiento es tardío, la probabilidad de mortalidad o

refractariedad aumenta considerablemente. La probabilidad de que un EE derive a un EE refractario

(EER) es del 26-59%. Los EER tienen una hospitalización más prolongada en unidades de cuidados

intensivos, mayor daño neurológico y una evolución a epilepsia sintomática del 88%, en comparación

con el 22% de los EE no refractarios. En series pediátricas, la tasa de mortalidad asociada al EER es del

13,3-31,6% frente al 3-15,4% de los pacientes que no desarrollan EER. En pacientes epilépticos, una de

las principales causas de EE son los bajos niveles séricos de drogas anticonvulsivantes (DAE).

El Estado Epiléptico Canino (EEC) ocurre frecuentemente en perros epilépticos y es una de las

emergencias más comunes tratadas en los hospitales veterinarios junto a las convulsiones agudas

repetitivas (CAR). Más del 30% de los perros con actividad convulsiva debido a cualquier causa

presentan uno o más episodios de EEC o CAR durante su vida. Se estima que el 50-60% de los perros

convulsivos tendrán uno o más episodios de CAR o EE durante su vida. Un estudio reciente comunicó

que la frecuencia de presentación de EEC es mayor al 5% en perros con epilepsia idiopática. Sin

embargo, la epilepsia idiopática ha sido identificada como causa de EEC en 27-37% de los perros, la

mayoría de las veces, al igual que sucede en los humanos, asociada a niveles subterapéuticos de DAE.

La epilepsia sintomática ha sido identificada en el 32-40% de los pacientes con EEC, mientras que las

convulsiones reactivas (causas metabólicas o tóxicas) se identificaron en el 7-23% de los individuos.

Conceptos y definiciones

Las definiciones de EE y CAR han ido evolucionando a largo de las últimas décadas. La definición

clásica de EE se centra en el tiempo de duración y en la cantidad de eventos que presenta el paciente.

Históricamente ha sido definido como aquella condición con más de 30 minutos de actividad convulsiva

continua. Algunas investigaciones han demostrado que las crisis repetitivas llevan a auto sostenerse y a

ser farmacorresistentes a partir de los 15-30 minutos de iniciadas y que, en ese tiempo, pueden resultar

en daño neuronal. Con el paso de los años, la duración para considerar un EE fue disminuyendo de 30

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minutos (guías del “Epilepsy Foundation of America’s Working Group on Status Epilepticus”) a 10-20

minutos (“Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperation Study”) y, más recientemente, a una actividad

convulsiva de al menos 5 minutos. La razón de esta última concepción radica en el hecho que una crisis

tónico-clónica generalizada (CTCG) típica raramente dura más de 5 minutos y la terminación espontánea

es más difícil superado este tiempo. A mayor duración de la crisis se observa menor respuesta a las DAE

y aumenta el riesgo de daño neuronal. Por este motivo es poco recomendable esperar más de 30

minutos para iniciar el tratamiento. Estas nuevas propuestas de definición del EE tienen en cuenta la

necesidad de tratar a estos pacientes lo más pronto posible, mejorando su sobrevida y disminuyendo la

morbilidad, lo que repercutirá en una mejor integración social.

En la actualidad se considera que un paciente presenta EE cuando la duración de la actividad

convulsiva es de al menos 5 minutos; también se considera EE cuando ocurren 2 o más convulsiones

seguidas sin que haya recuperación completa de la conciencia entre una y otra. Las CAR (también

denominadas crisis seriadas o agrupadas) se definen como 2 o más convulsiones en un corto período de

tiempo (minutos hasta 24 horas) con recuperación completa de la conciencia entre ellas. En Medicina

Veterinaria se han adoptado los mismos criterios que en Medicina Humana.

La primera descripción de la evolución natural del EE fue hecha por Clark y Prout en 38 pacientes sin

anticonvulsivantes. Ellos describieron 3 fases, que denominaron fase temprana o pseudoestado (también

llamada fase abortiva, imperfecta o incompleta), estado convulsivo y estado de somnolencia o

estuporoso. Chen y colaboradores tomaron estos datos, y a partir de ellos propusieron una nueva

denominación: EE temprano o inminente, establecido y subclínico o sutil.

El EE temprano o inminente es aquel que se presenta con crisis continuas o intermitentes que duran

al menos 5 minutos, sin una completa recuperación del estado de alerta. No todos estos pacientes tienen

el mismo riesgo. Un estudio demostró que más del 40% de las crisis que duraron entre 10 a 29 minutos

se detuvieron espontáneamente sin tratamiento, y tuvieron una mortalidad del 2,6% contra 19% del EE

que duró más de 30 minutos. No obstante, hay importantes argumentos estadísticos que apoyan el uso

del criterio de 5 minutos para iniciar un tratamiento agresivo, entre ellos la duración media de una crisis

convulsiva generalizada que es de 52,9 a 62,2 segundos.

El EE establecido se refiere a los pacientes con crisis clínicas o electroencefalográficas que duran

más de 30 minutos sin una completa recuperación del estado de conciencia entre crisis. La

transformación de EE inminente en establecido sería un continuo. En esta fase, el EE se vuelve auto

sostenido, con daño neuronal y farmacorresistencia.

El EE subclínico o sutil expresa el agotamiento de los fenómenos epilépticos más evidentes en

pacientes que han sido tratados insuficientemente o no ha recibido ningún tratamiento. El hallazgo clínico

cardinal es la depresión profunda del nivel de conciencia. En algunos pacientes se asocian signos

motores menores como mioclonías faciales, parpadeo o movimientos oculares nistagmoides. El

diagnóstico definitivo lo brinda el EEG al detectar descargas de puntas o punta–onda generalizadas o

lateralizadas sobre una actividad de fondo de bajo voltaje. La asociación de movimientos mioclónicos

refleja la lesión cerebral severa causada por el estado epiléptico prolongado y puede no tener naturaleza

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epiléptica. El pronóstico es malo por la severidad de la causa subyacente y el retraso usual en el

diagnóstico. En el 10% de los pacientes con EE tratados con DAE de manera adecuada, las crisis

clínicas ceden o solo muestran hallazgos subclínicos, pero las descargas electroencefalográficas

continúan. Por este motivo es conveniente realizar un monitoreo electroencefalográfico para evitar esta

condición, que resulta en un EE parcialmente tratado.

El EE refractario (EER) puede ser considerado como la última expresión del EE. La definición más

apropiada tiene en cuenta la duración y la respuesta al tratamiento, considerando su presencia cuando la

actividad convulsiva persiste hasta 60 minutos desde el inicio de la crisis, con una inadecuada respuesta

a las benzodiacepinas y algún otra DAE en dosis apropiadas.

El término EE prolongado (EEP) hace referencia a un EE de más de 2 horas de duración, y es

utilizado en algunos estudios poblacionales tanto retrospectivos como prospectivos para valorar la

evolución y pronóstico del EE a corto y largo plazo.

Epidemiología

La edad media de presentación del EEC ha sido estimada entre los 4,2 y los 5 años (rango 0,15 a 15

años). Los perros de razas grandes parecen tener un riesgo incrementado. Aunque la mayoría de los

perros con epilepsia idiopática no presentan disminución de su tiempo de vida, el promedio en aquellos

animales que presentan EEC es de solamente 8,3 años en comparación a los 11,3 años para aquellos

perros que no lo han padecido. La presencia de CAR, en cambio, no parece afectar el tiempo de vida de

los perros epilépticos.

