Embed Size (px)
Citation preview
PAH ~ SYMPOSIUMPolysykIiske aromatiske hydrokarboner
i primrer aluminiumindustri.
, Oslo 2. - 3.5. 1984
Aluminiumindustriens Milj0sekretariat
1
PAH-SYMPOSIUM
Polysykliske aromatiske hydrokarboner i prim~r Aluminiumindustri
Polycyclic Aromatic Hydrocarbons in the Primary Aluminium Industry
Den Norske Legeforenings Konferansesenter, Soria Moria, Oslo
The Norwegian Medical Society's Conference Centre, Soria Moria, Oslo
2-3 mai/May 1984
Redaksjon/Editors: E. Nordheim & T. Guthe
Aluminiumindustriens Milj~sekretariat,
Nordic Aluminium Industry's Secretariat for Health, Environment andSafety,
Drammensveien 40, Oslo 2, Norway.
2
INNHOLD/CONTENTS
FORORD/FORWORD
1. APNING AV SYMPOSIET/OPENING OF THE SYMPOSIUM
2. EKSPONERING OG FORURENSNING/EXPOSURES AND POLLUTION
2.1 P.E. Fjeldstad: PAH eksponering i arbeidsmilj~
i prim~r aluminiumindustri/Exposure to PAH in theworking environment of the primary aluminiumindustry.
SIDE/PAGE
.6
9
2.2 K. Thrane: PAH niva i boligomrader rundt aluminiumverk/PAH level in inhabited areas aroundaluminium plants. 18
2.3 Diskusjon/Discussion
3. ANALYSEMETODER/ANALYTICAL ~~THODS
45
3.1 A. Bj~rseth: Analysemetoder for PAH og forventetn~yaktighet/Analyticalmethods for PAH and expectedaccuracy. 47
3.2 Diskusjon/Discussion 65
4. TOKSIKOLOGI OG GENETIKK/TOXICOLOGY P~jD GENETICS
4.1 T. Norseth: Polysykliske aromatiske hydrokarboneri prim~r Aluminiumindustri. Metabolisme ogtoksikologi av PAH/Polycyclic aromatic hydrocarbonsin the primary Aluminium industry. Metabolismand toxicology of PPE. 69
4.2 K. Berq & A. L. B~rresen: Genetiske skader ogPAH/Genetic damage and PAH. 83
4.3 Diskusjon/Discussion. 95
5. BIOLOGISK VIRKNING/BIOLOGICAL EFFECT
5.1 T. Aune: Vurdering av mutagenitetstester medeksempler fraluftpr~verrundtaluminiumverk/Evaluation of mutagenicity tests with examplesof atmospheric sampling around aluminium plants.
5.2 T. Sanner: KreftfreIDkallende egenskaper av PAHi dyrefors~k/Carcinogenic properties of PAH inanimal experiments.
5.3 A. Haugen: Eksponering, opptak og biologiskbestemmelse av PAH hos aluminiumarbeidere/Exposure, uptake and biological determinationof PAH in aluminium workers.
-5:4 Diskusjon/Discussion
98
118
137
150
Innhold/Contents
6. EPIDEMIOLOGI/EPIDEMIOLOGY
3
SIDE/PAGE
6.1 Introduksjon/Introduction 155
6.2 Sir Richard Doll: Risk of cancer in the primaryAluminium Industry (An Appraisal)/Kreftrisiko iprim~r aluminiumindustri (En vurdering). 157
6.2.1 Comments/Kommentar 204
6.3 S. Langard: Some Difficulties in the Inference ofEpidemiological Data/Noen problemer i slutninger fraepidemiologiske data. 208
6.3.1 Comments/Kommentar 225
6.4 Aa. Andersen, B.E. Dahlber~ K. Magnus & A. Wannag:Second Follow up of the Cancer Risk in the NorwegianAluminium Industry/Andre oppf~lging av kreftrisikoi den norske aluminiumindustrien. 227
6.4.1 Comments/Kommentar
6.5 General Discussion/Generel diskusjon
7. PANEL DEBATT/PANEL DEBATE
Introductory Remarks/Introduksjon: B. E. Dahlberg
Panel members: A. Bj~rseth
K. BergR. DollT. GutheT. NorsethH. H. Tj~nn
S. LangardJ. R. Vale
8. AVSLUTNING AV SYMPOSIET/CLOSURE OF SYMPOSIUM
11111111111111111'11
241
246
251
273
Vedlegg/Annexes
1. Deltakerliste/List. of Participants2. Norske forkortelser og engelske betegnelser for organisasjoner,
institutter m.v/Norwegian abbreviations and English designationsfor organisations, institutions etc.
4
FORORD
Aluminiumindustriens Milj~sekretariat (~~S), som er arrang~r av
dette PAH-symposiet, er et fellesorgan for den nordiske prim~r
aluminiumindustri. AMS ble etablert i 1976 og har til oppgave
a koordinere og f~lge opp arbeidet med helse, arbeidsmilj~ og
og vern ved aluminiumverkene samt a virke som et kontaktorgan pa
disse omradene overfor organisasjoner, myndigheter og forsknings
institutter. Til hjelp i dette arbeidet er det etablert 3 faste
fagutvalg:
Helseutvalget, Teknisk-Hygienisk utvalg og Verneteknisk utvalg.
A~1S' virksomhet overvakes av et Radgivende utvalg med representanter
fra arbeidsgivere og arbeidstakere.
PAH har hele tiden siden starten v~rt et aktuelt tema for AMS.
I startfasen deltok lI..MS aktivt i NTNF-prosjektet "Polysykliske
aromatiske hydrokarboner i arbeidsatmosf~re" som var et samarbeids
prosjekt mellom S.I., SINTEF og Y.H.I. pa utvikling av pr~vetakings
og analysemetoder for PAH-forbindelser i blandt annet aluminiurn
industrien. Dette prosjektet ble avsluttet med et PAH-serninar
pa Voksenasen, Oslo i 1978.
I tiden etter dette har lIJ~S og dets underutvalg arbeidet aktivt
bade for a forbedre pr~vetakings- og analyseteknikk ved aluminium
verkene og ikke minst for a ~ke var viten om PAH i toksikologisk,
mutagen og karsinogen sammenheng samt for a fa oversikt over de
epidemiologiske kreftunders~kelser sorn i de senere ar er foretatt
i flere land.
Dette PAH-symposiet er i. f~rste rekke tenkt som en oppsummering av
hvor man star idag og en presentasjon av ny viten sorn er kommet
frem siden PAH-seminaret i 1978. Som det gar frarn av programmet
er hovedvekten lagt pa toksikologi, mutagenitet, karsinogenitet og
epidemiologi og symposiet er hovedsakelig arrangert for bedrifts
legene i aluminiumindustrien, aktuelle myndigheter og forsknings
institusjoner.
Oslo, juli 1984Eirik NordheimAluminiumindustriens Milj~-
sekretariat.
5
FOREWORD
The Nordic Aluminium Industry's Secretariat for Health, Environment
and Safety (AMS) , which is the organiser of this symposium, is an
organisation established by the Nordic Primary Aluminium Industry.
AMS started in 1976 and its main function is to co-ordinate and
follow up all activities concerned with health, working environment
and safety at the plants and to function as the main co-ordinator
towards authorities, organisations and research institutions in
these fields. To help AMS in these activities there are three
permanent task groups, one on Health, one on Industrial Hygiene and
one on Safety. The activities in ~~S is monitored by a governing
council consisting of representatives from management and labour
organisations.
PAH has since the start been an important subject for ~~S. During the
initial period A}1S was actively involved in the NTNF project,
"Polycyclic Aromatic Hydrocarbons in the work environment", which
was a co-operative effort bet.,een S.I., SIN'J'EF and Y.H.I. to develop
methods for sampling and analysis ofPAH among other places in the
aluminium industry. This project was terminated with a seminar
in Oslo in 1978.
During the period after this AMS and its task groups have worked
actively to improve sampling and analytical techniques at the plants
and not least to increase our knowledge about the effects of PAH,
particularly with reference to cancer.
This PAH-symposium is intended mainly to sum up where we are today
and to present what is new since the seminar in 1978. From the
agenda it is apparent that we have put the emphasis on the medical
side and the symposium is mainly intended for the plant physicians
from the aluminium industry, authorities and research institutions.
Oslo July 1984Eirik NordheimAluminium Industry's Secretariat for
Health, Environment and Safety.
6
PAH-SYMPOSIUM
F~rste dag 2 mai 1984
First day 2 May 1984
1. APNING/OPENING
Pa vegne av Aluminiumindustriens Milj~sekretariat og Nordisk
Aluminiumindustris Helseutvalg, ~nsket sjefslege J. Waage, Norsk
Hydro, Karm~y Fabrikker, deltagerne velkommende til symposiet om
Polysykliske Aromatiske Hydrokarboner (PAH) i prim~r Aluminium
industri. Han ~nsket s~rlig velkommen til Sir Richard Doll.
Den f~rste symposiedagen tok opp analysemetoder og eksponering for
PAH i milj~et, biologisk virkning, PAH's toksikologi samt genetiske
aspekter.
Overing J. Glenjen, Ardal & Sunndal Verk. Oslo, apnet symposiet pa
vegne av Aluminiumindustriens Milj~sekretariats Radgivende utvalg.
"I 1975 starta S.I. SINTEF og Y.H.I. eit samarbeidsprosjekt med
st~tte fra NTNF om studie av pr~vetakings - og analyse-metodikk for
PAH i nokre verksemder med tj~reutslepp til arbeidsatmosf~ren.
Arbeidet gay som resultat:
1. Metoder for pr~vetaking og analyse av PAH i arbeidsatmosf~re.
2. Kartlegging av konsentrasjoner og spektrum av PAH i arbeids
atmosf~re ved tre alumin'iumverk, nemleg Sunndal, Lista og Ardal
dertil ved Norsk Jernverk og Norsk Koksverk samt ved asfalt- og
oljegrusverk.
Resultata vart presentert og diskutert pa eit seminar pa Voksenasen
4. og 5. desember 1978, organisert av S.I.
H~sten 1978 skjedde ogsa ein annan viktig ting:
Arbeidstilsynet kom med sine rammekrav til aluminiumindustrien.
Administrativ norm for PAH i arbeidsatmosf~re vart sett til 40 ~g/m3.
Rammekrava var tenkt gjennomf~rt i l~pet av fem ar.
Kravet vedr~rende PAH var eitt av dei vanskelegaste a sette i eldre
S~derberghallar. Og gjennomf~ringa av dei planar som v~rt valde,
var avhengig av ny teknologi som kosta bade tid og pengar. Difor
har fleire verk fatt forlenga frisk m.h.t. a etterkomme PAH-kravet.
Ogsa i det ytre milj~ er der utf~rt kartlegging og gransking ved
r~rande PAH. SFT gay NILU i oppdrag a unders~kje luftkvaliteten
i bustadomrade n~r aluminiumindustrien i Mosj~en, H~yanger, 0vre
Ardal, pa Ardalstangen og Karm~y. Granskinga vart utf~rd i
samarbeid med SIFF, S.I. og verka fra 1980 til 1982. PAH var den
sentrale komponenten i dette arbeidet, og granskinga galdt konsen
trasjonar, spektrum og mutagenitet. Rapportering skjedde h~sten
1983 unntatt for Karm~y.
7
Nemnast skal ogsa Sundsvallgranskinga og malingar fra bustadstr~k pa
Sunndals~ra.
Arsak til den store innsatsen dei seinare ar for a redusere PAH i
vart luftrom er hypotesen om at PAH er kreftframkallende og/eller
sterkt medverkande. Dei aller fleste later til a meine at
hypotesen er sann. R~ynslene peikar i den retning.
Derimot herskar det tvil om ein AN pa 40 pg/m3 er hensiktsmessig, om
ein spanderar for mye intelligens og pengar spesifikt pa PAH og om
ein ikke heller burde tilleggje total biletet av forurensninger i
arbeidsatmosf~ren st~rre vekt.
Norseth sa pa seminaret i desember 1978 at han ikke viI le pasta at
AN 40 pg/m3
var riktig. Men hadde vi bestemt oss for ein verdi
for 20-30 ar siden og etterlevd den, viI le vi truleg idag hatt
verdifull kunnskap. F~rst ettertidan kan svare kva som er rett.
Det kan synast som om dette symposiet blir halde i tidligaste laget.
Men vi skal ogsa v~re klar over det alvor som ligg i denne saka og
presser pa alle som skal gi rad og veiledning til sine styringsorgan.
En gjenomgang av fakta og aspekt alt no kan v~re pa sin plass.
Initiativet til denne samlinga er tatt av Nordisk Aluminiumindustris
Helseutvalg som i samarbeid med AMS har statt for opplegget. Og
ein titt pa lista over foredragsholdere forte 1 at dei har fatt samla
dei ypperste spesialister herifra og ti England.
Med disse ord viI eg ynskje dykk alle velkomne til dette to dagers
PAH-symposium og gje ordet til Dr. Waage som dagens m~teleder."
8
F~rste dag, 2 mai 1984
First day, 2 May 1984
2. Eksponering og Forurensing
Exposure and Pollution
M~teleder/Chairman: J. E. Waas
9
PAH-EKSPONERING I ARBEIDSMILJ0 I PRIM~R ALUMINIUMINDUSTRI.
P. E. Fjeldstad, YHI.
Innledning:
I 1975 startet SI, SINTEF og YHI med finansiell bistand fra
NTNF et prosjekt med tittel "PAH i arbeidsatmosf1l!re".
Arbeidet med dette prosjektet varte fram t.o.m 1979.
Under arbeidet med prosjektet ble det foretatt kartlegging
av PAH-eksponering ved flere aluminiumverk,
ferrolegeringverk, koksverk og under asfaltlegging. Det
sier seg selv at for a fa et slikt omfattende arbeid til a
lykkes, sa er man avhengige av et godt samarbeid mellom de
deltakende institutter og viktigere enda mellom prosjektet
og industrien. Slik kontakt var virkelig tilstede og bidro
senere sterkt til utviklingen av nedenfor nevnte
egenkontroll og interkalibreringer.
I 1976 ble det, basert pa en analysemetode utarbeidet av
YHI, holdt et kurs ved instituttet. Deltakere var
laboratoriesjefer og laboratoriepersonell fra den delen av
industrien som hadde s1l!rlige PAH-problemer. Denne enkle
tynnskiktmetoden antok vi var s1l!rlig egnet for bruk i
industriens egenkontroll av PAH i arbeidsatmosf1l!re. Den ble
da ogsa tatt i bruk ganske snart av de fleste
aluminiumverkene og Norsk koksverk. Enkelte verk har
raffinert metoden ytterligere, og noen har tatt i bruk
metoder med bedre separasjonsevne, som gass- eller v1l!ske
kromatografi.
Den enkle tynnskiktmeto?en fordrer en kalibrering mot en
referansemetode for a fungere. Det ble l~st ved at man fra
tid til annen kalibrerte mot en gasskromatografisk metode
ved YHI, SI eller SINTEF.
Muligheten for egenkontroll, som pa denne maten kom ,i stand,
ser jeg som en meget viktig f~lge av prosjektet. Andre
10
viktige resultater av prosjektet er ~kt kompetanse ved
instituttene og i industrien, samt bedre kunnskap om mengde
og kvalitet av PAH-eksponering. Dette bidro i sin tur til a
~ke innsatsen for a senke eksponeringen.
I tiden etter PAH-prosjektet har VHI's viktigste rolle i
PAH-arbeidet ikke v~rt PAH-malinger, takket v~re industriens
egenkontroll. Var kontakt med industrien pa dette omradet
har v~rt radgivende, og vi har utf~rt malinger/analyser for
de av verkene som ikke analyserer selv. Det har ogsa med
mellomrom, i samarbeidmed Aluminiumindustriens
Milj~sekretariat, v~rt arrangert interkalibreringer som
dokumenterer verkenes egenkompetanse for PAH-malinger.
Kilder til PAH-eksponering.
Bek brukes som bindemiddel i anodemassen til Soderberg
elektroder og ved produksjon av anodekull til for-brente
anoder og katodekull. Bek som brukes stammer fra steinkull
ved t~rrdestillasjon <Koksverkl. I bek finnes mye PAH
<20-507. I .
Den PAH-eksponeringen som har v~rt ofret st~rst
oppmerksomhet i aluminiumindustrien, er eksponering via
luftveiene pa grunn av potensiell kreftfremkallende
virkning. Ved yrkeshygienisk vurdering av arbeidsmilj~ er
det altsa vesentlig a kjenne konsentrasjonene i luft. Til
hjelp ved vurderingene finnes det en administrativ norm for
PAH i luft. Opprinnelsen til den er interessant fordi den
f~rst oppsto som en arbeidsnorm under PAH-prosjektet. I USA
fantes en TLV for "Coal Tar Pitch Volatiles" pa 0.2 mg/m"'.
Det som skulle males her var benzenekstraherbart materiale
og metoden var gravimetrisk. Metoden var beheftet med
vesentlige feilkilder. S~rlig bet~d fuktighet mye for
analyseresultatet, og deteksjonsgrensen var h~y. A
ekstrahere med benzen fristet heller ikke
arbeidsmilj~bevisstemedarbeidere pa laboratoriene.
1 1
Etter noen enkle tester i laboratoriet, ble det funnet at
PAH, malt som summen av alle PAH-forbindelsene som vi kunne
analysere, utgjorde 10-40% av benzenekstraherbart materiale.
Middeltallet. var ca. 20% Vi bestemte oss derfor til a
anvende 40 pg/m3 (20% av 0.2 mg/m3 = 40 pg/m3 ) som norm ved
yrkeshygieniske vurderinger under prosjektet.
Forutsetningen var at pr~ven skulle tas pa membranfilter
0.8u porest~rrelse. Denne normen ble etterhvert adoptert av
arbeidstilsynet og brukt i rammekravene.
Ovennevnte er a betrakte som definisjon pa det vi forstar
med PAH pa filter eller sum PAH pa filter.
PAH tilf~res arbeidsatmosf~ren via flere veier. I
aluminiumverkene kan er det s~rlig f~lgende veier som er
aktuelle:
Avryking/avdamping fra Soderbergelektroder.
Spesiellt: avryking under boltetrekking.
Avryking under skj~rtekant, s~rlig ved darlig dekking med
oksyd og i forbindelse med skorpebrekking.
Avryking fra brennere som fungerer darlig.
Avryking ved oppstart av ovner.
Avryking fra sekund~roksyd.
St~ving i bek-lager.
Avryking/forst~vingunder tillaging av anodemasse,
anode/katodekull og baking av anodekull.
Avryking fra anodekull i FL-prosessen.
12
Utsatte arbeidsoperasjoner.
Boltetrekking er det avgjort verste arbeidet mhp
PAH-eksponering. Eksponeringsnivaer oppmot mg/m~ har
v~rt vanlig. Derfor er store anstrengelser gjort for a
senke denne eksponeringen. I de nyeste og beste
krankabinene er PAH-konsentrasjonene sv~rt lave. Den
virkelige PAH-belastningen til operat~ren bestemmes
gjerne av i hvilken grad arbeidet medf~rer opphold
utenfor kabinen.
Kryssl~fting medf~rer sv~rt n~r kontakt med den varme
anodemassen pa ovnene. Eksponeringsnivaene er ikke mye
lavere enn ved boltetrekking.
Annet arbeid i soderberghaller medf~rer hovedsaklig
eksponering for generell hallatmosf~re. Belastningen
er derfor i hovedsak bestemt av hvor lange oppholdene
er.
Opphold i haIler med ovner av typen "for-brent lukket"
medf~rer i denne sammenheng liten PAH-eksponering.
Derfor viI det i det f~lgende stort sett ikke tenkes pa
FL-haller som steder med PAH-problemer.
Kvalitativ og kvantitativ eksponering.
De forskjellige kildene og distribusjonsveiene til PAH f~rer
til ulik kvalitativ sammensetning ogsa av PAH-delen av
arbeidsatmosf~ren. PAH bestar av et stort antall
forbindelser. De forskjellige forbindelsene har ulikt
damptrykk. Det f~rer til at under pr~vetaking passerer de
letteste forbindelsene, som f.eks naftalen og antracen,
gjennom filteret. Typiske tall for forholdet mellom de
lette PAH og de PAH som holdes igjen pa filteret under
vanlige forhold er gjengitt i tabell I. Det betyr at den
delen av PAH som sammenliknes med normen i hovedsak er
summen av de PAH som har mer enn 3 kondenserte ringer.
Andelen av de forbindelsene som ikke medregnes varierer mye.
Om det svekker vurderingen i forhold til risiko ma sta
ubesvart.
13
TABELL I.
Forholdet mellom PAH som passerer filteretog PAH som holdes igjen pa filteret.
KoksverkSoderberg aluminiumPrebake aluminiumMassefabrikkerJernverk/Ferrolegeringverk
Forholdstall: 5: 4: 30: 20: 4
Forholdet mellom PAH og de andre forurensningene harbetydning for n~dvendigheten av a utf~re de relativtkompliserte PAH-malingene. I tabell 11 er detteanskueliggjort for forholdet mellom PAH og totalst~v pafilter. I kolonne 1 er typiske verdier for PAH i st~v f~rt
opp, og i kolonne 2 er det regnet ut hvor mye st~v det davii v~re forutsatt 40pg PAH/m3 • Ved f.eks en st~vnorm pa5 mg/m3 vii det apenbart v~re tilstrekkelig a kontrolleretotalst~v i FL-haller og ved anodebaking, mens ved de andreav de listede prosessene b~r det ogsa kontrolleres PAH-niva.
TABELL 11.
1) PAH i st~v i typiske luftpr~ver (r.).2) St~vkonsentrasjon som svarer til 40 rg PAH/m3
•
1) (r.) 2) (mg/m"')Koksverk : 10 0.4Soderberg aluminium : 2 2Prebake aluminium · 0.1 40·Massefabrikker : 5-50 0.8-0.08Anodebaking : 0.1 40Jernverk/Ferrolegeringverk · 0.3 13·
I en PAH-pr~ve pa filter finnes et utall PAH-forbindelser.Rutinemessig ser man (YHI) pa ca. 40 forbindelser. I tabellIII er f~rt opp et eksempel pa fordelingen avPAH-forbindelser i en filterpr~ve fra en Soderberghall(1984). 32 forbindelser er funnet over O.lX, 19 av dem overlr. og bare 3 over 10X. Av interesse kan v~re atbenzotalpyren forekommer i ca. lX, og at det er vanlig med1-4r. BaP.
14
TABELL Ill.
Eksempel pe prosentvis fordeling av PAH pe filter.Komponenter over 0.17. er tatt med og utgj~r 32 av et antallpe 39 analyserte.
AcenaftenDibenzofuranFluoren2-metylfluorenDibenzotiofenFenantrenAntracenKarbazolMetylfenantren2-metylfenantren2-metylantracen4,5-metylenfenantrenMetylfenantrenI-metylfenantrenFluorantenPyrenBenzoEaJfluorenBenzoEbJfluoren4&1-metylpyrenBenzEaJantracenKrysen/trifenylenBenzoEbJfluorantenBenzoEj/kJfluorantenBenzoEeJpyrenBenzoEaJpyrenPerylenIndenoEl,2,3-cdJpyrenDibenzantracenerBenzoEghiJperylenAntantrenDibenzoEa,eJpyrenCoronen
0.10.20.30.10.6
10.73.12.72.1
.2.21.32.31.31.5
25.617.05.63.21.55.04.61.31.31.20.90.60.90.60.80.60.30.3
15
Det er lite som tyder pa at den kvalitative sammensetning er
forandret vesentlig siden PAH-prosjektet ble avsluttet. I
tabell IV er det gitt en fordeling slik den framkom i
profilanalysene fra prosjektet og i en pr~ve fra 1984.
Forbindelsene er de samme som i de tidligere
profilanalysene, men de flyktigste og de mest usikre
forbindelsene er trukket ut. Tilsammen utgj~r de noe over
507- av PAH pa filter i pr~vene.
Ingen av de oppf~rte forbindelsene har dramatisk endret
andel.
TABELL IV.
Sammensetning av PAH under prosjektet og i 1984.
Tabellen viser noen utvalgte indikatorforbindelser.
Forholdstallene er angitt som 7- av forbindelsene.
Disse stoffene utgj~r 50-607- av PAH pa filter.
Prosjektet 1984
7- 7-
Fluoranten 49 45
Pyren 33 30
Benz[aJantracen 3.6 8.9
Krysen/trifenylen 5.5 8.2
Benzofluorantener 4.8 4.4
BeP 1.8 2.1
BaP 1.8 1.6
Benzo[ghiJperylen 0.7 1.5
En annen indikator pa utvikling viI v~re fordeling av
analyseresultater pa konsentrasjonsintervall. I tabell V er
slike fordelinger f~rt opp for prosjektet og for pr~ver
sendt inn til YHI senere. Disse fordelingene viser ingen
16
klar utvikling, men utvalget er neppe representativt. Men
de viser at de h~ye nivaene, na 5 ar etter prosjektet,
fremdeles finnes.
TABELL V.
Fordeling av PAH i arbeidsatmosf~re slik de fremmkommer
ved innsendte pr~ver til YHI de siste arene.
Konsentrasjonene ma ikke betraktes som representative
for aluminiumindustrien. Antall er angitt i prosent.
<40 40-200 >200 uq/m'",Tidl. 29 51 19
1979 70 30 0
1982 41 27 32
1983 43 33 23
1984 50 26 25
Konklusjon.
Anstrengelsene for a senke PAH-eksponeringene i
Soderbrghaller ser ut til a ha hjulpet noe. S~rlig
boltetrekkere som benytter kraner der alle
arbeidsoperasjoner kan utf~res fra en godt ventilert kabin
har fatt bedret forholdene. Nar det gjelder annet arbeid i
Soderberghaller er situasjonen ikke dramatisk endret.
Imidlertid kan innf~ring av ny teknologi, nye arbeidsrutiner
og bedre pauserom ha f~rt til at oppholdstiden i forurenset
atmosf~re har gatt ned.
Soderbergteknikkens har ogsa bidratt til at bygging av nye
Soderberghaller vanskeliggj~res.
Selv om mye er gjort, mangler mye f~r akseptable forhold
(def. som <40 fg/m"')'
17
Referanser:
Rapporter og publikasjoner fra NTNF-prosjektet "PAH i
arbeidsatmosf;ere". 1975-1979
Eduard,W & al: Unders~kelse av arbeidsmilj~forholdene i
elektrolysehallene ved bruk av ren oksyd og
gjennvinningsoksyd. YHI 1980
Fjeldstad,P & al: Interkalibrering
aromatiske hydrokarboner I og 11.
YHI Upubliserte analyseresultater.
av polycykliske
YHI 1981 og 1983.
18
2.2 PAH-NIVA I BOI.,IGOMPADER R.UNDT ALmUNIUMVERK/
PAH-LEVEL IN INHABITED AREAS AROUND ALUMINIUM PI,ANTS
Karin E. Thrane
19
NILU FREFERANSEOATO
PAH-NIVA I BOLIGOHRADER RUNDT ALUHINIUHVERK
Karin E. Thrane
PAH-symposium ved Soria Moria konferansesenter,
2-3 mai 1984
NORSK INSTITUTT FOR LUFTFORSKNINGPOSTBOKS 130, 2001 LILLESTRBM
NORGE
8/84Q-303APRIL 1984
20
PAH-NIVA I BOLIGOMRADER RUNDT ALUMINIUMVERK
INNLEONING
Norsk institutt for ~uftforskning (NILU) har i ~0pet av arene
fra 1980 foretatt luftkva~itetsunders0kelser omkring
a~uminiumindustrien i Norge og Sverige (1-8). Unders0kelsene
har vart utf0rt etter oppdrag fra aluminiumindustrien og fra
Statens forurensningsti~syn (SFT l. Hensikten har vaart a
bestemme forurensningsbelastningen med saarlig vekt pa poly~
syk~iske aromatiske hydrokarboner (PAHl, i bo~igomradene.
Frekvensfordelingen av luftforurensningene er unders0kt.
Variasjonene i nivaene pa hvert sted er sett i sammenheng med
de meteorologiske forhold. Oet er gjort beregninger av det
re~ative bidraget av PAH fra aluminiumindustrien i forho~d ti~
andre ki~der. I forbindelse med malingene av forurensnings
omradene ble ~uftpr0ver fra hvert sted ogsa unders0kt med
hensyn til. biologisk aktivitet (6,9,10,11). De unders0kelsene
av bio~ogisk aktivitet som hitti~ er foretatt av omgive~ses
luften naar de norske verkene er kun av orienterende art og b0r
f0~ges opp.
Al1e malinger er gjort i
enkelte fabrikker.
samarbeid med persona~et ved de
I det f01gende er bakgrunnen for ma~eprosjektene kort
beskrevet. Det er gitt en oversikt over resultatene fra et av
prosjektene som omfattet industristedene H0yanger, Mosj0en og
Ardal. Resultater av PAH-malinger i Oslo og i Sundsvall,
Sverige er brukt som referanse. Tils~utt er det gitt en kort
redegj0relse om en bestemt metode for data-analyse som er
brukt for a estimere de re~ative PAH-bidragene fra industrien.
Anvendelsen av metoden er illustrert med eksempel fra under
s0kelsen i Sundsva~~.
21
2 BAKGRUNN
Aluminium fremstilles ved elektrolyse. Anodene bestar av en
blanding av koks og bek og prosessen foregar ved en temperatur
pa 970 0 e. Ved denne temperaturen vii organiske forbindelser
lett fordampe fra anoden. Avgassene fra produksjonen fortynnes
med luft og temperaturen pa blandingen synker til ca 300 e f0r
utslippet. Ved denne temperaturen vii en del av de mest flyk
tige forbindelsene vrere i gassform mens resten vii kondensere
til sma partikler. De rensesystemer som ofte brukes for av
gassene fra elektrolysen, f.eks. gassvaskere (scrubbers) er
lite effektive for meget sma partikler, men ogsa for organiske
forbindelser som 10ses darlig i vann. Organiske forurensninger
vii derfor kunne slippe ut til omgivelsesluften. Produksjonen
selve anoden og handtering av rastoffer vii,
viktige
av
selve aluminiumfremstillingen,
organiske luftforurensninger
industrien.
i
vrere
omradene
i tillegg til
kilder til
omkring aluminium-
PAH er en gruppe organiske forbindelser som hovedsakelig dan
nes ved ufullstendig forbrenning av organisk materiale, men
som ogsa kan skrive seg fra fordampning nar tjrere, bek eller
koks blir varmet opp. Forekomsten av PAH i luft er dokumentert
i et meget start antall pUblikasjoner. Grunnen til at denne
gruppene organiske forurensninger er viet sa star interesse,
er de kreftfremkallende egenskaper som enkelte av forbind-
elsene synes a ha. Benzo(a)pyren (BaP) er mest kjent og er
ansBtt som en aV de viktigste forurensningskomponentene.
Beregninger basert pa emisjonsmalinger fra Granges Aluminium i
Sundsvall, Sverige, viste at det i 1977 ble sluppet ut 2.3
tonn BaP pr ar fra den ne fabrikken (12). Dette utgjorde fire
ganger den mengde BaP S0m kom fra hele Sveriges bilpark.
22
3 MALEPROGRAM
En oversikt over de aluminiumindustriomrader hvor NILU har
hatt unders0kelser av PAH i uteluft er gitt i tabell 1. Oet er
i tabellan gitt referanser til de enkelte rapporter hvor man
finner detaljerte beskrivelser av maleprogrammet, samt metoder
og resultater. Pa de steder hvor det har vrert bare en male
stasjon var den plassert i eller nrer et boligomrade. I
Sundsvall ble det ogsa tatt pr0ver i en sterkt trafikkertgate
og i et omrade som ikke var direkte pavirket av luftforurens
ningene fra aluminiumverket. I de fleste unders0kelser varte
maleperioden sa lenge at alle arstider ble dekket. Oet ble
tatt luftpr0ver av PAH ved hjelp.av NILUs PUR-pr0vetaker (13,
14). PAH ble ogsa malt i den vannu10selige delen av nedfall
st0V. Pr0vetaking og forbehandling av nedfallst0vpr0vene er
utf0rt som beskrevet i norsk standard (15), og pr0vene ble
analysert med hensyn pa PAH etter samme metode som luft
pr0vene. Oe PAH- komponenter som NILU har inkludert i sitt
analyseprogram er vist i tabell 2.
4 RESULTATER
Maleresultater fra H0yanger, Mosj0en, 0vre Ardal og Ardals
tangen er presentert i det f0lgende. Stasjonsplasser- ingen i
forhold til industrien er vist i figurene 1,2 og 3. Nivaene av
PAH er gitt som gjennomsnittkonsentrasjoner og det er vist
eksempler pa frekvensfordelinger og arstidsvariasjoner. Meng
den av PAH i nedfallst0v er sammenstilt med resultater fra
andre unders0kelser.
4.1 PAH i luft
Arstidsgjennomsnitt for summen av PAH-komponentene (se tabell
2) for hver av de fire malestasjonene er vist i figur 4.
