Upload
others
View
8
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
DİKKATBu sunumda Türkçe kelimeler kullanılacaktır.
DAMAR İÇİ DEMİR KULLANIMI VE KARŞILAŞILAN SORUNLAR
Dr. Aykut SİFİL
Dokuz Eylül Üniversitesi
CHALYBEATE WATERS
These waters youth in age renew
Strength to the weak and sickly add
Give the pale cheek a rosy hue
And cheerful spirits to the sad
1832 Blaud “Chlorosis” tedavisi için
İlk Demir tabletini geliştirmiş– (1.39 g ferrous sulphate ve 0.1 g of potassium carbonate)
Sydenham (1624–89)
DEMİR
• DNA, RNA ve protein sentezi
• Oksijen taşınması
• Elektron verme
• Hücre solunumu
• Enzim yapısında yer alır
DEMİR DÖNGÜSÜ
Adapted from Andrews N. N Engl J Med 1999;341:1986–95
Mulozal hücreler,desquamasyon,
menstruasyon, diğer
Karaciğer(1000 mg)
Besinlerle Fe
Plazmatransferrin (3 mg)
Kas(miyoglobin)
(300 mg)
Kullanım
Duodenum(1–2 mg/gün)
Depo Fe
eritrosit(hemoglobin) (1800 mg)
Retikuloendotelialmakrofaj (600 mg)
Kemik iliği(300 mg)
Kullanım
Fe kaybı1–2 mg/gün
Fe içeren enzimler(100 mg)
25 mg/gün
Damar içi Fe
Geçici Fedepolanması
DEMİR EKSİKLİĞİ NEDEN OLUŞUR?
• Alım azlığı (iştahsızlık, diyet)
• Emilim bozukluğu – PPI
– Fosfor bağlayıcılar
• GIS kayıpları (ASA, NSAID)
• Sık kan testleri
• EPO tedavisi (Demir döngüsü artışı)
• Transferrin düşüklüğü
• Enfeksiyon/Enflamasyon
Dalak
Karaciğer
Duodenum
Hepsidin
Fpn
Fpn
Fpn
PlazmaFe-Tf
HEPSİDİN/Fe
Kemik iliği ve Diğer Fe kullanan bölgeler
Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093.Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.
Fpn
Fe
ferritin
Düşük Hepsidin Yüksek Hepsidin
Fe
hepsidin
ferritin
Plazmaya Fe salınımı
Fe veren hücreler (duodenal enterosit, makrofaj, hepatosit)
X
Fpn
Fe alımıFe alımı
Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093.Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.
DEMİR EKSİKLİĞİ TANISI
• Serum demir düzeyi
• Serum ferritin düzeyi
• Serum transferrin satürasyonu
• Retikulosit Hb içeriği
• Hipokromik eritrosit yüzdesi
• Soluble transferrin resptör
• Eritrosit zink protoporfirin
• Hepsidin
• Kemik iliği, karaciğer biyopsisi
DEMİR EKSİKLİĞİ TANISI
• Serum demir düzeyi
• Serum ferritin düzeyi
• Serum transferrin satürasyonu
• Retikulosit Hb içeriği
• Hipokromik eritrosit yüzdesi
• Soluble transferrin resptör
• Eritrosit zink protoporfirin
• Hepsidin
• Kemik iliği, karaciğer biyopsisi
BÖLÜM TEST
FERRİTİN
TSAT
HEMOGLOBİN
EKSRASEL. SIVI
DOKUDAKİ DEPO
ERİTROSİT
DEMİR DAĞILIMI
NORMAL
HGB>11 TSAT> %20FERRİTİN>100
FERRİTİN
NE ZAMAN KANSIZLIK VAR DİYECEĞİZ?
KANSIZLIKKDİGO
Hb < 13 g/dL < 12 g/dL
Kidney International Supplements (2012) 2, 288–291
DEMİR EKSİKLİĞİ GÖRÜLME SIKLIĞI?
DEMİR EKSİKLİĞİNE ZAMAN DEMİR
VERELİM?