En un estudio retrospectivo realizado sobre 407 perros con epilepsia idiopática se registraron 10

casos de EEC (2,5%) y 166 casos de CAR (41%), de los cuales 5 (3%) también padecieron EEC. Las

razas más frecuentemente documentadas fueron el Ovejero alemán y el Bóxer, con diferencias

significativas sobre el Labrador, que en este estudio fue la raza con mayor cantidad de individuos

epilépticos. No se encontró asociación entre la ocurrencia de EEC y CAR. De los que perros que tuvieron

CAR 88 estaban enteros (19 hembras, 69 machos) y 78 esterilizados (35 hembras, 43 machos). Se halló

asociación significativa entre el estado reproductivo y la presencia de CAR; los perros enteros tuvieron

1,4 veces más riesgo de sufrir CAR que los esterilizados, mientras que en las hembras enteras el riesgo

fue el doble. En este estudio no se halló asociación entre la severidad o la frecuencia de las CAR y la

raza o la edad del paciente. Aunque tampoco se halló asociación entre el sexo y la severidad de las

CAR, la frecuencia de presentación fue significativamente mayor en las hembras que en los machos, y

en las hembras enteras que en las hembras esterilizadas; curiosamente, no hubo diferencia en la

frecuencia ni en la severidad de las CAR entre los machos enteros y los esterilizados. Tampoco se

encontró asociación alguna entre la probabilidad de supervivencia y la frecuencia o la severidad de las

CAR. El tiempo promedio de sobrevida para todos los perros con epilepsia idiopática desde el momento

del diagnóstico, independientemente de la presencia de CAR, fue de casi 8 años (95 meses).

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En otro estudio se comunicó que las razas sobrerrepresentadas en EEC debido a múltiples causas

fueron el Foxhound inglés, Pug, Caniche miniatura, Boston terrier y Lakeland terrier.

A diferencia de lo que sucede en los perros epilépticos con CAR, la morbimortalidad en los pacientes

que presentan EEC es alta. En los estudios que hasta el momento involucraron la mayor cantidad de

perros epilépticos, el rango de mortalidad asociada a EEC fue de 25,3 a 38,5%, cifra similar a la

mortalidad general en los seres humanos, de aproximadamente 22%. Los perros que superaron el

episodio de EEC pero que murieron naturalmente o fueron eutanasiados en forma posterior tuvieron una

sobrevida de 0,1 a 5,9 años (mediana 0,8 años).

Mecanismos fisiopatológicos propuestos para el Estado Epiléptico

A principios del siglo 19 se comprendió que el EE es mucho más complejo que una serie continua de

convulsiones severas y se reconoció su característica de perpetuarse a sí mismo volviéndose auto

sostenido. Sin embargo, la comprensión de la fisiopatología del EE es incompleta en la actualidad y es

muy poco probable que exista un único mecanismo como causa definitiva. Existen numerosas

publicaciones acerca de los mecanismos fisiopatológicos originados a partir de una crisis única, pero no

existe aún una clara evidencia que explique la secuencia de eventos que producen el EE. Los elementos

claves de su desarrollo incluyen un desequilibrio entre la excitabilidad e inhibición neuronal con

alteración de la comunicación que da lugar a hipersincronía de grandes poblaciones neuronales.

En la mayoría de modelos de EE en animales, las convulsiones se transforman rápidamente en auto

sostenidas y persisten aún después de finalizado el estímulo epileptógeno, sea éste químico o eléctrico.

Solamente cuando son inducidas bajo anestesia o en cerebros muy inmaduros las convulsiones están

presentes solo mientras se mantenga el estímulo.

El inicio de un EE es fácilmente bloqueado por muchas drogas que incrementan la inhibición o

reducen la excitación. Sin embargo, una vez que el EE auto sostenido ya está establecido se perpetúa

por cambios subyacentes que no dependen de la actividad convulsiva continua y es detenido solamente

por unas pocas drogas, todas ellas inhibidoras de la neurotransmisión glutamatérgica, directa o

indirectamente. Los barbituratos y otras drogas GABAérgicas nunca se vuelven completamente

inefectivas, pero su potencia se reduce drásticamente y pueden requerirse altas dosis que pueden

resultar en efectos adversos tóxicos como, por ejemplo, depresión cardiovascular.

Otra característica del EE auto sostenido es el desarrollo progresivo, y dependiente del tiempo, de

farmacorresistencia para ciertas drogas como las benzodiacepinas o la fenitoína. En contraste, los

antagonistas de receptores NMDA continúan siendo eficientes, aún en la fase tardía del EE.

Fisiopatología del EE auto sostenido

Las convulsiones producen una serie de cambios fisiológicos y bioquímicos en el cerebro, cuyos

mecanismos son solo especulativos en la actualidad. Entre los diversos mecanismos fisiopatológicos

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propuestos del EE se ha considerado la activación constante del hipocampo. A la par ocurren diversos

trastornos a nivel celular cerebral que involucran a los principales neurotransmisores Los primeros

milisegundos a segundos están dominados por las consecuencias de la fosforilación proteica. En este

período tiene lugar, de diversas formas, una desensibilización de los receptores debido

fundamentalmente al aumento inicial del GABA extracelular, que resulta en una internalización de los

receptores GABA A afectando el influjo de cloro en las neuronas y reduciendo la hiperpolarización. En el

espacio de segundos a minutos ocurre una movilización de receptores que provoca varias adaptaciones

importantes. Mucho antes que cualquier cambio en la expresión génica pueda afectar su función, los

receptores existentes se mueven desde la membrana sináptica hacia el interior de los endosomas o, a la

inversa, son transportados desde sus sitios de almacenamiento hacia la membrana sináptica. Este

proceso cambia drásticamente la excitabilidad debido a una modificación del número de receptores

inhibitorios y excitatorios disponibles en la terminal sináptica. En el lapso de minutos a horas ocurren

cambios plásticos en los neuropéptidos moduladores, a menudo maladaptativos, con incremento en la

expresión de sustancias proconvulsivantes y disminución de neuropéptidos inhibitorios, con el

consecuente aumento del estado de excitabilidad. Finalmente, en el curso de horas, días y semanas

posteriores a la actividad convulsiva se producen cambios a largo plazo en la expresión génica. Muchos

de ellos son consecuencia de la muerte neuronal inducida por las convulsiones, y de la reorganización

neuronal resultante. Algunos se producen a causa de la adaptación plástica a la actividad convulsiva,

pero como el EE inhibe profundamente la síntesis proteica cerebral, muchos de estos cambios agudos

en la expresión génica no logran consolidarse.

Transición de las convulsiones aisladas al EE

La endocitosis sináptica de receptores GABA A puede desempeñar un papel importante en la

transición del estímulo inicial y en el desarrollo de farmacorresistencia a benzodiacepinas a medida que

avanza el EE. En cortes de hipocampo provenientes de ratas en las que se indujo EE se observó una

disminución de la mitad del número de receptores GABA A por sinapsis en relación a ratas controles.

Mediante estudios inmunohistoquímicos y con microscopía confocal de las subunidades ϒ2 y β2-3 de los

receptores GABA A se observó además una disminución en el número de subunidades presentes en la

membrana sináptica asociado a un incremento en el interior de la neurona.