Figuren illustrerer at nivaene er forskjellige i de fire
boligomradene med de h0yeste nivaer i Ardal og noe lavere
gjennomsnittskonsentrasjoner i H0yanger og Mosj0en. Nivaene i
23
H0yanger og Mosj0en tilsvarer de man har i gater med tett
trafikk. Fig. 5 viser arstidsnivaene for BaP. Konsentrasjons
omradet for arstidsnivaene av BaP i Sundsvall er tatt med i
figuren. I Sundsva~~ er PAH malt ved a~~e arstider og med
samme metode som her i Norge, og resultatene er derfor direkte
sammen~ignbare. Nivaene av BaP i ~uften i nffirheten av den
norske aluminiumindustrien er h0yere enn i Sundsvall. I
figurene 6 og 7 er nivaene av et utva~g PAH-komponenter
sammenlignet med gjennomsnittskonsentrasjoner for sommer og
vinter fra to stasjoner i Oslo. Malestasjonen pa St.O~avs
plass er direkte eksponert for trafikkforurensninger, mens
stasjonen i Nordah~ Bruns gate star i en bakgard og er
representativ for et byomrade uten direkte pavirkning fra
bestemte ki~der~3~Som man ser av figurene er nivaene av de
fleste PAH-forbindelser h0yere i boligomradene nffir
aluminiumindustrien enn de er i Os~o ved de to arstider.
PAH-konsentrasjonene varierer meget ved alle malestasjonene
nffir a~uminiumindustrien. Variasjonene synes a Vffire mest be
tinget av de meteorologiske forhold, og i mind re grad avhengig
av driftsforho~dene i fabrikkene. I Sundsval~ b~e sammenhengen
mellom PAH-konsentrasjonen i uteluft og registreringer av
driften unders0kt i en begrenset periode, menresu~tatene
viste ingen tydelig korrelasjon.
I Sundsva~~, Mosj0en og pa Sunndals0ra har vindretningen stor
betyd~ing for forurensningsnivaene i boligomradene. De h0yeste
konsentrasjoner b~e ma~t mens vinden b~aste fra ~luminiumindu
strien og mot malestasjonene. Boligomradene ligger pa disse
stedene s~ik til at de eksponeres fra forurensningene fra
verkene nar det er palandsvind om sommeren. I vinterhalvaret•blaser det of test fra land og vinden f0rer forurensningene
utover fjorden og bort fra tettbebyggelsen. Vindretningens
innflytelse pa PAH-konsentrasjonene er illustrert i fig. 8.
Dette eksemplet er hentet fra Mosj0en hvor aluminiumverket
ligger NNV for malestasjonen. Figuren vis er ogsa at
aluminiumverket er en dominerende kilde til PAH.
24
I H0yanger og Arda~ er vindstyrken ofte ~av og spredningen av
~uftforurensningene er her mer avhengig av ~uftens stabi~itet
enn av vindretningen. Stabi~ sjiktning resu~terer i anrikning
av ~uftforurensningene. Pa grunn av de store ki~dene ti~ PAH
som man har i disse omradene, b~ir konsentrasjonene ved ~ang
varige inversjoner meget h0ye. Oette forekommer oftest i
vintermanedene. Figurene 4 og 5 i~~ustrerer at PAH-konsen
trasjonene i H0yanger og Arda~ er h0yest om vinteren.
4.2 Frekvensfordeling av PAH
Oet er viktig a fasts~a om de h0ye gjennomsnittkonsentrasjoner
som er malt i disse omradene, skyldes et genere~t h0yt for
urensningsniva, e~~er enke~tma~inger med ekstremt h0ye konsen
trasjoner. Frekvensfordelingene for utvalgte PAH-komponenter
b~e derfor unders0kt. Som oftest var frekvensforde~ingene
skjeve, som vist i eksemplet i fig. 9, det vil si at de fleste
pr0vene inneho~dt re~ativt ~ave konsentrasjoner av PAH og at
de h0ye gjennomsnittkonsentrasjonene sky~dtes enke~te meget
h0ye ma~eresu~tater. Frekvensforde~ingene for PAH var ofte
komp~ekse, dvs. at man hadde flere typer forde~inger innen
samme datasett. Ved a de~e pr0vene inn i grupper etter de
meteoro~ogiske forho~d under pr0vetakingen, fant man at
frekvensforde~ingen for PAH kunne v~re forskje~~ig for hver
gruppe. For eksempel var PAH pa Sunnda~s0ra ~og-normalforde~t
nar ma~estasjonen ikke var direkte eksponert for forurens
ninger fra a~uminiumverket, og tiln~rmef normalfordelt nar
vindretningen fra verket mot ma~estasjonen var dominerende.
Den aritmetiske gjennomsnittkonsentrasjon er van~igvis brukt
sosm et ma~ for forurensningsnivaet og er f0~ge~ig ogsa brukt
her. Medianen vi~~e i de f~este ti~fe~~er ha gitt et riktiger~
bi~de av situasjonen.
4.3 PAH i nedfal~st0v
Ana~yseresu~tatene viser at nedfa~~st0vet i omradene omkring
aluminiumindustrien inneho~dt store mengder PAH nar man sam-
25
menligner med pUbliserte resultater fra Tyskland.Tabell 3
viser resultater av BaP i nedfallst0v fra fire m~lesteder i
Norge og fra Tyskland, Japan og Ungarn (16). Unders0kelsene i
Tyskland er gjort p~ en rekke forskjellige steder som er
representative for boligstr0k, forretningsstr0k med trafikk,
flyplasser, jernbanestasjoner og feriesteder. Resultatet fra
Japan er gjennomsnitt av malinger fra tre industrialiserte
steder og to mindre byer. Det foreligger ingen maleresultater
av PAH i nedfallst0v fra andre sted.r i Norge, som kan legges
til grunn for en sammenligning.
Det er viktig a vare oppmerksom pa at nedfallst0vet som inne
holder PAH viI komme i jordsmonn og vann og legge seg pa vege
tasjonen. PAH kan derved komme inn i naringskjeden. En under
s0kelse i Sverige har vist at opptaket aV PAH i gr0nnsaker er
h0yt i omgivelsene nar aluminiumindustrien i Sundsvall, men
avtar med 0kende avstand fra fabrikken (17).
5 BEREGNINGER AV DE RELATIVE BIDRAG AV PAH
Granges Aluminium i Sundsvall 0nsket et estimat av fabrikkens
bid rag til PAH i luft i forhold til andre kilder. De bereg
ningsmetoder som vanligvis anvendes for a estimere de relative
bidrag av luftforurensninger er basert pa sikre opplysninger
om kildene med hensyn til mengde og sammensetning aV utslip
pet. Det forutsettes ogsa at sammensetningen av forurens
ningene holder seg konstant under transporten fra kildene til
pr0vetakeren. Nar det gjelder PAH er det vanskelig a fa
n0yaktige utslippstall. Dessuten viI PAH brytes ned n~r de
utsettes luft og lys. Nedbrytningsgraden er forskjellig for de
enkelte komponenter og viI trolig ogsa variere med arstidene.
Bidragsberegninger av PAH fra forskjellige kilder basert pa
tradisjonelle modeller viI derfor gi meget usikre resultater
(18,19)., Aluminiumproduksjonen er som regel den eneste kilde
til fluorid i luften i disse omradene og fluorid er derfor et
godt sporstoff. Ved Granges Aluminium var det gjort utslipps
malinger av BaP 09 fluorid. Bidraget av 8aP ble her beregnet
pa grunnlag av disse maleresultatene samt konsentrasjonen av
26
fluorid i luft. Oe beregnede verdier fordet relative bidrag
av BaP fra denne metode, se tabell 4, var for et par av sta
sjonene opplagt for h0ye. Oet kan v~re flere arsaker til de
h0ye estimatene. For eksempel kan de skyldes at oppholds
tiden for fluorid i luft er lengre enn levetiden for BaP.
Arsaken kan ogsa v~re variasjoner i forholdet mellom BaP og
fluorid fordi de to forurensningene ikke skriver seg fra n0Y
aktig de samme aktiviteter i fabrikken. Pa grunn av disse
usikkerhetene ble bidragsberegningene ogsa utf0rt ved hjelp av
data-analyseprogrammet FOSE (20, 21, 22), og resultatene er
gitt i tabell 4 sammen med estimatet basert pa forholdet mel
lam utslippstallene for BaP og fluorid, og fluoridkonsentra
sjonene. Som tabellen viser er resultatene fra de to bereg
ningsmetoder forskjellige, men man ser at de varierer pa samme
mate fra en stasjon til den neste. Stasjonene nr 1 og nr 2 er
direkte ekspo·nert for forurensninge·r fra aluminiumverket, men
mottar en del PAH fra trafikk og husoppvarming. Begge bereg
ningsmetoder vis er at aluminiumindustrien er en meget betyde
lig kilde i de to omradene. Stasjon nr 3 er i en sterkt tra
fikertgate hvor PAH-mengden fra bileksos utgj0r omtrent like
mye som den mengden stasjonen mottar fra aluminiumindustrien.
Ved den siste stasjonen (nr 4) som er plassert ca 5 km fra
fabrikken og slik at den ikke direkte er utsatt for forurens
ningene fra Granges Aluminium, er ogsa aluminiumindustrien den
mest dominerende kilde. Andre forurensningskilder bidrar her i
st0rre grad enn de gj0r ved stasjonene nr j og nr 2.
Nar man sammenligner resultatene fra de to beregningsmetodene,
se tabell 4, er det viktig a v~re oppmerksom pa at den ene er
gjort for kun en komponent, BaP, mens den andre gir det rela
tive bidrag av summen av de malte PAH-komponenter, se tabell
1. Oet er ingen grunn tiL a forvente at det relative bid rag av
BaP, som sannsynligvis er en av de mer ustabile komponentene i
gruppen, skal tilsvare bid rag et av den totale mengde PAH fra
en kilde.
Oet forela ingen resultater av PAH fra utslippsmalinger ved
den norske aluminiumindustrien og alle beregninger av bi
dragene er derfor gjort ved hjelp av FOSE. Resultatene i
27
tabell 5 viser at aluminiumindustrien er en dominerende kilde
til PAH. Bare i Mosj0en ved vintertid dvs. nar vinden f0rer
forurensningene fra verket ut fjorden og bort fra bebyggelsen,
er bidraget fra de andre kildene i by en omtrent like stort som
bidraget fra aluminiumindustrien.
6 ANVENDELSE AV DATA-ANALYSEpROGRAMMET EOSE
Programmet EOSE foreligger pa Vax og Nord regnemaskiner, mens
en ny versjon for mikromaskiner na er under utvikling. Pro
gramvaren er tilgjengelig fra professor R.W. GundersDn, Utah
State University, Department Df Mathematics, LDgan, Utah
84322, USA. FOSE s0ker etter m0nstre i luftpr0venes sammen
setning av PAH (PAH-prDfil), Dg fDrdeler pr0vene i klasser
etter disse m0nstrene. FDr hver klasse lager prDgrammet en
protDtype dvs. en PAH-prDfil som legges til grunn fDr klassi
fiseringen. Pr0vene kan tilh0re flere klasser, Dg prDgrammet
beregner graden av medlemskap i hver klasse fDr de enkelte
pr0vene. Den versjDn av EOSE sDm ble brukt fDr beregningene i
aluminiumindustrien var begrenset til 40 pr0ver Dg 12 vari
able. Mer enn 40 pr0ver var samlet inn fra hver stasjDn og det
var derfDr n0dvendig a dele pr0vene i grupper pa fDrhand. Van
ligvis ble de delt inn etter arstid. Utvalget av PAH-kDmpD
nenter sDm er brukt i EOSE, merket med * i tabell 1, er basert
pa analyseresultatenes kvalitet. Det er viktig at reprDduser
barhet Dg n0yaktighet er best mulig, Dg at man ikke har inter
ferenser. Det ble DgSa lagt vekt pa a fa med kDmpDnenter ,som
er knyttet til spesifikke kilder. Eor eksempel er fluoranten
(Fla) Dg benzD(a)antracen (BaA) knyttet til aluminiumprDduk
sjDnen, mens trafikk regnes SDm hDvedkilden til kDrDnen (c).
EluDrid var DPprinnelig inkludert i data-analysen, men Dver
raskenne nDk, ble ikke resultatene forandret nar denne fDr
urensningskDmponenten ble fjernet. Antall klasser varierte fra
fire til fern.
Eksempel pa en data-matrise fDr EOSE er gitt i tabell 6.
Tabell 7 viser medlemskapsmatrisen for det samme datasettet.
Denne stasjDnen i Sundsvall, nr 2, ligger NNV fDr aluminium-
28
verket. Hovedvindretningen under pr0vetakingen for de pr0ver
som har h0yt medlemskap i de enkelte klasser er gitt nederst i
tabell 7. Pr0vene er ordnet i rekkef01ge etter 0kende konsen
trasjon av fluorid. Klassene kunne identifiseres etter hoved
vindretning under pr0vetakingen og innhold av fluorid i pr0ver
med h0Y grad av medlemskap. Klassene 1, 3 og 5 synes a vare
representative for aluminiumindustrien. Pr0ver med h0yt
medlemskapstall i klasse 4 skriver seg fra andre kilder. r en
slik klassifisering av pr0ver er det ofte en klasse som kan
vare vanskelig a identifisere, slik som nr 2 i eksemplet i
tabell 7, og man ma da gj0re en skj0nnsmesssig vurdering.
r forbindelse med identifisering av klassene kan det vare
interessant a sammenligne PAH-sammensetningen i luftpr0ver som
har vart eksponert for bestemte kilder, med prototypene for de
enkelte klasser, se fig. 10. Figuren viser at PAH-profilene er
forskjellige og avhengige av hvilke kilder de skriver seg fra,
o~ at FOSE inrid.ler pr0vene i klasser etter disse profilene.
Bidragsberegningene er basert pa at graden av medlemskap for
hver pr0ve i en klasse tilsvarer bidraget fra den kilden som
klassen r~presenterer. Bidragene er beregnet for hver pr0ve og
.siden summert for hver arstid.
7 KONKLUSJON
Resultatene viser at nivaene av PAH i uteluft i boligomradene
omkring aluminiuimindustrien er h0ye, og at industrien er den
st0rste kilden der malingene er foretatt. Ved alle male
stasjonene varierer konsentrasjonene sterkt. Variasjonene
synes a vare mest betinget av de meteorologiske forhold. Fre
kvensfordelingene viser at man har enkelte pr0ver med meget
h0ye konsentrasjoner av PAH. som bidrar til a 0ke nivaene.
Medianverdiene for PAH er ved alle malestedene lavere enn de
aritmetiske middelverdier. Mengden av PAH i nedfallst0v i
omradene er stor nar man sammenligner med publiserte resul
tater fra andre steder.
Data-analyseprogrammet FOSE har vist seg a vare et velegnet
29
verkt0y for a beregne det reltive bidraget av PAH fra
aluminiumindustrien der hvor det kan v~re vanskelig a skaffe
n0yaktige data for utslippene.
'.- .
8 REFERANSER
30
( 1 )
( 2 )
( 3 )
( 4 )
Thrane, K.E.
Thrane, K.E.
Thrane, K.E.
Thrane, K.E.
Luftkva~itet i et bo~igomrade paSunnda~s0ra.
Li~~estr0m 1983. (N1LU OR 1/83.)
Polysykliske aromatiske hydrokarboneri uteluft i bo~igomrader nrer a~umi
niumverk. I. Luftkvalitet i H0yanger.Li~~estr0m 1983. (N1LU OR 67/83.)
Polysykliske aromatiske hydrokarboneri uteluft i bo~igomrader nrer aluminiumverk. 11. Luftkvalitet i Mosj0en.Lil~estr0m 1983. (N1LU OR 68/83.)
Polysykliske aromatiske hydrokarboneri uteluft i boligomrader nrer a~umi
niumverk. Ill. Luftkvalitet i lOvreArda~.
Lil~estr0m 1983. (N1LU OR 69/83.)
(5) Thrane, K.E.
(6) Thrane, K.E.Aune, T.Hongs~o, J.
(7) Thrane, K.E.
(8) Thrane, K.E.Wikstrom, L.
(9) Aune, T.S0der~und, E.Tveito, K.
Polysykliske aromatiske hydrokarboneri ute~uft i boligomrader nrer a~umi
niumverk. IV. Luftkvalitet paArda~stangen.
Lillestr0m 1983 .. (NILU OR 70/83.)
Luftkvalitetsmalinger ved a~uminium
verk.Lillestr0m 1983. (N1LU OR 71/83.)
Polycyclic aromatic hydrocarbons inambient air in Sundsvall, Sweden.Lillestr0m 1982. (NILU OR 40/82.)
Monitoring of po~ycyclic aromatichydrocarbons in ambient air.Presentert ved: "The eighth internationa~ symposium on po~ynuclean
aromatic hydrocarbons. 8attellesCo~umbus Laboratories, Ohio,26-28 oktober 1983. Lillestr0m 1983.(N1LU F 45/83.)
Luftkvalitetsmalinger ved aluminiumverk. Mutagenitetstesting.Oslo, Statens institutt for folkehelse, 1982.
(10) Mll)ller, M.Hongslo, J.
(11) Alfheim, I.
( 1 2 )
(13) Thrane, K.E.Mikalsen, A.
(14) Thrane, K.E.Mikalsen, A.Stray, H.
(15) Norsk Standard
(16) Fechner, D.Seifert, B.
(17) Larsson, B.Sahlberg, G.
31
Mutagenitetstester av lUftprll)ver inn-.samlet i n~rheten av aluminiumverk.Oslo, Sentralinstitutt for industriellforskning, 1982.
Evaluation of the air quality in thecity of Sundsvall, Sweden, with respectto mutagenicity and polycyclic aromatichydrocarbons. Contribution from analuminium smelter compared to othersources.Oslo, Sentralinstitutt for industriellforskning, 1982.
OECD Air Management Group.Project on Toxic Substances in theAtmosphere. ENV/AIR/7B.l0, 1980.
High-volume sampling of airborne polycyclic aromatic hydrocarbons usingglass fibre filters and polyurethanefoam.Atmos. Enyiron . .12, 909-918 (1981).
Utvikling av malemetoder for utvalgteorganiske luftforurensninger.Lillestrll)m 1982. (NILU OR 28/82.)
LuftunderSll)kelse. Uteluft. Maling avstll)vnedfall. Stll)vsamler med horisontal samleflate. NS 4B52.
Determination of selected polynucleararomatic hydrocarbons in settled dustby high-performance liquid chromatography with mUlti-wavelength detection.I: Polynyclear Aromatic Hydrocarbons,
ed. P.W. Jones and P. Leber.Ann Arbor, Ann Arbor Science Publ.Inc. 1979, pp. 191-199.
Polvcyclic aromatic hydrocarbons inlettuce. Influence of a highway and aaluminium smelter.I: Polynuclear Aromatic Hydrocarbons_.
Physical and Biological Chemistry.Sixth international Symposium.Ed. M. Cook, A.J. Dennis, G.L.Fisher. N.Y., Springer-Verlag,1982, pp. 417-426.
(18) Daisey, J.M.Leyko, M.Kneip, T.J.
(19) Daisey, J.M.
32
Source identification and allocationof polynuclear aromatic hydrocarboncompounds in the New York City aerosol. Methods and applications.I: Polynuclear Aromatic Hydrocarbons.
Ed. P.W. Jones and P. Leber. AnnArbor, Ann Arbor Science PublishersInc., 1979, pp 201-215.
Receptor source apportionment modelsfor two polycyclic aromatic hydrocarbons.I: Specialty conference go receptor
models applied to cgntemporarvpollution problems. Pittsburg,•The Air Pollution ControlAssociation, 1982, pp 348-357.
( 20)
( 21 )
( 22)
( 23)
Bezdek, J.C.Coray, C.Gunderson, R.W.Watson, J.
Gunderson, R.W.Jacobsen, T.
Gunderson. R.W.Jacobsen, T.
Larssen, S.
Detection and characterization ofcluster structure.I: Linear structure, I I. Fuzzy c
varieties and convex combinations.SIAM J. Appl. Math., ~. pp 339and 358 (1981).
Trace element distribution in yeastand wort samples. An application ofthe Fc-V clustering algorithm.Int. J. of Man Machine StUdies, ~,
pp 105 (1983).
Unsupervised learning of disjointprincipal component models.In: Nordic symposium on applied
statistics. Stavanger, Stokkand,1983, pp. 37-63.
Overvaking av bilforurensning i Oslo.NILU oppdragsrapport under utarbeidelse.
33
Tabell 1: Oversikt over de steder nmr aluminiumindustrien hvor det ergjort malinger av PAH i uteluft.
Sted Antall Varighetmalestasjoner maneder Referanse
Sundsvall 4 (6 ) 14 7, 8Sunndals0ra 1 5 1H0yanger 1 15 2, 6Mosj0en 1 15 3, 6,!.rdal 2 15 4, 5, 6Karm0y 3 Pagar -
Tabell 2: PAH-forbindelser inkludert i NILUs analyseprogram.F: forkortelser brukt i tabeller og figurer.
PAH F
Naphthalene2-methyl naphthalene1-methyl naphthalene
*Biphenyl 8"Acenaphthene Ac*Fluorene Fl
Dibenzothiophene*Phenanthrene Ph"Anthracene An
2-methyl anthracene1-methyl phenanthrene
*Fluoranthene Fla*Pyrene P
Benzo(a)fluoreneBenzo(blfluorene
*Benzo(a)anthracene 8aAChrysene/triphenyleneBenzo(j/k/b)fluorantheneBenzo(ghilfluoranthene
*Benzo(e)pyrene BeP*Benzo(a)pyrene BaP
PeryleneO-phenylene pyreneDibenzo(ac/ah)anthraceneBenzo(ghi)peryleneAnthanthrene
*Coronene C
34
labell 3: Mengden BaP i nedfallst0v oppgitt som laveste og h0yesteresultat malt pa de enkelte industristeder. For sammenligning er pUbliserte resultater fra andre omrader tatt .med (16).
BaP i nedfallst0v
H0yangerMosj0enBvre ArdalArdaistangen
Vest-lysklandJapanUngarn, BUdap~st
Ungarn, n~r kullfyrtkraftverk
2~g/m 30 d
16 - 783 - 43
12 - 208
30 - 296
1.1- 6.325
114
140
labell 4: Beregnede bidrag i prosent, fra aluminiumindustrien iSundsvall, Sverige.a) Bidrag av BaP basert pa utslippstall samt konsentra
sjoner av fluorid i luft.b) Bidrag av PAH basert pa data-analyseprogrammet FOSE.
Stasjoner a b
1 123 802 99 803 60 504 68 55
labell 5: Beregnet bidrag av PAH fra aluminiumproduksjonen i prosentav total mengde malt i luften ved de fire malestasjonene.
Sted og kilde Vinter Sommer
H0yanger, Al-verk 75l 85lMosj0en, .. 46l 64lBvre Ardal, .. 76l 83l
Anodemasse-Ardalstangen, fabrikken Hl 58l
l. Al-verket i Bvre Ardal 46l 32l
35
Tabell 6: Eksempel pa datamatrise brukt i FOSE (Stasjon 2,Sundsvall) .
mrnllER O¥ DATA VECTORS • 27
IIU!'lBER OF FEATUBES. D • 11.!lUIIBER OF CLUsn:ns. C' • :s
TliIS IS THE I1IPllT DATA III D-SPAc:E:
B Ac: FI Ph An Fla I" BaA BeP. BaP C. 2.00 69.00 117.00 $92:40 47.70.319.70 187,00,'.31.30 38.'1'0 19.00. 1.80
4.70 3.20 , 9.110 13.30 0.00. 2.10 3.10, , 'LOO 0.90 0.00, 0.00... 42.80 98.40 .' 53.50 1211.10 11.6ll. 33.20 25:70 1.40 1.90 ' 0.70, 0.90
9.00, 3.4ll 7.30 23.00 ' 2.20. 9.60 6.30 0.30 0.60 0.40, 0.70'2.30 5.60 9.60 44.1l0 2.00. 18.70 7.80 1.40 2.UO ' I "~O 3.ne3.00 7.30 12.30 63.00 3.90. 26.30 11.00 1.50 0.10 0.10, 0.101 .. 50 ,1.60 2.90 3:60 0.00. 0.15 \1.15 0.60 0.00 0.00 0.154.00 5.20., 9.50 30.80 ' 1 .3ll. 16.09 11.30 0.CO 1 .9ll 1.00.' 0.00
" 32.00 35.00 ',33.30 30.90 5. H). 14.20 19.60 3.60 7.1'0 ,3.20 11.1031.110' 27.30 '35.30 42.20 . 1.0ll. 15.33 17.9ll 1.50 2.00 1.90 2.1l02.20 3.80 '·17.GO 1l1.50 0.00. 45.90 25.80 9.70 5.70 2.60,' 1.302.90 7.50 ,18.00 76.70 .3.25. 35.80 18.00. 1..40, 0.19 0.1,0, 0.00
28.1l0 25.30 ' 42.60 83.30 'L60. 26.10 24.30 2.00 0.50 ' 1.70 4.202.00 6.60 ',14.70 80.60 6.20. 29.90 12.60 0.C3 0.00 0.00 0.00
27.00 26.10 ' 34.70 41.40 0.00. 14.90 20.60 1.50 2.20 . 1.50 1.293.80 11.50 ' 2\}, 70 96.30 3.95. 34.70 16.20 {) .. 15 0.50 0.20 0.004.70 11.10 ·27.10 114.00 4.4'). 48.10 26.40 0.80 0.00 , 0.00 0.009.00 36.00 '.50.00 156.C3 11 .. 65. 81.90 44.30 4.60 5.40 1.50. 0.003.00 15.90 ': 24.80 111.10 11.10. 60.00 38.00 4.90 7.95 ' 1.70 0.004.30 33.90 ' 37.70 H8.60 9.79. 73.20 41.00 9.10 6.50 3.00 0.009.10 60.20 '56.60 197.50 11.20. 97.80 60.20 8.40 11.20 5.40 3.603.30 50.00 '81.60 4::14.70 44.00'.226.60 151 .30 '24.30 28.60 ' 9.10 (l.00
17.40 180.00 181.00 62a~400 48.30.264.10 155.60.'25.90 20.20 '11.80 2.10'10.90 104.00 142.20 569L50 407.90.322.50 201.30 47.20 36.80 10.00' 5.0~
17.40 207.00 349.00150l.00 112.00.739.00 438.00, 37.30 4,0.70 11. 50 0.009.00 14~;.eo 198.001080L40 0:;' 70.600. 10 362.00 ';07.30 ..252.30 100.00 17.703.30 44.70 116.00 533~50 46.30.337.20 212.20 62.20 54.10 24.00 8.40
EUCLIDEAIf '1I0M 111 USE,
36
Tabell 7: Medlemskapsmatrise av 27 pr0ver fra stasjon 2 i Sundsvall.Hovedvindretning under pr0vetaking for pr0ver med h0ytmedlemskap i hver klasse er angitt nederst. Pr0vene erordnet etter 0kende fluoridkonsentrasjon.
Klasse Klasse . Klasse Klasse Klasse1 2 3 4 5
0.00 0.08 0.02 0.90 0.000.01 0.30 0.42 0.27 0.000.00 0.06 0.01 0.94 0.000.00 0.13 0.01 0.86 0.000.00 0.42 0.03 0.55 0.000.00 0.12 0.03 0.85 0.000.00 0.06 0.01 0.93 0.000.00 0.23 0.06 0.70 0.000.00 0.21 0.05 0.74 0:000.00 0.78 0.03 0.18 0.000.00 0.75 0.03 0.23 0.000.00 0.50 0.08 0.42 0.000.00 0.72 0.03 0.25 0.000.00 O. 19 0.04 0.77 0.000.00 0.90 0.02 0.08 0.000.00 0.94 0.02 0.04 0.000.00 0.30 0.61 0.08 0.000.00 0.89 0.04 0.07 0.000.00 0.50 0.39 0.10 0.000.00 0.00 0.99 0.00 0.000.89 0.16 0.32 o. 11 0.020.87 0.04 0.05 0.03 0.010.99 0.00 0.01 0.00 0.000.96 0.01 0.02 0.01 0.000.02 0.02 0.02 0.01 0.940.07 0.05 0.06 0.04 0.770.93 0.02 0.03 0.01 0.01
SISE var. SI stiUe NV/N SE
37
N
t1r==;:;::==F====;:==1o 2km
Figur 1; Kart over H0yanger med de n~rmeste omgivelser samt mal~
stasjonens plassering i for hold til aluminiumverket.
38
2
.. ':; l~·;j·· .st:ra.nai'J
N
Io
61-10---1----,.~~--_+_~~~
i~"\l.ljtlm. ..1.4(~\
Figur 2: Kart som viser Mosj0en med de n~rmeste omgivelser samt malestasjonens plassering i forhold til aluminiumverket.
";:~'.
39
; t
2 3km
Figur 3: Kart over Ardal som vl'ser •malestasjonenes plassering i for-hold til aluminiumverket og anodemassefabrikken.
40 .
. r
PAH -
r--
r-r--
r0-t--
~~
r-- . t-
r--r--
....r- ~
n
ngJm3
5000
4000
3000
2000
1000
oH~yan~~r 0vre Ardal Ardalstangen
Figur 4: Gjennomsnittskonsentrasjoner for alia malinger av summen avPAH innen hver arstid ved de fire malestedene. Resultateneer vist i rekkef0lgen vinter, var, sommer og h0st.
50
40
-30
20
10
o
-
---- .
Ht;tyanger
r-r--
Mosjt,Zlen
-
0vre ArdaL
- - Konsentrasjonsomrade for
l" gjennomsnit1i~earsti dsverdieri Sundsvall
Figur 5: Gjennomsnittkonsentrasjoner for alIe malinger av BaP lnnenhver arstid ved de fire malestedene. Resultatene er vist irekkef0Igen vinter, var, sommer og h0st. Konsentrasjonsomradet for arstidsnivaer av BaP i Sundsvall, Sverige. ertatt med.
41
B Ac Fl Ph An Fla P BaA BaP BaP C
, ng 1m 3 Vinter1760 1510 812 . 638 .
,
1- -
-
,/1- -
/ \V /\\,,/ 1\
11
... ,/" ~l -- l l.--11
r-, - --l.l --l.I,
500
o
100
200
300
400
Figur 6: Gjennomsnittkonsentrasjcnene for vinter er illustrert med envertikal linje i rekkef0lgen H0yanger, Mosj0en, 0vre Ardalog Ardalstangen for hver av komponentene: bifenyl lB),acenaften lAc), fluoren (Fll, fenantren lPh), antracen lAn),fluoranten (Flal, pyren (PI, benzola)antracen lBaA), benzo(e)pyren (BePI, benzola)pyren (BaP) og koronen (Cl. Gjennomsnittkonsentrasjonene for de samme komponenter malt ved tostasjoner i Oslo erogsa vist:St.OlavsplassNordahl Brunsgate: __
42
B Ac Fl Ph An Fla P BaA BeP BaP C
ng/mJSommer
734 888
. -
.
1- -
,-
1_ .
1/ \11.1 ~
1,..... V f\I ,I 11. . ,
1',
"-J, --a ~
500
300
100
200
400
Figur 7: Gjennomsnittkonsentrasjonene for sommer. (Se for0vrig teksteni figur 6l.
43
HovedvindretningSkiftende
330· (NNV)
150° IssraJ
120· (~Slill
Figur 8: Vindretningens innflytelse pa konsentrasjonen av forurensningskomponentene. Lengden av de vert.ikale linjene indikererkonsentrasjonen for hver komponent i de"enkelte pr0vene.
VARIAB1.E: 1222:8ENZO A PYREN( BAP,PAH;NC M-3C1.OIIIlOo7 u.~u, U11110- ..... /I~h 71:.""
'(llal, ~u. ,.I'(~.... : 1 . till /0(01...... UI ....
""_"I11III0#>_- I
~ -------_ ..--------"" ,;
,; ~
-,;
"-- ,;- -"I...'" -J
J ~
•- I """'~,
~ -
- r- -
-
-- l nn rr nm "
oLCClJnJI.... TEa
D1SUIllllJllCJC
B ,1£1"1'>
lit IUIoQ:
o 100
Figur 9: Eksempel pa frekvensTordeling for PAH i et boligomraden~r aluminumindustrien (H0yangerJ.
44
10
1
10
1
10
e)
10
1
50
10
1
Figur 10: PAH profiler.al prototype for klasse 1 i tabell 7,bJ pr0ve fra stasjon 1 i Sundsvall.cl pr0ve tatt pa Sunndals0ra. Begge pr0ver hovedsakelig
ekspanert for forurensninger fra aluminiumverkene.d) prototype for klasse 4 i tabell 7eJ pr0ve fra stasjon 3 i Sundsvall ogfJ ha en gate i Oslo. Begge hoveds-akelig eksponert for
trafikkforurensninger. Alle pr0vene er tatt om sommeren.
45
Diskusjon
Becher: Vedr~rer de tall som ble nevnt for boltetrekkere og
kryssl~ftere personlig pr~vetaking (100-1000 Vg/m3)?
Fjeldstad: Ja
Becher: Det var forbausende at antall gassformige PAH i haIler med
lukkete ovner var mye h~yere enn i S~derberg haIler. Det burde
vel egentlig v~re omvendt siden de flyktige PAH allerede er drevet
av med lukket teknologi.
Fjeldstad: Resultatene er fra det opprinnelige PAH projektet.
