Penatalaksanaan Kanker Nasofaring

Kartika W. Taroeno-Hariadi, Ibnu Purwanto, Johan Kurnianda

Sub Bagian Hematologi dan Onkologi Medis Bagian Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada

RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

ABSTRACT Background. Nasopharyngeal Cancer is the most common malignancy in male in Dr Sardjito Hospital. The multidisciplinary approach is very important to manage the disease. Knowing the standard of treatments, how to choose treatment, time to initiate treatment, treatment consequences, and supportive care are essential for medical oncologist practitioner. Objective. To review the treatment options and modalities, its efficacy, and consequences in Nasopharyngeal Cancer Type of Publication. Review Conclusion. The most efficacious treatment to improve survival in Nasopharyngeal Cancer is concomitant or concurrent chemoradiotherapy (CCRT). Toxicities are greater in CCRT but can be tolerable and manageable Pendahuluan.

Kanker Nasofaring (NPC) adalah keganasan epithelial yang timbul di daerah

nasopharyng yang dibatasi oleh fossa nasi, vertebra cervialis I dan II, basis os sphenoid,

tulang occipital, dan palatum molle.1 Hampir 90% tumor ganas pada nasofaring berasal

dari sel-sel skuamosa, 5 % berasal dari limfoma, dan sisanya berasal dari tipe lain-lain.1

Berdasar tipe histologis, karsinoma sel-sel skuamosa dibagi menjadi 3 tipe : WHO I

karsinoma sel skuamosa dengan keratinisasi, WHO II karsinoma sel skuamosa tanpa

keratinisasi, WHO III karsinoma tak terdiferensiasi/ anaplastik, limfoepitelioma.2 Tipe

histologis menjadi faktor prognostik penyakit karena tipe II dan III atau undifferentiated

carcinoma ini lebih sensitif terhadap terapi radiasi dan lebih sering untuk terjadi

metastasis jauh dibandingkan metastasis lokoregional 2,3.

Kanker Nasofaring (NPC) merupakan kanker tersering dijumpai pada pria.

nsidensi kanker ini lebih sering dijumpai pada ras Asia, China Selatan, Eskimo. Pria lebih

sering menderita kanker ini. Pada tipe histologi WHO III terjadinya tumor sering

dikaitkan dengan infeksi laten Epstein-Barr virus (EBV). Kanker nasofaring juga sering

dikaitkan dengan kebiasaan diet yang mengandung alkohol, diet tinggi garam (terutama

makanan yang diawetkan dengan garam), dan rokok, dan paparan asap 1,4

Gejala Klinis Penyakit, Penentuan Diagnosis, Staging, Penentuan Prognosis

Gejala yang paling sering dijumpai pada penderita NPC adalah limfadenopati,

diikuti gejala penghidu, pendengaran, dan neurologis. 1

Seseorang yang dicurigai kanker nasofaring harus segera dilakukan konfirmasi

diagnosis secara patologi anatomi melalui biopsi endoskopi. Pemeriksaan CT scan

nasofaring dan MRI dilakukan untuk menentukan penyebaran lokal.

Penentuan stadium berdasarkan UICC 19975 adalah sebagai berikut:

Tabel 1. Staging Kanker Nasofaring berdasar UICC 1997

Nasofaring (T) T1 Nasofaring T2 Jaringan lunal orpfaring atau fossa nasalis T2a Tanpa perluasan ke parafaring T2b dengan perluasan parafaring T3 invasi ke struktur tulang atau sinus paranasalis

T4 perluasan ke intracranialis, keterlibatan nervi craniales, infratemporalis fossa, hypofaring, dan orbita

Limfonodi regional (N) N1 metastasis limfonodi unilateral, ukuran kurang dari 6 cm, di atas fossa

supra clavicularis N2 metastasis limfonodi bilateral, kurang 6 cm, di atas fossa supra clavicularis N3 metastasis limfonodi, lebih besar 6 cm, di atas fossa supraclavicularis

Metastasis Jauh M0 tanpa metastasis jauh M1 dengan metastsis jauh

Stadium I : T1 N0 M0 Stadium Iia : T2aN0M0 Stadium Iib : T2bN0M0, T1-2 N1M0 Stadium III : T3N0M0, T1-3N2M0 Stadium IVA : T4N1-3M0 Stadium IV B : T1-3 N3M0 Stadium IVC : T1-3N1-3 M1