KDIGO
ESA veya demir almayan KBH’li hastalarda TSAT≤%30 ve Ferritin 500 ng/mL ise
Kidney International Supplements (2012) 2, 288–291
DEMİR EKSİKLİĞİ TEDAVİ EDİLİRKEN
HANGİ YOL TERCİH EDİMELİDİR ?
KDIGO
• Diyaliz hastalarına damardan
• Diyaliz öncesi hastalara ise 1-3 ay ağızdandemir tedavisi önerilir.
Kidney International Supplements (2012) 2, 288–291
Diyaliz öncesi KBHDemir veriliş yolu
• Ağızdan demir tedavisinin olumlu tarafları
– Ekonomik
– Uygulama kolaylığı
– Anaflaksi/alerjik yan etki çok az
Diyaliz öncesi KBHDemir veriliş yolu
• Ağızdan demir tedavisinin olumsuzlukları
Gastrointestinal yan etkiler
Hasta uyumunun iyi olmaması
Demir emiliminin yetersizliği
ESA tedavisi sırasında yetersiz kalma
AĞIZDAN DEMİR TEDAVİSİ
• Erişkinlerde günde en azından 200 mg elementel demir şeklinde
• 2-3 doza bölünmüş olarak
• Aç karnına
DAMAR İÇİ DEMİR KULLANIMI SORUNSUZ BİR SEÇENEK Mİ?
DAMARDAN DEMİR TEDAVİSİ
• Enfeksiyon sıklığında artış
• Oksidatif stress
• Ateroskleroz
• Hemosiderozis
“HYDROXYL” RADİKALLER
• Lipid peroksidasyonu
• DNA hasarlanması
• Protein denatürasyonu
BMC Med Genom 2009; 2: 2
DEMİR VE KARDİYOVASKÜLER ETKİ
• Damardan Fe endotel hasarı oluşturur
• Endotelial hücre kültüründe Fe
– apoptozisin uyarılması,
– proliferasyon baskılanması
– monosit adezyonu.
• 100 mg Fe sükroz damar genişlemesini baskılıyor
Circulation 2002; 106: 2212–2217
DEMİR VE ENFEKSİYON
• Demir tedavisi CD4+ T- hücre deplesyonu
• Demir tedavisi
– fagositik aktiviteyi bozuyor
– PNL öldürme kapasitesini azaltıyor
• BMC Nephrol 2010; 11:16
• Am J Nephrol 2012; 36: 50–57
Aktif sistemik enfeksiyon varlığında
damardan Demir tedavisinden kaçının
DAMAR İÇİ DEMİR KULLANIMI İÇİN HANGİ SEÇENEKLER VAR?
DEMİR PREPARATLARI
• Demir sitrat
• Demir dekstran
DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI
• Demir dekstran
• Demir sükroz
• Demir glukonat
DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI
• Demir karboksimaltoz
• Demir isomaltozid 1000
• Ferumoxytol
DAMAR İÇİ DEMİR KULLANIMI İÇİN UYGUN OLAN ÜRÜNLER
ARASINDAKİ FARKLAR NELERDİR?