46
3. Analysemetoder/
Analytical methods
F~rste dag 2'mai 1984
First day 2'May 1984
M~teleder/Chairman: J.E.WaagE
47
ANALYSEMETODER FOR PAH OG FORVENTET N0YAKTIGHET/
ANALYTICAL METHODS FOR PAH AND EXPECTED ACCURACY:
A. Bj(llrsethG. Becher
48
ANALYSEMETODER FOR PAH OG FORVENTET N0YAKTIGHET
A. Bj\25rsethDEMINEX (NORGE) A/S
og
G. BecherStatens Institutt for Folkehelse
Presentert pI Symposium "PAH i prim~r aluminiumsindustri".
AB/\25hl/02/05/84
49
INNLEDNING
For sv~rt n~r 10 ar siden ga NTNF midler til et liteforskningsprosjekt pa Sentralinstitutt for IndustriellForskning (SI) for a utvikle en avansert analyse metode forkvalitativ og kvantitative bestemmelse av PAR i arbeidsmilj~. Denne metoden skulle basere seg pa en nyutvikletteknikk innen gasskromatografi, nemlig bruk glasskapillarkolonner. Det ble fort klart at dette var en storforskningsoppgave og at selve analysen bare var en del avdet problemkompleks man stod ovenfor med PAR i arbeidsatmosf~ren. Prosjektet ble derfor relativt raskt utvidettil et samarbeid mellom SINTEF, Yrkeshygenisk Institutt ogSI for at man bedre kunne dekke de forskjellige aspekterknyttet til forskningsoppgaven. I dette innlegget viI jegimidlertid kun snakke om analyse metoder for PAR og denforventede n~yaktighet av analyse metodene.
METODER FOR ANALYSE AV PAR
De fleste analysemetoder for PAR som er beskrevet ilitteraturen baserer seg pa en tretrinns prosedyre:
1. Ekstraksjon av PAR fra pr~ven.
2. Isolasjon av PAR fra andre ko-ekstraherte forbindelser.
3. Bestemmelse av total mengde PAR eller separasjon av PARblandingen i individuelle komponenter og paf~lgende
karakterisering av hver av disse forbindelser d.v.s.identifikasjon og kvantitative bestemmelse.
I det etterf~lgende er hver enkelt av disse trinnenebeskrevet noe mer i detalj.
Ekstraksjon. Ved ekstraksjonen fjernes PAR fra pr~ve
matrisen. Pa dette punkt i analyse prosedyren er valg avl~sningsmiddel sv~rt viktig. L~sningsmiddelet ma ekstraherePAR godt men pa samme tid ekskludere sa mange ikke-PAR sommUlig, slik at mengden av forstyrrende komponenter holdeslavt. Cycloheksan er et av de mest brukte l~sningsmiddel
for partikkkkelbunnede PAR fra atmosf~ren selv om andreorganiske l~sningmidler slik som metylen klorid, ben zen ogmetanol har blitt benyttet. Disse l~sningmidlene harimidlertid den ulempe at de er gode l~sningsmidler ikkebare for PAR men ogsa for andre klasser av organiskeforbindelser, som derfor ma fjernes ved den etterf~lgende
opparbeiding av pr~ven. Ekstraksjonseffektiviteten er ogsasterkt avhengig av partiklenes kjemiske og fysikalskekarakter. For sterkt adsorberende partikkelpr~ver somflyveaske og carbon black er ekstraksjonseffektiviteten avcyclohexan ikke tilstrekkelig og det ma benyttes mer polarel~sningsmidler.
For a forsikre seg om et n~yaktig resultat b~r ekstraksjonseffektiviteten for PAR komponentene bestemmes. Radioaktivtmerkede PAR er ofte blitt brukt til dette formal.Ekstraksjonseffektiviteten kan ogsa testes med flerepahverandref~lgende ekstraksjoner med samme eller
50
forskjellige l~semidler, og ved analyse av hvert av disseekstraktene. Det er imidlertid i flere tilfeller vist atselv mange repitisjoner av ekstraksjonen ikke girkvantitativ ekstraksjon av PAR. Soxhlet ekstraksjon medcycloheksan eller ben zen i 8 timer eller over natten gir godekstraksjons-effektivitet for PAR fra partikul~rt materiale.Ultralyd ekstraksjon er vist a v~re like effektiv, men erbedre reproduserbar og tar betydelig mindre tid.
Opparbeiding. Isolasjon av PAR fra andre ekstrahertestoffgrupper kan oppnas bl.a. gjennom v~ske!
v~skeekstraksjon, kolonnekromatografi ellertynnsjiktskromatografi. V~ske! v~skeekstraksjon er blittgjennomf~rt med cycloheksan! dimetylformamid,cycloheksan!dimetylsulfoksyd, eller i enkelte tilfellercycloheksan!nitrometan. Kolonnekromatografi hvor silikagel,alumina eller kombinasjoner av disse som kolonnemateriale,har blitt anvendt i mange laboratorier. Metodene er basertpa a separere klasser av organiske komponenter pa basis avpolaritet og kan gi relativt god separasjon av PAR fra andrekomponenter. Vide re har kolonne-kromatografi basert paSephadex LR20, en tverrbundet dextran polymer, blittbeskrevet. I de senere ar har ogsa h~ytrykksv~ske
kromatografi med forskjellige pakkematerialer blitt benytteti stadig st~rre grad.
Tynnsjiktkromatografi pa silikagel, aluminiumoksyd ogacetylert cellullose er ogsa blitt benyttet til en vissgradfor isolasjon av PAR fraksjonen. Disse metodene erraske og billige men har som ulempe at PAR forbindelser ersv~rt f~lsomme ovenfor foto-oksydasjon nar de er adsorbertpa tinnsjiktsmaterialer som silikagel eller alumina.
Identifikasjon og kvantifisering. Det er prinsipielt toforskjellige m&ter& bestemme mengden PAR pa. Den enklestemetoden er en parameter som er felles for hele PAR gruppenav for- bindelser, vanligvis UV-absorbans eller fluorescensintensitet. Dette kan gi et tiln~rmet mal for PAR mengde ipr~ven.
Den andre metoden er f~rst a gjennomf~re en separasjon avPAR komponentene og deretter individuelt a bestemme hverenkelt komponent. Dette er en adskillig mer krevendeoppgave enn en summarisk bestemmelse av PAR, spesielt medhensyn pa bruk av instrumentelle og personnelle-ressurser.Det er imidlertid flere grunner til at man b~r identifiserehver enkelt PAR forbindelse. For det f~rste er denbiologiske aktivitetenav PAR komponentene i h~yeste gradavhengig av molekylstrukturen. Det er f.eks. vel kjent atav de to isomere PAR, benzo(a)pyren og benzo(e)pyren, viserbare den f~rste en markert karsinogen-effekt. Det er viderekjent at substituenter, (som f.eks.) metylgrupper i enkelteposisjoner pa PAR-ringen, ofte ~ker den karsinogeneaktivitet. Krysen og 1-,2-,4-, og 6-metylkrysen har moderatkreftfremkallende egenskaper mens 3-, og 5-metylkrysen ersterke tumor initiatorer. Det er ogsa kjent at alkyl-
51
substitusjon kan redusere den karsinogene aktivitetensammenlignet med moderforbindelsen. Dibenzo(a,i)pyren er etmeget potent karsinogen mens 5,8 dimetyl dibenzo(a,i)pyrenikke har noen karsinogen effekt i det hele tatt. Det b~r
ogsa nevnes at en utf~rlig karakterisering av PAH blandingerbasert pa analyse av individuelle komponenter istedenfor enuoppl~st blanding gir bedre mUligheter for a beskrive badekilder og nedbrytning av disse forbindelsene i milj~et.
De metoder som idag brukes for separasjon og deteksjon avflest mulig PAH isomerer er h~yoppl~sendev~skekromatografi
(HPLC) og gasskromatografi (GC). Begge teknikker er idagutviklet sa langt at de kan gi en god separasjon og f~lsom
deteksjon av PAH forbindelser. Status ser ut til a v~re atHPLC gir den mest f~lsomme og selektive deteksjonen vedfluorescensspectrometri, men ikke fullt sa god separasjon.Til tross for de raske fremskritt innen HPLC har kapillar GCblitt den mest anvendte kromatografiske metode forbestemmelse av PAH. Kapillar GC har blitt brukt ikombinasjon med mange detektorer slik som flammeionisasjonsdetektor (FID) som er den mest benyttede, og massespektrometri som er den mest selektive, f~lsomme, men ogsaden dyreste detektoren. Andre detektorer slik somelektroncapture dektor og flammefotometrisk detektor harogsa blitt benyttet i spesielle tilfeller.
INTERKALIBRERING
Som nevnt ovenfor er det benyttet en rekke forskjelligemetoder for a bestemme PAH. Noen av disse er badetidkrevende og dyre, andre er relativt enkle a gjennomf~re,
koster adskillig mindre, men gir ikke samme tilfredstillenderesultat. Etter hvert har det i Norge (og i andre land)blitt mange laboratorier som utf~rer PAH-analyser. Etnaturlig sp~rsmal er da hvor gode er disse laboratoriene tila analysere PAH og hvilke tillitt kan vi feste tilresultatene.
Yrkeshygenisk Institutt (YHI) gjennomf~rte nylig en interkalibrering hvor flere norske laboratorier deltok. Resultatene av denne interkalibreringen foreligger na. For bestemmelse av total mengde PAH viser interkalibreringen at om mananvender gasskromatografi eller h~ytrykksv~skekromatografi
er n~yaktigheten i st~rrelsesorden 10-17% og med tynnsjiktmetoden 22-26%. Ved f~rste ~yekast er disse resultatenesv~rt bra. Imidlertid, ved en inspeksjon av enkeltresultatene som vist i Tabell 1 ser man at for individuellePAH komponenter kan det v~re variasjoner pa opptil en faktor4 mellom ulike laboratorier. Det er derfor n~dvendig a haen kritisk gjennomgang av analyse metodene for PAH. Detteer spesielt viktig nar vi vet at enkelte land brukerindikatorsubstanser f.eks. benzo(a)pyren som mal for PAHeksponeringen. Nedenfor er vist en del kritiske punkterunder ekstraksjon, opparbeiding og analyse.
EKSTRAKSJON
L~sningsmiddel
Ekstraksjonsmetode
52
OPPARBEIDING
v/v ekstraksjonKolonneTLC
ANALYSE
InjektorKolonneDetektor
Valg av l~sningsmiddel er sv~rt viktig for hvor mye PAH somekstraheres og hvor mye av andre komponenter som ekstraheressamtidig. Likeledes er valg av ekstrasjonsmetode viktig.Soxhlet er den mest brukte metode, men den kan introduserefeil p.g.a. h~y temperatur i prosessen over lang tid. Selvom ultralyd ogsa fysikalsk sett kan utsette PAH molekyletfor h~y energi foregar denne behandlingen vanligvis over myekortere tid. En prinsipielt forskjellig metode ervakuum-sublimasjon, hvor l~sningsmiddel ikke benyttes i dethele tatt. Metoden er rapportert a ha god effektivitet, menkrever spesielt utstyr og er ikke benyttet i storutstrekning.
Opparbeidingen, enten man velger v~ske/v~skeekstraksjon
kolonnekromatografi eller tynnsjiktkromatografi, kan ogsa gien rekke feilkilder. V~ske/v~skeekstraksjonkan v~re
ufullstendig selv ved flere gangers repetisjon, kolonnekromatografi kan gi irreversibel adsorbsjon og tynnsjiktkromatografi kan som tidligere nevnt ogsa katalysere fotokjemiske reaksjoner.
Nar det gjelder den instrumentelle analyse kan hele detkromatografiske system gi feilkilder. Injektoren er etkritisk punkt fordi den normalt har h~yest temperatur, og enmetalloverflate som kan katalysere nedbrytningsreaksjoner(et unntak her er on-column injektoren). Kolonnen kan haaktive punkter som forarsaker irreversibel adsorbsjon av PAHkomponenter. Videre kan dektoren ha varierende linearitetog deteksjonsgrense alt etter bl.a. renhet og operasjonsparametere.
I tillegg til det som er nevnt ovenfor gjelder generelt atvalg og bruk av intern standard er kritisk, at analyseneikke b~r gjennomf~res i sterkt UV-Iys, og at l~sningsmidlene
ikke inneholder kontaminerende stoffer. I tillegg malaboratoriet gjennomf~re en god kvalitetskontroll pa sineanalyser, hvilket inneb~rer at det ma utf~res regelmessigeblindpr~ver og regelmessige analyser av kjente standarder.
HVA ER INTERNASJONAL STANDARD FOR PAH ANALYSE
Det er gjennomf~rt en rekke interkalibreringer av PAHanalyser internasjonalt. Endel representative rapporter erblitt gjennomgatt i forbindelse med dette symposiet ogdataene er blitt presentert i det etterf~lgende. Iresultatene skilles det gjerne mellom begrepene presisjon ogn~yaktighet. Presisjon er et mal for hvor godt et
53
laboratorie oppnar det samme resultat ved replikativeanalyser, mens n~yaktighet er et mal for hvor n~r man liggerden sanne verdi. Allerede i 1975 fastslo Youden i USA atlaboratorier er mer presise enn n~yaktige. Dette kanuttrykkes ved f~lgende ligningssett:
S2 =:; 8 2 + g2
D R P
S2 (data - settet)D
S2 (mellom laboratorier)R
S2 (innen hvert laboratorier)p
s sP R
Youden's konklusjon var at s er mindre enn s d.v.s. atden vanlige situasjonen nar man skal behandle data frainterkalibreringer er at interlaboratoriefeilene dominerer.
I Tabell 1-5 er det gjengitt resultater av interkalibreringer. Tabell 1 og 2 viser analyse av gasskondensaterog partikler fra diesel- og bensindrevne biler.Analysemetoden er gasskromatografi med pakkede kolonner ogdet er bestemt 7 PAH forbindelser. Antall laboratorier somhar bestemt PAH varierer mellom 8 og 12. Resultatene viserat analyse av aktuelle pr~ver (kondensat eller st~vpr~ve)
gir langt h~yere relativt standard avvik (fra 18,7 - 41,6%)enn analyse av referansel~sning (14.0%). Tabel13 viser 10replikate analyser av et eksoskondensat. Her er det bestemt11 forbindelser ved hjelp av glasskapillar gasskromatografiog relativt standard avvik er lavt (mellom 2,8 og 5,8%).Denne analysen er imidlertid gjennomf~rt bare av ettlaboratorium. Tabell 4 og 5 viser analyser av andre typerpr~ver ved hjelp av h~ytrykksv~skekromatografi. For summenav PAH er relativ standard avvik sv~rt lavt, det variererfra 2,3 til 3,1%. For enkelte PAH komponenter er det noeh~yere, i st~rrelsesorden 2-9%. Alle disse analyser erimidlertid utf~rt av ett laboratorium og er f~lgelig mer etuttrykk for presisjon enn for n~yaktighet. Tabell 5 viseranalyse av PAH i kj~tt ved hjelp av gasskromatografi medpakket kolonne. Her ligger de enkelte verdiene sv~rt lavt,i st~rrelsesorden 10 ppb. 9 forskjellige laboratorier fra ialt 6 land deltok (ett fra Norge), og relativt standardavvik varierer mellom 9,4 og 24,5%.
54
Konklusjoner
Basert pa de data som foreligger i litteraturen ser det uttil at internasjonal standard tilsier at et relativtstandard avvik pa mindre enn 40% er oppnaelig ved analyseav enkelte PAH komponent ved ulike laboratorier. Dettegjelder for gasskromatografi med pakkete savel som medkapill~r kolonner og for h~trykksv~skekromatografi.
Resultatene fra den interkalibreringen som YHI har utf~rt ernedslaende. Tidligere unders~kelser i Norden samt resultateri utlandet tilsier at resultatene burde v~rt langt bedre.Et relativt standard avvik i st~rrelsesorden 40-50% burdevart oppnaelig selv nar flere laboratorier er med iringanalysen.
Organisering av ringanalyser kan ogsa utvilsomt forbedres.Helt vesentlig er at man kjenner sann verdi, dessuten er detviktigere a analysere fa pr~ver flere ganger enn mangepr~ver fa ganger. En b~r ogsa tilstrebe seg pa a utf~re engod variasjonsanalyse (forskjellige metoder, forskjelligelaboratorier, forskjellige PAH forbindelser).
For laboratorier som rutinemessig gjennomf~rer PAH analyserb~r man tilstrebe seg pa en bedre kvalitetskontroll, d.v.s.rutinemessig a gjennomf~re blindpr~ver og pr~ver av PAHstandarder.
Tabell I. Analyse av 7 PAH (Pakket kolonne).
Referenzlosung Russprobe
PAH N X (/ug/ml) S (/ug/ml) V (% ) N x (/ug/g) s (/ug /g) v (% )
BNT 10 42,0 8,8 20,9 8 5,6 2,7 48,2
CHR 12 112,4 24,4 21,7 10 19,2 3,0 15,6U1
BF 12 101,4 14,5 14,3 10 13,5 1,8 13,3 U1
BeP 12 83,1 12,9 15,5 10 7,3 1,8 24,7
BaP 12 73,7 7,0 9,5 10 6,0 0,8 13,3 -IND 12 74,6 6 ,6 8,9 10 2,3 0,8 34,8
Bghip 12 100,5 6,9 6,9 10 3,0 1,2 40,0
14 ,0 27,1
Ref.: Dr. O.H. Janssen
DGMK Projekt -152
AB/ve/25/4/84
Table II. 10-fold PAH Analyse (CC)av Exhaust Kondensat.
Analysis No. (values in jug) Var.Coeff.
1 2 3 4 5 6 , 7 8 9 10 %
FLU 263,0 247,0 271,0 248,0 238,0 258,0 224,8 250,0 241,0 259,0 5,4
PYF 468;0 442,0 486,0 442,0 430,0 463,0 428,0 455,0 428,0 470,0 '4,5
BghiF 93,0 88,0 94,7 92,6 95,8 96,0 93,0 95,6 94,5 97,0 3,1
CHR+ CPcdP 307,0 289,0 314,0 320,0 285,0 316,0 306,0 320, ° 305,0 322,0 4,2
B(b+j+k)F 39,8 38,8 38,9 37,7 37,9 41,2 40,9 42,0 40,8 41,3 3,8
BeP 35,2 33,2 34,3 38,° 35,5 36,8 37,0 37,6 38,° 38,4 4, 7
BaP 39,3 38,1 38.,3 41,0 40,4 40,2 39,6 41,1 40,2 41,S 2,8
PER 6,2 6,1 5,8 6,1 6,0 6;3 6,1 6,5 6,2 6,3 3,2
IP 33,9 33,4 33,1 32,6 33,1 35,8 33,6 34,9 33,6 35,0 2,9
BghiP 137,0 132,0 133,° 140,0 144,2 150,0 143,0 150;0 145,0 150,0 4,8
COR 105,0 105,5 105,0 111 ;0 111,0 121,0 105,8 122,0 111, ° 116,0 5,8..
Ref.: O. Janssen
VDI-Berichte Nr. 358, 1980.lI.n I •• _'')C. In", JOII
U10\
'l'abelle III a. Ringversuch: Abgaskonsentrat
Substanz N S v(%)
Phenanthren 9 3088 385 12,5Anthracen 9 614 236 38,4 U1
-J
Fluoranthen 10 1199 200 16,7Benzofluoranthene 8 151 62 41,0
Benzo{e)pyren 9 -115 34 29,6
Benzo(a)pyren 9 95 29 30;5
Perylen 10 19 9 47,4
Benzo(ghi)perylen 10 563 180 32,0
Anthanthren 9 23 17,5 76,0
Coronen 9 368 127 34,5
AR/UF>/?'i/4/R4
= 35,9
Tabe11e III b. Ringversuch: Abgaskondensat
. Substanz N x s V(%) .
F1uoranthen 9 1720 589 34,2
Pyren 9 2893 954 33,0
Chrysen 8 835 318 38;1
Benzof1uoranthene 7 158 52;5 33,2 U100
Benzo(e)pyren 9 126 43;8 34;8
Benzo(a)pyren 9 123 39;9 32,4
Pery1en 9 29 25,7 88,6
Benzo(ghilpery1en 8 561 166;0 29;6
Anthanthren 7 39 24,2 61,1
Coronen 9 385 118,6 30,8
AB/ve/24/4/84
= 41,6
Tabelle III c. Ringversuch: Abgaskondensat
Substanz N x S v(%) .
Fluoranthen 48 571,5 120,4 21,1
Pyren 48 938,1 199;7 21,3
Chrysen 46 111,4 45;8 41,1
BenzofluoranthenelJ1
52 82;2 20;6 25,1 '"Benzo(e)pyren 48 52,3 9;6 18,4
Benzo(a)pyren 52 52;6 20,0 38,0
Perylen 52 9,6 4;1 42,7
Benzo(ghi)perylen 52 243,2 52;3 21,5
Coronen 52 158;4 25,1 15,8
AB/ve/24/4/84
= 27,2
Tabelle III d. Ringversuch: Abgaskondensat
S"ubstanz N x S V(%)
Fluoranthen 27 432 31,1 7,2
Pyren 28 725 57,8 7,9
Chrysen 35 261 127,5 48;7
Benzofluoranthene0)
35 52,1 10,9 20,9 0
Benzo(e)pyren 33 36,8 3; 7 10,2
Benzo(a)pyren 31 44,0 6;6 15,0
Perylen 28 8,8 1,8 22;5
Benzo(ghi)perylen 34 156;2 19; 5 12;5
Coronen 37 101,2 24;3 24,0
18,7"
11.0 1 ...""I?t::;./A IQA
Tabelle IV a. Wiederholbarkeit der Analysenmethode. Zur Ermittlung der
Variationskoffizienten des Verfahrens wurde das gleiche
Gebrauchtol achtmal analysiert. (Angaben in ppm).
Mittel- Variations-1 2 3 4 5 wert koeffizient
Pyren 39;00 40,20 38,50 39,20 38,81 39,14 1,65
Fluorantheri 6,80 7;58 6,52 6;65 6,92 6,89 5,98
Chrysen 1,65 1;61 1,52 1;43 1;40 1,52 7,17
Benzo(a)anthrocen 0,75 0,71 0,69 0; 70 0,67 0,70 4,28
Benzo(a)pyren 0,77 0,76 0; 72 0,75 0;74 0,75 2,58
Benzo(e)pyren 1,80 1,75 1;59 1; 70 1,68 1;70 4,65
Perylen 0,09 0;09 0;08 0,10 0,08 0;09 9,30
Benzo(b)fluoranthen 1,18 1,26 1; 11 1;21 1;08 1,17 6,26
Benzo(ghi)perylen 3,24 3;00 2;90 3;16 2,83 3,03 5,68
Anthanthren 0,13 0,12 0; 11 0,13 0,11 0,12 8,33
Coronen 1,78 1;75 1;50 1,75 1,65 1,68 6;85
.t PAK 57,19 58,83 55,24 56,78 55,97 56;80 2;40
Ref.: D.J. KaschaniCompendium 75/76
Tabelle IV b. Wiederholbarkeit der Analysenmethode. Zur Ermittlung der
Variationskoeffizienten des Verfahrens wurde der gleiche
handelsubliche funfmal analysiert. (Angaben in ppm).
Mittel Variations-1 2 3 4 5 6 7 8 wert Koeffizient
Pyren 119,0 1217,0 121 ;0 117,5 13.0,0 131;0 118,C 116,,0 122,43 4,90Fluoranthen 50,0 46,0 44,5 50,0 54,0 53,0 57,0 47,1 50,20 8,52Chrysen 24,0 27; 0 24,6 26,2 29,0 25,6 3'0, C 24,0 26,30 8,55Benzo(a)anthrocen 34,0 34,0 36,0 3!j,0 38;1 35,8 33,1 34,3 35,41 5,33Benzo(a)pyren 18,0 19,0 18,4 19,7 18,0 19,2 18,8 18,0 18,63 3,44Benzo(e)pyren 25,0 28,0 28;0 26,7 29,4 28;3 30,7 24,5 27,70 7,34Perylen 1,2 1,4 1,4 1,4 1,5 1,5 1,3 1,4 1,40 7;10Benzo(b)fluoranthen 8,0 8,7 8,7 9,0 8,4 8,3 7,2 7,5 8,22 7,57Benzo(ghi)perylen 43;0 42;6 41;6 41;3 39;0 40;6 44;5 42;0 41;82 3;93Ant:hanthren 3;7 3,3 3,2 3;2 3;4 3;2 3;5 3;4 3;35 5,26Coronen 11,4 11,0 11; 2 10;3 11; 3 10,1 10,4 12,0 10; 96 5,21
J: PAK 337;3 348;0 338;6 343;3 362;1 356,6 354;5330,2 346;43 3;14
Ref.: D.J. KaschaniCompendium 75/76
l!.'Q/u.o/?7/11/A..1.
Zur Ermittlung der
wurde das gleiche
(Angaben in lug).
Tabelle IV c. Wiederholbarkeit der Analysenmethode.
Variationskoeffizienten des Verfahrens
Abgaskondensat sechsfach analysiert.
1 2 3 4 5 6Mittelwert
Variationskoeffizient
Pyren 853 882 883 835 871 844 861 2,35Fluoranthen 547 570 573 532 555 539 554 2,99Chrysen 58 55 61 56 49 57 56 7,14Benzo(a)anthrocen 40 44 45 41 44 41 43 4,98Benzo(a)pyren 62 65 64 61 64 60 63 3,13Benzo(e)pyren 52 49 51 51 50 49 50 2,53Perylen 17 15 16 16 15 17 16 5,59Benzo(b)fluoranthen 24 25 26 24 25 24 25 3,57Benzo(ghilperylen 254 260 251 244 248 250 251 2;17Anthanthren 15 17 16 15 16 15 16 5,59Indeno(I,2,3-cd)pyren 41 43 43 40 4J: 39 41 4;62Coronen 149 165 154 156 160 155 156 3,74
X PAK 2112 2190 2183 2071 2138 2090 2131 2 28
Ref.: D.J. Kaschani
Compendium 75/761\,o/ ........ /')-,111/0A
'"w
Table V. Bestemmelse av PAH i mat
Amountadded(ppb)
Meanvalues of9 analysis
(ppb)
RBrj<3emax.-min.
(ppb)
Standarddeviation
(ppb)
Variationcoeff.
(% )
Chrysene 11 ,2 10,58 3,4 + 1,19 11,3
B(blf0)
10,0 10,16 6,9 + 2,40 24,5 ...B(a)p 9,8 9,27 3,0 + 1,05 11,0
Perylene 7,6 6,74 3,5 + 1,23 18,5
Db(a,j)a 10,7 10,58 4,0 + 1;40 13,6
I(c,d)p 9,8 11,32 5,3 + 1,85 16,5
B(g,h,i)p 10,4 10,31 2;7 + 0,95 9,4
Ref.: E.O. Haenni
IUPAC (Pure & Appl. Chem. 50 (1978) 1763.
lI.'Q/uo./?t;:/AIQA
65
3.2 Diskusjon og sp~rsrnal:
Tj~nn: Nar arbeidsrnilj~forholdeneskal vurderes pa bakgrunn av
de orntalte pararnetere er det viktig a kunne ha en forrnening om at
analysene gir et bilde av de faktiske forhold. Kan det sies
noe om forholdene i 1977 eller 1978 da analysernetoden ble lansert,
hvordan kvalitetskontrollen ble gjort i de forskjellige
laboratorier ved verkene sorn deltok i prosjektet og om det
eventuelt er noen bedring i l~pet av de 5-6 arene sorn er gatt?
Bj~rseth: Prosjektet gikk fra 1975 til J.979 i ganske niErt
sarnarbeid rnellorn SINTEF, YHI og SI. Vi hadde st~tte fra, noe
NTNF sorn tillot en bortirnot kontinuerlig serie av PAR analyser.
Vi kj~rte interkalibreringer i laboratoriene rned relativt god
kontroll innenfor hvert laboratoriurn. Vi hadde noe forskjellige
analysernetoder. SI brukte sin rnetode, SINTEF en annen rnetode,
disse var relativt like. Men YHI brukte en tredje rnetode sorn var
prinsipielt forskjellig, men resultatene stemte ganske bra overens.
Resultatene la innenfor det jeg har kalt internasjonal standard,
dvs ca. 30/40%. Imidlertid tror jeg at det har viErt gjort fiErre
analyser pa instituttene i de siste arene. Mer har viErt overtatt
av bedriftene. Instituttene har ikke hatt ~konornisk grunnlag
til a kj~re de store seriene slik sorn tidligere. Kvalitetskontrol
len er derfor ikke den sarnrne idag sorn den gangen. Dette kan
ViEre en av grunnene' til at det na er mer sprik i reS1iltatene enn
tidligere selv om teknikkene rned srna raffinernenter stort sett
er de sarnrne.
Rob: Foreligger det en oppskrift pa hvordan det kan lages en
referanse og oppbevare den? Erfaringene er at de referanser
vi har er nedbrytbare. Man kan blande kornponentene en dag
og neste dag har referansen forandret seg. Det er vanskelig
a fa dette under kontrolL
Bj~rseth: Referanser kan ViEre to ting i denne sarnrnenheng. Det
kan ViEre en l~sning sorn inneholder rene PAH-forbindelser i kjent
konsentrasjon og det kan ViEre en pr~ve sorn har viErt analysert
av et antall laboratorier, f.eks. i fast form eller adsorbert
til partikuliErt rnateriale. Hvis en skal blande en pry>jve selv,
tror jeg den beste rnetoden rna ViEre a blande, la oss si en litt
stor pr~ve en dag i den konsentrasjon en ~nsker, og sa dele den
opp i en rekke srna pr~ver sorn fryses ned, dvs oppbevares rn~rkt
66
og kaldt, sma deler tas opp etterhvert som de trenges. Det
er korrekt at nar en PAH l~sning blir staende i laboratoriet,
Sa nedbrytes den ganske fort. Det finnes ogsa et fast
"Standard reference material" fra National Bureau of Standards,
U.S.A. PAH er da altsa i den faste matrisen. Denne standarden
er analysert med en rekke forskjellig metoder og ved en rekke
forskjellige laboratorier. Da far man konsentrasjonen innenfor
et visst standard avvik. PAH adsorbert til dette pr~vematerialet
er mye mer stabilt, og gir st~rre tiltro til analyseverdien enn
den en finner i en l~sning. Dette er en annen mate a gj~re
det pa.. Ens egen ekstraksjonsmetode ma ogsa inkluderes nar
referansen kj~res.
Fjeldstad: Dette gir pa en mate et dystert billede. Det kommer
av at interkalibreringene ser pa presisjonen til de laboratorier
som analyserer pr~vene ved hjelp av tynnskiktmetoden. Det er
det som er hensikten. Ut fra at vi sender pr~ver som er like
er spredningen mellom laboratoriene pa rundt 20%. Det syntes
jeg er bra. At pr~vetilgangen pa instituttene na er mindre,
og erfaringen pa nedadgaende er vel riktig og er ogsa arsaken
til at de gasskromatografiske analysene spriker sa mye som de
gj~r. Det virker rart at nar det sies at de som skal kontrol
lere analyseresultatene, dvs institusjonene er de som spriker
mest. Jeg tror faktisk at den aller siste interkalibreringen
som vel ikke er kommet ut enna, viser at den er verre enn de
tidligere. Jeg er ogsa enig at det ved standardiseringen
av hvilke komponenter som skal v~re med i summen av PAH ikke
egentlig dreier seg om hvorvidt vi klarer a analysere et
forskjellig antall av.dem. Det tror jeg ikke betyr sa meget
fordi forskjellene i antall komponenter som analyseres utgj~r
veldig sma mengder i profilen. Men oppsamlingen pa filter
er ganske avhengig av temperaturen i det nedre omradet av
flyktigheten. Det kan derfor v~re varierende mengder av
stoffer somsitter igjen av det flyktige. Jeg tror dette gir
utslag pa analysene. Det b~r derfor kanskje settes en nedre
grense pa ihvertfall hvilke komponenter som skal v~re med.
Bj~rseth: Nar det gjelder tynnskiktmetoden Sa er svaret klart.
Det meste av mine bemerkninger gjelder da gasskromatografi og
HPLC (High pressure liquid chromatography) . Selv om det ser
lovende ut, sa foreligger det resultater for enkeltkomponenter som
67
egent1ig viser hvor usikkert det er a ana1ysere. Forho1dene
b1ir enda dystrere ved Fje1dstads opp1ysninger om at de siste
rapportene viser at ana1ysene ikke er Sa gode som tid1igere.
Det b0r gj0res noe med dette. Det viktige er a se dette i
sammenheng med de administrative normene som fore1igger. Det
har 1iten hensikt da.a k1age over noe som f.eks. er 10% over en
administrativ norm hvis ana1yseusikkerheten er 20-30%.
1"111'1"11111111111111111111111'"1111'11111
68F~rste dag 2 mai 1984
First day 2 May 1984
4. Toksikologi og Genetikkj
Toxicology and Genetics
M0telederjChairman: J.E. Waage
69
4.1 Polysykliske aromatiske hydrocarboner i prim~r aluminiumindustri,'Metabolisme og Toksikologi av PAHI
Polycyclic aromatic hydrocarbons in primary aluminium industry,Metabolism and toxicology of PAH.