Prognosis penyakit ini ditentukan oleh perluasan berdasar staging , tipe histologis,

kadar EBV serum. Dengan pemeriksaan DNA molekuler dapatlah ditentukan prognostik

pada stadium pre invasif dan monitoring pada pasca terapi Plasma EBV DNA pada NPC

stadium lokal lanjut lebih tinggi dari pada NPC stadium awal. Plasma EBV DNA juga

bisa dijadikan faktor prognostik untuk mortalitas terkait NPC serta dapat digunakan

sebagai metode skrining pada daerah endemik.6

Radioterapi

Radioterapi konvensional dengan 66-70 Gy, diberikan dalam fraksi sebesar 2 Gy

selama 7 minggu, dipakai pada NPC. Dengan teknik 2 dimensi, lokal kontrol radioterapi

sebesar 80 % dan overall survival pada radioterapi adalah sebesar 85% pada Stadium I

dan II (Ho), 55 % pada stadium III dan IV.5,7

Radioterapi modern menggunakan metode 3 dimensi konformasi (3DCRT) dan

intensitas-modulasi (IMRT). Metode 3DCRT dan IMRT ini memiliki kontrol lokal yang

lebih superior. Intracavitary brachytherapy digunakan pada T1 setelah radiasi eksternal

66-70Gy ternyata mampu meningkatkan lokal kontrol. Brachytherapy kurang berhasil

pada tumor T2b, T3, dan T4.5, 7

Modalitas Terapi Kombinasi pada NPC stadium lokal lanjut.

Terapi utama pada NPC adalah radioterapi, namun pada stadium lokal lanjut

radioterapi saja ternyata memberikan tingkat kegagalan lokal dan metastasis jauh yang

cukup tinggi. Pada beberapa pasien dengan resistensi terhadap radioterapi ternyata

memiliki overekspresi gena gp96 dan GDF 15.8

Karena NPC juga merupakan tumor yang sensitif kemoterapi, maka diupayakan

terapi kombinasi radioterapi dan kemoterapi terutama pada stadium lokal lanjut.

Penentuan jadwal waktu pemberian kemoterapi (induksi/neoadjuvant, adjuvant,

atau concurrent), penentuan kombinasi obat yang paling tepat dikaitkan dengan respon

dan survival respon telah menjadi topik banyak penelitian klinik. Tabel 2 meringkaskan

beberapa kemoterapi yang dipakai sebagai setting induksi/neoadjuvant

Tabel 2. Uji Klinik pada neoadjuvant kemoterapi NPC stadium lokal lanjut

Tanda* menunjukkan kemaknaan secara statistik

Kemoterapi dalam setting adjuvant pada NPC jarang ditemukan pada kepustakaan.

Pada beberapa penelitian diperoleh hasil bahwa kemoterapi adjuvant tidak memberikan

keuntungan pada OS, DFS, LRFR (local Recurrence-Free Rate) dibanding terapi radiasi

saja 13,14

Kemoterapi neoadjuvant yang ditambahkan pada radioterapi ternyata tidak

meningkatkan Overall Survival (OS), namun mampu memperbaiki survival bebas

penyakit (DFS) seperti pada International Study Group of NPC.15 Di luar konteks

penelitian maka neoadjuvant dan adjuvant kemoterapi bukan merupakan terapi standar.7

Suatu penelitian membandingkan neoadjuvant dan concurrent terapi pada NPC dan

diperoleh hasil bahwa respons terapi sebanding namun kekambuhan lokal lebih sedikit

pada kelompok concurrent16 Salah satu penelitian metanalisis oleh Langendijk

menyimpulkan bahwa penambahan kemoterapi pada radioterapi untuk kasus NPC paling

baik dilakukan secara concurrent. 17

Concurrent Chemoradiotherapy (CCRT)

Pada terapi ini complete response rate dan early relapsed-free survival cukup

tinggi. Cisplatin banyak digunakan pada pendekatan terapi ini karena ciplatin mampu

berfungsi sebagai agen sitotoksik dan radiosensitasi. Jadwal pemberian cisplatin dan

radioterapi optimal masih belum dapat ditentukan. Biasanya cisplatin diberikan dalam