Cuando se producen convulsiones repetidas, la membrana sináptica donde se encuentran los

receptores GABA forma unas depresiones revestidas de clatrina, favoreciendo su internalización a

manera de vesículas recubiertas. El revestimiento produce su inactivación, porque los neurotransmisores

no pueden actuar sobre ellos. Las vesículas convertidas en endosomas pueden unirse a lisosomas,

donde son destruidas, o ir al aparato de Golgi, a partir de donde se reciclan a la membrana. La

endocitosis de los receptores GABA A puede explicar parcialmente el fracaso de la inhibición

GABAérgica y la progresiva farmacorresistencia a las benzodiacepinas. Otros mecanismos que pueden

contribuir a la falla de la inhibición GABAérgica son la acumulación intracelular de cloruros o la

permeabilidad incrementada al bicarbonato.

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En forma simultánea, subunidades NR1 de receptores NMDA y subunidades de receptores

AMPA se movilizan desde sitios subsinápticos hacia la membrana sináptica, donde forman receptores

excitatorios adicionales, cambios que incrementan el estado de excitabilidad neuronal. Los estudios

inmunohistoquímicos han demostrado un incremento de 5,2 a 7,8 receptores NMDA por sinapsis

comparando a ratas controles con ratas sometidas a EE inducido por 1 hora de tiempo.

Sumado a estos hechos, la peroxidación lipídica y la formación de nitritos en diferentes áreas

cerebrales de ratas con EE inducido por pilocarpina se relacionó con una baja regulación de receptores

GABAérgicos y un aumento en la densidad de los receptores de la vía glutamatérgica en el hipocampo,

núcleo estriado y la corteza frontal.

También ocurren cambios maladaptativos en la función enzimática de las sinapsis. La

autofosforilación de la Ca2+/calmodulina dependiente de la proteína cinasa II (CaMKII), por ejemplo,

independiza a la enzima de la presencia de calcio. La CaMKII es una proteína multifuncional presente en

el cerebro que desempeñaría un papel importante en diversas funciones neuronales como la síntesis y

liberación de neurotransmisores. Aunque el mecanismo de activación por Ca2+ y calmodulina es

complejo, se ha propuesto que se da por una autofosforilación en respuesta a la unión de un dominio tipo

calmodulina de otra proteína. Esta autofosforilación trae como consecuencia aumento en la afinidad por

el sustrato. Se ha comunicado que la activación de la CAMK II incrementa la fosforilación del receptor

AMPA provocando aumento de su función, lo que resulta en el incremento de la liberación del glutamato

en la terminal presináptica.

Cambios maladaptativos en la expresión de neuropéptidos en el EE auto sostenido

Los péptidos bioactivos pueden ser potentes moduladores de la excitabilidad cerebral, actuando como

anticonvulsivantes endógenos o como proconvulsivantes endógenos, contribuyendo de una u otra forma

a la autoperpetuación de la actividad convulsiva.

Estudios inmunohistoquímicos durante el EE auto sostenido han demostrado una depleción en el

hipocampo de dinorfina, encefalina, galanina, somatostatina y neuropéptido T, todos ellos péptidos

predominantemente inhibitorios.

Al mismo tiempo, se encuentra incrementada la expresión de las taquicininas proconvulsivantes

sustancia P y neurocinina B en células que normalmente las contienen en concentraciones

despreciables. Estos cambios contribuyen a evitar que los mecanismos inhibitorios cerebrales logren

controlar el estado de convulsiones continuas, permitiendo la auto sostenibilidad del EE.

Daño y muerte neuronal inducidos por las convulsiones

La muerte celular provocada por la actividad convulsiva es el resultado de la excesiva activación

neuronal, mediada por mecanismos excitotóxicos. Los modelos de EE auto sostenido inducen extensa

pérdida de neuronas, que en los adultos es fundamentalmente por necrosis y asociada al compromiso

mitocondrial, aunque la muerte por apoptosis también se ha demostrado en numerosos modelos.

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador y actúa sobre los receptores NMDA, que se

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encuentran incrementados por diversos mecanismos, produciendo efecto tóxico directo en las neuronas.

Este fenómeno se denomina neurotoxicidad excitadora y comprende la destrucción de la membrana

celular, la inhibición de la función mitocondrial y la activación de la fosfolipasa A con ingreso secundario

de calcio a la célula. Con esto ocurre daño neuronal selectivo de ciertas regiones cerebrales más

vulnerables como el hipocampo, amígdala, núcleos talámicos mediales, corteza piriforme, capas medias

de la neocorteza cerebral y células de Purkinje del cerebelo.

Epileptogénesis inducida por EE

El estado convulsivo prolongado puede aumentar el riesgo de una encefalopatía epiléptica. La

epileptogénesis inducida por EE es una observación habitual después de muchos tipos de EE en

muchas especies animales y a diferentes edades. El daño producido por el EE incluye pérdida neuronal,

gliosis reactiva, reorganización sináptica aberrante de las células supervivientes y contracción del tejido

hipocampal, que pueden alterar el espacio extracelular y afectar la homeostasis iónica. Si alguno de

estos efectos patológicos, resultantes de la excitación prolongada, puede desempeñar un papel en el

proceso epileptogénico posterior permanece siendo un tema de gran interés, y es controversial en la

actualidad. Se han sugerido 2 hipótesis para explicar la forma en que la pérdida neuronal inducida por

convulsiones podría iniciar el proceso epileptogénico. Una de ellas sostiene que el proceso normal de

inhibición y excitabilidad cerebral es mantenido por células vulnerables no principales, y que su pérdida

desactiva los circuitos inhibitorios, conduciendo a la desinhibición de las células principales, que se

tornan hiperexcitables. La otra hipótesis se refiere a la pérdida neuronal inicial como un estímulo para

que las células principales, normalmente no conectadas, formen conexiones excitatorias recurrentes

aberrantes.

El riesgo de desarrollar epilepsia después de un EE sintomático agudo es 3,34 veces mayor en

relación al desarrollo de epilepsia después de padecer una crisis única. No obstante, todavía no está

bien aclarado si los cambios estructurales causados por el EE (inflamación, pérdida neuronal y

reestructuración de sinapsis, alteraciones en los receptores y canales iónicos) aumentan el potencial de

crisis epilépticas en el futuro. Este fenómeno de epileptogénesis (crisis epilépticas que producen más

crisis epilépticas) puede ser influido por las intervenciones terapéuticas y se relacionaría más con la

causa del EE. El EE inducido por ácido domoico es epileptogénico y puede ofrecer la aproximación

humana más cercana a los modelos animales.

Consecuencias sistémicas

El EEC puede ser dividido en dos estadios. El primero se caracteriza por la presencia de CTCG y un

incremento en la actividad autónoma que causa hipertensión, hiperglucemia, hipertermia y aumenta en el

flujo sanguíneo cerebral. El segundo estadio comienza después de los 30 minutos y se caracteriza por

hipotensión, hipoglucemia, disminución del flujo sanguíneo cerebral y aumento de la presión

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intracraneana. Durante este estadio la violenta actividad motora suele finalizar, aunque persiste la

actividad eléctrica cerebral anormal.

Todas estas alteraciones metabólicas son potencialmente mortales. Pero aun en ausencia de

actividad motora obvia o efectos sistémicos, la actividad eléctrica excesiva cerebral comienza a producir

daño aproximadamente a los 30 minutos. Estudios experimentales han sugerido que entre los 15 y los 30

minutos de actividad convulsiva comienzan a desarrollarse en el cerebro circuitos reverberantes que

determinan la autorregeneración de las crisis. Por este motivo, el objetivo del tratamiento consiste en

detener las convulsiones lo más rápidamente posible.