Tor Norseth
70
PAM-SYMPOSIUM
Po1ysyk1iske aromatiske hydrocarboner i primrer a1uminiumindustri
Soria-Moria Konferansesenter, Oslo 2. og 3. mai 1984
HETABOLISHE OG TOKSIKOLOGI AV PAH
Tor Norseth
Yrkeshygienisk institutt
Postboks 8149 Dep
D033 OSLO 1
71
Jeg skal i dette foredraget ikke pa noen mate fors0ke a gi
en fUllstendig oversikt over PAH's toksikologi. Jeg skal
omtale enkelte forhold som jeg personlig finner interes
sante i relasjon til PAH-eksponering i primoor aluminium
industri, samt omtale en del effekter av PAH-eksponering
effekter som ikke i noen vesentlig grad blir behandlet i
separate forelesninger,
Jeg finner det naturlig a ta utgangspunkt i opptak og
opptaksmekanismer i den grad dette er kjent, deretter gi en
omtale av distribusjon og binding i forskjellige organer i
forbindelse med biotransformasjon, kart omtale utskillelse
for endelig til slutt a ga over til effekter. Denne dis
posisjonen kompliseres av at viktige maleorganer for PAH
som luftveier og hud ogsa er opptaksorganer, dessuten or
ganer med aktiv biotransformasjon. Jeg skal omtale inter
aksjoner bade ved opptak og biotransformasjon. Systematisk
opptak - jeg mener da opptak med distribusjon til andre
organer enn opptaksorganer viI, ved yrkesmessig eksponering
for PAH vesentlig skje via lUftveiene, i mindre grad fra
tarmen. Systematisk opptak er ogsa eksperimentelt
registrert fra huden. Lokalt opptak i hud og slimhinner er
imidlertid naturligvis en betingelse for de lokale effekter
som kan registreres fra disse vev.
Sun et al (1982) eksponerte ratter ved neseinhalasjon for
tritiummerket BaP med aerodynamisk diameter pa 0,1 ~m og
fant en total utskillelse pa 107. av den inhalerte mengde
etter 16 d0gn. Hvorvidt dette er representativt for
systematisk opptak has mennesket vites ikke. Oet er i
litteraturen referert en rekke fors0k der absorpsjon fra
tarmen er unders0kt, men fordi galleutskillelse er en
viktig utskillelsesmate for PAH-metabolitter, og dette ikke
er tatt hensyn til, kan absorpsjonsrate ikke vurderes ut
fra disse arbeidene. Av spesiell betydning er det at Sun
et al (1982) fant en betydelig h0yere deponering av BaP i
72
luftveiene ved samtidig eksponering for ultra fine tungt-
10s1ige partikler. Denne interaksjonen med tungt10s1ige
partikler synes a v~re meget viktig ikke bare for den
prim~re deponering, men ogsa for retensjonen og for lokale
effekter av PAH i luftveiene.
I motsetning til studier av den prim~re retensjon av PAH
har eliminasjon fra lungene v~rt studert av flere forfat-
tere. Ved ren PAH-eksponering skjer det en relativt rask
eliminasjon. Mitchell (1982) fant eliminering i 2 faser
etter eksponering for 500 ~g ved neseeksponering - partik-
kelst0rrelse 1-2 ~m. Halvtidene for utskillelsen var hen-
holdsvis omkring 2 og 25-50 timer for de forskjellige luft-
veisavsnitt. Sun et al (1982) fant en tilsvarende 2
fasekurve med en halvtid for den f0rste fasen pa omkring 30
min. Konsentrasjonen var 0,6 til 1,0 ~g/l,
partikkelst0rrelser 0,1 ~m aerodynamisk diameter.
Kombinert eksponering med partikler nedsatte eliminasjonen
fra lungene, spesielt for den langsomme fasen i lungene.
Den "rate-limiting" faktor nar det gjelder kombinert
eksponering synes a v~re frigj0ring av BaP fra partiklene
idet Ga2 03 - p artiklene ble eliminert langsommere enn BaP
(t, 2 = 65 d0gn). Sun et al (1984) har ogsa testet eli
minasjonen ved kombinert eksponering med dieseleksaust-
partikler. Det ble igjen funnet i prinsippet 2 faser, men
bare omkring 50Z ble eliminert i f0rste fase mot mere enn
90Z ved eksponering for bare BaP eller i kombinasjon med
Ga2 03 . Dette underst0tter teorien om at det er frigj0
ringen fra partiklene som er den "ratelimiting" faktor.
Denne 0kte retensjonstiden i lungene med muligheter for
lokal biotransformasjon kan ha stor betydning for utvikling
av lokale effekter. Det er vist at instillasjon av BaP
sammen med FeO-partikler gir et 0kt utbytte av tumores (for
henvisninger se Stenbach 1974). Mekanismen trenger ikke
v~re bare 0kt retensjon, men kan ogsa involvere metallakti-
vering av enzymmer (hydroxylaser?). 0kt tumorigen effekt
73
ble funnet av Stenback and Rowland (1978) ved kombinert
instillasjon av BaP og FeC13
og FeC13
er et 10selig salt.
Metallaktivering av PAH er demonstrert i musehud (Fare
1965). De forhold jeg her har papekt kan naturligvis ha
betydning nar det gjelder den kombinerte eksponering for
PAH og partikler som ma forventes i primrer aluminium
industri. Hvor mye PAH som i denne sammenheng er bundet pa
tungt 10s1ige partikler vites ikke. selv om PAH i partik
kelform er pavist. Det ligger nrer a sammenligne den 0kte
risiko ved partikkelbinding av PAH med den 0kte risiko
knyttet til tungt 10s1ige nikkel- og kromsalter. reten
sjonstiden pa slimhinnen har nar det gjelder disse stoffer
sannsynligvis stor betydning.
Etter absorpsjon viI det f0rst og fremst skje en distsri
busjon til lever og nyre. Etter metabolisering til vann
10s1ige polare metabolitter synes utskillelsen a skje
vesentlig gjennom galle og avf0ring, og i urinen. Fecal
utskillelse pa omkring 30 til 50l er angitt. Det ma be
merkes av PAH utskilles i melk og passerer placenta. Det
er pavist retensjon av PAH i fettvev over lang tid, den
toksikologiske betydning av dette er usikker. Det synes
ikke som om fettvevsanalyser er hensiktsmessige for a
vurdere "body burden" for PAH trass i denne akkumulering.
Jeg har allerede nevnt at biotransformasjon i noen grad er
en betingelse for utskillelse av PAH. Det er ogsa i dag
annerkjent at biotransformasjon er en betingelse for
kovalent binding i organismen til makromolekyler, og derved
gir det teoretisk grunnlag for den mest vesentlige effekt
nemlig den genotoksiske. Metaboliseringsm0nsteret er meget
komplekst, og det er ingen grunn i denne forelesning til a
ga inn pa detaljer.
PAH metaboliseres i prinsippet til dihydrodiolforbindelser.
til fenoler og til glutathionkonjugater, men andre metabo-
74
litter kan forekomme. F0rste trinn i metaboliseringen
foreg~r ved de s~kalte "mixed function oxydaser" som er en
gruppe cytochrom P-450 avhengige monooksygenaser. Det er
isolert minst 4 forskjellige typer av mikrosomalt cytocrom
P-450, det eksakte antallet er vanskelig ~ uttale seg om
fordi det kan bero p~ de enkelte forskningsgruppers nomen
klatur og identifiseringsmetoder. De forskjellige typer
isoleres vanligvis ved at de viser forskjellige induksjons
m0nstre og noe forskjellig substratspesifisitet. PAH omset
tes ved en oksydativ hydroksylering, det aktuelle enzym
kalles vanligvis ~cryl Qydroksyl Qydroksylase. Dette er
imidlertid et noe foreldet uttrykk idet AHH Ogs~ inneholder
flere typer cytocrom P-450. Jeg skal allikevel bruke dette
uttrykket for enkelthets skyld. Den karakteristiske effekt
av AHH illustrert ved at effekten p~ BaP sees i figur 1.
Grunnen til at det skilles mellom s~kalt K-region epoxid og
non K-region epoxid er at man lenge trodde K-region
epoxidet var den metabolitt som ved binding til makromole
kyler var hovedansvarlig for den genotoksiske effekt. Alle
epoxidene er meget reaktive. Ved karakterisering av det
aktuelle kompleks med makromolekyler viste det seg imidler
tid at det heller var en metabolitt av 7-8 oxidet som var
det aktuelle agens. Glutathion conjugering (glutatione er
et tripeptid (L-glutamyl-cysteinyl-glycinl, har stor
betydning for detoksifisering av mange aromater. Vi ser at
det kan foreg~ en ikke enzymatisk omdannelse til fenol, og
vi ser effekten av det sentrale enzym epoxide hydrase. I
dette prinsippeksempelet har jeg naturligvis ikke tatt med
alle de mulige diquinon, -fenol, -dihydrodiol eller
konjugerte forbindelser som er mulige, dette blir et meget
stort antall. Jeg har vist de posisjoner som for BaP er
mest vanlige. BaP 7-8 dihydrodiol kan s~ igjen p~virkes av
AHH og det dannes et epoxid p~ dihydrodiolmetabolitten,
s~kalt Bay-region epoxid, og det er trans-isomeren av dette
som i dag synes ~ vrere det mest aktive agens n~r det
gjelder genotoksisitet. Tilsvarende eksempler kan natur-
75
ligvis settes opp ogsa for andre PAH-forbindelser, men jeg
skal ikke fordype meg i detaljerte metabolske oversikter.
Jeg skal fors0ke a summere opp enkelte forhold som jeg
mener er spesielt viktige i forbindelse med metabolise
ringen ut fra et praktisk synspunkt.
F0rst en oppsummering: Sakalte prokarsinogener, i vart
tilfelle PAH-forbindelser, aktiveres av cytocrom P-450
aVhengige monoksygenaser (AHHl ved nffirVffir av oksygen og
NADPH til reaktive og mutagene karsinogener, som altsa for
PAH utgj0res av epoxider. Disse kan inaktiveres ved
omdannelse til fenoler eller ved konjugering til gluta
thione, eller ~aturligvis ved dannelse av et proteinkarsi
nogenaddukt som ikke har betydning nar det gjelder mutagen
effekt. Disse kan naturligvis ha andre effekter i cellen.
Epoxidet kan ogsa pa en mate inaktiveres ved epoxid hydro
lase, men dette kan som vist f0re til et ytterligere aktivt
Bay-region karsinogen. Som om ikke dette skulle Vffire nok
finnes det ogsa andre aktiveringsmekanismer som kan virke
overfor PAH. Peroksydaser eller andre enzymer med peroksy
daseaktivitet, for eksempel prostataglandinsyntetase kan
Vffire aktive. Tilstedevffirelse av peroksyd er n0dvendig,
viktige enzymmer i denne forbindelse er glutathion peroksy
dase og catalase som inaktivere peroksyder (glutathione
peroksydase er for0vrig selenavhengigl. Man antar at denne
aktiveringsmekanisme er spesielt aktiv i steriodprodu
serende organ og kan Vffire ansvarlig for gonaders og
binyrers spesielle f01somhet for OM BA (7,12 dimethylbenz
(alantracen) bl.a. hos rotte. Det finnes ogsa en tredje
type av aktivering knyttet til visse glucosidaser i tarmen.
Tarmens h0ye inn hold av hydralaser av typen glycosidaser og
sulfataser har betydning for PAH-metabolismen idet disse
enzymer etter dekonjugering av PAH-metabolitter som utskil
les i galle kan f0re til reabsorpsjon og en 0kt totalekspo
nering for PAH.
76
De fleste av de data vi har nar det gjelder metabolise
ringen av PAH er rimeligvis hentet fra dyrefors0k, proble
mer knyttet til speciesvariasjoner blir da av betydning for
den praktiske bruk av disse data. Videre vil det naturlig
vis vmre av betydning a kjenne reguleringsmekanismer for
de enzymer som har betydning, og i hvilken grad enzyminduk
sjon, som jeg allerede har nevnt, kan finne sted. Hvorvidt
induksjon av de forskjellige enzymer er arvelig betingete
slik at vi kanskje kan utvikle tester for a skille ut visse
risikopopulasjoner er ogsa interessant (uten at jeg vil ta
stilling til de etiske betenkeligheter ved denne
fremgangsmate).
Speciesforskjeller finnes naturligvis for disse enzymsyste
mer. Det har vmrt hevdet at mus og rotte er uheldige dyr a
benytte for fors0k som krever metabolisk aktivering over
P-45D systemet pa grunn av spesiell h0yaktivitet i forhold
til kroppsvekt. Na er det imidlertid slik at det ogsa er
en betydelig variabilitet innenfor hver enkelt species, og
denne kan til dels vmre st0rre enn speciesforskjellene.
Safiotti (J. Tox. Env. Hlth ~, 1309-1326, 1980) testet
bindingen av BaP til tracheobronchialt epitel in vitro
(altsa maleorganet in vitro) hos 5 forskjellige species
(rotte, mus og hamster, samt bovint vev og vev fra
mennesket). Den laveste bindingen av BaP til DNA i kultu
rene ble fun net for rotte og mus, midlere binding for bovin
og mennesket, mens hamster hadde h0yest binding. Dette kan
naturligvis gi en pekepinn om hvilken dyreart man b0r bruke
ved inhalasjonsfors0k med BaP, men det er ikke derfor jeg
trekker fram disse data. En viss interindividuell varia
sjon ble funnet for alle dyrearter, men denne var lav for
laboratoriedyrene (1,04 til 1,38), betydelig st0rre for de
species som er karakterisert av st0rre genetisk og omgivel
sesmessig hetrogeneitet, for ku var den 2,9, for mennesket
33. Det viste seg at interindividuelle variasjon hos men
nesket var st0rre enn variasjonen mellom gjennomsnittene
77
for hver art. Tilsvarende star interindividuell variasjon
er ogsa fun net for andre karsinogener (N-nitroaminer
aflatoksin-l,2-dimetyl hydrazin) og forskjellige maleor
ganer som tykktarm og spiser0r.
Harris (Science 194, 1067-1069, 1976) fant en enda st0rre
interindividuell variasjon i binding av BaP til DNA til
bronchier fra mennesket i kultur. Gjennomsnittsverdien var
34,2 5,2 pmole BaP/mg DNA for lungekreftpasienter 36,9
6,6 og for andre 24,0 6,3. Hva disse tallene betyr vet
jeg ikke, men de indikerer de at kreftpasientene har en
h0yere binding en~ andre. Det er en meget skjev frekvens
fordeling av verdiene. Forfatterne er naturligvis ute
etter en multimodal fordeling, evt. en bimodal, men anf0rer
at det ma flere verdier til for a avgj0re dette sikkert.
Jeg har ikke funnet noen senere publikasjon som gir svar pa
dette. Forfatteren regner med at induksjon av AHH ikke har
hatt betydning i denne forbindelse fordi vevsbitene ble
dyrket i 7 dager f0r inkubering med BaP.
Dette er av betydning fordi Kellerman (1977) (Origins og
Human Cancer, Cole Spring Harbour Book B, pp. 837-845) har
fun net at inductibiliteten av aryl hdrocarbon hydroxylase
has mennesker fordeler seg trimodalt, og at denne fordeling
er endret has kreftpasienter. Andre har imidlertid hatt
vanskeligheter med a reprodusere Kellermans data. Betyd
ningen er usikker. Denne fordeling av inductibilitet er
kjent fra mus (Poland and Kende (ibid. pp 847-867) og
knyttet til et bestemt genlocus. Dette genlocus kontrol
lerer aktiviteten av P-450-systemet og er knyttet til en
rekke toksikologiske effekter:
0kt f0lsomhet for MC industerte subcut. sarkomer
0kt f0lsomhet for 8aP tilsvarende
0kt f0lsomhet for MD induserte care. i tracea
(instillasjon)
78
0kt 7,12 dimethylbenzantracen inflammasjon
Neds. zoxazolamin paralyse tid
Neds. overlevelse ved div. forurensende stoffer
0kt motstandskraft mot ip lindan el. peroral
lindan eller polyaromatisk hydrokarbon
0kt misdannelse fra MC og 7,2 dimethylbenzantracen
0kt leverskade ved acetaminophenol
0kt cataract ved acetaminophenol
0kt Ames mutagenese v+ MC, 6-aminochrysen og
2-acetylaminofluoren
0kt binding av BaP til DNA in vitro
AHH i lever og binyre hos rotte reguleres ogsa av visse
hypofysehormoner, veksthormon og adrenocortikotropt hormon
IACTHl. Feminisering av hanrotter f0rer til nedsatt
aktivitet av prokarsinogen metabolisering med utvikling av
frerre levernoduli lsvulster). For mennesker er levercanser
hyppigere hos menn enn hos kvinner. AHH aktiviteten
varierer ogsa med menstruasjonssyklus bade hos rotter og
hos mennesket. Celler fra endometriet under forskjellige
faser er dyrket og eksponert in vitro for BaP, og bindingen
av BaP metabolitter til DNA varierte kraftig under de for
skjellige faser. Maksimal binding fantes under prolifera
sjonsfasen med maksimalt 0strogenspeil. Bade hud og til en
viss grad binyrer hos rotte er tidligere vist a ha en 0kt
f01somhet for karsinogener som trenger aktivering under
0strogenpavirkning. Til og med metabolsk aktivering i lym
focyter fra mennesker viser variasjon avhengig av menstrua
sjonssyklus. Den praktiske betydningen av disse resul
tatene er usikker, men de viser i alle fall av hypofysen og
hypothalamus kan ha betydning for regulsering av AHH og
forekomst av canser i lever, eggstokk, livmor, hud og
kanskje andre organer. Kanskje dette ogsa har forbindelse
med den kopling som erfunnet mellom stress og metabolsk
aktivering i dyrefors0k.
79
Jeg har referert en del data knyttet til omtale av metabo
lisering som jeg finner interessante, jeg har ikke fors0kt
a gi noen total oversikt over dette feltet. En viktig
sP0rsmal er sa hva disse data betyr i den praktiske risiko
vurdering. Jeg er redd for at vi der ikke er kommet sa
langt. Vi vet i dag mye om karsinogener, deres metabolisme
og binding til proteiner og DNA, men vi vet lite om hvorfor
en endret celle utvikler seg til en kreftsvulst. Hvis vi
kan skaffe oss st0rre kunnskaper innen dette omrade far vi
hape at brikkene kanskje kan falle pa plass slik at vi
virkelig pa basis av det vi vet om metabolisme, arv og
hormonell pavirkning kan plukke ut - og fjerne
risikomomenter.
Sa over til litt om effekter. Jeg skal ikke snakke om
kreft i denne forbindelse idet det vil bli behandlet av
andre.
Destruktiv destillasjon av karbon- og hydrogenholdig
materiale f0rer til en produkt som ofte betegnes som tjmre
eller bek. Det er f0rst og fremst i forbindelse med
eksponering for tjmrestoffer at effekter som kan forarsakes
av PAH er beskrevet. Nar det gjelder den carsinogene
effekt, har en i dag gode holdepunkter for at denne virke
lig kan tilskrives tjmres innhold av PAH, eventuelt modifi
sert av andre tilstedevmrende stoffer. Dette gjelder ogsa
tjmrens fotosensibiliserende effekt. Nar det gjelder den
primmrirriterende og sensitiserende effekt er imidlertid
det virksomme agens ikke like klart definert. Tjmrestoffer
har ogsa lang tradisjon i behandlingen av hUdlidelser, den
terapeutiske komponenten i de brukte tjmrepreparater er
imidlertid i meget liten grad kjent, tretjmre synes
imidlertid i denne forbindelse a vmre mere populmr enn
steinkulltjmre.
Tjmrestoffer kan ved direkte kontakt f0re til 0kt slimsek-
80
•
resjon fra slimhinner og ti1 0yeskader i form av konjunkti
vit (betenne1se i 0yets slimhinnel e11er ti1 keratit (be
tenne1se i hornhinnenl. Den 0kte fotosensibi1itet arter
seg som en 0kt tendens ti1 brannskade av huden (solforbren
ningl. Den 10ka1irriterende hudeffekt kan arte seg ved
r0dhet. k10e og sma r0de prikker. men tjoore pa huden kan
ogsa gi 0kt tendens ti1 hUdinfeksjoner (fo1iku1iterl.
Omkring 3.57. av en gruppe pa 4 825 pasienter med eksem fra
en rekke europeiske land viste over0mfient1ighet for tjoore.
dette er omkring 5D7. av det anta11 som viste en ti1svarende
reaksjon pa Ni og Cr, de kun mest utbredte arsaker ti1
a11ergisk eksem.
Den a11ergiske effekt er avhengig av at komponenter i
tjooren bindes ti1 hudens proteiner (eggehvitestofferl. og
binding ti1 makromo1eky1er er ogsa grunn1aget for den mest
studerte effekt av tjoorestoffer - og av PAH - den carsino
gene effekt.
For 10-15 ar siden da man virke1ig begynte a fa oversikt
over metabo1ismens betydning for kova1ent binding av
karsinogener ti1 makromo1eky1er regnet mange kanskje med at
vi sto foran store 1andevindinger med hensyn ti1 forstae1se
av arsakene ti1 kreftsykdommen. Jeg er imid1ertid redd for
at vi enda i dag har 1angt igjen. se1v om de seneste ars
forskning spesifikke onchogener er 10vende - det er
imid1ertid en annen historie.
81
REFERANSER
Enkelte henvisninger finnes i teksten.
1. Fare, G. Experientia 21 (1965) 415.
2. Mitchell, C.E.: Distribution and retention of benzo(a)
pyrene in rats after inhalasjon. Toxicology Letters,
11 (1982) 35-42.
3. Rydstrlhm, J.: Cytokrom P-450-beroende enzymer av mono
oxigenastyp har central interesse. Lakartidningen 80
(1983) 4678-4684.
4. Stenback, F. In: Morphogenesis of experimental lung
tumors in hamster: The effect of carrier dust, p. 161.
Ed. E. Karbe and J. F. Park. Springer Heidelberg 1974.
5. Stenback, F. and Rowland, J.: Carcinogenic activation
of benzo(a)pyrene by iodine and ferric chloride in the
respiratory tract of Syrian golden hamsters.
Experentia 34 (1978) 1065-1066.
6. Sun, J.D., Wolff, R.K. and Kanapilly, G.M.: Deposition,
retention and biological fate of inhaled benzo(a)pyrene
adsorbed onto ultrafine particles and as a pure aerosol.
Toxicology and Applied Pharmacology 65 (1982) 231-244.
7. Sun, J.D., Wolff, R.K., Kanapilly, G.M. and McClellan,
R.D. Lung retention and metabolic fate of inhaled
benzo(a)pyrene associated with diesel exhaust
particles. Toxicology and Applied Pharmacology 73
(1984) 48-59.
8 • Zedeck,
review.
logy 3
M.S.: Polycyclic aromatic hydrocarbons. A
Journal of Environmental Pathology and Toxico
(1980) 537-567.
82
Figur 1 Biotransrormasjon av B(a)P
~ ~
14, 5-oksyd0
K-region
Glutathion konjugering
~
runction oxidase"~
OHI
Reaksjon med DNA
o 7,8-oksyd
K-region/
Epoksyd hydrase
OH ~r """" \ I ~
Ii 0 011 / \
Trans 7,8-dihydrol
/ \"Mixed runction oxidase"
~ '\0111;.
3-renol
Ikke
83
4.2 Genetiske skader og PAH/
Genetic damage and PAH.
K. Berg & A. L. B~ressen
84
GENETISKE SKADER OG PAH
K. Berg og Anne-Lise B~rresen
En genetiske skade er en skade som rammer arvestoffet selv,
DNA molekylet. For a kunne si noe om hvordan PAH kan skade
arvestoffet, og hvilke konsekvenser dette viI kunne ha, er det
n~dvendig med en ganske kort innf~ring i selve det kjemiske
fundamentet for arv. Kjemisk sett er genene bygget opp som et
makromolekyl i en spiralformet trad av deoxyribonukleinsyre,
forkortet til DNA. Dette makromolekylet bestar av en
sukkerkomponent, en fosfatgruppe som er knyttet til sukkeret,
og en basekomponent. Vi har fire forskjellige baser som
gar inn i DNA. Basene er adenin (A), guanin (G), cytosin
(C) og thymin (T). Disse basene er istand til a danne
hydrogenbindinger med hverandre og det oppstar en baseparring
mellom A og T og mellom G og C. Det er slik at A alltid
viI binde seg til T, og G alltid til C. DNA-molekylet bestar
derfor av 2 kjeder som er kveilet rundt hverandre og danner
en dobbeltspiral. Kjedene er ikke identiske pa grunn av
baseparringen, men de er et n~yaktig komplement av hverandre.
Det er rekkef~lgen av de 4 basene i DNA-molekylet "sorn nestemmer
egenskapene hos mennesker. I alle cellene bade hos mennesket
og andre dyrearter er DNA lokalisert til cellekjernen til
kromosomene. I alle celler hos mennesket (bortsett fra
kj~nnscellene) er antall kromosomer det samme (46) og rekke
f~lgen av basene i de 2 DNA-kjedene den samme. Arvestoffet
i en hvilken som helst celle inneholder all informasjon om alle
cellens strukturer, og de kjemiske prosesser som til enhver
tid ma forega. Prosessene er regulerte slik at hver celletype
bare har "aktivt" DNA for de prosesser som er n~dvendig
nett6pp' for den spesielle celletype. DNA er arbeidstegningen
til alle strukturer og funksjoner i cellene. DNA-molekylet
gir informasjon til a bygge opp nytt DNA identisk med seg selv,
for a kunne overf~re den genetiske informasjon til nye celle
generasjoner, og DNA gir informasjon om proteinstruktur.
85
Den genetiske koden er relasjonen mellom denne baserekkef~lgen
i DNA og rekkef~lgen av aminosyrene som er byggestenene i
proteinene. Et kodeord for en aminosyre, bestar av en
sekvens av 3 av nitrogenbasene i DNA-molekylet. Informasjon
i DNA overbringes til proteinmolekylene ved hjelp av budb~rere
de sakalte m-RNA-molekylene. DNA-molekylet er oppdelt i
omrader og hvert DNA-omrade som har informasjon om struktur
av en polypeptid kjede kalles for et gen, og det lages ett
m-p~~-molekyl for hvert slikt gen. m-~~molekylene gar ut
av cellekjernen og ut i cytoplasma hvor selve proteinsyntesen
foregar. Rekkef01gen av aminosyrene i proteinmolekylet er
bestemt av rekkef01gen av basene pa RNA-molekylet som 19jen
er bestemt av rekkef01gen av basene i DNA-molekylet.
Oppstar .det en feil i genene slik at baserekkef01gen i
arvestoffet DNA blir forandret, eller en base skiftes ut,
har vi en mutasjon. En forandring av DNA f0rer til en
RNA somigjen kan f0re til en forandring av aminosyre
rekkef01gen i et protein. En forandring av en aminosyre
i et protein kan v~re fatalt for organismen. Feil i de
deler av DNA~molekylet som har med vekstregulering a gj0re
kan 0de1egge den velregulerte cellefunksjonen, slik at det
utvikles en kreftsvulst.
Vi vet at flere typer PAH'er og dets metabolitter kan forandre
arvestoffet og gi en genetisk skade, ·en mutasjon. Nar det
oppstar en slik genetisk skade eller mutasjon, kan skaden fa
ulike konsekvenser avhengig av hvor i genomet skaden skjer.
De forskjellige PAH'er og deres mange metabolitter kan
pavirke det genetiske materiale og funksjonen av DNA pa ulike
mater. DNA og kromosomene ligger innpakket i cellekjernen.
Mellom celledelinger skjer det en fordobling og nysyntetisering
av DNA. Den genetiske informasjon skal sa f0res over fra
DNA via RNA ut i cytoplasma og "oversettes" til proteiner.
Under celledelingen skal kromosomene separeres og fordeles pa
dattercellene. Det finnes mange strukturer og mekanismer
som kan angripes. Mutasjoner oppstar gjennom et samvirke
mellom de reaksjoner som oppstar nar et mutagen pavirker
organismen eller cellen. De forskjellige PAH'er omsettes
og det dannes en rekke metabolitter som hver kan gi mer eller
86
mindre skade pa DNA-molekylet, og det kan v~re ulike typer av
virkningsmekanismer de forskjellige metabolittene har. Noen
av metabolittene kan virke alkylerende og pa den maten danne
kovalente kryssbindinger mellom de to kjedene av DNA dobbel
spiralen og hindre den i a splittes opp i to enkeltkjeder,
noe som er n\6dvendig for "kopiering" og "avlesning". De
alkylerende metabolittene kan ogsa binde seg til nitrogenbasene
i forskj.ellige posisjoner. Resultatet blir at de alkylerte
basene far andre parringsegenskaper enn de ikke alkylerte
basene. Under eelledelingen viI da "gal base" komme inn
og det viI oppsta en kopieringsfeil. Alkylering kan ogsa
f\6re til at basene tapes. En slikt tap av en base viI gi
et gap i DNA-molekylet. Under nysyntesen blir dette gapet
oversett, det viI si at vi far en delesjon, eller en tilfeldig
annen base kommer inn i stedet. Resultatet blir i begge
tilfeller en mutasjon. Noen av metabolittene er frie
radikaler og disse virker depolimeriserende pa DNA-molekylet,
de forarsaker tap av baser og kjedebrudd i DNA-molekylet.
De fleste PAH'er og dets metabolitter tilh\6rer antagelig
gruppen som fysisk binder seg til DNA-molekylet. Dette
kan skje ved at molekylet legger seg inne i en fordypning i
DNA-molekylet. DNA-molekylet er jo meget kompleks, og det
finnes rikelig med fordypninger hvor fremmede molekyler kan
feste seg. PAH-molekyler kan ogsa binde seg kovalent
til DNA-molekylet. Man har greid a fremstille spesifikke
monoklonale antistoffer mot slike kombinasjoner av DNA
fragmenter og PAH (PAH-DNA addukter) . Disse antistoffene
viI gj\6re det mulig a si noe om spesifisiteten av slike
addukter og om de er tilfeldig fordelt over det humane genom
eller om det er visse regioner som er s~rlig utsatt.
En ny og spennende teori for hvordan en DNA skade kan f\6re
til at en normal eelle blir omdannet til en eaneereelle, dreier
seg om funksjonen til de sakalte oneogener. Dette er gener
som vi alle har og som er i stand til a forandre normale eeller
til krefteeller. Disse genene er imidlertid vanligvis under
trykket. En rekke oneogener er blitt pavist i den senere tid.
Det er s~rlig via forskning over virus som kan fremkalle tumores
hos dyr at dette har skjedd. En hel gruppe RNA-virus som
kalles for retrovirus har vist seg a inneholde genmateriale
87
som heIt svarer til visse brokker av humant genmateriale,
og ved hjelp av transfeksjonsstudier, har man kunnet pavise
at retrovirus kan transformere fibroblaster i vevkultur slik
at de blir maligne celler. Ved hjelp av spesifikke skj~re
enzymer (restriksjonsenzymerl kan man kutte opp DNA-molekylet
i sma biter. Det ser ut til at dersom en kutter slik at
flankerende DNA omrader ikke lenger hemmer de eksisterende
oncogener, sa kan disse bli aktivert og med malignitetsutvilking
som f~lge. Hvis denne teori er sann, har alle vare celler
innebyggede muligheter for malign omdannelse. Ved kjemiske
skader, eksempelvis av PAH'er kan man tenke seg at "balansen"
mellom oncogen og de flankerende DNA regioner blir ~delagt.
Oncogenet blir sa aktivert, og cellen er ikke lenger i stand
til a reagere pa normale vekstkontrollerende substanser, men
utvikler seg til en cancercelle.
Slike skader av DNA som her er omtalt kan pavises i en rekke
cellesystemer etter PAH pavirkning. Disse skadene kan igjen
f~re til en forstyrret cellefunksjon slik at cellen kan
transformeres fra en normal celle til en kreftceile. Det er
imidlertid ikke apenbart at et in vitro testsystem hvor vi
finner slike skader viI kunne v~re representativt for hvilken
skade som viI skje ved pavirkning av den menneskelige organisme.
Hvor lett PAH'er kan gj~re skade pa en organisme kan ogsa
variere fra individ til individ fordi vi har en rekke
beskyttelsesmekanismer. En slik mottagelighet eller
resistens for skadevirkninger kan v~re arvelig. Et system
som lar seg pavirke av PAH er enzymsystemet aryl hydrocarbon
hydroxylase (AHH). PAH'ene virker her pa den maten at
enzymer i dette systemet induseres, det viI si at vi far
h~yere enzymaktivitet. Disse enzymene er med pa a
omdanne PAH'ene til carcinogene mellomprodukt. Hvordan
PAH virker induserende pa disse enzymene vet vi ikke sikkert,
men det er her sannsynligvis snakk om en effekt pa DNA som
ikke f~rer til en direkte skade av DNA molekylet men som
forandrer ekspresjonen av den delen av DNA som f~rer til
dannelse av disse enzymene. Dette kan skje ved at PAH'ene
binder seg til en reseptor, og at dette inducer-receptor
complex pavirker DNA pa en slik mate at det blir ~ket
produksjon av enzymer som skal bryte ned selve induceren
igjen. Graden av induserbarheten~avenzymsystemet AHH
88
har vist seg a variere fra person til person. En h~y grad
av induserbarhet av enzyrnsysternet forarsaker hurtig trans
forrnasjon av PAH'er til carcinogene epoxyder, og i sarnsvar
rned dette fant Kellerrnann og rnedarbeidere blant pasienter med
bronchialcancer langt flere som hadde h~y eller intermedi~r
induserbarhet enn blant kontrollpersoner.