Peneliti Jumlah pasien Terapi PFS (%) OS (%)

Tannock 1987 9 51 vs 140 MTX, bleo, cisplat + RT vs RT

Tak ada perbedaan dengan radioterapi

Tak ada perbedaan dg radioterapi

Dimery, 1993 10 47 Cisplatin-5 FU 3x + RT

73 (6 tahun) 67.4 (6 tahun)

Chua et al 2005 11

IIb, III, IV N=784

RT vs Terapi berbasis cisplatin diikuti radio terapi

42.7 vs 50.9 (5 tahun) * 58.1 vs 61.9 (5 tahun)

Amrein et al 2006 12

31, Stadium III – IV

Cisplatin-5 FU diikuti radioterapi

Tidak dijelaskan 59% (2 tahun)

interval harian dengan dosis sangat rendah, mingguan dengan dosis rendah, 3 mingguan

dengan dosis tinggi.

Beberapa metode CCRT dan hasilnya terhadap OS dan DFS disajikan pada tabel 3, 4,5. Tabel 3. Concurrent Chemoradiation (CCRT) pada NPC stadium lokal lanjut Peneliti Jumlah pasien Terapi PFS (%) OS (%) Chan; 2002 18 350

Stadium III, IV RT vs CCRT Cisplatin 40 mg/ml per minggu

69 vs 76 (2 th) Lebih jelas pada tumor stadium lanjut

NA

Lin; 2003 19 284 Stadium III, IV

RT vs CCRT dg cisplatin 20 mg/m2 + 5 FU 400mg/m2 (1-4) pada minggu 1& 5 RT

53 vs 71.6 (5 th )* 54.2 vs 72.3 (5 th)*

Wong, 2006 20 59 Stadium III, IV

TFHX Paclitax 20 mg/m2 hari 1-4 5FU 600 mg/m2 hari1-4 Hydroxy urea 500 2x sehari 9 dosis tiap 3 minggu

54 (3 th) 72 (3 th)

Tanda * menunjukkan adanya kemaknaan statistik Tabel 4. Concurrent chemoradiation (CCRT) diikuti adjuvant kemoterapi pada NPC stadium lokal lanjut Peneliti Jumlah pasien Terapi PFS (%) OS (%)

Kwong, 2004 21 219 Stadium III, IV

A: RT B: CRT C: RT+ AC D: CRT+ AC

CCRT vs RT 69.3 vs 59.8 (3 tahun) AC vs Non AC 62.5 vs 65 (3 tahun)

CCRT vs RT 86.5 vs 76.8 (3 tahun) AC vs Non AC 80.4 vs 93.1(3 tahun)

Wee, 2005 22 217 Stadium III, IV WHO II, III

Radioterapi vs CCRT dengan cisplatin 25 mg/m2 hari 1-4 minggu 1,4,7 + AC dengan Cisplatin % FU for 3x

53 vs 72 (3tahun) * 65 vs 80 (3 tahun)*

Tanda * menunjukkan adanya kemaknaan statistik

Tabel 5. Neoadjuvant Chemotherapy diikuti Concurrent Chemoradiation (CCRT) pada NPC stadium lokal lanjut Penulis Jumlah pasien Terapi PFS (%) OS (%)

Oh, 2003 23 27 Stadium III, IV

PFL IFN q21 3x CCRT dengan FHX

92 (3 tahun) 88 (3 tahun)

Chan, 2004 24 31 Stadium III, IV

Paclitaxel 70 mg/m2 (1,8,15) Carbo 6 AUC (1) tiap 3 minggu diikuti CCRT dengan cisplatin 40 mg/m2 per minggu selama 6-8 kali

91.8 (2 tahun) 78.5 (2 tahun)

Metaanalisis yang dilakukan oleh Chemoterapy in Head and Neck Collaborative Group

menunjukkan bahwa CCRT plus adjuvant chemotherapy tidak memiliki manfaat pada

survival pasien.

Manfaat CCRT akan lebih jelas pada NPC stadium lokal lanjut dalam hal

pengurangan metastasis jauh, dan survival bebas penyakit. Oleh sebab itu CCRT

merupakan standar terapi pada NPC stadium lokal lanjut pada daerah endemis.