La respuesta inicial del organismo a la actividad convulsiva consiste en una liberación masiva de

catecolaminas que producen efectos cardiovasculares que incluyen incremento de la presión sanguínea

sistémica, pulmonar y atrial izquierda, aumento de la presión venosa central y de la frecuencia cardíaca, y

una mayor susceptibilidad a las arritmias. La combinación de la respuesta simpática y el incremento de la

actividad muscular que sucede en el EE ocasionan hipertermia, con un potencial aumento de la temperatura

corporal que puede ser de riesgo para la vida del paciente. El tono simpático también causa aumento de las

secreciones bronquiales e hipersalivación que, en combinación con la disminución de la ventilación, resulta

en compromiso respiratorio.

En la fase inicial del EE también se produce incremento del flujo sanguíneo cerebral, probablemente en

respuesta al aumento de la demanda metabólica neuronal. La acidosis láctica se produce por un incremento

del metabolismo anaeróbico, producto de la actividad excesiva neuronal y muscular.

En la medida que las convulsiones persistan, los mecanismos compensatorios del organismo comienzan

a fracasar y son incapaces de sostener en forma adecuada las demandas metabólicas cerebrales. El

deterioro de la función respiratoria que ocurre en la fase temprana resulta en hipoxia, responsable de la

mayoría de las complicaciones posteriores. Con el deterioro de la función cardíaca ventricular, y del gasto

cardíaco se produce hipotensión, que amplifica el compromiso del flujo sanguíneo cerebral. El resultado final

se traduce en isquemia cerebral y muerte neuronal. La hipoxia sistémica acumulada puede resultar en falla

multiorgánica.

Tratamiento

El tratamiento óptimo para el EE es desconocido, tanto en perros como en seres humanos. A pesar

de la gran cantidad de casos existen muy pocos estudios bien controlados que evalúen la eficacia de las

medicaciones disponibles en medicina humana, y menos aún en medicina veterinaria.

En un trabajo publicado, el tratamiento de 156 casos de EEC requirió infusión continua de diazepam o

de fenobarbital en el 66,8% y en el 18,7% de los casos respectivamente por un tiempo promedio de 22

horas, con un 25,3% de mortandad.

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Tratamiento en el hogar

El EEC generalmente comienza en el hogar. Como el objetivo del tratamiento es detener lo más

prontamente posible las convulsiones, el transporte del paciente hasta un centro de emergencias puede

retrasar el inicio de la terapia. Por este motivo, el tratamiento que el propietario puede proporcionar a su

mascota en el hogar representa una gran ventaja. En este sentido es una buena práctica enseñarle a

administrar por vía intrarrectal una solución parenteral de diazepam, que resulta en un rápida y elevada

concentración sérica, mayor que la que se obtiene con la administración oral o intramuscular, aunque la

duración del efecto es menor. El propietario debe inyectar 1mg/kg de diazepam en el recto utilizando una

jeringa de insulina o tuberculina, o una cánula de goma unida a una jeringa. Si el paciente se encuentra en

tratamiento prolongado con fenobarbital, que incrementa el metabolismo de las benzodiacepinas, se

recomienda una dosis mayor, de 2 mg/kg. Si el perro tiene antecedentes de EE o CAR, el tratamiento debe

iniciarse con la primera convulsión y puede ser repetido hasta 3 veces en un período de 24 horas. De

continuar las convulsiones el paciente debe ser trasladado a un centro de emergencias. No es conveniente

mantener el diazepam ya cargado en jeringas de plástico, porque la droga se adsorbe a las paredes

perdiendo eficacia. En algunos lugares pueden adquirirse supositorios de diazepam, o formulaciones en gel

para la administración intrarrectal. Este tipo de productos no han sido evaluados en perros.

Tratamiento en el hospital

El manejo inicial del EE y las CAR consiste en la aplicación de los principios básicos de soporte vital y la

administración de drogas antiepilépticas (DAE) para detener las convulsiones. En estos pacientes es muy

importante chequear la permeabilidad de las vías aéreas (especialmente en las razas braquicefalicas),

proveer oxigeno (sin cerrarle la boca como ocurre con las máscaras), chequear su estado hemodinámico y

medir la temperatura corporal. La oxigenación por vía oral o nasal generalmente es suficiente en aquellos

pacientes que son capaces de mantener una adecuada ventilación. Las convulsiones prolongadas o la

aplicación de DAE a menudo producen una disminución del tono faríngeo con el consecuente riesgo de

aspiración. En estos pacientes debe considerarse la intubación y el soporte ventilatorio mecánico. Antes de

administrar cualquiera de las DAE debe obtenerse rápidamente una muestra de sangre con el objeto de

obtener datos basales y la monitorización terapéutica en los animales que ya se encuentran en tratamiento

anticonvulsivante. Por desgracia, la extracción de suficiente cantidad de sangre en estas circunstancias

puede resultar complicada. Si esto sucediera, debe obtenerse al menos una pequeña muestra para la

medición de la glucemia, lo que puede lograrse con mínimas cantidades de sangre obtenida del sangrado

ungueal, o realizando un corte pequeño en el labio del paciente. Esta muestra se procesa en cualquiera de

los analizadores portátiles que se utilizan para el control diario de los pacientes diabéticos.

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Lo más rápidamente posible debe obtenerse una vía intravenosa duradera para realizar el tratamiento

adecuado. Estas medidas incluyen la administración de drogas que tengan la capacidad de suprimir la

actividad eléctrica cerebral anormal causante del EE o las CAR.

Las benzodiacepinas (BZD) son las DAE de primera elección; facilitan la acción inhibitoria central

producida por la fijación del GABA al receptor GABA-A, a través del cual se produce un aumento de la

conductancia al Cl-. Las BZD no activan el receptor GABA-A, sino que aumentan su afinidad por el GABA.

Esta acción es independiente de su concentración. Esto significa que las BZD no promueven una activación

del receptor superior a la que podría ser evocada por el propio GABA ni tampoco potencian la acción del

GABA en aquellas sinapsis en las que la concentración del neurotransmisor es suficiente para promover la

apertura de todos los canales existentes. Poseen un gran margen terapéutico porque necesitan de la

presencia del GABA para actuar, y su efecto se encuentra limitado a la cantidad de neurotransmisor

disponible.

El diazepam alcanza rápidamente concentraciones en el cerebro y es una excelente elección para la

terapia inicial del EEC. Se utiliza a razón de 0,2 a 1 mg/Kg por vía EV lenta, aplicando la dosis total en un

tiempo de 3 a 5 minutos. La dosis puede repetirse cada 2 minutos si es necesario para detener las

convulsiones, hasta un total de 3 dosis. La administración intrarrectal (1-2 mg/kg) puede ser de utilidad

cuando el acceso intravenoso es dificultoso. La vía intramuscular no se recomienda a causa de la falta de

previsibilidad de su absorción. El diazepam se redistribuye rápidamente hacia la grasa corporal debido a su

elevada solubilidad en los lípidos, por lo que su efecto anticonvulsivante dura solamente 15 o 20 minutos. Si

las convulsiones recurren después de su administración en bolos, puede ser administrado como una

infusión continua de 0,5 mg/kg/hora con la dosis ajustada en base al control de las crisis y la sedación

obtenida.

En los seres humanos el lorazepam se ha convertido en el tratamiento de elección del EE a causa de la

duración prolongada de sus efectos anticonvulsivantes. La dosis apropiada en perros es de 0,2 mg/kg IV,

pero sus efectos no son tan duraderos como en las personas.