Kellerrnann og medarbeidere hevdet ogsa at AHH induserbarhet
var styrt av ett enkelt locus med to alleler som kodet for
henholdsvis h~y og lav grad av induserbarhet. Arvelighet
av aryl hydrocarbon hydroxylase induserbarhet har v~rt et
sv~rt omdiskutert tema og flere grupper har arbeidet med
dette. Ogsa var gruppe har .v~rt sterkt engasjert i studiet
av arvelighet av induserbarhet og vi viI kort sumrnere noen
av vare funn pa dette ornradet. Vi unders~kte dyrkede
lyrnfocytter fra 28 rnonozygote og 19 dizygote tvillingpar.
Savel samlet sorn innen det enkelte kj~nn var intraklasse
korrelasjonen signifikant for monozygote par mens den ikke
var signifikant for dizygote par. Forskjellene mellom
kj~nnene var ikke signifikant og heritabilitet kunne derfor
utregnes pa hele rnaterialet samlet. Et estimat av effekt av
felles milj~ ga ingen holdepunkter for at dette spilte noen
rolle. Nar hele serien ble sett under et fant vi en
heritabilitet pa 0.74 og dette skulle tyde pa at 3/4 av
den variasjon en ser i AHH induserbarhet er genetisk bestemt.
Ogsa variansanalyse ga h~yst signifikante resultater.
Induserbarhet betyr ratio mellom indusert og ikke indusert
aktivitets niva og det var for denne parameter vi fant en
heritabilitet pa 0.74. Basal AHH aktivitet frarnbyr ikke
h~y heritabilitet. Parameteren indusert minus basal AHH
aktivitet, gir enda h~yere heritabilitet men ogsa med denne
pararne.ter er det rom ogsa for variasjon bestemt av milj~
faktorer (15-16%).
Vare data er i strid med at variasjonen i AHH induserbarhet
utelukkende er styrt av gener i ett locus. De tyder imidlertid
pa at den langt overveiende del av variasjonen er under
genetisk kontroll, og det store sp~rsmal blir Sa hvilke
genetiske mekanisrner som opererer. Her kan fordelingen av
induserbarhet kanskje si oss noe. Vi unders~kte fordelingen
89
av induserbarhet i vart materiale. Vi fant ikke noe
tiln~rmet normalfordeling; men en fordeling som til en
viss grad lignet den trimodale Kellermann og medarbeidere
publiserte. Dersom induserbarheten hadde v~rt milj~bestemt
eller bestemt av et stort antall gener (eventuelt sammen
med milj~faktorer). ville vi ventet en tiln~rmet normalfordeling.
Det kan slas fast at de betydelige avvik fra en tiln~rmet
normalfordeling som savel Kellermann som vi fant tyder pa at
"major genes" er med pa a kontrollere AHH induserbarhet.
Det er en rimelig forutsigelse at vi med ny DNA teknologi
etterhvert viI kunne identifisere disse genene n~yaktig.
Vi kan selv enna ikke legge fram data om AHH induserbarhet
hos cancerpasienter kontra friske mennesker. Kellermanns
funn av relativt stor hyppighet av individer med h~y eller
intermedi~r induserbarhet er imidlertid bekreftet av flere
forskergrupper, ikke bare for bronchialcancer men ogsa for
larynxcancer. Til tross for at Kellermanns funn pa mange
mater har v~rt sv~rt omdiskutert forblir det en attraktiv
og delvis bekreftet hypotese at h~y induserbarhet er et
karakteristikum for visse cancerformer som sees i sammen-
heng med r~king'og kanskje IUftforurensning. At induserbarheten
i vesentlig grad er genetisk bestemt synes a v~re bekreftet
av var unders~kelse. Mer enn ett genetisk system kan
imidlertid v~re involvert, og den sannsynlige sammenheng
mellom cancer og h~y AHH induserbarhet kan saledes v~re
et eksempel pa at en kombinasjon av genetiske systemer og
milj~faktorer avgj~r individets reaksjon pa visse milj~
faktorer.
Hvilke konsekvenser en DNA skade viI ha er avhengig av hvilke
celletyper som rammes. Mutasjoner som rammer somatiske
celler viI ha konsekvenser bare for individet selv. Mutasjoner
som rammer kj~nnsceller.vil imidlertid kunnet fa konsekvenser
ogsa for framtidige generasjoner, og slik skade representerer
det aller alvorligste aspekt ved skader pa arvestoffet hos
mennesket. Dersom et individ rammes av DNA skader i en
somatisk celle, vet vi enna lite om denne skaden ogsa rammer
kj~nnscellene. Data fra fors~ksdyr viser at eksponering i
fosterlivet for kjemikalier som uretan, benzo(a)pyren, anthrasen,
90
Nitrosaminer eller azoethaner kan f~re til tumorutvikling
i voksen alder. I en studie (Tomatis 1979) kunne ogsa
pavises ~ket tumorfrekvens i senere generasjoner, uten
gjentatt eksponering. Dette ma for det f~rste bety at
genetisk skade i somatiske celler i fosterlivet kan gi tumores
i voksen alder. For det annet ma tumorutviklingen i senere
generasjoner bety at en genetisk skade ogsa hadde rammet
kj~nnscellene, og gitt en varig overf~rbar skade som ga ~ket
tendens til tumorutvikling. En annen konsekvens av eksponering
av gravide mus med kjente mutagener var et redusert antall av
cocytter hos avkommet av de eksponerte dyrene. Antageligvis
var cocyttene blitt ~delagt pa et sv~rt sarbart stadium.
Man fant imidlertid ikke denne ~deleggelsen av cocytter hos
alle dyr, men bare hos m~dre som hadde h~y induserbarhet av
enzymsystemet AHH som hos mus er under ren genetisk kontroll.
Disse data b~r taes i betraktning nar det gjelder a beskytte
fertile kvinner mot genetiske skader.
Mutasjoner som rammer somatiske celler kan f~re til
tumorutvikling til en biokjemisk defektcelle eller til
celled~d. Det er alminnelig antatt at en stor del av
tilfellene av cancer hos mennesket skyldes omgivelses
faktorer, men det er ogsa en rekke holdepunkter for at
genetisk predisposisjon i h~y grad kan v~re en medvirkende arsak.
En finner ~ket cancer frekvens ved flere tilstander som skyldes
kromosomfeil. Hos pasienter med Down's syndrom finner man
for eksempel ~ket hyppighet av leukemia; hos pasienter med
Klinefelter's syndrom en ~ket frekvens av brystkreft; og hos
p~sienter medTurner's syndrom er det en generelt ~ket cancer
risiko. Ved en del sjeldne, enkelt nedarvede sykdommer finnes
~ket tendens til kromosomfragilitet og en ~ket cancer risiko.
Dette er tilfellet med sykdommer som Bloom's syndrom, Fanconis
anemi, Ataxia telangiectasia, glutathione reductase deficiency,
og Xeroderma Pigmentosum. Hos friske b~rere (heterozygoter)
for noen avdisse tilstandene finnes trolig ogsa ~ket cancer
risiko. Slektninger av pasienter med immundefekt tilstander
har en ~ket frekvens av ventrikkel cancer og pancreas cancer
foruten en viss immundefekt. En ma derfor anta at b~rere ogsa
av disse tilstander kan ha en ~ket kreftrisiko.
91
Det foreligger en rekke enkelt nedarvede tilstander der cancer
er en del av sykdommen eller en komplikasjon til den. Selv
om disse sykdomstilstandene i selv er sjeldne viI det samlede antall
heterozygote anleggsb~rere som kanskje har wket risiko for
tumorutvikling utgjwre en ikke helt neglisjerbar fraksjon
av befolkningen. Det er mulig at en ikke ubetydelig
del av cancerpasientene er anleggsb~rere for den ene eller
annen av disse tilstandene. Det er all grunn til a tro at
genetisk predisposisjon i hWY grad er en medvirkende arsak
til at bare en liten del av personer eksponert for carcinogener
blir syke.
Det er mange holdepunkter for genetisk variasjon iomsetningen av en rekke potensielle mutagener. Man kjenner
til kvantitativ biokjemisk variasjon av en rekke enzymer
som inngar i metabolismen av slike stoffer. Det kan her
nevnes enzymer som ~-glucoronidase, lever og serum catalase,
esteraser, alkoholdehydrogenase, dipeptidaser og glutation
reductase. Dette fwrer til at personer med bestemte
varianter av disse enzymene viI kunne ha en wket cancer
risiko.
Har vi sa muligheter for a beskytte de mest genetisk disponerte
og hvilke muligheter har vi for eventuelt overvake hyppigheten
av disse skader?
Nar det gjelder overvaking av genetiske skader i somatiske
celler, har man flere strategier. Det er enna ingen
rutinemetode for a pavise punktmutasjoner i somatiske celler,
men forskning i de siste ar peker klart pa flere metodologiske
muligheter. Metodene baserer seg dels pa raffinert
imrnunologisk teknikk som gjwr det mulig a "blinke ut"
celler med avvikende protein fra andre celler, dels pa
fwlsomrne. enzymatiske teknikker. Ved a bestemrne antallet
av celler med abnormt protein per million normale celler,
kan en i prinsippet fa en beregning av hvor hyppig mutasjonen
har inntruffet hos et eksponert individ i forhold til et
ikke-eksponert, eller hos et og samrne individ, pa to
forskjellige tidspunkter, vanligvis fwr og etter en eksponering.
92
Overvaking av kromosomskade er den eneste unders~kelsesmetode som
hittil i noen utstrekning har funnet anvendelse i overvakningen
av s~rlig utsatte grupper av mennesker. Man overvaker her
frekvensen av sakalte klastogene effekter som kromosombrudd
og rearrangementer. ~1an har ogsa benyttet seg av en mere
moderne unders~kelsesmetodikk som gj~r bruk av at det skjer
utbytting av stykker mellom de to tradlignende dannelser som
kromosomer bestar av, og gir forskjellig grad av fluorescens
av de to opprinnelige "trader". Dermed kan sakalte "sister
chromatid exchanges" (SCE) observeres direkte. Hyppighet
av SCE ser under visse forhold ut til a v~re egnet for
pavisning av kromosombeskadigende effekter av kjemiske
stoffer hos h~yerestaende dyr. Metodikken egner seg til
pavisning av genetisk skade etter akutte eksposisjoner.
Kromosomunders~kelserer beheftet med mange problemer. Det
er mange forhold som pavirker kromosombrudd hyppigheten,
eksempelvis virusinfeksjoner og r~king, og det er variasjon
mellom laboratorier. I tillegg viI man kunne fa en rekke
tolkningsproblemer nar det gjelder signifikansen av funn
pa grunn av at unders~kelsesgruppener heterogen og pa grunn
av ufullstendig informasjon om den totale eksposisjon. En
tilstrekkelig godt matched kontrollgruppe kan v~re vanskelig
a finne.
Epidemiologiske unders~kelser av for eksempel tumor frekvens
blant grupper av mennesker som er utsatt for visse milj~
pavirkninger er ogsa en meget benyttet metode. Nar det
gjelder muligheter for a finne ut om genetisk skade pa
kj~nnsceller har funnet sted har vi flere tiln~rmelsesmater
til dette problemet. En metode man kan bruke er a analysere
frekvensen av sakalte "sentinel phenotypes", det viI si
opptreden av vanligvis dominant nedarvet syksom uten at noen
av foreldrene har den. Her viI en da regne med at det uventede
tilfellet av dominant sykdom skyldes en ny mutasjon. Arbeid
med slike indikator fenotyper er komplisert blant annet fordi
mange dominante tilstander frambyr variasjon i penetrans og
ekspressivitet, det viI si i genets "gjennomslagskraft" og i
graden av sykdomsmanifestasjonen. For a kunne nyttiggj~re
seg slike "sentinel phenotypes" er det n~dvendig a kjenne
en befolknings basisniva med hensyn pa tilstanden. Bare pa
93
den maten vil en kunne fa opplysninger om ~kning i hyppigheten,
presumptivt som uttrykk for nye mutasjoner. Fordi slike
"sentinel phenotypes" bare gir informasjon om et enkelt genlocus
pr. individ trenges det sv~rt store befolkningsserier, og
samarbeid over landegrensene er uomgjengelig n~dvendig for slike
studier. En matte ogsa ha obligatoriske og fullstendige
registere over alle tilfeller av de aktuelle sykdomstilstandene
i ett land. Disse problemene gj~r det sv~rt vanskelig a oppna
entydige resultater av arbeid med slike indikator fenotyper.
Arbeidet er likevel viktig, fordi en sikker ~kning i frekvensen
av sporadiske tilfeller av dominant sykdom ville v~re direkte
bevis for ~ket forekomst av sykdomsfremkallende mutasjoner.
En annen mulighet for a avsl~re at en punktmutasjon har funnet
sted i en kj\1lnnscelle er a pavise "mutante proteiner". Dette
inneb~rer at en hos et barn finner en proteinvariant som er
genetisk bestemt, og som begge foreldre mangler. Det knytter
seg for tiden adskillige forhapninger nettopp til pavisning av
mutanteproteiner. Ved hjelp av en h\1lyoppl~sende todimensjonal
peptid elektroforese kan man adskille en rekke peptider og
dermed studere mulige' forandringer i en lang rekke gen-loci.
Fordelen ved a bruke denne teknologien framfor de sakalte
"sentinel phenotypes" er at en for hvert unders~kt individ
observerer effekten av mulige forandringer i en lang rekke
gen-loci.
Blant andre metoder som fors~kes nar det gjelder a pavise
skader i kj~nnsceller hos mennesket, kan nevnes anomalier
i s~dcellene.
De mest lovende tiln~rmingsmetoder for overvaking av genetiske
skader i kj~nnsceller synes a ligge i screening med hensyn pa
mutante proteiner og ved a studere frekvensen av "sentinel
phenotypes" kombinert med nyere DNA teknologi. Varianter
kan pavises i selve DNA og DNA studier kan kombineres med
studium av "sentinel phenotypes" slik at en blir uavhengig
av penetrans og ekspressivitet av den "sentinel phenotype"
som studeres. Disse metoder er ressurskrevende, men man
kan ikke uten videre avvise de pa grunn av det. Enkle
eksperimentelle mutagentester som bakterietestsystemer ma
94
ikke gi oss urealistiske forestillinger om at vi ved enkle
midler kan beskytte oss mot genetisk skade. Det finnes
stoffer som virker mutagent hos hwyere dyrearter uten a sla
ut i de enklere testsysternene, og pa den annen side kan et
stoff meget vel tenkes a v~re mutagent hos mennesket selv om
det ikke gir positivt resultat i rnikrobetest systerner. Det
er nevnt at kjemiske stoffer som kommer inn i var organisme
blir gjenstand for metabolske forandringer og stoffer sorn i
utgangspunktet ikke er mutagene kan ved disse forandringene bli
mutagene. Forskjell rnellom individer og species i biotrans
formasjonen av tilfwrte kjemiske stoffer kompliserer bildet.
En kan ikke uten videre slutte at data fra en art er valid for
en annen. Det finnes derfor ingen vei utenom a studere
mennesket selv, og genetiske skader som rammer rnennesket skal
kunne overvakes og forebygges. Problemomradet er av en hWY
kornpleksitetsgrad men det burde ikke forhindre at man arbeider
aktivt med metoder som kan pavise mulig genetisk skade som kan
ramme fremtidige generasjoner. Dette forskningsfeltet bwr
gis hWY prioritet.
95
4.3 Diskusjon
Drabl~s: Det snakkes om at tobakk potensierer effekten av disse
stoffene nar det gjelder utvikling av carcinomer. Kan det v~re
at effekten av tobakk vesentlig skyldes en pavirkning av
Arylhydrokarbonhydroksylase (AHH).
Norseth: Jeg kan ikke gi noe godt svar pa det, men det finnes
i sigarettr~yk et betydelig antall stoffer med promotoreffekt
sa det kan vel hende det er en mer vesentlig effekt enn akkurat
AHH pavirkningen.
Drabl~s: Hvis man skulle ha en masseunders~kelse f.eks. med
triplett-unders~kelsemed tanke pa PAH og genetisk skade Sa m~ter
en det problem at vi ikke vet hvor store konsentrasjoner de er
utsatt for pga de meget store variasjoner i eksponeringen.
Berg: Det jeg la frem, var en kort versjon av problemene. I en
fullstendigere, pUblisert versjon nevnes ogsa disse bekymringene.
Det er klart at det foreligger store problemer. Andre har
arbeidet mer med dette enn vi. Det er endel aktivitet i WHO's
regi nar det gjelder standardisert informasjon om eksponering
pa arbeidsplasser. Norseth vet kanskje hvor langt dette
arbeidet er kommet. For tiden vurderes det i WHO's regi hvilke'
muligheter en egentlig har for a overvake genetiske skader,
altsa kj~nnscelleskader, hos mennesker. Det er et kjempeproblem
a vite hvilke grupper en egentlig opererer med. \1- I
II
Norseth: Jeg har ingen kommentar til hvor langt man er kommet
i WHO med slikt arbeid. Jeg haper jo som Berg at man skal fa
anledning til a unders~ke 16000 eller 18000 mennesker ganger 2.
Det ville v~re interessant. Nar det gjelder a oppdage arve
defekter hos mennesker Sa er mennesker naturligvis det eneste
en kan studere. Jeg er imidlertid ikke enig i at man ma
studere mennesker for a forebygge arvelige defekter.
Berg: Man ma vite hva det en ser pa i laboratoriet har a bety
for mennesker for a kunne gi inntrykk av at man forebygger noe
som helst. Det er en ~kende f~lelse av dette innefor mitt
felt. Innenfor et annet felt skjer
9~
det ganske mye i retning av a fortelle at alle problemer er
l~st hvis man bare gj~r de og de tester in vitro. Det er en
reell forskjell i syn her.
Kristoffersen: Som en av de to som representerer fagbevegelsen
har jeg en kommentar til det som er sagt. Vi far til sine
tider utlevert rapporter. En av de siste var om gjenvinning
soksyd og mutagenitet. Dette er ting som opptar oss innen
fagbevegelsen. En rapport om mutagenitet ma tas alvorlig.
Forskerene som publiserer disse rapportene pa trykk kan skape
uro pa arbeidsplassen. Vi tillitsmen far ganske store problemer
med a forklare hva det gjelder. Et av problemene er det at
nar vi tar kontakt med forskerene og sp~r hva det menes, sa far
vi aldri noe helt skikkelig svar. Dette skaper store problemer.
Vi viI helst ha vekk dette systemet men vi vet at det er umulig
a fa til.
Berg: Det ligger et ~nske om a ikke skape un~dig frykt i den
forsiktige linjen jeg fors~kte a bruke. La meg f~ye til at
jeg naturligvis ikke er motstander av at det utf~res Sa gode
tester som mulig for stoffer som mange mennesker kommer i
kontakt med. Jeg viI imidlertid gi uttrykk for skepsis
overfor at det drives den slags tester istedenfor a fors~ke
a overvake mennesker. Og her er det meget igjen a gj~re.
Norseth: Det er jeg ikke uenig i.
Tj~nn: Jeg representerer arbeidstilsynet og viI komme med en
liten bemerkning: pa samme mate som det ikke er lett a v~re
millom barken og veden, Sa er det heller ikke lett i arbeids
tilsynet a v~re mellom Berg og Norseth!
'1111111"111111
97F9Irste da'1'2' mod l'984. ". . .-,---First day 2 May 1984
5. Biologisk Virkning/
Biological Effect.
M9Iteleder/Chairman: J.E. Waage
9!l
5.1 VURDERING AV MUTAGENITETSTESTER MED EKSEMPLER FRA LUFTPR0VERRUNDT ALUMINIUMVERK/
EVALUATION OF MUTAGENICITY TESTS WITH EXAMPLES OF ATMOSPHERICSAMPLING AROUND ALUMINIUM PLANTS.
Tore Aune
99 i
VURDERING AV MUTAGENITETSTESTER MED EKSEMPLER FRA LUFTPR0VER
RUNDT ALUMINIUMVERK
av
Dr. philos. Tore Aune
Statens Institutt for Folkehelse
I) Helseskader - verdien av korttidstester
II) Utvalgte PAH-forbindelser i prirrrer aluminiumindustri, bed0mt av IARe (1983)
Ill) Luftkvalitetsmalinger ved aluminiumverk, mutagenitetstesting
100
I Helseskader - verdi av korttidstester
I utgangspunktet viI denne presentasjonen bli begrenset til in vitrokorttidstester m.h.t. kjemiske karsinogener.
Disse korttidstestene benytter andre endepunkter enn kreft hos pattedyr, og kan
deles i 3 hovedgrupper:
- Genmutasjoner og kromosomskade
- In vitro celletransformasjoner
- Interaksjoner med "kritiske" makromolekyler
Hittil har slike korttidstester voort vurdert etter relativt enkle kriterier:korrelerer resultatene godt med resultater fra langtids karsinogenese-studier med
dyr?
Flere korttidstester oppviser mere enn 9LJ1, korrelasjon, i det minste for noen
kjemikalie-klasser.
Oppmerksomhetenkorttidstestene:
vender seg na mot annen-generasjonsforbedringer av
- Utvidelse av spekteret av kjemiske klasser hvor korrelasjonen med
dyrefors0k er h0y.
- Forskyvning av fokus fra det kvalitative til det kvantitative.
- Vie oppmerksomhet pa at kreft er en
svulstutvikling kanskje krever mere enn ett ytre
flertrinnsprosess
stimulus.hvor
Fig. 1 viser det mekanistiske mangfoldet under kjemisk karsinogenese. Tester som
er basert utelukkende pa mutasjoner eller DNA-skade som endepunkter vil ikke kunne
pavise alle typer karsinogener. Og selv om man inkluderer tester for
101
celletransformasjon har man ikke dekket alle muligheter, bl.a. epigenetiskevirkningsmekanismer.
Sekvensen av begivenheter som f0rer fra en initiell skade til kreft involvererinitiering, promosjon og progresjon.
Tidlige studier feilet i a vise en korrelasjon mellom karsinogen og mutagenaktivitet, primrert p.g.a. vanskeligheter med a yte et passende metabolisme-milj0,
fordi man hadde mangelfulle kunnskaper om mekanismene balc metabolsk aktivering.
Fra slutten av 1960-arene inkluderte man pattedyr-enzymer i testprotokollene (Fig.2).
102
Foreslatt sammenheng mellom mutasjoner og kreft
Direkte virkende
karsinogen
Indirekte virkende karsinogen
(prekarsinogen)
1Metabolsk aktivering
(in vivo, in vitro)
Reaktiv elektrofil
1t
Mutasjoner
Interaksjon med
celluloort DNA
Ondartet transformasjon
og tumor-initieringI------~
,,/;-----1------""Interaksjon med nukleinsyrerhas endogene/eksogene virus
J,Transformerende egen-
skaper has viruset
Andre,
ukjente mekanismer
En rekke reaksjonstrinn,
som bl.a. involvererimmunreaksjoner,
promosjon m.m.
~Paviselig svulst
Figur 1
10~
KJEMISK STOFF
(opptak)
/~
(
CYTOCHROM-SYSTEMET
(MFO)
Cellulrere enzymer
~
\J
REAKTIVT MELLOMPRODUKT
Aktivering
BINDING TIL DNA etc.
(mulig skade/mutasjon/kreft)
Avgiftning
KONJUGERING
(flere reaksjonsveier)
ORGANER liVOR VI FINNER SLIKE AKTIVERINGSENZYMER: LEVER, NYRE, LUNGE, HOD o. s •v •
Figur 2
105
Ulike kjemikalieklasser:
Ikke alle testsystemer reagerer like positivt pa kjc~ikalier fra ulike klasser:
Av de 175 kjemiske karsinogener som var testet i AIDes test i 1977, tilh0rte 120kun 5 kjemikalieklasser, og det var markert forskjell i prosent positive utslag ide ulike klassene.
Rinkus og Legator (1) gjorde en grundigere sammenstilling av resultater med AIDes
test:
I totalt 15 klasser ble 188 av 200 (94%) karsinogener positivt pavist.
- I et sett pa 4 andre klasser fikk man positive utslag med 13 av 23 (57%)karsinogener.
- I et tredje sett kjemikalieklasser slo bare 8 av 38 (21%) positivt ut.
Selv om disse studiene ikke alltid representerer optimale betingelser, viser det
allikevel at karsinogener i visse kjemikalieklasser er negative i AIDes test.
Man har ikke tilsvarende omfattende data fra andre korttidstester, men det errimelig a anvende tilsvarende reservasjoner m.h.t. ulike utslag i forskjellige
kjemikalieklasser.
Testbatteri
Forskjellige utslag i ulike kjemikalieklasser med ulike korttidstester,samt
forskjeller i kromosom-struktur pa de ulike utviklingstrinn (prokaryoter,eukaryoter), understreker behovet for a velge et batteri av tester. Dette b0r
baseres pa godt evaluerte tester med ulike endepunkter, og med celler!organismer
pa ulike utviklingstrinn.
Ved a kombinere AIDes test med andre korttidstester har man oppnadd bedret
forutsigelse av potensiell karsinogenitet.
106
Men, pavisning av karsinogener viI ikke fortsette a 0ke med antall nye tester
det er uunngaeIig at endel kjemiske stoffer viI bIi feiIvurdert i enhvertestsammenheng.
GenereIt kan et testbatteri besta av:
- En genmutasjonstest med bakterier
- En genmutasjonstest med pattedyrceIIer
- En kromosommutasjonstest med pattedyrceIIer
- En ceIIetransformasjonstest
- En DNA-reparasjonstest
I hvilken utstrekning man viI kreve tester utf0rt fra alIe disse gruppene er
avhengig av hvor store mengder av kjemikaliet som viI bIi produsert, og SffirIig
hvor mange mennesker som bIir eksponert.
Eksempel pa nytten ved a kombinere Ames' test med en transformasjonstest (data fra
det tidIigere arbeidet av Purchase et al. (2):
Test Sensitivitet Spesifisitet
A: Ames test 91% 94%B: CeIIetransformasjon 91% 97%
A+B 99% 91%
M.a.o.: Ved en kombinasjon av de to testene reduserte man antall "falske negative"til 1%, men samtidig 0kte antall "falske positive" fra 6 og 3%, henholdsvis, til9%. Det skal understrekes at ovennevnte eksempel var spesielt gunstig, p.g.a.
valget av testkjemikalier.
107
Kvantitative aspekter:
En rekke motsigende rapporter er publisert angaende korttidstesters evne til akvantifisere kjemiske stoffers kreftfremkallende egenskaper for mennesker. En
hovedbegrensning i disse testenes evne til a forutsi kjemikaliers karsinogenitet
er den store variasjonen i respons som opptrer nar man forandrer de
eksperimentelle betingelsene. Videre gir kjemikalier respons av ulikst0rrelsesorden i ulike testsystemer.
Andre viktige aspekter:
- Man har tilstrekkelige beviser for at mange karsinogener ikke ermutagene.
Test-kjemikaliet ma vrere l0selig for a indusere gentoksiske effekter i
korttidstester, men ikke for a indusere kreft hos pattedyr.
- Korttidstestene kan ikke gi informasjon om karsinogeners muligeorganotropi.
- Man kan ha store variasjoner i test-utslag mellom ulike laboratorier, og
i samme laboratorium.
Kanskje den mest realistiske tilnrerming til dette problemet er a erkjenne
begrensningene i dataene fra de navrerende korttidstestene m.h.t. risikovurdering.
Siden sp0rsmalet om kvantitativ ekstrapolering av resultater fra tradisjonelle
dyrestudier til kreft i en meget heterogen human befolkning fremdeles ikke er
tilstrekkelig l0st, er den mest passende bruk av et batteri av korttidstester a
pavise potensielle karsinogener.
Fordelen med korttidstestene er at de tillater testing av et meget stort antall
kjemikalier, og sa far man vurdere hvilke stoffer som eventuelt ma gjennomga deressurskrevende dyrestudiene.
108
Verdien av korttidstestenes evne til a pavise karsinogener er ogsa avhengig av
p81iteligheten av karsinogenfors0kene med dyr. Den tilsynelatende mangelen pakorrelasjon mellom korttidstester og dyreforsk kan for endel stoffers vedkommende
Skyldes dyrefors0kenes mangel pa f01somhet. Dersom denne f01somheten skal 0kesstiger antall dyr som ma brukes sterkt.
Viktige svakheter ved korttidstestene:
1) Tilf0rselsveien for testkjemikaliet er ikke relevant for dyr/mennesker
2) Dosenivaene er av liten relevans.
3) Forskjeller i metabolisme in vitro og in vivo m.h.t. aktivering/avgiftning.
4) Man far ikke studert effektene av viktige faktorer som opptak, distribusjon
og utskillelse av organismen som i dyrefors0k/mennesker.
5) Mutasjoner i f .eks. bakterieceller er ikke det samme 'som kreft hosdyr/mennesker.
Alle disse punktene er viktige a were oppmerksom pa, men korttidstestene skal daheller ikke betraktes som endelig bevis pa karsinogener.
109
II Utvalgte PAH-forbindelser i primaar aluminiumindustri, bed0mt av IARC i 1983
ill
F0rst skal vi se hvordan IARC inndeler resultatene fra korttidstester og
dyreeksperimenter.
Samlet bevis pa aktivitet i korttidstester:
1) Tilstrekkelig bevis: Der er minst 3~positive resultater i minst to av de tretestsystemene som maler DNA-skade, mutagenitet eller kromosomaberrasjoner.
Nar 2 av de positive resultatene er fra samme biologiske endepunkt, ma devrere fra systemer av ulik biologisk kompleksitet.
2) Begrenset bevis: Nar der
biologiske endepunkter,
kompleksitet.
er minst 2 positive
eller i systemerresultater, enten for ulike
av ulike nivaer av biologisk
3) Utilstrekkelig bevis: Nar man har for fa data til a foreta en grundigvurdering, eller nar dataene er motsigende.
4) Intet bevis: Nar man har mange
korttidstester med ulike endepunkter,
kompleksitet.
negative resultater fra en rekke
og pa ulike nivaer av biologisk
Samlet bevis pa at et kjemikalium er et karsinogen for dyr:
1) Tilstrekkelig bevis: Man har funnet 0kt insidens av ondartede svulster:
- hos flere arter eller raser
- i flere eksperimenter
- i uvanlig grad m.h.t. insidens, lokalisasjon eller svulsttype,eller alderen ved paviste svulster.
Ytterligere beviser kan komme fra data om dose!responseffekter, savel som
110
data fra korttidsstudier eller studier av kjemisk struktur.
2) Begrenset bevis: Dataene antyder en karsinogen effekt, men er begrensetp.g.a. :
- studiene gjelder en art, en rase eller ett eksperiment
- eksperimentene er utf0rt med utilstrekkelige dosenivaer,
utilstrekkelig eksponeringstid eller for kort oppf01gingstid,
darlig overlevelse, for fa dyr eller utilstrekkelig rapportering
- svulstene som daxmes opptrer ofte spontant, og har vrert vanskelig aklassifisere som ondartede v.h.a. histologiske kriterier alene.
3) Utilstrekkelig bevis: Studiene kan ikke vurderes til a vise tilstedevrerelse
eller fravrer av karsinogen effekt p.g.a. store kvalitative eller
kvantitative begrensninger.
4) lntet bevis: Nar flere adekvate studier viser at testkjemikaliet ikke er
karsinogent. Antall negative studier er lavt siden slike resultatervanligvis publiseres sjeldnere enn studier med "positive" resultater.
I tabell skal
testmaterialet forvi se hvordan lARes eksperter har vurdert det foreliggende
en rekke aktuelle PAH-forbindelser innen aluminiumindustrien.
111
Tabell 1: Utvalgte PAH-forbindelser bed0mt av IARC (1983)
Substans Bevis for karsinogeniteti dyreeksperiment
Bevis for aktivitet ikorttidstest/Ames
Utilstrekkelig/"Conflicting"
" /"Inconclusive"" /"Inade'luste"" /Positiv (+89)
Utilstrekk
Begrenset /Positiv (+89)Intet /NegativTilstrekkelig /Positiv (+89)Begrenset /Positiv (+89)
"
"
""
""
"
""
"""
""
"
"
"
"
"
"
""
""
""
""
"
"
"
Utilstrekkelig/
////
/Tilstrekkelig /Utilstrekkelig/Begrenset /Utilstrekkelig/
////
Begrenset /
Tilstrekkelig /
Utilstrekkelig/Tilstrekkelig /
/
"
Utilstrekkelig
Tilstrekkelig
UtilstrekkeligBegrensetTilstrekkelig
BegrensetUtilstrekkeligBegrenset
Utilstrekkelig
Tilstrekkelig
"
"
"
""
"
"
"
TilstrekkeligUtilstrekkeligBegrenset
UtilstrekkeligTilstrekkelig
Utilstrekkelig
Utilstrekkelig
IntetUtilstrekkelig
Intet
Fluorene
Phenanthrene
Anthracene1-MethylphenanthreneFluoranthenePyrene
Benzo(b)fluoreneBenzo(c)fluoreneBenzo(a)fluorene
Benzo(g,h,i)fluor-anthene
Benzo(c)phenanthrene
Benz(a)anthraceneTriphenyleneChrysene6-Methylchrysene1-MethylchryseneBenzo(b)fluorantheneBenzo(j)fluoranthene
Benzo(k)fluorantheneBenzo(e)pyreneBenzo(a)pyrene
PeryleneDibenz(a,c)anthraceneDibenz(a,h)anthraceneDibenz(a,j)anthraceneBenzo(g,h,i)peryleneAnthanthreneCoronene
Dibenzo(a,e)pyrene
112
Luftkvalitetsmalinger ved alurniniurnverk, 1981
Mutagenitetstesting
Luftpr(1lVer tatt i omr8.der Mlr fire AL-verk: Ardalstangen, 0vre Ardal, Mosj0en og
H0yanger.