FCM Farmakolojik Özellikleri
Fe3+
OH-
O2-
H2OGlucoseHydrogen bond
DEMİR ALINMASI
Geisser P. Port J Nephrol Hypert 2009;23:11–6
Macrophage
Fe2+
Fe2+Ferritin
Fe2+ Fe3+ Transferrin
Karboksimaltoz kılıf
FCM
Lizozom
Fe3+
Transferrin
Fe3+
Fe2+
Fe3+
Ceruloplasmin
HepcidinFerroportin
DMT1
Polinükleer Fe (III)-oksihidroksid çekirdek
DMT1, divalent metal transporter
FormülFe
Karboksimaltoz
Fe
dextran
Fe
glukonat
Fe
Sükroz
Kompleks tipiTip I
Dayanıklı ve güçlü
Tip I
Dayanıklı ve
güçlü
Tip IV
Labil ve zayıf
Tip III
Yarı dayanaklı ve
orta güçlü
Moleküler ağırlık
(kDa)2~150 >100 38 43
Kompleks stabilite Yüksek Yüksek Düşük Orta
pH 5.0–7.0HMW: 4.5–7.0
LMW: 5.2–6.57.7–9.7 10.5–11.1
Plazma yarı ömür
(saat)7–12 ~72 1 5–6
Doğrudan
Transferrine Fe
verilmesi
1–2 1–2 5–6 4–5
1. Crichton M et al. Fe therapy with special emphasis on intravenous administration. 4th edition. Bremen: UNI-Med; 2008:70–80
2. Geisser and Burckhardt,,Pharmaceutics 2011, 3, 12-33 3. Munoz M et al. World J Gastroenterol 2009;15:4666–74
DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ
DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ
Figure to be redrawn with no tradenames
Fedextran
Fe sucrose
Yüksek
Düşükİm
mü
no
jenite
2
An
afla
ksiriski*Yüksek
Demirin toksik etkisi1Demir kompleksinin moleküler ağırlığı ile ilişkili
Ferric carboxymaltose
Ferric gluconate
Bailie GR. Eur Haematol 2009;2:58–601. Van Wyck DB et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:107–11
2. Hörl W et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 3):iii2–6
DAMAR İÇİ ÜRÜNLERİ NASIL KULLAMALIM?
FKM Fe Dextran Fe Glukonat Fe Sükroz
Max tek sefer
Fe dozu
15 mg/kg
(1000 mg)
20 mg/kg 62.5 mg 200 mg*
İnf. şekli İnfüzyon Total doz
Infüzyon
Bolus
veya infüzyon
Bolus
veya infüzyon*
Zaman 15 dk 4–6 saat İnfüzyon=1 saat İnfüzyon=30 dk
Bolus=10 dk Bolus=10 dk
Doz aralığı Haftada bir
(max. İnfüzyon)
Haftada 2-3 Haftada 3 kez
DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ
TEDAVİ ÖNCESİ TEST DOZU VERMEK GEREKLİMİDİR?
TEST DOZU
• GEREKLİ....... Demir dextran
• GEREKSİZ.....Demir sükroz
Demir glukonat
Demir karboksimaltoz
DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI
• Demir Dekstran: anaflkasi
DAMARDAN DEMİR PREPARATLARI
• Demir sükroz/glukonat
– Alerjik yan etkiler (serbest Demire bağlı)
– 100-150 mg en fazla
– 8-10 bölünmüş doz
– Uygulanabilirlik?ekonomi?hasta yaşam kalitesi?
FIND-CKD çalışması: demir eksikliği anemisi olan diyalize girmeyen kronik böbrek yetmezliği hastalarında ferrik karboksimaltoz ile ağızdan demirin karşılaştırması
FCM 1000 mg.
Daha sonra ferritin düzeylerini 400-600 ng/ml düzeyinde tutmak için ihtiyaç duyulursa her 4 haftada bir
FCM 200 mg.
Daha sonra ferritin düzeylerini 100-200 ng/ml düzeyinde tutmak için ihtiyaç duyulursa her 4 haftada bir
Ağızdan Demir sülfat 200 mg/gün
626hasta
Hb
400-600 ng/mL ferritin değerlerini hedefleyen FCM tedavisi ile Hb değerlerinde ≥1 g/dL yükselme olan hasta oranı oral demir alan
gruba göre %77 daha fazlaydı.
Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10
FCM veya ağızdan demirin Hb üzerine etkisiH
b d
eğer
i ≥1
g/d
L yü
ksel
me
ola
n
has
ta (
%)
gün
%77
400-600 ng/mL ferritin değerlerini hedefleyen FCM 100-200 ng/ml ferritin değerlerini hedefleyen FCM Ağızdan demir
400-600 ng/mL ferritin değerlerini hedefleyen FCM tedavisi ile
tedavinin başından itibaren daha yüksek ferritin değerlerine
ulaşıldı
Macdougall IC et al. Nephrol Dial transplant.2014;1-10
hafta
%77
*p
DEMİR KULLANIMI/ESA TASARRUFU
€2366
€9021
ESA tek başınamaliyet
€6655
ESA Demir ile Birlikte
Kullanıldığıdamaliyet
Net kazanç
Tedaviye cevap veren her bir birey tedavi maliyeti
–26%
€23661134 mg
her 1000 mg Fe
€2090 =
Szucs TD et al. Haematologica 2009;94(s2):52
DEMİR PREPARATLARI
1000 mg Damardan Fe
FGL Fe dextran ISC FCM
68.90
123.90137.70
250.00
0
100
200
300
FİYA
T(€
)
Szucs TD et al. Haematologica 2009;94(s2):52
TEDAVİ MALİYETİ
389 374 370
270
69124 137
250
320250 233 20
0
100
200
300
400
FGL Fedextran ISC FCM
Top
lam
Mal
iyet
(€)
İlaç Maliyeti
Uygulama Maliyeti
Toplam Maliyet 1000 mg Damardan Fe
Szucs TD et al. Haematologica 2009;94(s2):52
DAMAR İÇİ DEMİR KULLANIMINDA LABORATUAR
İNCELEMELERİNDEN NE KADAR ZAMAN ÖNCE DEMİR KESİLSİN ?
DEMİR ALIMI VE DAĞILIMI St
and
ard
ize
edilm
iş a
lım
40
35
30
25
20
15
050 100 150 200
Kan Kemik iliğiKaraciğer Dalak
10
5
0 250 300 350 400 450 500
Time (min)
100 mg Fe TEK DOZ Demir eksikliği olan hasta
Beshara S et al. Br J Haematol 2003;120:853–9
DEMİR ALIMI VE DAĞILIMI
Liver Spleen Transaxialsection
Bonemarrow
0.5 h 3.5 hSagittal section
8.0 h
100
75
50
25
0
Beshara S et al. Br J Haematol 2003;120:853–9
FERUMOXYTOL
DOQI KILAVUZU
• Demir 100- 125 mg veya daha az dozlarda
veriliyorsa, demir parametrelerinin isabetli
ölçümü için tedavinin kesilmesine gerek yoktur.
• 200-500 mg demir infüzyonu ardından demir
parametrelerinin isabetli değerlendirilmesi için 7
veya daha fazla günlük bir ara
• 1000 mg veya daha üstündeyse, demir
parametrelerinin isabetli değerlendirmesinin
saptanması öncesinde 2 haftalık bir ara
TEDAVİ HEDEFİ NE OLMALIDIR?
TEDAVİ HEDEFİ
• FERRİTİN 100- 500 ng/ml
• TDBK % 20-%50
DEMİR TEDAVİSİ
TSAT 800 ng/ml
KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİNDE KANSIZLIĞIN DEĞERLENDİRİLMESİ
Transferrin
satürasyonu (%)
Ferritin (ng/ml) Hipokromik
eritrositler (%)
Normal
popülasyon
Demir eksikliği
< 16 < 15 > 10
Kronik böbrek
hastalığı
< 20 < 100 > 5
Fonksiyonel
demir eksikliği
< 25 > 100 > 2.5
İnflamatuar
hastalıklar
< 20 > 100
DRIVE ve DRIVE II
• 134 HD hastası
• Hb
Coyne DW, et al. JASN 2007Kapoian T, et al. JASN 2008
TEDAVİ KESİLMESİ
• FERRİTİN > 800 ng/ml
• TDBK > %50
3 ay süreyle tüm demir preparatları kesilmelidir.
Besarab A/Coyne DW. Nature Rev Nephrol 2010
HEMOSİDEROZİS
• Ferritin >1000 (hatta >3000) ng/mL düzeyinde
• TSAT>%50- 70
• Demir yüklenmesi
AZI KARAR ÇOĞU ZARAR