El midazolam es efectivo y debido a su solubilidad en agua a un pH 4 se puede utilizar por varias vías

de administración. Al pH fisiológico la droga se vuelve soluble en grasa, lo que permite su rápida

penetración en el cerebro. La dosis recomendada para su utilización en perros y gatos es de 0,07 a 0,2

mg/kg vía IV o IM. Sus efectos son muy breves, por lo que puede usarse en infusión continua a 0,05-0,5

mg/kg/hora si persisten las convulsiones.

Uno de los momentos más críticos es cuando el profesional debe decidir si el las BZD son o no son

efectivas para el paciente y, eventualmente iniciar otro tipo de terapéutica. Muchos de los animales bajo el

efecto del diazepam manifiestan movimientos de los miembros, vocalizaciones, lateralización de la cabeza o

movimientos hacia uno y otro lado. Estos movimientos no deben ser confundido con un reinicio de la

actividad convulsiva. Para diferenciar este estado suele ser de gran ayuda colocar al paciente en decúbito

esternal. Los pacientes que manifiestan este estado como consecuencia del diazepam suelen responder al

cambio de decúbito interrumpiendo las manifestaciones motoras, aunque luego de unos pocos segundos

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puedan reiniciarla. Por lo general los pacientes bajo el efecto del diazepam no suelen necesitar asistencia

ventilatoria, aunque la suplementación con oxígeno está indicada.

En algunos animales, especialmente en aquellos en los que el EE ya lleva un cierto lapso de tiempo, las

BZD no son suficientes para interrumpir el EE. Estos pacientes necesitan de otros fármacos como los

barbitúricos, GABA miméticos no dependiente del GABA para actuar. Los barbitúricos se fijan en un sitio

regulador alostérico en el receptor GABA-A, distinto al de las BZD, y su acción es función de su

concentración: a concentraciones bajas prolongan el tiempo que el canal de Cl- permanece abierto bajo la

acción del GABA, mientras que a dosis altas provocan directamente la apertura del canal. Como

consecuencia, la curva dosis-efecto de los cambios de conductancia para el Cl- inducidos por GABA en

presencia de barbitúricos sufre un desplazamiento hacia la izquierda acompañado de un incremento del

efecto máximo.

En nuestro medio es habitual el uso del thiopental. Se prepara a una concentración de 25 mg/ml, y se

calcula una dosis inicial de 10-15mg/kg. Su administración debe realizarse por vía EV exclusivamente, ya

que por su pH (9,5-10,5) puede producir necrosis tisular si se aplica por otra ruta. La dosis calculada se

divide en dos partes iguales. Una parte (5mg/kg) es infundida en unos 2 a 4 minutos y se va observando la

respuesta del paciente, repitiendo bolos de 5 mg/kg hasta la pérdida del reflejo palpebral.

En este estado el animal tiende a acumular CO2, lo que aumenta la irrigación cerebral y la presión

intracraneana. Por ese motivo es recomendable intubarlo y realizar ventilación asistida, lo que se puede

efectuar con bolsa Ambu o con circuito Bain a una frecuencia de 8-12 por minuto. Por lo general el paciente

demora entre 3 y 6 horas en recuperarse, aunque la asistencia ventilatoria no suele ser necesaria por más

de 15 a 30 minutos. Durante este tiempo se realiza la fluidoterapia necesaria y se corrige la glucemia si es

necesario. Es preciso monitorear la temperatura corporal y no forzar su descenso si se encuentra en valores

inferiores a los 40°C.

Son pocos los animales que no responden a este tratamiento, y por lo general son perros epilépticos

refractarios a varias DAE o que han estado en EE por varias horas. Estos animales suelen tener distintos

grados de lesión cerebral secundaria, y el tratamiento debe ser más agresivo, lo que se conoce como coma

barbitúrico. La terapia consiste en llevar al paciente a un estado de depresión del SNC tan profundo que

logre frenar o anular el foco convulsivo. Se inicia el tratamiento con dosis de thiopental hasta la pérdida de

reflejo palpebral. Una vez alcanzado este objetivo se procede a la intubación endotraqueal y se lo conecta a

una fuente de oxígeno. Se continúa entonces con la administración de thiopental en bolos repetidos de 3-5

mg/kg cada 2 minutos, o en infusión continua de 2-3 mg/kg/hora, observándose cambios sucesivos

relacionados a la depresión del SNC. Los ojos comienzan a ascender dentro de la órbita y la respiración

cambia de costo diafragmática a abdominal; con dosis crecientes se puede apreciar la centralización del

ojo, la dilatación moderada de las pupilas, la pérdida del reflejo pupilar y la interrupción de la respiración.

Dado que el paciente no respira debe iniciarse la ventilación controlada con una frecuencia de 8 a 12 por

minuto, la que debe mantenerse hasta que reaparezca el reflejo palpebral. Si este reflejo reaparece antes

de una hora, se debe repetir la administración del thiopental, para asegurar el efecto deseado por un

período suficiente. En promedio los pacientes están entre 4 y 6 horas con ventilación asistida. El tubo

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endotraqueal debe retirarse luego de que el paciente ventila por sus propios medios durante 2 a 5 horas.

Esto sucede habitualmente entre 7 y 12 horas después de comenzar la inducción anestésica. Se debe

retirar el tubo antes que el paciente comience a toser, porque incrementa la presión intracraneana.

El thiopental es un barbitúrico de acción ultra corta por la rápida redistribución que sufre en el tejido

adiposo. Se une en un 80% a las proteínas plasmáticas y se acumula en los tejidos grasos, por lo que la

recuperación tras una dosis única es rápida, pero después de su aplicación en bolos repetidos o infusión

continua se saturan los compartimientos periféricos y se logra un efecto anestésico prolongado, debido a la

liberación lenta del fármaco desde el tejido adiposo. Por este motivo los animales tratados suelen estar

postrados entre 24 y 48 horas, tanto más tiempo cuando más obesos sean, por lo que los cuidados de

enfermería son muy importantes. Se les debe proveer de los fluidos necesarios, sondaje vesical y medición

del volumen urinario, cambio de decúbito cada 4 a 6 horas, monitoreo de los parámetros generales y

administración de alimento lo antes posible, ya que el desgaste orgánico provocado por el EE es muy alto.

Dado que las variantes farmacocinéticas de estos pacientes son muy variadas, las dosis propuestas son

orientativas, y el thiopental debe ser manejado a efecto para evitar sobre o subdosificarlos. Las dosis totales

suelen ser muy altas, hasta 100mg/kg, pero como se administran en forma lenta y en varios bolos no

causan la muerte del animal.

Una alternativa al uso de los barbitúricos es el Propofol, un agente anestésico inyectable fenólico que ha

demostrado tener actividad agonista GABA en el cerebro, facilitando la apertura del canal de Cl-. También

disminuye la presión intracraneana y la actividad metabólica. El propofol tiene la ventaja de ser de acción y

metabolización rápida. A dosis repetidas no se acumula en grasa, con lo que no hay saturación de depósito

y por lo tanto el animal se despierta mucho más rápido, evitándose 24 a 48 horas de cuidados médicos de

internación. El gran inconveniente de esta droga es su alto costo, por eso queda reservada para pacientes

de poco peso. El ciclo es básicamente igual, salvo que los tiempos de recuperación son de no más de 2 a 4

horas totales.

En la fase crónica del EE se produce la activación de los receptores NMDA, perpetuando la actividad

convulsiva por un proceso autorregenerativo. En esta fase puede utilizarse la ketamina, un antagonista

NMDA, que adicionalmente puede tener efectos neuroprotectores por inhibición de la excitotoxicidad

asociada a convulsiones prolongadas. Sin embargo, existen evidencias que el excesivo antagonismo de los

receptores NMDA puede ser dañino. En la actualidad no existen estudios clínicos que documenten la

efectividad o la seguridad de la infusión continua de ketamina en el tratamiento de pacientes veterinarios

con EE.