Svevepartikler «3,5 urn) ble samlet pa filter. Flyktige forbindelser samtlet pa 2
PUR-propper.
Det ble tatt samlepr0ver over ca. 1 uke i august (sommer) og november/desember
(vinter) .
Pr0vene ble ekstrahert og opparbeidet av NILU.
Ved Toksikologisk avdeling, SIFF, ble pr0vene testet m.h.t. mutagenitet, b8.de ivanlig Ames' test og en kvantitativ mutasjonstest (sistnevnte registrerer b8.de
mutagenitet og eventuelle cytotoksiske effekter). Mutageniteten ble ogsa unders0kt
ved SI.
Man bnyttet to bakteriestammer: Salmonella typhimuriurn TA 98 og TA 100.
Aktiveringsen~ (S9) var laget av Aroclorinduserte rotter.
Ekstrakter fra svevepartiklene ga ikke vesentlig cytotoksisk effekt; dette
bekreftes av linerere dose-responskurver i vanlig Ames' test. Polyuretanproppekstraktene, derimot, viste gjennomgaende en betydelig cytotoksisk effekt.
Proppekstraktene ga ogsa svrert lave utslag i vanlig Ames 1 test, sett i forhold til
svevepartikkelekstraktene (resultater fra disse unders0kelsene finnes i
delrapportene (4, 5).
Resultatene fra mutagenitetstestingen av svevepartikkelekstraktene er samlet i
figur 3 og 4. Resultatene er oppgitt som mutanter pr. m3
, kalkulert ut fra deenkelte dose-responskurvene.
113
+59 ~~S9 0
S/FF
5J
A s
7/1/00
,f HTIJIOO
/'/////
~:tloo
I80:
!Po!fo
~O
/fI~/N~ S~/1(0
I~O
loo
to
/,PO "/I(()/
//
UJ~/
/1J4ity~-U1tAA:r "tW ~J;.t~,. cw ~tp.
~ ~ fll Si. O!aM Jt. ~. 0tJ!0") ~ - 4~ /CJ~/.
Fig. 3
114
~
[J
//
////
5]
fJ S
SlFF1,2.0
loo
toJ,o
11,
/YJut<Jj~tL~'b.A t;., cw ~traHur Q() ~trlv:~ .1ft fit St. O/avJ Jt. (ott!o-) I/tt - %- /18/.
Fig. 4
"
"
115
Figurene viser h0y grad av overensstemmelse i testresultatene
SI. Gjennomgaende er utslagene h0yest i resultatene fra SI,
forhold mellom pr0vene er i svrert stor grad overensstemmende.
oppnadd ved SIFF og
men de innbyrdes
Nar man sammenligner utslagene pa mutasjonstestene mellom de fire pr0veomradene,peker 0vre Ardal seg klart ut som mest ugunstig. Dersom man sammenligner med en
byluftpr0ve fra St. Olavsplass i Oslo, oppsamlet i et trafikkbelastet gateavsnitt
i april (1981), er mutageniteten fra 0vre Ardal (med aktiveringsenzym) 5-8 ganger
h0yere. De andre tre pr0veomradene ligger pa niva med Oslo-pr0ven eller h0yere •. Ogsa i luftpr0ver med bidrag fra Grfulges Aluminium var mutageniteten lavere, bade
i vinter- og sommerpr0ver (6).
Utslag i biologiske korttidstester som Ames' test, som er anvendt her, ma ikke
tolkes som et kvantitativt uttrykk for helserisiko. I stedet b0r resultatene avpr0vene brukes som hjelpemiddel til a kartlegge omrader hvor luftkvaliteten b0r
gj0res til gjenstand for grundigere studier. Videre kan slike pr0ver brukes til en
tilnoormet kvantitativ vurdering av relativ helserisiko, assosiert med luftpr0ver i
forskjellige lokaliteter.
Vanligvis finner man at mutageniteten av luftpr0ver er h0yere om vinteren, og
dette antas a skyldes h0yere nivaer av luftforurensning pa denne arstid pa grunn
av st0rre utslipp og!eller darligere spredning av forurensningene.
I denne unders0kelsen fant man overraskende h0ye mutant-tall i sommerpmvene. Et
noormere studium av de meteorologiske forhold under pr0vetakingsperioden, kombinert
med pr0vetakernes plassering, ga gode holdepunkter for at disse utslagene erdominert av utslipp fra aluminiumindustrien i pr0veomradene.
De oppnadde resultater indikerer at forholdene omkring AL-industrien b0r
unders0kes n0yere, bl.a. ved at:
- PAH-analysene utf0res pa samme pr0vemateriale som de biologiske testene
- De biologiske testene b0r hovedsakelig utf0res med veldefinerte kjemiskefraksjoner av samlepmver, slik at man kan si mere om hvilke kjemiske
hovedgrupper som er ansvarlig for de gentoksiske effektene, og
116
- de biologiske testene b0r utvides med et lite testbatteri, f.eks. encelletransformasjonstest, en test som mBler kromosomskade pa humane
lymfocytter in vitro, og!eller test for DNA-skade.
117
Referanser
1) Rinkus, S.J. and M.S. Legator: Chemical characterization of 465 known or
suspected carcinogens and their correlation with mutagenic activity in the
Salmonella typhimurium system. Cancer Res., 39, 3289-3318, 1979.
2) Purchase, I.F.H., E. Longstaff, J. Ashby, J.A. Styles, D. Anderson, P.A.
Lefevre and F.R. Westwood: An evaluation of 6 short-term tests for detecting
organic chemical carcinogens. Brit. J. Cancer, 37, 873-959, 1978.
3) WHO. IARC Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of chemicalsto humans. Polynuclear aromatic compounds. Part 1: Chemical, environmental
and experimental data., 32, 1983.
4) Aune, T., E. S0derlund og K. Tveito: Luftkvalitetsrru3linger ved
aluminiumverk. Mutagenitetstesting. SIFF-rapport, 1982.
5) Melller, M. og J. Hongslo: Mutagenitetstester av luftpr0ver innsamlet i
nrerheten av aluminiumverk. SI-rapport, 1982.
6) Alfheim, 1.: Evaluation of the air quality in the city of Sundsvall, Sweden,
with respect to mutagenicity and polycyclic aromatic hydrocarbons.Contribution from an aluminium smelter compared to other sources. SI
rapport, 1982.
118
5.2 KREFTFREMKALLENDE EGENSKAPER AV PAH I DYREFORS0K/
CARCENOGENIC PROPERTIES OF PAH IN ANIMAL EXPERIMENTS.
Tore Sanner
119
PAH-SYMPOSIUMPolysykliske aromatiske hydrokarboner
i primrer aluminiumindustriSoria Moria, Oslo, 2.-3. mai 1984
KREFTFREMKALLENDE EGENSKAPER AV PAH I DYREFORS(1IK
Tore SannerLaboratorium for Milj0- og Yrkesbetinget Kreft
Radiumhospitalet, Montebello, Oslo
11.05.84
120
Vare k~nnskaper om kreft og kreftfremkallende stoffer er sterkt
knyttet til polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH) og komplekse
blandinger av PAH (1,2). Det kan derfor vrere nyttig a se litt pa den
historiske utviklingen.
Det hele begynte for noe over 200 ar siden da den engelske legen dr
Pott i 1775 publiserte en artikkel om hUdkreft pa pungen blant
feiere (Tabell 1). Disse feierne ble som barn, tvunget til a klatre
opp og ned trange engelske piper og skrape sotet vekk fra innsiden.
Dr Pott antok at arsaken til kreftutviklingen h~yst sannsynlig var
sot og tjrere. At tjreren utgjorde en kreftfremkallende faktor, fikk
man ytterligere holdepunkter for 100 ar senere, da den tyske legen
Volkmann fant ~ket hyppighet av hudkreft pa hendene og underarmene
hos tjrerearbeidere.
Tabell 1. Viktige funn i forbindelse med karsinogen effekt av PAH
1775 Pott Feierg~tter, kreft pa pungen1875 Volkmann Tjrerearbeider, hudkreft
1915 Yamagiwa og Ichikawa Steinkulltjrere, hUdkreft, kanin1918 Tsutsui Steink~lltjrere, hUdkreft, mus1922 Passey Ekstrakt fra sot, hudkreft, mus
1930 Kennaway og Hieger Dibenz(a,h)anthrazen og benzo(a)-1933 Cook et al pyren, kreftfremkallende i dyr
1941 Berenblum Initiator - promotor
1946 Pullman K-region1950 Boyland "Intercalation" i DNA1951 Miller og Miller Metabolisme, elektrofilt agent1974 Sims Aktiv metabolitt av benzo(a)pyren
40 ar senere, altsa i 1915, klarte to japanske forskere, professor
Yamagiwa og hans assistent Ichikawa a vise at dersom de penslet
innsiden p8 kanin~rer 2 - 3 ganger i uken, sa fikk de etter 3 mnd
11.05.84
121
vortelignende utvekster pa penslingsstedet og disse viste seg senere
a bli kreftsvulster som vokste over hele ~ret. Dette var f~rste gang
noen hadde klart eksperimentelt a fremkalle kreft ved hjelp av
kjemikalier. Yamagiwa og Ichikawa hadde vrert heldige. De hadde
funnet et dyr med et organ med en h~y f~lsomhet. Hvis de i stedet
for kaniner hadde penslet hunder eller marsvin, ville de
sannsynligvis ikke ha funnet noen svulstutvikling. Allerede 3 ar
senere viste Tsutsui at han fikk utvikling av maligne hudsvulster
ved pensling av mus med stenkulltjrere. Dermed var ogsa en av de mest
brukte dyremodeller for studier av kreftfremkallende stoffer
etablert, nemlig hudpensling pa mus. Passey viste sa 4 ar senere at
han k~nne ekstrahere sot, og at dette ekstraktet gay hudkreft pa
mus.
Hva var det sa i tjreren som var arsak til utvikling av kreft? En
gruppe engelske forskere Kennaway, Hieger og Cook pr~vde i
1920-arene a isolere de kreftfremkallende stoffene i tjreren. De
startet med 2 tonn tjrere som ble destillert ved det kommunale
gassverket. Det ble gjort gjentatte destillasjoner og fraksjonene
ble analysert for kreftfremkallende effekt ved hudpensling. I
begynnelsen av 1930-arene hadde de klart a isolere
dibenz(a,h)antracen og benzo(a)pyren (BaP) som begge viste seg a
vrere kraftig kreftfremkallende i hudpenslingsfors~k samt
benzo(e)pyren (BeP) som de ikke fant noen svulstutvikling med. I
l~pet av 1 ar hadde de engelske forskerne isolert 60 nye
forbindelser og de hadde i en periode 146 forskjellige
hudpenslingsfors~k i gang. I l~pet av de kommende ar ble det sa
isolert og syntetisert et stort antall PAH forbindelser som ble
testet for kreftfremkallende effekt ved hudpensling.
11.05.84
122
Experiment Exposure of Organism TumorsNo.
1 • •••• +2 • -3 DODO -4 .DODD +~
• initiating dose o promoting dose
Fig 1. To trinns karsinogenese. Initiator - promotor ved
SVJ1stutvik1ing.
F~r vi gar videre med a diskutere den kreftfremka1lende effekt av
PAH, ska1 vi gj~re et lite sidesprang og konme inn pa Berenblurns
oppdagelse av to stadier eller trinn i utviklingen av kreft (Fig.
1). Berenblum pub1iserte i 1941 de f~rste fors~kene som senere f~rte
til utvik1ing av den klassiske initiator-promotor modellen. I de
vanlige hUdpenslingsfors~kene barberer man vekk huden pa ryggen av
musene og pensler med en l~sning av f.eks. BaP el1er
dimety1benzanthracen en eller flere ganger om uken over en 1engere
periode. 'Har man et potent karsinogen, vil man fa maligne
hudsvulster hos de fleste dyrene. Dersom man bare pensler en gang
Med en meget h~y dose, vil man ogsa fa svulster, men hvis man
pensler en gang med de lave dosene som man van1igvis benytter ved
gjentatte penslinger, sa finner man ingen svulstdannelse. Berenb1um
11.05.84
123
fant imidlertid at hvis han penslet en gang med en lay konsentrasjon
av dimetylbenzanthracen og deretter penslet med krotonolje, fikk han
en h\l>y hyppighet av svulster. Krotonolje alene gay ingen
svulstdannelse. Et slikt stoff som gir svulstdannelse etter pensling
med et kreftfremkallende stoff en gang, kalte han en promotor og
prosessen kalles promosjon. Alle komplette karsinogener, dvs. alle
karsinogener som gir svulstdannelse alene, ~irker bade som initiator
og promotor. Man har na isolert den aktive faktor i krotonolje og
vist at det er en forbolester som vanligvis forkortes TPA. Denne
initiator-promotor modellen har man kunnet vise ogsa kan beskrive
svulstutvikling i en rekke andre organer som lever, urinblrere osv.
Man har senere funnet at rnodellen er for enkel, og at det er
adskillig flere trinn involvert i utvikling av kreft. Modellen bar
imidlertid vrert, og er fortsatt, meget nyttig nar vi diskuterer
karsinogenese. Man skal imidlertid vrere klar over at det neppe er
noen forbindelser som bare er initiator eller bare promotor,. man har
en kontinuerlig overgang. Enkelte stoffer kan saledes ha vesentlig
promotoraktivitet, mens andre stoffer vesentlig har
initiatoraktivitet.
Flere forskere hadde lagt merke til at de mest kreftfremkallende PAR
forbindelsene er bygget opp med den vinklede, treringede fenanthren
enheten (Fig. 2). Bandet som er ekvivalent til 9,10 bandet i
fenanthren, ble kalt K-regionen av Pullmann, og han viste at dette
bandet hadde mer dobbelbindingskarakter og st\l>rre kjemisk
reaktivitet enn andre deler av molekylet. Pullman og andre foretok
kvantemekaniske beregninger og pr\l>vde a korrelere den
kreftfremkallende effekt av forskjellige PAH forbindelser med h\l>y
elektrontetthet i K-regionen. Resultatene stemte ikke helt med
virkligheten og man tok derfor ogsa hensyn til den ikke-reaktive L-
11.05.84
124
regionen i de kvantemekaniske beregningene. Det viste seg imidlertid
etterhvert at den kreftfremkallende effekten som var beregnet ut fra
teorien i en rekke tilfeller ikke stemte med dyrefors~kene, og de
kvantemekaniske teoriene har etterhvert blitt forlatt.
.L-region• I• I
ANTHRACENE
Bay region
"PHENANTHRENE
Fig 2. Struktur av anthracen og fenanthren.
Allerede i midten av 30-arene hadde man klart a identifisere flere
metabolitter av PAR fra urinen hos fors0kdyr. Disse metabolittene
skyldtes ikke bare forandringer i ringstrukturen ved K-regionen, men
ogsa forandringer andre steder pa molekylet. Professor Boyland
foreslo i 1950 at alle disse metabolittene teoretisk kunne bli
dannet fra epoksider og at slike intermediater kunne ~re ansvarlige
for den biologiske aktiviteten av PAB. I mange1 pa direkte
holdepunkter for dannelse av hydrokarbonepoksider antok imidlertid
Boyland og en rekke andre forskere at den kreftfremkallende effekten
av PAR skyldtes en fysisk "intercalation" i DNA, altsa at PAR
molekylene kunne komme inn i strukturen til DNA og forstyrre
11.05.84
125
strukturen til arvestoffet. Denne teorien holdt seg helt frem til
slutten av 1960 tallet, vesentlig fordi det var nesten umUlig a
bevise eller motbevise den. En slik mekanisme ved "intercalation"
med DNA kunne imidlertid ikke forklare den kreftfremkallende
effekten av en rekke andre kreftfremkallende stoffer som manglet
evne til "intercalation" med DNA.
Miller og Miller foreslo i 1951 at kjemiske karsinogener blir
aktivert metabolsk til elektrofile forbindelser som bindes til
cellulrere makromolekyler, og at det kritiske malmolekyl
sannsynligvis var DNA. I 1964 viste to forskere ved Chester Beatty
Research Institute i London en korrelasjon mellom kreftfremkallende
potens for 6 PAH forbindelser og binding til DNA i musehud, mens det
ikke var noen korrelasjon med binding til RNA eller protein. Dette
st~ttet ytterligere at DNA er det kritiske malmolekyl. Noen ar
senere, ble det vist at PAH matte metaboliseres for a kunne bindes
til DNA, idet det ble funnet at PAH bare ble bundet til DNA in vitro
i nrervrer av aktivt metaboliserende system sasom rottelever
mikrosomfraksjoner.
I unders~kelser av metabolismen til PAH forbindelser, ble det funnet
at alle dannet epoksyder ved K-regionen og dette f~rte til at man
antok at epoksyder i K-regionen var den endelige kreftfremkallende
formen av PAH forbindelser in vivo. Man syntetiserte K-region
epoksyder og fant at disse reagerte med nukleinsyre og protein i
fravrer av metabolske systemer. Imidlertid viste det seg at K-region
epoksyder var svakere karsinogener enn de opprinnelige
hydrokarboner, og det ble konkludert med at den aktive substansen
ikke var et K-region epoksyd.
11.05.84
126
2 MO
~v6&EH
Q696?.. <l'~ 003
1-0'OH
7
(.)-BP -7 B- oxide(_I_trans_BP-7,8-dihydrodiol
BP
tMO
0
~Jlt + DNA t&9NN~.. ~ OD
DN~ HO.'~: OD HOOH
HO'OH 1+) -onti- BP - 7. 8- diol-9.10-epox ide
Fig 3. Trinn ved metabolsk aktivering av benzo(a)pyren.
I 1974 fant Sims at nar forskjellige metabolitter av BaP ble
inkubert med DNA i ruerv;:er av hamster levermikrosomalfraksjon, var
det en metabolitt, nemlig trans-BP-7,8-dihydrodiol (Fig. 3) som ble
kovalent bundet til DNA 10 x mer effektivt enn BaP. Dette gay en
klar indikasjon pB at denne metabolitten er intermediatet i den
metabolske vei som leder til binding til DNA. Ved hjelp av en
monooksydase dannes det et epoksyd, en epoksyhydrolase spalter denne
til vi far et diol. Vi far dannet et nytt epoksyd her i 9-10
stillingen og dette reagerer sa med DNA. Den viktigste reaksjonen er
med guanin i C-10 stilling til BaP som bindes til 2-aminogruppen i
guanin. Sakalte "Bay-region" diolepoksyder synes a spille en viktig
rolle ved metabolsk aktivering av de mer enn 20 PAH forbindelser
hvor man har unders0kt metabolitter med biologisk aktivitet for DNA-
binding. For0vrig er metabolismen til PAH forbindelser mer detaljert
beskrevet i foredraget til Tor Norseth.
11.05.84
127
Komplekse blandinger av PAH samt individuelle PAH forbindelser har
blitt unders0kt i en rekke forskjellige dyremodeller (se bl.a. ref
3). Her skal bare nevnes eksempler pa enkelte- fors0k. Det viktigste
systemet nar det gjelder PAH er hudpensling pa mus som jeg allerede
har omtalt. Komplekse blandinger og en rekke PAH forbindelser gir
papillomer savel som hudkarsinomer. Det b0r ogsa nevnes at i et
fors0k hvor mus ble penslet med ekstrakt fra PAH samlet pa 2 steder
i en fabrikk som produserte aluminium, fikk musene hudkarsinomer og
papillomer.
Ved siden av hudsvulster pa mus, har man ogsa klart a demonstrere at
PAH kan indusere hudsvulster hos rotte, hamster, marsvin, kanin, ape
og mennesker. Et viktig poeng er som jeg nevnte, dette med
initiering og promosjon hvor en enkelt hudpensling med en ikke
kreftfremkallende dose av PAH har vist seg a vrere tilstrekkelig til
a indusere permanente forandringer slik at svulster senere kan
utvikles dersom stedet utsettes for promotorer. Ved hudpensling av
mus, er det nar det gjelder PAH, savidt jeg vet, ikke rapportert
noen signifikant 0ket hyppighet av svulster i andre organer. Det er
kjent at andre kreftfremkallende stoffer ved hudpensling i enkelte
tilfeller ogsa kan indusere svulster i andre organer enn i hud.
Det er vanskelig a indusere svulstdannelse ved inhalasjon pa dyr.
Med komplekse blandinger som kunstig fremstilt smog eller ionisert
bensin, er det i fors0k med mus funnet 0ket hyppighet av
lungesvulster. Ved inhalasjonfors0k med bensin pa rotte, er det
funnet nyresvulster. Det foreligger ogsa et fors0k hvor det synes a
vrere en 0ket hyppighet av lungesvulster ved inhalasjon av
dieseleksos fra biler pa rotter. Det b0r ogsa nevnes at ved
eksponering til sigarettr0yk er det indusert svulster hos bl.a.
11.05.84
128
rotter.
Nar det gjelder rene PAH forbindelser, er det bl.a. i fors0k med
hamster funnet 0kning av svulster i respirasjonsorganer og
ford0yelsesorganer etter inhalasjon av BaP (Tabell 2). Hamsterne ble
eksponert til BaP som var bundet til partikler med diameter 0.2 -
0.5 urn i omkring 4 t pr dag. Dosen her angir den totale
gjennomsnittlige dose pr dyr. Vi ser at det er en doseavhengig
0kning av svulster i respirasjons- og ford0yelsesorganer.
Tabell 2. Svulst-induksjon hos hamstere ved inhalasjon av BaP (4)
Dose Antall Latenstid Dyr med svulst(%)gj.snitt dyr (gj.snitt Respirasjons- Ford0yelses- Annetpr dyr (rng) uker) organer organer
0 zr 109 0 0 5229 27 96 0 0 63
127 26 101 35 27 50383 25 68 52 56 8
Det foreligger'et interessant fors0k hvor rotter ble eksponert til
BaP og svoveldioksyd. Man fant da at omkring 1/4 av dyrene utviklet
plateepitelkarsinom i lungene, mens bare 10% av dyrene sorn ble
eksponert for kun BaP utviklet svulster. Disse dataene kan tyde pa
en synergistisk effekt mellorn benz(a)pyren og svoveldioksyd.
Fors0ket ble utf0rt i 1970, men er dessverre ikke reprodusert.
Saffiotti og medarbeidere utviklet i 1968 en metode for intratrakeal
tilf0rsel av partikler av PAH for unders0kelse av induksjon av
svulster i luftveiene. En fordel med denne metoden er at man kan
kontrollere partikkelst0rrelsen og den totale dosen. Denne teknikken
er benyttet av en rekke forskere, og vi ser her et eksempel pa
svulstdannelse i luftveiene etter ukentlige intratrakeale doser av
11.05.84
129
BaP oppslemmet i en blanding av Tris-buffer og fysiologisk saltvann
(Tabell 3).
Tabell 3. Svulst-induksjon hosintratrakeale doser med BaP suspendertog fysiologisk saltvann (5).
hamstere etter ukentligei en blanding av Tris-buffer
Antall svulster i luftveieneBehandling AntallBaP (mg) dyr Strupehode Luftr$r Lunge
0 29 0 0 00.125 28 2 2 90.25 29 2 13 210.5 29 3 16 91.0 29 2 6 5
Det foreligger ogsa fors$k hvor PAH er gitt som intrabronkial
tilf$rsel idet man har suspendert stoffene i f.eks. bivoks som sa er
injisert ned i lungene. I slike fors$k er det bl.a. funnet
svulstutvikling med BaP i fors$k med rotter. Som vi senere skal se,
har en rekke PAH forbindelser indusert lungesvulster etter
implantasjon i lungene.
Det foreligger ogsa fors$k hvor det er gjort intraperitoneal
injeksjon pa mus med dieseleksosekstrakter. Det er her funnet usikre
utslag. Svulstdannelse er for$vrig funnet etter intraperitoneal
injeksjon av 7H-dibenzo(c,g)carbazol.
Oral tilf$rsel er av spesiell interesse. I fors$k hvor MuS har fatt
benz(a)anthracen ble det funnet lever- og lungesvulster mens det
ikke var noen srerlig $ket hyppighet av svulster i magesekken.
Dibenz(a,h)anthracen i foret til mus har indusert karsinomer i
lunger og brystkjertler savel som papillomer og karsinomer i
formagen. BaP har indusert bade godartede og ondartede svulster i
11.05.84
130
formagen. Tilsetning av BaP i foret i konsentrasjoner pa 50 - 250
ppm, gav lungesvulster hos mer enn 70% av de behandlede dyrene. 30
dager var tilstrekkelig for a indusere et stort antall svulster.
En enkel oral tilf0rsel av BaP eller av dimetylbenz(a)anthracen
eller 3-metylcholanthren til Sprague-Dawley' ratter har f0rt til
dannelse av ~rystkjertelkarsinomer hos alle dyrene i 10pet av et par
mndr etter behandling.
Det er ogsa utf0rt en del fors0k hvor PAH er indusert subkutant. I
slike svulster er det funnet lokale savel som fjerntliggende
svulster.
Endelig foreligger det fors0k hvor ratter har fatt PAH intraven0st
eller hvor benz(a)anthracen er implantert i urinblreren pa mus og
disse har utviklet karsinomer og papillomer.
Komplekse blandinger av PAH samt en rekke PAH har saledes vist
kreftfremkallende effekt i dyrefors0k utf0rt med forskjellige
teknikker. Det er naturlig a sP0rre om alle PAH-forbindelser er
kreftfremkallende.
International Agency for Research on Cancer (IARC) (3) har
gjennomgatt en rekke PAH forbindelser og vurdert holdepunktene for
at de er kreftfremkallende i dyrefors0k. Det viI f0re for langt a
ga i detalj pa de retningslinjene som IARC benytter ved vurdering av
kreftfremkallende stoffer (se foredrag av T. Aune) • I korthet
gFupperes de kreftfremkallende stoffer etter hvilken grad av bevis
man har for at stoffet gir svulster i dyr. Jeg har gitt stoffer hvor
IARC konkluderer med "sufficient evidence" for kreftfremkallende
11.05.84
131
effekt +++ i tabell 4. For stoffer hvor det er "limited evidence"
for kreftfremkallende effekt, har jeg gitt +. Et sp0rsmalstegn betyr
at dataene gir "inadequate evidence" for kreftfremkallende effekt og
- betyr at det ~r "no evidence" for kreftfremkallende effekt.
Av de 48 stoffene som er vurdert, har 17 fatt ? Sp0rsmalstegn betyr
i praksis at det er gjort for fa fors0k til at man kan fastsla om
stoffet er kreftfremkallende eller ikke. Det eneste man vel kan si
er at stoffet neppe er noe potent karsinogen. Av de resterende
stoffene, er det gode holdepunkter for at vel halvparten er
kreftfremkallende i dyrefors0k, for 40% er det begrensede
holdepunkter for at de er kreftfremkallende, og kun for 3, altsa
omkring 10% av stoffene sa har man ingen holdepunkter for at
stoffet er kreftfremkallende.
Graderingen som IARe gj0r, sier ingenting om hvor potent et stoff
kan were som karsinogen. Dersom vi f.eks. ser pa BeP, ble dette i
lang tid betraktet som et ikke-kreftfremkallende stoff. I nyere
fors0k har man imidlertid funnet at ogsa dette stoffet gir
svulstutvikling pa dyr.
11.05.84
132
Tabell 4. PAR forbindelser vurdert av IARC for muligkreftfremkallende effekt (3).
Chemical Evidence Chemical Evidence
Anthanthrene ? Dibenz(a,j)anthracene +Anthracene 7H-Dibenzo(c,g)carbazole +++Benz(a)acridine ? Dibenzo«a,e)fluoranthene +Benz(c)acridine + Dibenzo(a,e)pyrene +++Benz(a)anthracene +++ Dibenzo(a ,h) pyrene +++Benzo(b)fluoranthene +++ Dibenzo(a,i)pyrene +++Benzo(j)fluoranthene +++ Dibenzo(a,l)pyrene +++Benzo(k)fluoranthene +++ 1,4-Dimethylphenanthrene ?Benzo(ghi)fluoranthene ? FluorantheneBenzo(a) fluorene ? Fluorene ?Benzo(b) fluorene ? Indeno(1,2,3-cd)pyrene +++Benzo(c) fluorene ? 1-Methylchrysene ?Benzo(ghi)perylene ? 2-Methylchrysene +Benzo(c)phenanthrene ? 3-Methylchrysene +Benzo(a)pyrene +++ 4-Methylchrysene +Benzo(e)pyrene + 5-Methylchrysene +++Carbazole + 6-Methylchrysene +Chrysene + 2-Methylfluoranthene +Coronene ? 3-Methylfluoranthene ?Cyclopenta(cd)pyrene + 1-Methylphenanthrene ?Dibenz(a,h)acridine +++ Perylene ?Dibenz(a,j)acridine +++ Phenanthrene ?Dibenz(a,c)anthracene +++ PyreneDibenz(a ,h)anthracene +++ Triphenylene ?
+++ = "sufficient evidence", + = "limited evidence", ? = "inadequateevidence" - = "no evidence".
Vi ser her et fors0k hvor man har sammenlignet .den kreftfremkallende
effekten av BeP med enkelte andre PAR forbindelser ved pensling av
musehud (Tabell 5).
Vi ser her at BeP er et komplett karsinogen. I dette
penslingsfors0ket var det midlertid n0dvendig a benytte 20 ganger sa
h0Y dose som med BaP for a fa tilsvarende effekt. Konklusjonen er at
benzo(e)pyren er et svakt komplett karsinogen sammenlignet med BaP.
Dersom vi sammenligner med DMBA, sa er benzo(e)pyren en meget eller
kanskje skal vi si srerdeles svak initiator. Pa den annen side ser vi
at sanmenlignet med TPA, sa er det en moderat tumorpromotor. Med 10
ganger sa h0Y dose, finner man sanme effekt av BeP som av TPA.
11.05.84
133
Tabell 5. Karsinogen, turnor initierende og turnor promoverendeaktivitet av benzo(e)pyren i musehud (6).
Behandling
Initiator(dose, ug)
Papillomer/musetter 30 uker
Promotor(dose, ug)
%mus medpapillomer
etter 30 uker
%mus medpapillomer
etter 30 uker
IngenDMBA (51)DMBA (51)B(e)P (100)B(e)P (252)DMBA (51)IngenIngen
TPA (10)IngenTPA (10)TPA (10)TPA (10)B(e)P (100)B(e)P (100)B(a)P (5)
0.20.0
12.00.00.4(*)4.52.12.8
14o
100o
19(*)926815
oo
41oo
452429
En uke etter sv~lst-initiering med DMBA eller B(e)P ble musenebehandlet ukentlig med enten 10 ug TPA eller 100 ug B(e)P. (*) angirgjennomsnittlig antall papillomer/mus etter 40 uker med promosjon.
Arsaken til at benzo(e)pyren salenge ble betraktet som ikke-
kreftfremkallende, er at det er et lite potent karsinogen.
sammenlignet med BaP.
Tabell 6 viser et fors0k pa potensgradering av en del PAH
forbindelser. I dette fors0ket bar de enkelte forbindelsene blitt
implantert i lungene pa rotter og man har sett pa svulstdannelse. Vi
ser at den relative potens varierer med en faktor pa 300. Det er
kanskje ogsa av interesse at i dette systemet, var BaP 300 ganger sa
potent som BeP, mens det i hudpenslingsfors0ket bare var 20 ganger
sa potent. Benzo(ghi)perilen var et av de stoffene som fikk ? i
vurderingen til IARe, men vi ser her at det slar ut som et
karsinogen, selv om det er bare 1/100 sa potent som BaP.
11.05.84
134
Tabell 6. Relativ kreftfremkallende potens av 8 PAH forbindelser irottelunger (7).
Stoff
Benzo(a)pyrene (*)AnthanthreneBenzo(b)fluorantheneIndeno«1,2,3-cd)pyreneBenzo(k)fluorantheneBenzo(j)fluorantheneBenzo(ghi)peryleneBenzo(e)pyrene
Relativpotens
1.000.190.110.080.030.030.010.003
95%·konfidensintervaller
0.02 - 1.320.04 - 0.740.01 - 0.570.005 - 0.240.005 - 0.240.00 - 0.060.00 - 0.02
(*) angir referansesubstans.
Det er mulig a pavirke utviklingen av svulster pa en rekke trinn.
Faktorer som aktiverer enzymer som er n0dvendige for metabolsk
aktivering av karsinogener, vil kunne forsterke effekten av et
karsinogen, mens faktorer som hemmer enzymnivaene vil kunne virke
beskyttende. Promosjonsprosessen kan sannsynligvis pavirkes av en
rekke faktorer. Antioksydanter er vist a redusere svulstdannelsen
ved karsinogener som PAH. Et eksempel er vist i tabell 7.
Antioksydanten BHA gitt samtidig med dimetylbenz(a)anthracen hemmer
induksjon av.svuIster i formagen pa mus. Vi ser at denne hemmingen
er doseavhengig.