Salvage Treatment pada NPC yang mengalami Rekurensi Lokal Pasca Terapi

Kekambuhan lokal pasca radioterapi tanpa disertai metastasis jauh harus segera

mendapatkan terapi. Radiasi ulang dengan 2D-planned external beam radiotherapy

sebagai salvage treatment sering menimbulkan banyak komplikasi. Lokal kontrol sebesar

60% dilaporkan pada salvage treatment dengan menggunakan brachytherapy dengan

implantasi Au198. Untuk tumor yang tidak bisa diatasi dengan implantasi Au198 maka

tindakan operatif merupakan suatu pilihan. 5,7

Photodynamic therapy (PDT) menjadi salah satu terapi alternatif untuk NPC yang

rekuren karena kemungkinan kontrol lokal pada tumor dan keuntungan fungsional jangka

panjang yang lebih baik. Dasar terapi PDT adalah pemberian photosensitizer secara

sistemik dan iluminasi lokal dengan cahaya dengan panjang gelombang tertentu untuk

memicu sensitizer. Selanjutnya akan terjadi reaksi fotokemikal dengan dilepaskannya

radikal bebas dan oksigen singlet yang keduanya memiliki waktu paruh sangat pendek

dan memiliki efek merusak pada jaringan yang dituju. Nekrosis tumor yang bersifat

selektif ini ditentukan oleh uptake photosensitizer oleh jaringan tumor dan ditentukan

pula oleh iluminasi lokal di daerah tumor.25 PDT bisa dilakukan sebelum, sesudah atau

bersama modalitas lain seperti radioterapi, kemoterapi dan operasi. PDT lebih bermanfaat

pada karsinoma in situ dan lesi premalignant seperti displasia mucosa. Oleh karena itu

di RS Dr Sardjito melalui program KWF-NPC-AsiaLink Project PDT dilakukan untuk

kasus yang mengalami rekurensi lokal pada nasofaring yang sebelumnya mengalami

respon komplit 26.

Penatalaksanaan NPC dengan Metastasis Jauh

Median survival untuk NPC dengan rekurensi dan metastasis jauh adalah 9 bulan7

Peran kemoterapi pada NPC metastasis ini cukup penting karena pernah dilaporkan oleh

Institute Gustave Roussy di Perancis adanya longterm disease-free survivors sebanyak

20 orang di antara NPC stadium metastasis yang mendapatkan terapi.27 Beberapa

kombinasi kemoterapi dicobakan pada stadium ini. Kombinasi dengan obat-obat seperti

bleomycine, 5-FU, cisplatin, carboplatin memberikan response rate sekitar 15-30%.7

Paclitaxel dan gemcitabine sebagai terapi tunggal memberikan response rate 22 dan

49%.7 Kombinasi Gemcitabine dan cisplatin pada NPC metastasis dan rekuren

memberikan overall response sebesar 78% dengan median survival 5.3bulan.28 Beberapa

kombinasi berbasis platinum memberikan response rate 38-80% seperti terlihat pada

tabel 6. Semakin intensif kombinasi kemoterapi, response rate semakin tinggi. Namun

perlu dipertimbangkan apakah efek kombinasi kemoterapi intensif tersebut terhadap

penambahan response rate sebanding dengan penambahan efek toksik yang dialami

pasien dengan stadium metastasis tersebut. Cisplatin dan 5 FU tetap merupakan pilihan

pada NPC metastasis jauh.7

Tabel 5 Kombinasi kemoterapi pada NPC stadium Metastasis jauh Institusi Jumlah

pasien Regimen OR (%) CR (%) Toksisitas Median survival

(bulan) Prince of Wales H 42 Carbo - 5FU 38 17 ringan 12 Prince of Wales H 27 Paxus - Carbo 59 11 ringan 14 Singapore GH 32 Paxus - Carbo 75 3 sedang 12 Institute Gustav Roussy

41 Cisplatin-Bleo-5 FU 79 19 sedang 25 a

Princess Margaret Hospital Toronto

44 CAPABLE 80 7 berat 14

Queen Elizabeth H 25 Gemcitabine-Cispl 77 20 ringan NA (Dikutip dari Chan et al, 2002)7