La anestesia inhalatoria se considera como el último recurso en EE refractario. No todos los

anestésicos volátiles son apropiados para el manejo del paciente con EE. El enfluorano puede incrementar

la actividad convulsiva. El isofluorano y el sevofluorano pueden atenuarla, como se ha demostrado a

partir de modelos experimentales en gatos. La utilidad de estos anestésicos es la finalización de las

manifestaciones físicas del EE mientras las otras DAE hacen efecto. El mantenimiento del paciente al que

se administran anestésicos inhalatorios requiere un exhaustivo monitoreo y ventilación mecánica.

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Algunos pacientes pueden desarrollar una notoria agitación durante la recuperación. En estos individuos

se ha comunicado que el empleo de dexmetodimina en infusión continua (0,1 a 1 ug/kg/hora) puede

resultar beneficioso por sus efectos agonistas α2 adrenérgicos. Sin embargo, debe usarse con precaución

porque puede producir bradicardia, arritmias por bloqueos AV, disminución del ritmo respiratorio e

hipotermia.

Una vez que se ha controlado la actividad convulsiva del paciente con EE deben administrarse DAE, con

los mismos criterios que se emplean para cualquier paciente epiléptico: si el individuo nunca ha sido

medicado puede considerarse la utilización de fenobarbital como única medicación, administrándolo en

dosis de carga, teniendo en cuenta que el nivel sérico se incrementa aproximadamente a razón de 5 ug/ml

por cada dosis de 3 mg/kg. Si el paciente ya estaba recibiendo fenobarbital, deben considerarse los niveles

séricos para clasificarlo como medicado con niveles subterapéuticos o como refractario. En el primer caso

puede realizarse un ajuste de dosis y volver a medir los niveles séricos en 20-25 días. En el último caso,

deben asociarse otras DAE.

Estado Epiléptico No Convulsivo

El estado epiléptico no convulsivo (EENC) es uno de los retos más interesantes para los neurólogos

clínicos, ya que el retraso diagnóstico y, en consecuencia, terapéutico repercute en la morbimortalidad de

los pacientes. Se lo define como una condición con estado prolongado de alteración de la conciencia sin

asociación significativa de manifestaciones motrices, con un EEG que revela crisis eléctricas continuas de

30 minutos, o varias crisis recurrentes en un período de una hora, donde más del 50% del trazado del EEG

presenta crisis eléctricas. También se lo denomina Estado de Mal Eléctrico. Esta definición recoge los

aspectos claves del EENC: cambios clínicos y electroencefalográficos simultáneos, lo que permite

diferenciarlo de entidades no epilépticas con manifestaciones clínicas similares. Sin embargo, esta

definición es incompleta porque excluye ciertos tipos de EENC, como los parciales de origen parietal u

occipital, que pueden manifestarse sin alteración de la conciencia, y no define un patrón característico en el

EEG. Tampoco existe acuerdo en la duración de las descargas para considerarla EENC. La cifra más

consensuada son 30 minutos, pero algunos autores recomiendan iniciar el tratamiento en el momento del

diagnóstico por la arbitrariedad de la cifra.

El EENC es una entidad más frecuente de lo que se piensa. Constituye al menos un 20-30% de los

casos de EE y representa el 8% de todos los pacientes en estado de coma. Dentro de los EE, el tipo EENC

se asocia a morbilidad y mortalidad, que aumenta hasta el 75% si el diagnóstico se retrasa más de 24

horas. La monitorización mediante electroencefalograma continuo (EEGc) es una herramienta no invasiva

que permite la evaluación continua de la actividad eléctrica cerebral y permite detectar crisis eléctricas no

convulsivas en pacientes críticamente enfermos y tratarlas precozmente. En unidades pediátricas intensivas

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se ha comunicado que el EEGc ha permitido detectar crisis eléctricas, sin eventos clínicos asociados, en el

19-50% de los casos, y EENC, en el 23-46%.

Permanece sin resolver aún la cuestión acerca del daño que el EENC pueda provocar en el cerebro

humano en términos de pérdida neuronal; en todo caso, éste será probablemente diferente en los

distintos subtipos. En modelos animales de EENC parcial, hay pérdida neuronal en el hipocampo con

brotes axonales de fibras musgosas, similar a la epilepsia del lóbulo temporal, y en estructuras

extrahipocampales. Los cambios se relacionan con excitotoxicidad por activación de receptores

glutamatérgicos NMDA, flujo de calcio iónico o especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, con disfunción

mitocondrial como resultado final. En humanos, en cambio, no se ha encontrado una clara reducción de

la densidad neuronal.

Estudios con marcadores indirectos de daño neuronal (enolasa específica neuronal en el líquido

cefalorraquídeo y resonancia magnética con espectroscopia) han objetivado alguna alteración, pero las

consecuencias clínicas de estos hallazgos son motivo de controversia. No hay estudios prospectivos, e

incluso uno transversal no encontró diferencias en la función neuropsicológica global de pacientes

epilépticos con y sin episodios de EENC

Clasificación clínica

Según los cambios ictales en el EEG, los subtipos más importantes de EENC son el generalizado (o de

ausencia) y el parcial. El EENC generalizado (EENCG) puede ser típico, atípico y tardío o de novo. El EENC

parcial puede ser simple (EENCPS) sin compromiso de la conciencia, o complejo (EENCPC) con signos

discognitivos.

En el EENCG típico la característica clínica más importante es la alteración de la conciencia en

diferentes grados, desde la falta de atención hasta el estupor. Predominan los cambios conductuales, que

se asocian en ocasiones a falta de expresividad facial e inestabilidad de la marcha. Algunos pacientes son

capaces de realizar actividades complicadas y hasta pueden responder alguna orden. Hasta en el 50% de

los casos aparecen signos motores como automatismos, parpadeo rítmico, mioclonías, atonía y clonías de

predominio facial. La duración es variable, desde minutos (lo habitual) hasta semanas. Pueden añadirse

crisis convulsivas generalizadas al final del episodio. El contexto clínico habitual es un paciente con

epilepsia generalizada conocida. Los desencadenantes típicos son el insomnio, la falta de adhesión a la

medicación, menstruación, fiebre, fotoestimulación, hipoglucemia e hiperventilación; asimismo, algunos

fármacos como la carbamacepina, fenitoína, vigabatrina o tiagabina también pueden provocarlo.

El EENCG atípico aparece en pacientes con retraso mental en el contexto de encefalopatías epilépticas,

como el síndrome de Lennox-Gastaut de los seres humanos, sugiriéndose una relación directa con el

retraso mental. Semiológicamente es parecido al EENCG típico, pero con 3 características propias: mayor

intensidad de la alteración del nivel de conciencia, mayor elocuencia de los signos motores y dificultad para

delimitar el episodio.

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El EENCG de novo suele observarse en los seres humanos ancianos, sin antecedentes de epilepsia.

Pueden actuar como desencadenantes la retirada brusca de medicación sicotrópica, alteraciones

metabólicas o abstinencia alcohólica. Debe hacerse el diagnóstico diferencial con el síndrome confusional.

El EENCPS es el único EENC que no cursa con alteración de la conciencia. El diagnóstico es difícil por

su baja frecuencia y su elevado componente subjetivo. Las manifestaciones clínicas van desde fenómenos

acústicos, gustativos u olfatorios hasta síquicos, conductuales, vegetativos y visuales. También pueden

presentarse disestesias, hemiparesia (EEPS inhibitorio), afasia y piloerección. Estas manifestaciones

dependen de la región cortical donde se encuentre o hacia donde se propague el foco epiléptico.