Tabell 7. Effekt av butylert hydroksyanisol (BRA) pa 7,12dimetylbenz(a)antracen (DMBA)-indusert neoplasia i formagen hosHa/ICR mus.(*) (8).
Eksperimentell diett (**) Antall Prosent Antalleksponerte mus med svulster
Karsinogen Antioksydant mus svulster pr mus(pr g diett) (pr g diett)
DMBA, 0.05 mg Ingen 20 55 2.6DMBA, 0.05 mg BRA, 10 mg 18 0 0DMBA, 0.05 mg BRA, 2 mg 18 22 0.22
(*) angir Ha/ICR hunnmus matet med den eksperimentelle diett i 4uker. Musene ble avlivet 14 uker etter at denne perioden var endt.(**) angir tilsetninger til en enhetlig diett; Kasein, 27%;Stivelse, 59%; vegetabilsk olje, 10%; salter, 4%; pluss vitaminer "Normal Protein Diet," ICN Co., Cleveland, Ohio.
11.05.84
135
Dette med faktorer som stimulerer eller hemmer svulstutviklingen er
meget komplisert. I enkelte systemer viI man med et stoff kunne
finne en redusert svulstutvikling, mens i andre systemer viI samme
faktor kunne stimulere svulstuvikling. Dette er imidlertid et
srerdeles viktig forskningsfelt hvor det sannsynligvis kommer til a
skje mye i 10pet av de nrermeste arene. Et interessant sp0rsmal i
forbindelse med aluminiumsindustrien som jeg tror ikke har vrert
unders0kt, er i hvilken grad fluorider viI ha noen effekt pa
sVulstdannelse indusert av PAH.
REFERANSER
1. Philips DH. Fifty years with benzo(a)pyrene. Nature 303: 468
472, 1983.
2. Zedeck MS. Polycyclic aromatic hydrocarbons, a review. J
Environ Path Tox 3: 537-567, 1980.
3. IARC Monographs on the evaluation of the carcinogenic risk of
chemicals to humans 32: 1-477, 1983.
4. Thyssen J, Althoff J, Kimmerle G, Mohr U. Inhalation studies
with benzo(a)pyrene in Syrian Golden hamsters. J Natl Cancer
Inst 66: 575-577, 1981.
5. Ketkar M, Green U, Schneider P, Mohr U. Investigations on the
carcinogenic burden by air pollution in man. Intratracheal
instillation studies with benzo(a)pyrene in a mixture of tris
11.05.84
136
buffer and saline in Syrian Golden hamsters. Cancer Lett 6:
279-284, 1979.
6. Slaga TJ, Jecker L, Bracken WM, Weeks CE. The effects of weak
or non-carcinogenic polycyclic hydrocarbons on 7,12
dimethylbenz(a)anthracene and benzo(a)pyrene skin tumor
initiation. Cancer Lett 7: 51-59, 1979.
7. Deutsch-Wenzel RP, Brune H, Grimmer G, Dettbarn G, Misfeld J.
Experimental studies in rat lungs on the carcinogenicity and
dose-response relatonships of eight frequently occurring
environmental polycyclic aromatic hydrocarbons. J Natl Cancer
Inst 71: 539-543, 1983.
8. Wattenberg LW. Inhibitors of chemical carcinogenesis. In:
Advances in Cancer Research Vol 26. Klein G, Weinhouse S (eds).
Academic Press, New York, pp 197-223, 1978.
11.05.84
137
5.3 EKSPONERING, OPPTAK OG BIOLOGISK BESTEMMELSE AV PAR HOSALUMINIUMARBEIDERE/EXPOSURE, UPTAKE AND BIOLOGICAL DETEPMINATION OF PAH AMONGALUMINIUM WORKERS.
Age Haugen
Samarbeidspartnerej Georg BecherCo-workers A1f Bj~rseth
Jan Waage
138
EKSPONERING, OPPTAK OG BIOLOGISK BESTEMMELSE AV PAH
HOS ALUMINIUMARBEIDERE
'Age HaugenToksikologisk avd., Statens Institutt for Folkehelse
Samarbeidspartnere har vrert Dr. rer. nat. Georg Becher,Dr.philos. Alf Bj0rseth og Dr. Jan Waage
Innledning
Vi er omgitt av kjemiske staffer. Det er pavist over 4 millioner syntetiske ognaturlig forekommende kjemiske forbindelser pa var planet, hvorav 60.000
syntetiske forbindelser er i alment bruk. De fleste er pa et eller annet vis
nyttige for ass, det skulle tu og med vrere meget vanskelig a leve uten flere avdemo
Vare reaksjoner pa omgivelsene er meget komplekse og sammensatte. Noen er gunstige
for oss, andre medf0rer helsefare. Blant de ytre pavirkninger som 0ker risikoen
for kreft spiller eksponering til bestemte kjemiske forbindelser en viktig rolle.Rent kjemisk utgj0r de kreftfremkallende stoffene en sammensatt gruppe. Noen er
enkle kjemiske forbindelser, andre har en mer komplisert struktur som f.eks.
polysykliske aromatiske hydrokarboner (PAH). De er sannsynligvis arsak tU flere
epiteliale kreftformer (f.eks. i lunge, luftr0r, hud og tykktarm).
PAH-eksponering er u~elig. PAH-forbindelser finnes overalt i luft, vann ogjord. De dannes blant annet ved ufullstendig forbrenning av kull- og olje
produkter og oppstar derfor i forbindelse med industrivirksomhet, transport og
oppvarming. PAH-forbindelsene er ikke i seg selv kreftfremkallende, men omsettes i
organismen tU en rekke forskjellige dioler, fenoler og epoxider av "mixedfunction oxidase" systemet. Omsetningen av PAH, spesielt benzo(a)pyren (BP), i
celler og vev fra mennesker viser at humane celler kan omsette PAH til reaktive
metabolitter ,
forbindelsene
139
og metabolismen er kvalitativt lik den man finnerer vist a vrere kreftfremkallende.
i dyrefors0k hvor
I tillegg er det vist at det er kvantitative metabolisme-forskjeller blant
mennesker. Om slike forskjeller reflekterer forskjeller i individuell disponering
for kreft er enna ikke klarlagt. Flere dyreeksperimentelle fors0k st0tter ikke
hypotesen, f.eks. musestammer som metaboliserer PAH-forbindelser til DNA-bindende
produkter i samme grad, utvikler svulster i forskjellig grad etter en PAHeksponering.
Store doser av et kreftfremkallende stoff 0ker sannsynligheten for
mutasjoner/svulster. Dyrefors0k st0tter ikke den oppfatning at en mutagen eller
kreftfremkallende dose har en terskelverdi som ma overskrides f0r responsen
fremtrer. Dyrefors0k viser klart at den prirrrere kreftfremkallende effekt av hverenkel dose adderes irreversibelt under hele dyrets liv. Eksponering til
gentoksiske forbindelser kan imidlertid ikke unngas. Det er derfor viktig a utrede
stoffenes gentoksiske patens samt risikobed0mmelse ogsa i kvantitativ mening.
Eksponering til kreftfremkallende stoffer pa enkelte arbeidsplasser representereren ekstra risiko sammenlignet med det ytre milj0. Det er ogsa fra denne gruppen de
kausale effekter er brakt for dagen med epidemiologiske unders0kelser. Det er
pavist h0ye PAH-konsentrasjoner i arbeidsatmosfreren i aluminiumverk. Under NTNF
prosjektet "Kartlegging av PAH i arbeidsatmosfreren" ble det i enkeltealuminiumverk mBlt PAH-konsentrasjoner som er opptil 1000 ganger h0yere enn byluft
(1, 2). Pa den annen side viser epidemiologiske unders0kelser ingen markert
overhyppighet av lungekreft blant aluminiumarbeidere sammenlignet med
bybefolkningen (3). Med unders0kelsen "PAH-opptak hos eksponerte arbeidere" 0nsket
vi a karakterisere nrermere hva de observerte forekomstene av PAH i aluminiumverk
betyr for eksponerte arbeidere. I samarbeid med Norsk Hydro, Karm0Y fabrikker ble
det samlet inn blod- og urinpr0ver fra aluminiumarbeidere og en ikke
yrkeseksponert kontrollgruppe. Samtidig ble det tatt luftpr0ver for PAH
bestemmelse med personbarne pmvetakere. SI, under ledelse av Georg Becher,utf0rte analysene av luftpr0vene samt bestemmelse av PAH og PAH-metabolitter iurinpr0vene.
140
F0r vi diskuterer resultatene fra denne unders0kelsen, la meg igjen understreke at
det enda er store gap i vare kunnskaper om kreftens grunnleggende mekanismer. Vima derfor ga forsiktig frem ved a benytte de kunnskaper vi har na og modifiserevare metoder som ny informasjon blir tilgjengelig.
Analyse av PAH i luft og urin
Det ble identifisert 23-28 PAH-forbindelser i arbeidsatmosfreren (fig. 1). PAH-3 3
konsentrasjonene varierte fra 52-268 ug/m med en gjennomsnittverdi pa 126 ug/m •
Den administrative norm i Norge er 40 ug/m3
• Den relative fordeling av 10 PAH
forbindelser (som utgj0r 73-85% av total PAH) er vist i fig. 2. PAH-profilen forde forskjellige pr0vene er relativt konstante.
PAH og PAH-metabolitter i urinen ble analysert med en metode utviklet av G. Becherog A. Bj0rseth hvor PHA-forbindelsene ekstraheres fra urin og PAH-metabolittene
reduseres kjemisk til de opprinnelige PAH-forbindelsene som bestemmes med
h0ytrykksVffiSkekromatografi (4). PAH-verdien er vist i fig. 3. Utskillelsen av PAH
synes a stemme bra overens med luftverdiene. Figuren viser ogsa at det ikke er
noen signifikant forskjell i PAH-utskillelse mellom r0kere og ikke-r0kere.. I
kontrollgruppen er PAH-konsentrasjonene i urinen fra r0kere signifikant h0yere ennfra ikke-mkere (fig. 4). Det ble observert en signifikant 0kning i PAH
utskillelsen blant ikke-r0kende eksponerte arbeidere sammenlignet med ikke-r0kere
i kontrollgruppen. For den r0kende arbeider synes ikke den h0ye verdien av PAH i
arbeidsatmosfreren a reflektere i en signifikant 0kning av PAH i urin (5).
S0sterkromatidutbytninger (SCE)
Det foregar en kontinuerlig debatt blant forskere, myndigheter og industrien om
nytten av korttids-tester til a evaluere eksponering til mulige mutagener. Denne
diskusjonen skyldes ofte usikkerhet m.h.t. den biologiske signifikans av de malte
endepunktene, om de m8.lte verdiene har noen klinisk betydning. Endepunkter somkromosomaberrasj oner og SCE er ikke noe unntak (6). Vi skal heller ikke vente at
de viI gi oss alle svarene, men det skulle ikke forhindre oss i a benytte testene
som indikatorer pa potensielle skadelige stoffer. SCEs kan induseres av flere
forskjellige stoffer bade in vivo og in vitro. De mest effektive indusere av SCEsynes a vaere stoffer som danner addukter (faste forbindelser) med kromosomalt DNA
eller pa en annen mate 0delegger DNA strukturen. For at en kromosomskade skal
konverteres til en SCE ma skaden vaere til stede under DNA-syntesen nar
141
bromdeoxyuridin er til stede. Lymfocyttene stimuleres til DNA-syntese in vitro
etter de er fjernet fra blodbanen, dvs DNA-skader som induserer SCE ma forbli i
DNA fra eksponering in vivo til DNA-syntese in vitro.
SCE-frekvensen ble beregnet fra 25 celler/person. Det ble ikke funnet noensignifikant forskjell i SCE-frekvens mellom PAH-eksponerte arbeidere og
kontrollgruppen, mens r0kere hadde h0yere SCE-frekvens (fig 5) (5).
Benzo(a)pyren-binding til DNA
Kreftfremkallende stoffer kan danne faste forbindelser (addukter) med DNA og andre
makromolekyler i cellen. Enten direkte som f01ge av adduktdannelsen eller somf01ge av en feilskapende reparasjon oppstar mutasjoner, som - hvis de sitter pakritiske omrader i DNA - kan lede til malign omdannelse av cellen.
BP kan vrere en nyttig indikator pa PAH-eksponering. En spesifikk diol epoxid
derivativ av BP (BPDE-I), danner kovalent binding med DNA. Bade bindingstedet i
DNA og struktur er kjent. I det siste er det blitt mulig a kvantitere slike
addukter og andre DNA-addukter med hjelp av immunologiske metodikker ved a benytte
polyklonale (7, 8, 9) eller monoklonale antistoffer (10, 11, 12). Det er na muliga pavise femtomol-mengder av kreftfremkallende stoffer i ug mengde DNA. Med et
6 7slikt deteksjonsniva (1 addukt pr. 10 -10 nukleotid) er det mulig a monitorerehumane populasjoner for eksponering til bestemte kreftfremkallende stoffer. Ved en
slik immunologisk pavisning av DNA-addukter til a kvantitere individuell
eksponering har det til na vrert vanskelig a etablere en dose-respons kurve (dvssammenhengen eksponering og addukt-niva i DNA). Vare kunnskaper er ogsa begrenset
m.h.t. hvor lenge en DNA-skade vedvarer i DNA. Dyrefors0k indikerer at omfanget av
binding tu DNA og reparasjon av adduktene varierer mellom forskjellige vev og
endatil mellom forskjellige celletyper. En viss linearitet mellom addukt-dannelse
og dose er vist for et fatall stoffer, i.e. etylnitrosourea, dimetylnitrosamin og
aflatoxin B .1
Blod og urin er lettest tilgjengelig for slike analyser. DNA kan isoleres fralymfocyttene og adduktnivaet i slike celler kan korrelere med eksponering. Det er
imidlertid ikke bevist i noen dyremodell. Omfanget av reaksjonen med DNA ilymfocyttene kan f.eks. skje i mindre grad sammenlignet med malorganet, det vilbegrense vare muligheter til a pavise en eksponering. Til tross for disse
usikkerhetsmomentene er det visse fordeler med a benytte blod til analysene.
142
Analysene kan lett gjentas pa et senere tidspunkt og blodpr0ver skulle kunne
benyttes i forbindelse med st0rre epidemiologiske unders0kelser.
Blant 30 aluminiumverk arbeidere som ble unders0kt for BPDE-I binding til DNA fra
lymfocyttene var 3 arbeidere SV2L~ positive (fig. 6). Alle arbeidet i
elektrolysehallen og 2 var r0kere.
Denne unders0kelsen over BP-binding til DNA indikerer at metoden har. en muligverdi i en epidemiologisk unders0kelse, men det er mange usikkerhetsmomenter. Vi
har for liten kunnskap om farmakokinetikken til BP hos mennesker og dens
individuelle variasjoner. Det er mange kilder for eksponering til BP og det at
andre hydrokarbon-addukter kan kryss-reagere med antistoffene kompliserer
interpretasjonene av unders0kelsen.
Konklusjon
Selv om PAH-eksponeringen enkelte steder i aluminiumverk er meget h0Y er dentotale mengde PAH i urinen fra eksponerte arbeidere bare 1,5-6 ganger h0yere ennkontrollgruppen. Blant de eksponerte arbeidere bIe det ikke observert noen
signifikant forskjell i utskillelsen av PAH mellom r0kere og ikke-r0kere. I
tiIlegg bIe det ikke observert noen signifikant 0kning i SCE-frekvensen bIant
eksponerte arbeidere, og 3 arbeidere var svakt positive for BPDE-DNA addukter.
Resultatene kan tyde pa at PAH-forbindelsene i arbeidsatmosfreren er sterkt bundet
til partikler og er derfor bare i Iiten grad tilgjengeIig for organismen.
PE (1978) Polycyclic aromaticDetermination in an aluminum
4, 212-223.
143
REFERANSELlSTE
1) Bj0rseth, A, Bj0rseth, 0 and Fjeldstad,
hydrocarbons in the work atmosphere - Ireduction plant. Scand j work environ health,
2) Bj0rseth, A, Bj0rseth, 0 and Fjeldstad, PE (1981) Polycyclic aromatichydrocarbons in the work atmosphere - Determination of area-specificconcentrations and job-specific exposure in a vertical pin S0derberg
aluminum plant. Scand j work environ health, 7, 223-232.
3) Andersen, Aa, Dahlberg, BE, Magnus, K and Wannag, A (1982) Risk of cancer in
the Norwegian aluminum industry. lnt J Cancer, 29, 295-298.
4) Becher, G and Bj0rseth, A (1983) Determination of exposure to polycyclic
aromatic hydrocarbons by analysis of human urine. Cancer Lett, 17,301-311.
5) Becher, G, Haugen, Aa and Bj0rseth, A. Multimethod determination of
occupational exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons in an aluminum
plant. Carcinogenesis, in press.
6) Latt, SA, AlIen, J, Bloom, SE, Carrano, A, Falke, E, Kram, D, Schneider, E,
Schreck, R, Tice, R, Whitfield, B and Wolff, S (1981) Sister-chromatid
exchanges: a report of the gene-tox program. MIlt Res, 87, 17-62.
7) Poirier, MC, Santell, R, Weinstein, lB, Grunberger, D and Yuspa, SH (1980)
Quantitation of benzo(a)pyrene-deoxyguanosine adducts by radioimmunoassay.
Cancer Res, 40, 412-416.
8) Leng, M, Sage, E, Fuchs, RP and Daune, MP (1978) Antibodies to DNA modified
by the carcinogen N-acetoxy-N-2-acetylaminofluorene. FEES Lett, 92, 207-210.
9) Perera, FP, Poirier, MC, Yuspa, SH, Nak~yama, J, Jaretzki, A, Curnen, MM,
Knowles, DN and Weinstein, lB (1982) A pilot project in molecular cancer
epidemiology: determination of benzo(a)pyrene-DNA adducts in animal and
human tissues by immunoassays. Carcinogenesis, 3, 1405-1410.
144
10) Muller, R and Rajews~, MF (1980) Immunological quantification by high
affinity antibodies of 0 -ethyldeoxyguanosine in DNA exposed to N-ethyl-N
nitrosourea. Cancer Res, 40, 887-896.
11) Haugen, M, Groopman, J]), Hsu, IC, Goodrich, GR, Wogan, GW and Harris, CC
(1981) Monoclonal antibody to aflatoxin, B -modified DNA detected by enzyme1
immunoassay. Proc Natl Acad Sci USA, 78, 4124-4127.
Goodrich,
B -modified1
12) Groopman, JD, Haugen, Aa,
Quantitation of aflatoxin
Cancer Res, 42, 3120-3124.
GR, Wogan, GN and Harris, CC (1982)
DNA using monoclonal antibodies.
=
145
c"e-..uo-.:-
~~---1uooI,D
-Distribution ( °/0 of sum identified PAH)
I--f >c
PHENANTHRENE
FLUORANTHENE
PYRENE
BENZ (A) ANTHRACENE
. CHRYSENE I .TRIPHENYLENE
BENZO ( B &, J &K )FLUORANTHENE
BENZO(ElPYRENE
BENZO(A)PYRENE
Fig. 2
UI"0...11)Cla.
Cl...;;::::r311)o311)Cl::J
ooo(J1
ob-"
~g PAH per mmole creatinine
o-"
-"
(:)
::;, Ulo 3::;, 0
Ul "3 ~o Ul
"111th
II------cr-::_-----.--...
----- ........ --
N Wa 0
!Jg particulate PAH per m3
.....a
---------
BENZO(A)FLUORENE
ANTHRACENE
BENZ(A)ANTHRACENE
FLUORANTHENE
PYRENE
BENZO (E) PYRENE
PHENANTHRENE
FLUORENE
BENZO(A)PYRENE
CHRYSENE
Fig. 3
7
6
eucc 5:;:;Cleu...()
- 40
EE...
3eua.:c~Cl 2~
1
l-
f- -..
~-..
e-
r-~
- -
f- .
f-
rI-NON SMOKERS SMOKERS
CONTROL GROUP
Fig-,"4
NON SMOKERS SMOKERS
EXPOSED WORKERS
149
8
-w<.!) 7Z«a::
2"'C 6c0-
(f) 5w~0:::
W4
U(f)
z 3«w~
2
5.3 5.8 4.7 5.3 5.7 4.91
U'l U'l'- '-QJ QJ
~ ~
U'l 0 U'l0
'- E '- EQJ U'l QJ U'l~ ~ I0 I 0~
c E c- 0 ..... 0- -d U'1 c Q U'1 c
n=14 n=8 n=6 n=10 n=4 n=6,
ALUMINIUM PLANT CONTROLSWORKERS
Fig. 5
150
5.4 Diskusjon
Norseth: Hva er hensikten med a gj~re mutagenitetstester pa
nedfall nar vi vet at det i nedfallet finnes PAH-komponenter
som er pavist a v~re mutagene?
Aune: At det ikke dreierseg om nedfallet, men om svevest~vet
er bare en teknikalitet. Det som er interessant er at vi ikke
far et absolutt men et relativt mal for luftpr~venes biologiske
aktivitet. 0nsket var a sammenligne luftpr~ver fra boligomrader
fra 4 aluminiumsindustri-Iokaliteter for a se om det var potens
forskjeller i utslagene i den f~rste fasen i en enkel Ames test.
Senere kan man eventuelt benytte i et testbatteri for ihvertfall
a oppna en innbyrdes karakterisering av indikasjonene for mulig
helsefare. Vi vet at det foreligger PAH i utend~rsluft i
forurensede omrader. Men en av grunnene til at bl.a. korttids
tester har en stor fordel er at mens man tidligere gikk ut og
lette f. eks. bare etter BaP som man visste var kreftfremkallende,
kan man na benytte et testsystem som et batteri for a fange opp
andre stoffer eller kombinasjoner som hittil ikke har v~rt kjent
a ha biologisk aktivitet.
Astrup: Det var nyttig med en oppsumering av de begrensinger
som er knyttet til bruk av korttids tester som grunnlag for
toksikologisk vurdering. Det var listet opp en del pAHer.
Det fremgikk at noen var rene eksperimentelle karsinogener.
Hvor mange av disse finnes i arbeidsatmosf~ren i elektrolyse
hallene? Er den fremviste sammenstillingen av resultatene fra
dyre fors~kene mot korttids testene rARC's nye vurdering basert
pa rARC's tidligere vurdering av dyrefors~kene eller foreligger
det en ny?
Aune: Hva angar de rene eksperimentelle PAHer Sa star disse pa
en liste mottatt fra Aluminiumindustriens milj~sekretariat, dvs
de er relevante for den prim~re aluminiumindustri. M.h.t. rARC,
valgte jeg ut organisasjonens siste publikasjoner og det de hadde
samlet opp om relevante PAHer. Jeg vurderte disse pa grunnlag
av data akkumulert og evaluert frem til idag fra dyreeksperimenter
sammen med resultater fra de nyeste vurderinger av korttidstestene.
Tilslutt har jeg satt sammen vurderingene fra de to hovedmetodene
mot hverandre.
Astrup:
entelle
Men hvordan var vurderingen av selve de dyreeksperim
data?
151
Haugen: Ca. 30 personer ble unders~kt. Av disse var tre
positive. Dette ble rapportert tilbake til bedriftslegen.
Nar det gjelder pavisningene av Benzapyren rnolekyler i DNA fra
lyrnfocyttene skal en v~re forsiktig rned hva en legger i det.
Metodikken er enna pa fors~ksstadiet. Slik situasjonen er na
kan vi ikke trekke for vidtgaende konklusjoner rned denne
rnetodikken·. Sammen rned andre unders~kelser kan den irnidlertid
gi et bilde av eksponering. Ved a unders~ke arbeidere sorn er
eksponert for h~ye PAH verdier (alurniniurnindustrien og koksverk)
viI det v~re rnulig a avklare potensialet til denne rnetodikken.
Norseth: Jeg har to kommentarer: F~rst til utskillelse av PAH
rnetabolitter i urin hos r~ykere og eksponerte i alurniniurnindustrien.
Det er ikke gitt at forholdet mellom utskillelse i urin og
utskillelse i avf~ring er det samme ved r~yking og ved eksponering
i aluminiumindustrien. Jeg tror at det ikke er det. Dernest,
at hvis det ikke er noen terskel for kreftfremkallende stoffer Sa
kan det ikke angies noen grenseverdi som et eksponeringsniva
som gir sikkerhet. Hvis en derimot definerer disse eksponerings
kriteriene sorn vi gj~r her i landet nemlig som Administrative
normer sa kan en naturligvis fastsette slike.
Sanner: Fra resultatene som jeg viste, Sa vi at ved hudpensling
av mus var den relative potens av BeP 1/20 av BaP, mens ved
implantasjon i lungene var den 1/300. Den relative potens av
et kreftfremkallende stoff kan variere ikke bare fra dyreart til
dyreart, men ogsa fra organ til organ. Det er derfor umulig
a gj~re en eksakt potensgradering. Pa den annen side Sa vet
vi at potensen av ulike kreftfremkallende stoffer hos dyr og
mennesker, ma vi anta at ogsa hos mennesker er det en stor
variasjon i den kreftfremkallende potens av ulike karsinogener.
Det synes derfor a v~re mulig a foreta en grovsortering av
kreftfremkallende stoffer etter potens. Et problem nar det
gjelder eksponering til PAH er irnidlertid at det sjelden forekommer
eksponering for en.enkel PAH men for blandinger av ulike PAHer.
Dette gj~r at det kan oppsta interaksjoner mellom de ulike
stoffer som. bade kan forsterke og redusere effekten av hverandre.
152
Rob: Det ble nevnt innledningsvis at det ikke var noen
terskelverdi for mutagene stoffer. Er det en pastand eller
er det alIment akseptert?
Haugen: Viktige argumenter mot terskelverdier er eksperimentelle
data fra dyrefors~k som viser lin~r sammenheng mellom dose og
kreftutvikling ogsa i lavdoseomradet. Det faktum at dose
responskurvene for mutasjoner synes a v~re line~re i lavdose
omrader ma tillegges betydelig vekt, siden kreft h~yst
sannsynlig kan v~re resultat av mutasjoner i en kroppscelle.
Rob: Om dette akspeteres ma en vel ogsa godta at det faktisk
ikke kan v~re noen grenseverdi for disse stoffene. Da b~r
den v~re null.
Haugen: Det er holdepunkt for a anta at epigenetiske karsinogener
(karsinogener som ikke skader DNA) har terskelverdier.
Klassifiseringssystemer for karsinogener b~r ta hensyn til
stoffenes kreftfremkallende potens og virkningsmekanismen.
F.eks. er den daglige dose av sakkarin som gir kreft hos de
behandlede dyrene ca. 1.000.000 ganger st~rre enn den tilsvarende
for aflatoxin B1
• Det er imidlertid klart at atskillig mer
forskning er n~dvendig f~r potensdata fra dyreeksperimenter
kan benyttes til a estimere risiko for mennesket.
Rob: Det ble nevnt at det var en viss reparasjonsmekanisme
som trer i funksjon.
terskelverdi?
Kan det rime med at en ikke har noen
.Haugen: Selv om det foregar reparasjon av skadet DNA sa reparares
ikke alto Visse reparasjonsmekanismer introduserer ogsa feil
i DNA som f~rer til nye mutasjoner.
Astrup: Det nevnes i "summary" at om PAH skal virke kreftfrem
kallende ma stoffene taes opp, deretter metabolsk omsettes og
danne addukter med kromosomal DNA. B~r det ikke derfor sta
genotoksisk istedenfor kreftfremkallende? Jeg er litt opptatt
av dette siden det er funnet positive DNA-addukter i lymfocytter
hos tre refererte arbeidere. Hvor mange ble unders~kt, hva
ble gjort med tilbakerapportering til de 6mhandlete individer
og hvordan ble dette gjort?
153
Aune: Det var en revurdering av noen av dem og en ny vurdering
av data der hvor nye er kommet til. rARC tar for seg gruppe
for gruppe. En rekke PAHer som er vurdert i tidligere rARC
rapporter var ikke inkludert. M.h.t. dette symposiet var mest
interessant a velge ut de PAHer som foreligger i aluminium
industrien.
B~rresen: Jeg har et sp~rsmal om DNA addukter i forskjellige
organer. Har et individ som har lav verdi i ett organ ogsa
lave verdier i andre organer, og tilsvarende et individ som har
h~ye verdier i ett organ, har det ogsa h~ye verdier i andre
organer? Ett individ har jo sawme DNA i alle sine organer.
Haugen: Dyrefors~k viser at DNA-adduktnivaet vil v~re ulikt i
forskjellige organer. r vare unders~kelser er det benyttet DNA
for lymfocytter siden blodpr~ver er relativt lett tilgjengelig,
men vi vet ikke idag hvor representativt addukt-nivaet i
lymfocyttene er for nivaet i andre organer.
B~rresen: Jeg mente ikke om verdiene var konstante og like i
alle vev, men om en verdi som ligger lavt i et vev ogsa vil ligge
lavt i et annet relativt sett?
Haugen: Det vil jeg tro er tilfelle.
B~rresen:
i det a ha
Det er altsa en korrelasjon mellom vevene hos et individ
lav adduktbinding eller i det a ha h~y adduktbinding?
Haugen: Ja, jeg vil vente det.
Langard: Jeg viser til plansjen om utskillelse av PAH-komponenter
i urin hvor detble vist at det ikke er noe vesentlig forskjell
mellom storr~ykere og de eksponerte. Na er det vel slik nar
det gjelder BaP at den innandede mengden i en elektrolysehall
med f.eks. 200 vg/m3 sa vil st~rrelsesordenenv~re 100-1000
ganger st~rre enn hva en far i seg ved a r~yke 20 sigaretter om
dagen. Hvordan ligger det an for de andre PAH komponentenes
vedkommende?
Haugen: Jeg har ingen data om de ulike komponentene, men BaP
nivaet gir til en viss grad uttrykk for det totale PAH niva.
PAH-profilen kan imidlertid v~re noksa forskjellig.
154
Mylius: Vi. har gjort Ames test pa filterpr~ver fra
Aluminiumverk og Koksverk. Pr~vene fra Aluminiumverk
er delt opp i elektrolysehall og massefabrikk med og uten
89, son kontroller ble benyttet rene filtre.
Det ble funnet en ganske betydelig reaksjon med revertanter i
elektrolysehallene. Anodefabrikken gir noe lavere reaksjon.
En far ogsa en viss reaksjon uten 89 som tyder pa at det er
prim~re mutagener tilstede i luften pa de unders~kte steder.
Vi har ogsa unders~kt ekspektorater hos aluminiumarbeidere
med telling av makrofager. 8amtidig gjorte vi ogsa Ames test
pa en delav ekspektoratene. Vi ma samle ekspektoratene fra
grupper av individer for a fa en tilstrekkelig mengde.
Pa begge steder har vi noksa like svar pa TA98 og pa TAIOO.
Vi inkluderte ikke-r~kere og r~kere som viser variasjoner.
I elektrolysehallene far vi sv~rt liten reaksjon hos ikke
r~kere, mens det er en meget betydelig reaksjon hos r~kere.
Det sarnrne gjelder unders~kelse av ekspektorater med TAIOO og
89. Vi oppfordrer personene til a hoste opp materiale i
disse gruppene pa alle arbeidsstedene. Vi fant en betydelig
reaksjon; s~rlig i elektro.lysehallene. 8ammenligningsvis har
vi unders~kt de sakalte batteritopparbeidere pa koksverket.
De er noksa sterkt utsatt for luftforurensing. TAIOO med 89
unders~kelse av batteritopparbeidere viser reaksjon mens den
uten 89 er ubetydelig. Dette viser kanskje at det er
sekund~re mutagener vi har med a gj~re. TAIOO hos r~kere
viser det sarnrne bilde dvs en sv~r reaksjon pa batteritoppen
en mindre reaksjon hos ikke-r~kere. En enkelt unders~kelse
av denne art er selvsagt ikke bevisende for hvilke mengder
mutagene stoffer som finnes pa de forskjellige arbeidsplassene.
Det er imidlertid rimelig a tro at slike unders~kelser b~r
utvides ved bruk av kontroller. Unders~kelsen er en
indikator pa at en kan ta mutagent materiale direkte fra
arbeiderne ved industribedriftene. Dette antas a ha betydning
for bedri£tshelsetjenesten. Metodene kan kanskje i ikke
ubetydelig grad ~ke den biologiske siden av de regelmessige
unders~kelser som trengs a gj~re ved utsatte bedrifter.
1I11 11 11 IT 11 11 11 tI nllll 1111 11 11
155
6.1. INTRODUCTION
As Chairman of today's programme I take pleasure on behalf of the
Aluminium Industry's Secretariat for Health, Environment and Safety,
and its Director Mr. E. Nordheim - as well as the chairman of
the Nordic Health Committee of that organization - Dr. v,aage -
to welcome the participants to the epidemiology programme on the
second day of this Symposium on polycyclic Aromatic Hydrocarbons
(PAH). Today's programme is identified on page two of the
agenda.which has been distributed. The complete papers
presented, the subsequent discussion and the panel debate will
become available in the report on the symposium.
Yesterday there were papers and discussions of the nature and
extent of exposures to PAH in the working environment of primary
aluminium production plants and in areas and towns adjacent to
such plants. Reviews were presented of the limitations of
sampling and analytical methods used in the measurement of
environmental PAH contractions. Overviews as well as detailed
data were given concerning the toxicology of PAH and the uptake,
metabolism and. biological effects of these compounds. There
were also appraisals of results of bacterial and cell tests for
mutagenicity in vitro and the use of such tests as screening
procedures for carcinogenicity in experimental animals.
