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Marcatori biochimici del metabolismo osseo: un contributo reale alla gestione della paziente
con osteoporosi?
Franca Pagani Fondazione Poliambulanza Istituto Ospedaliero
Brescia
Osteoporosis: skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing a person to an increased risk of fracture
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis: prevention, diagnosis and therapy 2001
o BMD normale: T-score fra +2.5 e -1.0 DS
(fra 2.5 DS sopra e 1 DS sotto la media di un giovane adulto sano dello stesso sesso)
o Osteopenia: T-score tra -1.0 e -2.5 DS
o OsteoporosI: T-score < -2.5 DS
Diagnosi densitometrica
Farmaco Azione
(Calcio, Vitamina D)
Bisfosfonati anticatabolica
SERM’s anticatabolica
Denosumab anticatabolica (anti-RANKL)
Teriparatide anabolica
Ranelato di stronzio mista
Armamentario terapeutico
Questioni aperte: o è sufficiente fare diagnosi? (meglio prevenire)
o è sufficiente utilizzare la BMD in diagnosi? (molte diagnosi mancate)
o i farmaci sono efficaci? (si, ma molte pazienti sono sottotrattate)
o è realizzabile una strategia «treat-to-target» (no per la mancanza di
target ben definiti su cui modulare la terapia)
È necessario: o identificare le donne che potranno beneficiare
del trattamento (riduzione del numero di fratture)
o definire modalità di monitoraggio della risposta al trattamento
o definire per quanto tempo trattare
o definire linee terapeutiche (anticatabolica, anabolica, entrambe)
o aumentare aderenza al trattamento
Cotté FE et al. Osteoporos Int 2010;21:145–55
Adherence to monthly and weekly oral bisphosphonates in women with osteoporosis
Osteoporosis: skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing a person to an increased risk of fracture
bone mineral density bone quality
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis: prevention, diagnosis and therapy 2001
o bone matrix o microarchitecture o bone turnover o microdamage accumulation o calcification o collagen
bone strength
Wheater G et al. J Traslational Med 2013;11:201
A meta-analysis of reference markers of bone turnover for prediction of fracture
IFCC-IOF Joint Working Group on Standardisation of Biochemical Markers of Bone Turnover
Calcif Tissue Int 2014;94:560–7
s-PINP
s-CTX
Serum type I collagen breakdown products (serum CTX) predicts hip fracture risk in elderly woman
Chapurlat RD et al. The EPIDOS study. Bone 2000;27:283-6
Markers of bone resorption predicts fractures in elderly women: the EPIDOS prospective study
Garnero P et al. The EPIDOS study. J Bone Miner Res 1996
Eastell R et al. BONE 2011;49:82-8
Bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis
A single zoledronic acid infusion reduces bone resorption markers more rapidly than weekly oral alendronate in postmenopausal
women with low bone mineral density Saag K et al. Bone 2007;40:1238–43
Alendronate increases bone mass and reduces bone markers in postmenopausal African-American women
Bell NH et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: 2792–7 for the MK-063 study group
Reginster JY et al. Bone 2004;34:344-51
Reduction in PINP, a marker of bone metabolism, with raloxifene treatment and its relationship with vertebral fracture risk
Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density
McClung MR et al. N Engl J Med 2006;354:821-31 for the AMG 162 Bone Loss Study Group
McClung MR et al. Osteoporos Int 2013;24:227
Effect of denosumab on bone mineral density and biochemicalmarkers of bone turnover: 8-year results of a phase 2 clinical trial
Krege JH et al. Osteoporos Int 2014;25:2159-71
PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis
Delmas PD. 1995
Diagnosi osteoporosi
Rischio frattura
Selezione trattamento
Monitoraggio terapia
Aderenza a terapia
Australia 2010 - - - no -
Belgio 2009 - si no si si
Canada 2009 no - no si (algoritmo) -
Europa 2008 no - - si -
America Latina 2009 no si - si -
Polonia 2007 - - - si (algoritmo) -
Singapore 2008 no si - si (algoritmo) -
UK 2008 - potenziale - potenziale -
USA 2008 - potenziale - potenziale -
BTM nelle linee guida nazionali
Least Significant Change (LSC): o 30% for serum o 50-60% for urine markers
LSC: 44% for CTX 25% for P1NP 15% for OC
Multidisciplinary Osteoporosis Forum – Poland 2007
Recommendations on the diagnosis and treatment of osteoporosis. Reducing the incidence of fractures through
effective prevention and treatment
o at baseline
o at 3-6 month intervals
o 20-40% reduction for bone formation markers such as osteocalcin and bone alkaline phosphatase
o 30-60% reduction for bone resorption markers such as N-telopeptide, C-telopeptide and deoxypyridinoline
Grade A, Level 1+
Monitoring therapeutic response with bone turnover markers
Risultati:
o MTO possono predire il rischio di frattura indipendentemente dalla BMD
o necessario acquisire ulteriori evidenze su cui basare l’utilizzo nella pratica quotidiana
Limiti:
o fino a 17 tipi di marcatori diversi
o risultati contradditori per lo stesso marcatore a volte inconsistenti (marker di formazione)
o dipendenti dal metodo analitico
o criticità del tempo di prelievo (ritmo circadiano)
o indipendenza dalla BMD non sempre confermata
Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment:
a need for international reference standards
for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group Osteoporos Int 2011; 22: 391-420