El EENCPC puede manifestarse de diversas maneras, pero el denominador común es la presencia de

signos discognitivos. Predomina en humanos adultos jóvenes con antecedentes de epilepsia focal, y

generalmente se desencadena por incumplimiento terapéutico, menstruación, estrés o alcoholismo. Los

episodios pueden comenzar con auras prolongadas y cursan habitualmente con signos motores semejantes

a las crisis parciales complejas (automatismos, versión cefálica o posturas tónicas). Responden de forma

heterogénea al tratamiento y tienden a recurrir. La presentación clínica depende del origen. Los EENCPC

de localización en la corteza temporal cursan con desconexión del medio y automatismos. Los EENCPC de

localización extratemporal más estudiados son los que se originan en la corteza frontal, que se clasifican en

tipo I (desinhibición e indiferencia afectiva con leve alteración de conciencia) y tipo II (trastornos

conductuales asociados a mayor alteración de conciencia). El EENCPC puede ser cíclico, si aparecen

varias crisis aisladas con recuperación parcial de conciencia entre ellas, o continuo, sin recuperación del

nivel de conciencia.

En Medicina Veterinaria la existencia de EENC está pobremente documentada, y puede ser

confundida con EE sutil. En nuestra experiencia, hemos podido documentar algunos casos de EENCG y

EENCP en perros, en todos los casos mediante la realización de EEG. En todos los casos de EENCG,

los individuos eran epilépticos idiopáticos conocidos. Los animales afectados presentaban alteraciones

de conducta consistentes en hiperactividad, desatención al medio y a los propietarios, aunque con

mantenimiento de la conciencia, apetito voraz y mucosas congestivas. Lo más llamativo era la

hiperactividad, con carreras circulares y saltos; dos de los animales corrían y se tiraban contra la pared,

apoyando las manos sobre ella y rebotando hacia la dirección opuesta. Esta condición se mantenía en

forma casi permanente. El perro con EENCP presentaba un comportamiento ligeramente alterado; por

momentos prestaba atención al propietario y obedecía sus órdenes, pero la mayor parte del tiempo

estaba ausente, aunque realizaba sus actividades de rutina (comida, paseos, sueño) sin grandes

alteraciones. Supusimos la presencia de un EENCP complejo. Otro perro con EENCP simple no

presentaba ningún tipo de sintomatología, y su conducta era absolutamente normal.

Estado epiléptico no convulsivo en patologías no epilépticas

El EENC es una entidad heterogénea que agrupa síndromes electroclínicos diferentes, de ahí su

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dificultad diagnóstica y la escasez de información en cuanto a incidencia, prevalencia y fisiopatología,

que probablemente es diferente de la del EE convulsivo.

En los seres humanos, el EENC puede manifestarse de forma muy diversa, por lo que se incluye en

el diagnóstico diferencial de entidades tan dispares como la encefalopatía de causa tóxica o metabólica,

el estado posictal, los trastornos siquiátricos, la isquemia del territorio vertebrobasilar y el síndrome

confusional agudo o delirio. El 70% de los mayores de 60 años que presentan EENC no tiene una

epilepsia conocida, proporciónque se invierte a edades más tempranas. Merecen atención especial los

pacientes en coma, resultado final común de múltiples patologías.

Las lesiones agudas cerebrales, tanto focales como difusas, representan una causa frecuente de

EENC porque alteran la arquitectura de las neuronas corticales y de sus conexiones. Las focales más

frecuente son las vasculares y tumorales (primarias o metástasicas), pero otras como las lesiones

desmielinizantes, también pueden desencadenar el EENC. Las difusas más importantes son las

encefalopatías hipoxicoisquémica e hipertensiva, el síndrome de encefalopatía posterior reversible,

infecciones como meningitis, encefalitis, neurosífilis o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y patologías

neurooncológicas como carcinomatosis meníngea o síndromes paraneoplásicos. Asimismo, hay

descritos EENC tras la administración de terapia electroconvulsiva. Muchas enfermedades sistémicas

pueden desencadenar también EENC. Destacan las alteraciones metabólicas (hipo e hiperglucemia,

hipocalcemia, hiponatremia, hiperamoniemia, uremia e hipertiroidismo), la porfiria aguda y los síndromes

serotoninérgico y neuroléptico maligno. Además, hay descritos casos con fármacos como antibióticos

(cefalosporinas, carbapeménicos, quinolonas, isoniacida), inmunosupresores (ciclosporinas y

tacrolimus), quimioterápicos (ifosfamida), psicotrópicos (antidepresivos tricíclicos, olanzapina, litio) y DAE

(carbamacepina, vigabatrina, fenitoína o tiagabina). También se han visto involucradas drogas de abuso

(cocaína, anfetaminas, heroína). Pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas con afectación

del sistema nervioso central, como lupus eritematoso o púrpura trombótica trombocitopénica, han

desarrollado cuadros estuporosos identificados como EENC.

En ciertas condiciones patológicas que cursan con signos clínicos neurológicos evidentes, la

semiología electroencefalográfica permite en muchos casos una aproximación a la categorización del

diagnóstico, por la relación directa que existe entre la presencia de ciertos grafoelementos patológicos y

la presencia de alteraciones orgánicas específicas. No obstante, no existe en la actualidad un patrón

electroencefalográfico patognomónico. Sumado a ello, algunos grafoelementos como las descargas

periódicas son consideradas por algunos autores como un patrón interictal y no como actividad eléctrica

continua.

La hipsarritmia constituye un hallazgo electroencefalográfico asociado a espasmos infantiles en los

humanos, y caracterizado por ondas muy lentas de gran amplitud; de allí su denominación de ritmos “en

montaña” (del griego, hypselos, que significa alto) que presupone el término hipsarritmia. Las ondas

lentas son de morfología variable, regulares a veces, otras con rama ascendente vertical, con muescas,

o con ondas agudas intercaladas que le confiere el aspecto de punta-ondas lentas irregulares. Los

caracteres fundamentales son la gran amplitud del trazado y la proyección de los grafoelementos

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paroxísticos en todas las áreas corticales, a veces sin relación entre ellas. Si el registro hipsarrítmico

está limitado a un hemisferio se designa como hipsarritmia unilateral o hemihipsarritmia. Sus causas son

múltiples y variadas, y pueden dividirse en idiopáticas y sintomáticas, correspondiendo a estas últimas la

mayor cantidad de casos observados en humanos. El número de factores etiológicos es inmenso: daño

cerebral provocado por asfixia o trauma perinatal, anomalías congénitas y tratornos del desarrollo,

estados post infecciosos o trastornos congénitos metabólicos. En el caso de las hipsarritmias idiopáticas,

se desconoce hasta el momento su fisiopatología. Nosotros hemos hallado este tipo de trazado en un

perro macho de 3 meses de edad, Maltés, que presentaba CTCG y alteraciones del comportamiento. El

trazado se caracterizó por hemihipsarritmia, limitada al hemisferio izquierdo. El dagnóstico definitivo,

obtenido por necropsia, fue de porencefalia

Los paroxismos prolongados de ondas trifásicas de alto voltaje en las zonas frontales y

frontotemporales de ambos hemisferios han sido descritos como una característica de la encefalopatía

hepática en los humanos. En lo que respecta a su fisiopatología, parece existir una relación directa entre