Terapi target

Pada kanker leher kepala sering dijumpai overekspresi dari Epidermal Growth

Factor Receptor (EGFR) yang berkaitan dengan DFS dan OS lebih rendah sehingga

prognosis lebih buruk. Pemberian antibodi monoklonal terhadap EGFR (cetuximab)

diharapkan mampu meningkatkan DFS dan OS pada pasien yang mendapatkan terapi

berbasis platinum. Penelitian di Hongkong pada 60 pasien NPC yang rekuren setelah

terapi berbasis cisplatin, mendapatkan Cetuximab dan carboplatin. Overall Response

Rate sebesar 11,7%, dengan median survival 233 hari, dan terjadi efek samping serius

pada 10% pasien 29

Terapi targe lain yang pernah diteliti pada NPC adalah sorafenib. Sorafenib

adalah suatu small molecule inhibitor dari Raf kinase, PDGF (Platelet- Derived Growth

Factor), reseptor VEGF 1 dan 2 kinase, serta c-kit. Jadi target sorafenib adalah pada Raf/

Mek/Erk pathway. Penelitian di Princess Margareth Hospital, Toronto melibatkan 26

pasien NPC rekuren dan metastasis yang diberikan sorafenib oral secara kontinyu dalam

siklus 28 hari. Didapatkan partial respon 3.7% dan median overall survival sebesar 4.2

bulan.30

Imunoterapi pada NPC

Banyak penelitian membuktikan bahwa sel T-sitotoksik (Cytotoxic T-cell

Lymphocyte = CTL) yang mengenali HLA type I berperan pada eradikasi infeksi EBV

dalam tubuh. Respon CTL sering ditemukan pada biopsi NPC dan respon CTL spesifik

laten membrane protein (LMP-2) sering dijumpai pada pasien NPC yang tidak diterapi.

Hal tersebut menjadi dasar terapi NPC dengan memperkuat respons CTL terhadap LMP-

2. Berbagai cara dilakukan untuk tujuan tersebut di antaranya dengan vaksinasi

menggunakan epitope peptide LMP-2 yang dipresentasikan melalui sel-sel dendritik

autolog. Penelitian Comoli et al melaporkan 6 dari 10 pasien yang mendapat autolog

intravena CTL spesifik EBV mengalami respon klinik (2 parsial dan 4 stabil).31

Suatu penelitian fase dua pada 15 penderita kanker leher kepala menggunakan

imunoterapi dengan natural cytokine mixture (IRX-2) diikuti dengan pemberian

cyclophosphamide, indomethacine, dan zinc. Diperoleh hasil bahwa 1 pasien mengalami

respon komplit, 7 respon parsial, dan 7 respon minor.32

Efek Samping Terapi dan Penanganan Suportif.

Terapi kanker meskipun telah diberikan secara standar dapat menimbulakan efek

samping yang tidak diinginkan baik yang bersifat akut ataupun kronik permanen. Pada

penanganan NPC sering didapatkan eritema, conjunctivitis, mucositits, epilasi, perubahan

pencecap, xerostomia, infeksi, kerusakan gigi, masalah menelan, perubahan berat badan,

katarak, makulopati yang menimbulakan kebutaan, osteoradionekrosis pada daerah

mandibula. Dokter yang merawat serta pasien harus mengetahui mengenai kemungkinan

efek samping yang akan diperoleh selama dan setelah terapi.1

Perawatan suportif sangat diperlukan untuk mencegah dan mengatasi efek

samping terapi. Mucositis dapat di atasi dengan melembutkan makanan, sering

mengulum es batu, analgetik topikal, pemberian gel anti ulkus, dan anti nyeri. Pemakaian

obat kumur yang mengandung alkohol dan chlorhexidine sebaiknya dihindari karena

akan memperburuk mukositis. Xerostomia dikurang dengan gel pengganti sliva,

melembabkan bibir dengan lipstik yang mengandung petrolatum, sering mengunyah

permen karet yang mengandung xylitol. Infeksi candida oportunistik diatasi dengan

preparat myconazole dan nystatin oral. Nutrisi adekuat sangat perlu, dengan makanan

tinggi kalori. Perawatan gigi sebelum radioterapi mutlak dilakukan, gigi palsu sebaiknya

tidak dikenakan pada waktu radiasi. Netropeni dan febril netropeni merukan efek

samping terapi yang sangat berat dan membutuhkan penanganan dengan antibiotik

spektrum luas, anti jamur sistemik, dan GCSF1

Kesimpulan.