Risultati: o MTO forniscono precocemente informazioni sulla risposta al
trattamento farmacologico dell’OP
Limiti: o fonti di variabilità o dati limitati circa un unico marcatore per la comparazione dei
diversi trattamenti o inadeguato CQ
for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group Osteoporos Int 2011; 22: 391-420
Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment:
a need for international reference standards (cont’d)
Raccomandazioni:
o marcatori di riferimento in studi volti ad aumentare le esperienze relative all’applicazione dei MTO nella pratica clinica:
• un marcatore di formazione (s-PINP)
• un marcatore di riassorbimento (s-CTX)
o metodi analitici standardizzati
for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group Osteoporos Int 2011; 22: 391-420
Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment:
a need for international reference standards (cont’d)
Criteri di scelta di PINP e CTX come marker di riferimento:
o caratterizzazione dell’analita adeguata o specificità per l’osso o performance clinica dimostrata o variabilità analitica e biologica o stabilità o facilità di analisi e disponibilità di metodi in routine o potenziale per l’avvio di un percorso di standardizzazione o campione biologico (serum vs urina)
for the IOF-IFCC Bone Marker Standards Working Group Osteoporos Int 2011; 22: 391-420
Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment:
a need for international reference standards (cont’d)
Current Projects o Review literature and current status of available assays in order to
develop and undertake a project to establish a reference measurement system for serum β-CTx and serum P1NP or harmonisation of the assays for serum β-CTx and serum P1NP as appropriate
o Review literature and consider the critical decision limits and potential target levels of serum β-CTx and serum P1NP for treatment of postmenopausal osteoporosis and other causes of osteoporosis as appropriate
Standardization of Bone Markers Assays (WG-BMA)
Health Technology Assessment, Vol. 18, Issue 11 February 2014, ISSN 1366-5278
As the nature of bone turnover marker response is determined by the mechanism of action of the drug
Research priority: to identify the most promising treatment–test combinations
Systematic review of the use of bone turnover markers for monitoring the response to osteoporosis treatment
Vantaggi:
o Non invasivi
o Non costosi
o Buone prestazioni analitiche
o Possono essere ripetuti spesso
o Variano in tempi brevi
o Derivano sia da osso
trabecolare che corticale
o Riflettono l’attività metabolica di
tutto lo scheletro
Svantaggi:
o Non riflettono il processo di
mineralizzazione
o Alta variabilità biologica
o Risentono dei processi di
eliminazione
o Alterati dalle fratture
o Mancano RCT per inclusione
in algoritmi di rischio
Marcatori biochimici di rimodellamento osseo nell’osteoporosi
o Per decidere se trattare o meno un paziente quando la BMD è borderline
o Per verificare se si è ottenuto un adeguato effetto antiriassorbitivo dove il monitoraggio con la BMD non fornisce i risultati attesi
o Per ottenere una più precoce indicazione di risposta rispetto alla BMD in casi di osteoporosi severa
Nelson B. Watts Clin Chem 1999;45(8B):1359-1368
Marcatori biochimici di rimodellamento osseo nell’osteoporosi
Laboratory reproducibility of biochemical markers of bone turnover in clinical practice
Schafer AL et al. Osteoporos Int 2010;21:439–45
U-NTX BAP
Marcatore Intervallo di riferimento
Popolazione femminile Riferimento bibliografico
anni pop.
S-CTX 0.12-0.62 mg/L premen. 33 Pagani F et al. Clin Chem Lab Med 2000
S-CTX 0.10-0.62 ng/mL >35 153 Glover SJ et al. Bone 2008
S-CTX 0.07-0.61 ng/mL 45-50 82 Adami S et al. Calcif Tissue Int 2008
PINP totale 10.2-60.9 ng/mL
>35 153 Glover SJ et al. Bone 2008
PINP totale 13.8-60.9 mg/L
35-49 192 Garnero P et al. Clin Chem 2008
PINP totale 14.6-63.5 ng/mL
45-50 82 Adami S et al. Calcif Tissue Int 2008
PINP intatto 12.9-66.8 9.0-87.7
mg/L mg/L
36-50 51-65
87 81
Morovat A et al. Clin Chem Lab Med 2013
Intervalli di riferimento
Garnero P. BONE 2014;66:46-55
Periostin Matricellular Gla containing protein marker of periosteal tissue metabolism
CathepsinK Marker of osteoclast activity
OPG, RANK-L, Dkk-1, S1P Osteoblast–osteoclast regulating factors
Sclerostin, FGF-23 , microRNA
Osteocyte factors
New developments in biological markers of bone metabolism in osteoporosis
Serum periostin is associated with fracture risk in postmenopausal women: a 7-year prospective analysis of the OFELY study
Rousseau JC et al. J Clin Endocrinol Metabol 2014;9:2533-9
Undercarboxylated osteocalcin, muscle strength and indices of bone health in older women
Levinger I et al. Bone 2014;64:8–12
The relative use of eight collagenous and noncollagenous markers for diagnosis of skeletal metastases in breast, prostate, or lung cancer patients
Leeming DJ et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006;15:32–8
Gruppo di Studio SIBioC Biochimica Clinica e Metabolismo del Tessuto Osseo
Progetto STANdardizzazione del Referto dei Marcatori Ossei
“StanReMO”
Gruppo di Studio SIBioC Biochimica Clinica e Metabolismo del Tessuto Osseo
RESULTS OF A SURVEY ON THE USE OF BIOCHEMICAL MARKERS OF BONE
METABOLISM IN ITALY
F. Pagani1, U. Basile2, C. Callà2, R. Dittadi3, A. Fortunato4, S. Gelsumini5, A. Terreni6, A.Vernocchi7