niveles críticos de concentración de amonio en sangre (entre 200 y 400 g%) y cambios significativos en

el EEG en el humano, aunque esta asociación no está del todo clara y hay opiniones discordantes al

respecto. Se ha señalado también la importancia de ciertas sustancias, probablemente sintetizadas en el

hígado, que serían esenciales para el metabolismo cerebral, entre ellas el 5-hidroxitriptofano, precursor

de la serotonina. Nosotros hemos observado en los perros ondas trifásicas focalizados en la corteza

temporal, predominando curiosamente del lado izquierdo, coincidentes con valores de amonio superiores

a 130 (g% (valores normales: hasta 80 g%). Entre los 100-120 g% hemos observado alteraciones EEG

consistentes en moderada desorganización difusa generalizada (mezcla de frecuencias), pero mucho

más notoria en los temporales, particularmente en el lado izquierdo, asociadas a descargas de puntas

semiperiódicas. En todos los casos, los signos clínicos fueron crisis parciales complejas con

vocalización, marcha circular y ceguera temporal, en ocasiones asociadas a crisis convulsivas

generalizadas. Las ondas trifásicas no son patrimonio exclusivo del coma hepático, y pueden ser

observadas en otras condiciones como en la anestesia por éter o en comas urémicos.

Las puntas focales pueden presentarse en forma repetitiva a intervalos regulares, adquiriendo la

característica de una descarga focal periódica, pero la mayoría de las veces la regularidad del intervalo

entre descargas no es estable, y se prefiere la denominación de descarga semiperiódica. Este tipo de

grafoelementos se encuentra raramente, y está siempre asociado a signos neurológicos tales como

severas deficiencias motoras o sensoriales, ceguera temporal, crisis convulsivas sin recuperación post

ictal o disturbios síquicos. Se le atribuye un papel importante en la patogenia de estas descargas a la

hipoxia cerebral, especialmente cuando es prolongada. En humanos se describe en la mayoría de los

casos una etiología vascular (infarto cerebral agudo, ataques isquémicos transitorios del territorio

carotídeo). Nosotros lo hemos observado en un perro viejo, de raza indefinida, que se presentó con un

EE, sin antecedentes de epilepsia ni signos convulsivos, y posterior estado de coma, producto de una

hemorragia espontánea del tronco encefálico, confirmada por necropsia.

El complejo paroxismo-supresión se caracteriza por la alternancia de períodos de evidente

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depresión de voltaje (que en algunos casos puede llegar a ser isoeléctrico), con paroxismos de ondas

lentas de mediana a alta amplitud, con o sin puntas entremezcladas. Los complejos paroxismo-supresión

se observan de forma característica luego de una anoxia severa (paro cardíaco o cardiorrespiratorio) y

su presencia indica un mal pronóstico para la sobrevida del animal, o la presencia de secuelas

permanentes consistentes en deficiencias neurológicas severas. Nosotros lo hemos observado en un

perro viejo de raza indefinida que, luego de un desmayo, quedó en estado estuporoso. Presentaba, a

intervalos más o menos regulares, convulsiones tónicas. La medición de gases en sangre evidenció

disminución de la presión parcial de O2. El animal falleció en 24 horas desde la aparición de los primeros

síntomas.

Diagnóstico

El EENC es un reto para el neurólogo. El primer paso para su reconocimiento es un alto índice de

sospecha, especialmente en pacientes con antecedentes epilépticos. En ocasiones, la confirmación

eléctrica no es posible si no se dispone de un registro electroencefalográfico de urgencia. El EEG

muestra diversas alteraciones de larga duración, elemento fundamental para el diagnóstico.

La historia clínica y el examen físico y neurológico pueden llegar a ser muchas veces indistinguibles

de otras condiciones patológicas, por lo que la anamnesis resulta de gran valor en muchos casos. Se

debe indagar sobre la existencia de factores de riesgo presentes o pasados que puedan generar un foco

epileptógeno, como traumatismo craneocefálico, encefalopatía isquémica, neurocirugía, neoplasia

cerebral o meningoencefalitis no infecciosa, entre otras.

En Medicina Humana, la combinación de factores de riesgo para desarrollar un foco epileptógeno

junto al hallazgo de alteraciones oculomotoras (nistagmo, parpadeo rítmico, desviación ocular

mantenida) o sudoración puede llegar a una sensibilidad diagnóstica cercana al 100%. La especificidad

es más baja, confirmándose el diagnóstico mediante EEG entre el 45-68% de los pacientes en los que se

sospecha.

Por tanto, la piedra angular en el diagnóstico, tanto de crisis no convulsivas como de EENC, es el

EEG y/o la monitorización electroencefalográfica continua, que permite demostrar actividad epileptiforme

en coincidencia con los hallazgos clínicos. Las características del EEG de no invasivo, económico y

sencillo de realizar lo colocan en situación ventajosa ante otras técnicas más específicas, pero menos

accesibles, sea por motivos técnicos o económicos (por ejemplo, medición de amonio o ácidos biliares

en sangre, medición de gases en sangre, tomografía axial computada o resonancia magnética). La

limitación más importante del EEG es la ausencia de un patrón patognomónico y la presencia de algunos

grafoelementos, como las descargas periódicas, en que no hay acuerdo sobre su origen, ya que algunos

autores lo consideran un patrón interictal. Estas descargas periódicas aparecen en encefalopatías

toxicometabólicas o anoxoisquémicas, enfermedades neurodegenerativas o infecciones del sistema

nervioso central, y pueden ser lateralizadas, lateralizadas bilaterales independientes, generalizadas,

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ondas trifásicas e inducidas por un estímulo. Recientemente se ha descrito la utilidad de la tomografía

por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa en el diagnóstico de un EEPC.

En definitiva, para el diagnóstico de EENC es necesaria una valoración conjunta del contexto clínico y

el EEG. Desde el punto de vista opuesto, para considerar que ha cedido el episodio, es imprescindible la

constatación de una mejoría clínica asociada al cese de la actividad electroencefalográfica.

Tratamiento

Los objetivos a corto plazo del tratamiento son finalización de las descargas epilépticas y la mejoría

clínica y, a largo plazo, la prevención del daño cerebral secundario a la actividad epileptiforme.

Muchos pacientes asocian un trastorno del nivel de conciencia, por lo que el primer paso es mantener

un soporte vital básico (preservación de vía aérea, monitorización electrocardiográfica, canulación de vía

periférica y control de la presión arterial y saturación de oxígeno).

En segunda instancia se debe tratar de identificar la causa del EENC para poder asociar un

tratamiento etiológico específico.

No hay actualmente evidencia científica de ensayos clínicos aleatorizados sobre un tratamiento

establecido para el EENC, por lo que las recomendaciones están basadas en la experiencia clínica y en

estudios con pocos individuos. Tampoco existen estudios comparativos entre los fármacos. La

variabilidad clínica hace que las opciones terapéuticas y la intensidad con la que son aplicadas sean

diversas, debiendo aplicar un tratamiento individualizado para cada paciente, según el subtipo clínico, la

etiología y su estado general.

El tratamiento habitual del EENC son las BZD endovenosas (diazepam, clonazepam y midazolam,

principalmente), con un 60% de efectividad. Sin embargo, en algunos casos, hay una falta de respuesta

a este tratamiento inicial y aparecen efectos secundarios no deseados, por lo que es necesario el uso de

otros fármacos como el ácido valproico, la fenitoína o el fenobarbital. En líneas generales, el EENC debe

tratarse de la misma forma que el EE convulsivo.

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