Penatalaksanaan NPC meliputi radioterapi, kemoterapi, fotodinamik, antibodi

monoklonal terhadap EGFR, dan immunotherapy. Pada stadium awal radioterapi masih

merupakan standar dan pada stadium lanjut kombinasi dengan kemoterapi disarankan.

Kombinasi radiasi dan kemoterapi paling baik dilakukan secara CCRT. Pada kasus

rekuren lokal, brachyterapi dan implantasi menjadi pilihan. Kasus dengan metastasis jauh

bisa dilakukan kombinasi kemoterapi dengan pertimbangan matang akan respon terapi

dan toksisitas. Terapi target pada EGFR dan imunoterapi masih dalam penelitian.

DAFTAR PUSTAKA

1. Parker RG, Rice DH, Casciato D. Head and Neck Cancers in Dennis A Casciato ed. Manual of Clinical Oncology. 5th ed Lippincott Williams &Wilkins. 2004:143-168

2. Reddy SP, Raslan WF, Gooneratne S. Prognostic Significance Of Keratinization

Of Nasopharyngeal Carcinoma. Am J Otolaryngol 1995:16:1038

3. Marks JE, Phillips JL, Menck HR. The National NPC Data report on ther

relationships of race and national origin to the histology of nasopharyngeal carcinoma. Cancer 1998; 83: 582-588

4. Ho JHC. An epidemiology and clinical study of nasopharyngeal cancer. Int J

Radiat Oncol Biol Phys 1978; 4:183-205

5. Mould RF. Nasopharyngeal carcinoma: treatments and outcomes in the 20th century. The British Journal of Radiology 200; 75:307–339

6. Lin JC, Chen KY, Wang WY. Detection of Epstein-Barr Virus DNA in the

Peripheral-Blood Cells of Patients With Nasopharyngeal Carcinoma:Relationship to Distant Metastasis and Survival. J Clin Oncol 2001;19:2607-2615.

7. Chan ATC, Teo PML, Johnson PJ. Nasopharyngeal Carcinoma. Annals of

Oncology 2002; 7:1007-1015 8. Chang JT, Chan HS, Lin CY. Differentially expressed genes in radioresistant

nasopharyngeal cancer cell: gp96 and GDF15 Mol Cancer Ther 2007;6:2271-2279

9. Tannock I, Payne D, Cummings B, Hewitt K and Panzarella T. Sequential

chemotherapy and radiation for nasopharyngeal cancer: absence of long-term benefit despite a high rate of tumor response to chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 1987; 5: 629-634

10. Dimery IW, Peters LJ, Goepfert H. Effectiveness of Combined Induction

Chemotherapy and Radiotherapy in Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. Journal of Clinical Oncology 1993;11:1919-1928

11. Chua DTT, Ma Jun, Sham JST. Long term Survival after Cisplatin-based

Induction Chemotherapy and Radiotherapy for Nasopharyngeal Cancer: A Pooled Data Analysis of two Phase III trials. J CLin Oncol 2005: 23:118-1124

12. Amrein PC and Weitzman SA . Treatment of squamous-cell Carcinoma of the Head and Neck with Cisplatin and 5-fluorouracil. Journal of Clinical Oncology, 2006; 24: 2644-2652

13. Toita T, Ogawa K, Kamata M.Hyperfractionated Radiotherapy Followed by

Adjuvant Chemotherapy for Nasopharyngeal Cancer: Report of Seven Cases Japanese Journal of Clinical Oncology 1998: 160-164

14. Rossi A, Molinari R, Boracchi P.Adjuvant Chemotherapy with Vincristine,

Cyclophosphamide, and Doxorubicin after Radiotherapy in Local-regional Nasopharyngeal Cancer: results of a 4-year multicenter randomized study. Journal of Clinical Oncology; 1988; 6: 1401-1410

15. International Nasopharyng Study Group. Preliminary Results of a Randomized

Trial Comparing Neoadjuvant Chemotherapy (Cisplatin, Epirubicin, Bleomycin) plus Radiotherapy versus Radiotherapy Alone in Stage IV (N>2, M0) undifferentiated nasopharyngeal carcinoma: a positive effect on progression-free survival. Int J Radiad Oncol Biol Phys 1996;35:465-469

16. Taylor 4th SG, Murthy AK, Vannetzel JM Randomized Comparison of Neoadjuvant Cisplatin and Fluorouracil Infusion followed by Radiation versus Concomitant Treatment in Advanced Head and Neck Cancer . Journal of Clinical Oncology, 1994; 12: 385-395

17. Langendijk J.A, Leemans Ch.R, Buter J. The Additional Value of Chemotherapy to Radiotherapy in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: A Meta-Analysis of the Published Literature. Journal of Clinical Oncology 2004: 22: 4604-4612

18. Chan A.T.C., Teo P.M.L., Ngan R.K. Concurrent Chemotherapy-Radiotherapy Compared With Radiotherapy Alone in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Progression-Free Survival Analysis of a Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol 2002; 20:2038-2044.

19. Lin JC, Jan JS, Hsu CY. Phase III Study of Concurrent Chemoradiotherapy Versus Radiotherapy Alone for Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Positive Effect on Overall and Progression-Free Survival J Clin Oncol 2003; 21:631-637.

20.Wong ASC, Soo RA , Lu JJ. Paclitaxel, 5-fluorouracil and hydroxyurea

Concurrent with radiation in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. Annals of Oncology 2006; 17: 1152–1157

1

21. Kwong DLW, Sham JST, Au GKH. Concurrent and Adjuvant Chemotherapy for Nasopharyngeal Carcinoma: A Factorial Study J Clin Oncol 2004; 22:2643-2653

22. Wee J, Tan EH, Tai BC. Randomized Trial of Radiotherapy Versus Concurrent

Chemoradiotherapy Followed by Adjuvant Chemotherapy in Patients With American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer Stage III and IV Nasopharyngeal Cancer of the Endemic Variety. J Clin Oncol 2005; 23:6730-6738.

23. Oh JL, Vokes EE, Kies MS. Induction Chemotherapy followed by Concomitant

Chemoradiotherapy in the Treatment of Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Cancer. Annals of Oncology; 2003:14: 564–569

24. Chan ATC, Ma BBY, Lo YMD Phase II Study of Neoadjuvant Carboplatin and

Paclitaxel Followed by Radiotherapy and Concurrent Cisplatin in Patients With Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: Therapeutic Monitoring With Plasma Epstein-Barr Virus DNA. J Clin Oncol 2004; 22:3053-3060

25. Tan IB. Oppelaar H, Ruevekamp MC. The Importance of In situ Light Dosimetry

for Photodynamic Therapy for oral cavaity tumors. Head&Neck 1999:434-440 26. Hopper C. Photodynamic Therapy: a Clinical Reality in the Treatment of Cancer.

The Lancet 2000;1:212-219

27. Fandi A, Bachouchi M, Azli N. Long-Term Disease-Free Survivors in Metastatic Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type. J Clin Oncol 2000;18: 1324 -1330.

28. Ngan RKC, Yiu HHY Lau WH. Combination of Gemcitabine and Cisplatin Chemotherapy for Metastatic or Recurrent Nasopharyngeal Carcinoma: report of a Phase II Study. Annals of Oncology 2002;13: 1252-1258

29. Chan ATT, Hsu MM, Goh BC Multicenter. Phase II Study of Cetuximab in

Combination With Carboplatin in Patients With Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma. J Clin Oncol 2005; 23:3568-3576.

30. Elser C, Siu LL, Winquist E. Phase II Trial of Sorafenib in Patients With Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck or Nasopharyngeal Carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 2007; 25: 3766-3773

31. Comoli P, Pedrazzoli P, Maccario R.Cell Therapy of Stage IV Nasopharyngeal Carcinoma With Autologous Epstein-Barr Virus–Targeted Cytotoxic T Lymphocytes J Clin Oncol 2005; 23:8942-8949.

32. Barerra JL, Verastegui E,Meneses A. Combination of Immunotherapy of

Squamous Cell Carcinoma of The Head and Neck a phase two trial . Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000;126:346-351