Today's session is devoted to EPIDEMIOLOGY and it is my
privilege first to welcome to Norway and to this symposium
Dr. Richard Doll of the Imperial Cancer Research Fund in the
United Kingdom and until recently Professor Regius of
Medicine and Warden of the 33rd College-Greens College at
Oxford. Professor Do-l really does not need introduction.
He is internationally wellknown for many years as "the father of
lung cancer and tobacco smOking". It is indeed more than
30 years since he and Bradford-Hill were able to conclude
on the basis of epidemiological investigations that there was
not only.an association between smoking and lung cancer, but
that smoking was also a causal factor in the induction of
lung cancer. This was based on the parallelism that existed
between the time when the increase of mortality occured, the
correspondence between countries in which the disease and
Introduction156
cigarette smoking had become common and those in which neither
had, and the trend in incidence following the cessation of
smoking and the "biological gradient between apparent risk
and the amount smoked" - as he himself has described it.
This discovery is probably one of the outstanding examples
in our century of the possibilities of preventive medicine
once cause and effect has been established.
Professor Doll's close association with studies undertaken
also on asbestos and lung cancer and many other suspected
or recognized occupational exposures are well known. In
the aluminium industry he has for several years kept a
watchful eye on ongoing investigations undertaken in the last
decade in several countries in different world regions,
including Norway here in Europe. He has assessed for the
International Primary Aluminium Institute's Health Committee
(IPAI) the developments as they have occurred and has been
closely associated with the work of the British Medical
Research Council (MRC) , the World Health Organization (~lliO)
as well as its International Agency for Research on Cancer
(IARC) .
Professor Doll has kindly agreed to speak to us this morning,
the theme being: "Appraisal"of Mortality "arid Iricidence of
Cancer in the Primary Aluminium Iridustr;('.
157
RISK OF CANCER IN THE
PRIMARY ALUMINIUM INDUSTRY: AN APPRAISAL
Richard Doll
INTRODUCTION
The last 50 years have seen dramatic improvements in
the health of developed countries which have been brought
about partly by increased scientific knowledge of the causes
of disease and the ways in which disease can be prevented or
cured, and partly by an increased standard of living and the
spread of education. Mortality in infancy, childhood, and
early adult life, in particular, has been so diminished that
more than half of all loss of expectation of life under 85
years of age now occurs in the 55 to 74 year age group, and
any further major progress in prolonging expectation
requires an attack on those diseases that are principally
responsible for death at these ages. In all Western
countries, these are now ischaemic heart disease and neo
plasms. In both England and Wales and in Norway each now
accounts for nearly a third of all such deaths. It is not
surprising, therefore, that so much attention should be
concentrated on cancer: not because the risk of developing
it at any particular age has increased, but because so many
other diseases have been controlled that it is now rel
atively much more important.
That there might be an occupational hazard of cancer in
the primary aluminium industry was realised by Kreyberg
(1959) 25 years ago, when he drew attention to the presence
of benzo(a)pyrene in the air of potrooms. Benzo(a)pyrene,
158
he believed, was likely to have been a cause of excess
mortality from lung cancer in makers of coal gas while the
same chemical (or group of chemicals) derived from the
combustion of coal might also cause part of the excess
mortality from lung cancer that was commonly found in urban
dwellers compared to rural, and it seemed only logical that
it should imply a specific hazard in the primary aluminium
industry.
It was not, however, until 1971 that the first report
was published suggesting that aluminium production workers
did in fact suffer from an excess of lung cancer and perhaps
also of skin cancer (Konstantinov and Kuzminykh, 1971).
Since then many other papers have been published, the
results of which have variously suggested that aluminium
production workers might also specifically suffer from a
wide range of other cancers or, conversely, that they might
suffer no unusual hazard of cancer at all.
CHEMICAL EXPOSURES
The materials to which aluminium production workers are
liable to be exposed in unusually large amounts as a result
of their work are listed in Table 1. The list is taken from
the IPAI Health Committee's (1982) review of the measurement
of employee exposures in aluminium reduction plants. This
classifies the materials in three groups, based on the
likelihood of their contributing significant occupational
exposure. Chemicals of primary importance are those met
frequently and have high or low toxicity, while chemicals of
secondary importance are those met infrequently or are
159
jUdged to have a very low toxicity. Chemicals of tertiary
importance are seldom encountered, but are potentially
hazardous because of their high toxicity. Another list,
compiled more recently by the International Agency for
Research on Cancer (1984), is identical save that it adds
petroleum pitch to coal tar pitch, specifies cryolite and
polynuclear aromatic compounds separately, adds cyanides and
sodium hydroxide to the second category, and relegates
asbestos to the second category from the first.
POTENTIAL CARCINOGENS
Of these materials, coal tar pitch and asbestos are
known to be carcinogenic to Man: beryllium, cadmium, oil
mists, and welding fumes may be; and lead can cause renal
tumours in high doses in animals. For our present purpose,
the last five can be ignored. Many workers have been
heavily exposed to lead in other circumstances without
apparently running any material risk of cancer (Inter
national Workshop on the Carcinogenicity of Metals, 1981)
and the risks attributable to the other four materials, most
of which are encountered only seldom in the aluminium
industry, are still sub judice and are certainly relatively
small. In each case the most probable hazard is cancer of
the lung. The evidence is strongest for beryllium; but the
conditions that may have produced lung cancer in beryllium
workers occurred only during the war and were certainly
extreme (Mancuso, 1979; Saracci, 1984). If welding fumes
are hazardous, the risk is most likely to be associated with
the welding of stainless steel, possibly because of its
160
content of nickel. Cadmium was at one time thought also to
cause cancer of the prostate (International Workshop on the
Carcinogenicity of Metals, 1981) but is now thought not to
(Doll, 1984).
Asbestos
Whether asbestos has caused a hazard in aluminium
reduction plants depends on the number of fibres released.
I have no figures to indicate what this may have been but
unless hundreds of men have been persistently exposed to
average concentrations of more than 1 fibre ml-l for many
years, it is most unlikely that any risk of lung cancer
attributable to asbestos could be detected. Asbestos also
causes pleural and peritoneal mesotheliomas and may possibly
cause cancers of the larynx, gastro-intestinal tract, and
kidney. Mesotheliomas are produced less often than lung
cancer, but they are so seldom produced by any other cause
that the occurrence of even one case in an aluminium
production worker would suggest that an asbestos hazard
might exist. So far as I know, no such case has been
reported. In the absence of a clear risk of lung cancer or
mesothelioma due to asbestos, the possibility of a hazard of
other types of cancer due to its inhalation can be ignored.
pitch
We are left, therefore, with a potential hazard from
exposure to pitch made from coal tar or petroleum. Both
types consist predominantly of high molecular weight
hydrocarbons, but only coal tar pitch contains any large
amount of polycyclic aromatic hydrocarbons - the amount in
161
it being measured in percentage quantities while petroleum
pitch contains only a few parts of them per million: that
is, four orders of magnitude less. We may, therefore,
ignore the latter, as both the chemical and the epidemio
logical data point to coal tar pitch as being the one likely
cause of hazard.
Men have long been exposed in other industries to coal
tar pitch, and more commonly still to the tar from which the
pitch is derived, and a substantial literature exists
relating these exposures to the risk of cancer. This shows
unequivocally that three types of cancer have been produced
by both tar and pitch - skin and scrotal cancer from direct
contact, and lung cancer from inhalation of the fumes. A
fourth type, cancer of the bladder, has also been observed
in excess in makers of coal gas, which may perhaps have been
related to the presence of 2-naphthylamine in the fumes; but
the concentrations observed were small and other chemicals
may have been responsible (Doll et al., 1972). It is
unwise, however, to extrapolate directly from one industry
to another as the conditions of exposure vary, as does the
mix of polycyclic aromatic compounds (PACs) to which the men
have been exposed.
Some 100 PACs have been identified in the atmosphere of
aluminium production plants by Bjorseth and Eklund (1979),
34 of which were present in sufficient amounts for Bjorseth
et al. (1978) to measure. Twenty of these have been
reviewed by the International Agency for Research on Cancer
(1983) in its monographs evaluating the carcinogenic risk of
chemicals to Man. None of the individual PACs could be
162
specifically incriminated as human carcinogens, as human
exposure has always been to a mix of many. For 4 of them,
however, the Agency concluded that there was sufficient
evidence of carcinogenicity in laboratory animals, while for
3 others there was limited evidence of carcinogenicity:
that is, according to the Agency's definition, evidence that
was limited either (i) because the studies involved a single
species, strain, or experiment, or (ii) because the experi
ments were restricted by inadequate dosage levels, duration
of exposure, or various similar technical defects, or (iii)
because the neoplasms that were produced often occur spon
taneously in the same species and are difficult to classify
by histological criteria alone, such as adenoma and adeno
carcinoma of the lung, or tumours of the liver in certain
strains of mice. For 13 of the remaining compounds the
evidence was considered to be inadequate to form a judgment,
and only 3 were definitely classified as not carcinogenic at
all.
In the absence of adequate data on humans, it is
reasonable for practical purposes, according to the Inter
national Agency, "to regard chemicals for which there is
sufficient evidence of carcinogenicity in animals as if they
presented a carcinogenic risk to humans." Yet even for
these chemicals it is now clear that they may act by
different mechanisms and that extrapolation from one species
to another is not always appropriate. They must, however,
be regarded as prime suspects and the amounts of these
compounds that Bjorseth et al. (1978) were able to measure
in one Soderberg plant with vertical pins and one prebake
163
plant are shown in Table 2, along with the amounts of these
compounds for which limited evidence of carcinogenicity has
been obtained. All these compounds, it may be noted, are
also found in cigarette smoke. Figures are given for the
amounts measured in particulate form, as only very small
additional amounts of any of them, apart from carbozole,
were also present in the gaseous phase. Total PACs in
particulate form varied from about 20 to 2001lgm-3 in the
-3Soderberg plant with an average figure around 100llgm and
were approximately two orders of magnitude less in the
prebake plant. Personal sampling provided very similar
figures, but showed that individuals employed as pinpullers
in Soderberg plants might be exposed to average concen-
trations over 2 hour periods that were as much as 10 to 15
times greater. Such concentrations are not very different
from those that have been reported during the manufacture of
coal gas (Lawther et aI, 1965), and although they are
certainly not typical of the primary aluminium industry they
strengthen the suspicion that men employed in aluminium
production plants might be exposed to the same hazards of
cancer as men employed in the manufacture of the former.
EPIDEMIOLOGICAL OBSERVATIONS
In the light of these findings, it should not be
surprising if men employed in the aluminium production
industry were found to experience an increased mortality
from cancers of the skin and lung, and possibly also of the
bladder. They might conceivably also be at risk of
developing mesotheliomas, but there is no reason to suppose
164
that they should develop an increased number of cancers in
any other site. Any excess of the first 3 types of cancer
should, moreover, be observed characteristically for workers
in Soderberg plants rather than for workers in prebake
plants.
So far as cancers of the skin are concerned, these
should not cause any material mortality if detected early.
In industries in which they have occurred as a result of
specific occupational hazards, they have commonly been noted
in the company's medical records. If a suspiciously large
number of cases have occurred on unusual sites (e.g. the
forearms or scrotum), they have not been reported publicly
since Konstantinov and Kuzminykh's (1971) first paper, and I
shall leave aside any further consideration of skin cancers
except in so far~as they appear in mortality statistics.
The other potential occupational cancers in the
industry have a high fatality rate and are best sought for
in mortality data. It is useless looking for them in popu
lation surveys since the prevalence of cancers with a high
fatality rate at any given moment is inevitably low, and the
absence of even one affected man in a group of less than
1,000 employees can give a false sense of security, as
happened in the British chromate producing industry in the
1950s.
By far the most useful technique to detect an occu
pational hazard of a potentially fatal cancer is the cohort
study in which all men who have been employed in the
industry for as long as good personnel records exist are
followed forwards in time to discover how many have died
165
from the specified causes of death. The observed mortality
rates are then compared with those that would have been
expected from the experience of some standard unexposed
population of the same age distribution observed over the
same period. Exceptionally, as in Norway, incidence rates
can be substituted for mortality rates with the gain of an
increased number of cases and hence a better opportunity of
observing a difference that is not confused by the play of
chance, but this is possible only when the recording of
incidence in the industrial and comparison cohorts can be
guaranteed to be unbiased by a special concern for the
industrial cohort. It is possible in Norway, where you have
a system of cancer registration that covers the whole
country with approximately equal efficiency, but it is
seldom possible elsewhere, and it is only in extreme
situations, in which the hazard is grossly increased, that
comparisons of incidence data are of any material value in
Britain and the USA.
The mortality (or incidence) data need to be broken
down to show separately rates for men who have been employed
on jobs that are likely to have different degrees of
exposure and for men who have been employed for different
lengths of time and for different periods after first
exposure (since different cancers have characteristic
induction periods which differ from one type to another, but
are seldom less than 5 and often more than 20 years).
Such desiderata sound simple, but they are not easy to
achieve in practice for a variety of reasons, including the
166
difficulty of choosing suitable standard rates for com
parison and in classifying the extent to which individuals
have been exposed in the past, and the paucity of numbers in
the most crucial subgroups. Moreover, it is now becoming
clear that we have insufficient theoretical background to
know whether we ought to examine trends in the mortality
ratio (that is, the ratio between the observed and expected
numbers of deaths) or in the excess mortality rate (that is,
the difference between the observed and expected rates).
For our present purpose I shall look primarily at mortality
ratios, as it is these that have been used routinely in the
past.
Three cohort studies comprise the great majority of the
epidemiological material that is of any substantial value in
determining the reality and extent of any specific cancer
hazards in the primary aluminium industry: those reported
by Andersen et al. (1982) for Norway, by Gibbs and his
colleagues (Gibbs and Horowitz, 1979; Gibbs, 1982; 1984) for
Quebec, and by Rockette and Arena (1983) for the USA.
Canadian experience
The Canadian study involved 5,406 men who were working
at one or other of two aluminium plants on 1 January 1950
(cohort I), and 485 who were working at a third plant one
year later (cohort II), all of which were situated in
Quebec. The men were followed until the end of 1977 (Gibbs,
1984) and interim results were published providing the
observations that had been made before the end of 1973
(Gibbs and Horowitz, 1979; Gibbs, 1983). All but 0.5% were
successfully traced, and 1,631 were found to have died.
167
Death certificates were obtained for 93% of the men who died
in the larger cohort (I) and for 87% of those who died in
the smaller cohort (II), and the causes of death were
classified according to the certificated cause. It follows,
therefore, that the specified causes have been under
estimated by a small but material amount, and it would be
reasonable to mUltiply the cause specific rates by 1.075 for
cohort I and by 1.079 for the combined results of both
cohorts.
No separation was made between process and non-process
workers, but men were classified on the basis of their
occupations according to whether they had no exposure to
tar, some exposure to tar, or definite exposure to tar, and
comparisons were made between the mortality rates in men who
had ever or never been exposed and, within the ever exposed,
between those who had had different numbers of years'
exposure. For this purpose a year's employment with some
exposure was taken as equivalent to a quarter of a year's
'definite exposure'. understandably, perhaps, but still
unfortunately, employment on the prebake process was classed
as involving no exposure at all. Men were reclassified at
the beginning of each year according to the amount of
exposure they had had, and the expected numbers of deaths in
each category were obtained by multiplying the man-years at
risk in each exposure category by the corresponding sex and
5 year age group mortality rates for the province of Quebec
for the same calendar years.
The results are summarized in Table 3 for all causes
and for the four separate categories of cause for which data
168
were given for both cohorts combined, according to whether
the men were ever or 'never' exposed to tar. The total
mortality and that from non-malignant diseases was slightly
less than expected which can reasonably be attributed to the
healthy worker effect. The excess mortality from lung
cancer in all men and in men whose work had exposed them to
tar was in both cases statistically highly significant
(P<O.OOl). More importantly, there was a progressive
increase in the standardized mortality ratio with the amount
of tar exposure measured in weighted tar-years and the
excess after 21 or more tar-years of exposure was also
highly significant (P<O.OOl). This is shown in Table 4.
Other causes of death and other cancers (other than cancers
of the lung and bladder) showed little change with number of
tar-years exposed, and the results are most easily explained
by a carcinogenic hazard from exposure to tar.
The small excess mortality from lung cancer which had
been observed in men 'never exposed' to tar when the follow
up was continued only to the end of 1973 (Gibbs and
Horowitz, 1979) and which had raised the possibility of a
small hazard in prebake plants (classified as having
involved no exposure to tar) largely disappeared when the
follow up was continued to the end of 1977, and what little
did remain may be attributed either to chance or to the fact
that the towns in which the men lived had a slightly higher
mortality from lung cancer than the province of Quebec as a
whole (Gibbs and Horowitz, 1979). Nevertheless, it would
certainly have been preferable to have classified work on
the prebake process separately and to have shown data for
169
men who had worked only on this process, if it had been
practicable to do so.
Lastly, the figures that have been reported for other
types of cancers in men at two out of the three plants
followed to the end of 1977 (Gibbs, 1984) are summarized in
Table 5. Cancers of the lung and bladder are shown
separately, as there was a prior hypothesis that they might
be observed in excess, and others are shown separately if
there was an excess over expected in the combined group of
ever and never exposed men. Other specified types of cancer
for which the overall incidence was less than expected (i.e.
cancers of the pancreas, genital organs, brain, and
leukaemia) have been combined in one group.
The notable finding in this table is the excess from
cancer of the bladder in the ever exposed. The number of
deaths is small and the excess is not statistically signifi
cant (P=0.08, one-tailed), but it is more important to note
that half the deaths were concentrated in men who had been
exposed for more than 20 tar-years (Table 4) and that the
trend in the SMR with duration of exposure was highly
significant. These observations are, moreover, complemented
by the results of a case-control study that has been carried
out in the area of the plants by other and independent
investigators. Theriault et al. (1981) noted that the
mapping of cancer incidence in Canada by county revealed a
part of Quebec where the rate was exceptionally high (Wigle,
1977), and successfully interviewed 81 out of the 96
residents in the area who were diagnosed as having bladder
cancer between 1970 and 1979. Occupational histories
170
revealed that 25 had worked in the electrolysis sections of
aluminium plants compared with only 14 out of 81 matched
controls. From these and other data obtained in the study,
Th~riault et al. (1981) estimated that the relative risk of
developing bladder cancer in aluminium electrolysis workers
who did not smoke was 1.9, but that cigarette smoking and
occupational exposure acted synergistically so that the
relative risk for the combined exposures was 5.7.
Norwegian experience
The results of the Norwegian experience are of a high
standard scientifically, but are less easy to interpret.
Data were collected for all 8 plants that were able to
provide complete personnel records for the entire period of
their operation; but, because of the long induction period
that is common before cancers are produced, only those
obtained from the 4 plants in operation before 1954 have
been utilized. Some of the main characteristics of the
study are summarized in Tables 6 and 7. Unfortunately
employment in Soderberg and prebake plants cannot be
properly separated, as three of the plants used both
processes and only one (Eydehamn which used the prebake
process) used only one.
From Table 7 it is evident that the overall mortality
was slightly less than the average for the country as a
whole, but very close to that recorded for the counties in
which the plants were located. This, Andersen and his
colleagues (1982) suggest, could be due to a healthy worker
effect, which is common for an employed population, being
171
counterbalanced by the employees' relatively low socio
economic status. Their idea could indeed be true; but most
of the time that the men were under observation must have
been many years after first employment, when the healthy
worker effect tends to have passed off, and the results may
just imply that the death rate was similar to that of other
men living in the same areas, which was somewhat less than
that for the country as a whole.
One minor defect of these data is that no attempt
appears to have been made to ensure that the men who were
not found to have died were still in Norway and alive. If
some men had emigrated, which seems not altogether unlikely,
some may have died abroad and the observed number of deaths
may have been slightly underestimated.
Table 8 shows the numbers of cancers registered among
men employed in the plants compared with the numbers that
would have been expected at the corresponding county rates
divided by type. Only cancers of the skin other than
melanoma are excluded, because they are not recorded at the
Registry. The data for the two old first war plants have
been combined and so have the data for the two post second
war plants. As with the Canadian data, types of cancer are
shown separately if there was a prior hypothesis that they
might be recorded in excess (cancers of the lung and
bladder) and if there was an excess over expected in all
four plants combined. Other specified types of cancer for
which the overall incidence was less than expected, i.e.
cancers of the stomach, colon and rectum, pancreas,
172
prostate, and lymphatic system, have been combined in one
group.
Further analysis was limited to the 57 cases of cancer
of the lung, as the numbers of the other individual types of
cancer were thought to be too few for subdivision. The
results are given in Table 9. This shows that the excess
mortality was more marked in the processing departments than
elsewhere, and was more marked in the old plants than in the
new. When, however, the results were examined for men with
different durations of employment, the high standardized
incidence ratio in the processing department in the old
plants was found to be much the same irrespective of the
duration of employment. In the new plants a high standard
ized incidence ratio was observed mainly in men who had been
employed for only a few years, and Andersen and his
colleagues (1982) suggested that this excess in short-term
workers might be due to the inclusion among them of an
unusually high proportion of cigarette smokers. This may be
so, but it is notable that a consistently high standardized
mortality ratio, irrespective of duration of employment, was
recently observed in a large group of English asbestos
workers who were studied by Acheson et al. (1984), and that
the American beryllium workers who were studied by Mancuso
(1979) also showed an excess of lung cancer that was limited
to the short-term employees.
A further difficulty in interpreting the Norwegian data
is the gross difference in the incidence of lung cancer in
the different parts of the country during the period when
the aluminium workers were studied. The results are
173
therefore crucially dependent on the choice of the standard
group for calculating the expected number of cases. This is
illustrated in Table 10, which shows the different standard
ized incidence ratios that are obtained from the old and new
plants if the rates chosen for comparison are respectively
those recorded for the county in which each plant is
located, the country as a whole, and Oslo city. Since some
of the workers in the plants were recruited from parts of
the country other than that in which the plant was located
(just what proportion is unknown) it might be thought that
their smoking habits, and hence their risk of lung cancer,
might be more closely similar to the national rates than to
those of the local county. Certainly the Oslo rates would
be inappropriate, but the gross differences that are
introduced by using different standard rates for comparison
warn of the possibility that the results may be confounded
by non-occupational factors.
In sum, the Norwegian data do not, by themselves,
provide conclusive evidence of an occupational hazard, but
the concentration of the excess mortality from lung cancer
in men employed in the processing departments of the two old
established plants plus the fact that the only types of
cancer to show a significant excess in the old plants were
the two which, it had been predicted, were most likely to be
produced by occupational hazards in the industry, does
strongly suggest that occupational hazards of cancer have
existed in these plants. unfortunately data are not given
separately for men first employed before and after the
second world war, so it is impossible to say whether the
174
hazards have been reduced. It was noted, however, that the
excess of bladder cancer in the old plant was "mainly seen
among those who started employment during the period
1916-29", and it may be that the hazard has already been
reduced.
One further difficulty, which must be noted, is that no
figures are given for the separate mortality rates from lung
and bladder cancer for workers who were employed in the one
plant which used only the prebake process (Eydehamn) and for
workers who were employed in the other old plant (Tyssedal),
which used both processes. It would be difficult to comment
on such a breakdown, however, without detailed knowledge of
incidence rates by duration and time of employment in each
plant and such figures would be unreliable because of the
small numbers involved.
u.S. experience
The last of the three major studies is the massive
study of nearly 22,000 men employed in one or other of 14
aluminium reduction plants in the U.S.A. (Rockette and
Arena, 1981 and 1983). All the men had five or more years
cumulative employment in one or more of the plants between
01.01.49 and 31.12.77 and were followed from 01.01.50 (when
the first men were qualified to enter the cohort) to the end
of the period. All but 1.2% were successfully traced and
3,414 were found to have died. Death certificates were
obtained for 97.6% of those who had died and these were used
to classify the causes of death. Since no cause was
discovered for 2.4% of deaths, the calculated SMRs for the
175
whole population were multiplied by 1.024 and by corres
ponding fractions for sub-populations whenever this was
practicable.
The main results are summarized in Table 11, which
shows the standardized mortality ratios for all causes of
death and for four causes or groups of causes that were
obtained by comparing the observed deaths with the numbers
that would have been expected if the men had suffered the
same risk of death as men of the same ages in the same
calendar periods in the country as a whole. Ratios are
given separately for men employed in the 7 prebake plants,
the 6 Soderberg plants, and all 14 plants, including the one
in which both processes had been used. With the single
exception of lung cancer in the prebake plants, for which
the standardized mortality ratio was 100, the ratios all lie
between 76 and 97. That they should nearly all be less than
100 is not altogether surprising as men who were required to
have been employed for five years before inclusion in the
cohort will certainly have been healthier than the general
sum of the population; but it is mildly surprising that the
SMR for all cancers other than lung cancer should have been
as low as 83 for all the plants combined, as the so-called
'healthy worker effect' does not generally have much effect
on the cancer mortality rate after 5 years have passed, and
manual workers might be expected to have a slightly raised
mortality from cancer. One explanation for the deficiency
could have been that the comparison with national mortality
rates was inappropriate and that comparisons ought to have
been made, as in Norway and Canada, with rates for the areas
176
in which the plants were located. This, however, was
certainly not the explanation as the use of local county
rates nearly always resulted in lowering the SMRs rather
than raising them. The authors, correctly I think, thought
it unwise to extrapolate county populations for more than a
few years after the 1970 census and they limited their
calculation of the numbers of deaths expected from the
relevant county rates to the period 1950 to 1973, for which
they were able to rely on populations estimated from the
1950, 1960, and 1970 censuses. The results showed that for
all cancers the SMR was reduced from 85 to 80 and for lung
cancer from 94 to 86, and to much the same extent or more
for 7 of the other 11 types of cancer that they examined
separately.
Further examination of the mortality from types of
cancer other than cancer of the lung showed that there was a
slightly raised mortality from cancer of the bladder in the
Soderberg plants and from 5 other types of cancer when all
types of plant were considered together (Table 12). That
there should be an excess mortality from some types of
cancer by chance is only to be expected, and none of the
excesses were so great as to make this explanation unlikely
in the absence of any prior hypothesis about them. It is
notable, however, that cancer of the kidney was also found
in excess in Norway and Quebec, while leukaemia was also in
excess in Norway - and for neither of these types of cancer
was the excess completely eliminated by using local county
rates for comparison instead of national rates (SMR for the
period 1950 to 1973 reduced from 113 to 107 for renal
177
cancer, and from 125 to 113 for leukaemia). The excess from
cancer of the pancreas was, however, eliminated altogether
(SMR reduced from 116 to 94).
Table 13 shows the principal results when cancer of the
lung and the two types of cancer for which there was the
greatest overall excess in comparison with the national
rates (cancer of the pancreas and leukaemia) are examined in
relation to duration of employment in all jobs and in
Soderberg potrooms. Only cancer of the pancreas in Soderberg
potroom workers showed any increase with increasing duration
of exposure, but the number of deaths from this disease was
very small and even the excess after 15 years' employment,
in which 7 out of the 8 cases were concentrated, was not
statistically significant (P=0.07, two-tailed test).
Taken at their face value the American data imply that
in the industry as a whole there has been no measurable
excess of any of the types of cancer that might have been
anticipated to occur in it from prior knowledge of the types
of pollution produced, and it does not provide any com
pelling evidence of the existence of any other unsuspected
cancer hazard. We are left, however, with the uncomfortable
feeling that, despite the very great efforts that were made
to ensure that the whole population at risk was identified
and followed up, there may have been some differential loss
of records of men who had died in the early years. This is
suggested by the very low death rates that were observed
during the first 10 years of follow up. These are shown by
the standardized mortality ratios for all causes of death
178
and for five individual causes or groups of causes separ
ately for prebake and Soderberg plants in Table 14. The
healthy worker effect may well vary quantitatively in
different countries, but it is unusual for it to have as
great an effect for as long as 10 years, as is suggested by
these data, particularly when it is borne in mind that the
SMRs for cancer were certainly overestimated by using
national rates for comparison and are likely to have been
for other causes as well.
Other data
The other studies of cancer in the aluminium reduction
industry add little of value to those to which I have
already referred. Konstantinov et al.'s (1974) report from
the USSR, where the environmental levels of benzo(a)pyrene
in the factories ranged from 1.1 to 1,695 ugm-3 indicated
elevated mortality ratios for lung and skin cancer, but
unfortunately did not give any detailed information about
the population under study, and Milham's (1976 and 1979)
work in Washington State is superceded by Rockette and
Arena's (1983) study which included nearly all the workers
who had contributed to his observations. Giovanazzi and
D'Andrea's (1981) report provides a little additional data
from Italy; but the number of workers involved was very
small (212 potroom workers, 40 of whom died, and 282 workers
in other departments of whom 13 died). Compared with
national mortality rates there was a significant excess of
deaths from cancer of all types in the potroom workers (14
against 8.0 expected) and a non-significant excess of lung
cancer (4 against 2.3 expected).
179
CONCLUSION
What then can we conclude? First, there can be no
reasonable doubt that there were occupational hazards of
lung and bladder cancer in the Soderberg plants in the
Quebec industry and, in the light of this finding it would
be unreasonable not to conclude that at least some of the
excess mortality from these two types of cancer in the old
plants in Norway was also occupational in origin. Excess
mortality rates from both these types of cancer can be
confounded by smoking habits, but the use of local rates for
comparison, which should partly allow for the effects of
smoking, the concentration of the excess on those most
heavily exposed to the specific industrial process, and
Theriault et al.'s (1981) case-control study of bladder
cancer patients, which enabled smoking habits to be taken
into account, make it difficult to attribute the results to
differences in smoking habits alone.
Secondly, it is not possible on epidemiological
grounds, to exculpate the prebake plants entirely. Neither
the Canadian nor the Norwegian study provides data for men
who have been employed only in prebake plants and both
present results that would be compatible with the existence
of a hazard in them.
Thirdly, the U.S. data provide some assurance that it
is possible to operate the industry without causing a
detectable cancer hazard. It may be, too, that the same
holds for the new plants in Norway, but in both cases there
are findings that throw doubt on the conclusion that it has
yet been achieved. In the U.S. the very low mortality rate
180
recorded in all the plants in 1950-59 could be due to a
combination of the healthy worker effect and chance, but the
conclusion that no detectable hazard did, in fact exist,
would be greatly strengthened if normal rates continue to be
observed in the population that has already been identified
in the years after 1977. Moreover, it must be noted that
there was an increased mortality from bladder cancer in the
plants using the Soderberg process (SMR of 162) even though
it was based on only 8 deaths. In Norway the standardized
incidence ratio for lung cancer in men who had been employed
for less than 15 years in the processing departments of the
new plants is disturbingly high (220 based on 9 cases), and
the number of cases in long-term employees (5) is too few to
place any reliance on the fact that their incidence ratio is
not raised. Only time will tell which of these two contrary
indications is the more reliable.
Fourthly, the only other type of cancer which the data
suggest might result from an occupational hazard is cancer
of the kidney (Table 15). This occurred in excess in all
three studies and may indicate a hazard in the prebake
plants, where the cases were concentrated in the V.S. series
and which were classed as not causing exposure to tar in
Quebec. If there is such a hazard it cannot easily be
identified with the hazard of bladder cancer, despite the
close anatomical and physiological relationship of the two
organs, as one appears to be related to prebake plants and
the other to Soderberg plants. Of the three other types of
cancer that at one time or another have been suggested might
be related to exposure in the industry, two were in excess
181
in two series (leukaemia in the U.S.A. and Norway and cancer
of the larynx in Norway and Quebec) and one only in one
(cancer of the pancreas in the U.S.A.). The last can now be
confidently dismissed, despite the increasing SMR with
duration of employment in the potrooms in the American data,
as it is not confirmed elsewhere and the apparent excess in
the U.S. was eliminated when comparison was made with local
rather than with national rates. There was no evidence to
relate leukaemia specifically to heavy exposure in any
particular set of conditions, but its future incidence
should certainly be kept under review, and the same applies
to cancer of the larynx, which it is natural to think might
be associated with a hazard of cancer of the lung, although
it is not, in fact, often found to be so in practice.
Fifthly, these hazards (cancers of the lung and
bladder, possibly cancer of the kidney, and conceivably
cancer of the larynx and leukaemia) must be presumed to be
related to the volatile chemicals associated with exposure
to coal-tar pitch. In our present state of knowledge, there
is no way in which we can logically predict what effect a
given amount of a mix of polycyclic aromatic compound will
have, partly because the various sources all give rise to
different mixes and partly because active carcinogens may
exist in other forms. Moreover, if the hint of a hazard of
renal cancer now provided by the experience of the industry
means anything, it is unlikely that a single measurement of
one index PAC or of all PACs combined will provide a
realistic measure of the cancer hazard, as different hazards
would seem to be associated with the different environments
182
of the different processes. We shall be better able to
judge what the real situation is when we have the results of
the second follow-up of the Norwegian industry's workers
(Andersen et al., 1984) and much better able to if the V.S.
industry reviews its experience again in a year or two's
time, when it will have a few more years' experience and be
able to use the 1980 census to calculate local county rates
for the period around the census, and when there should be
no possibility of a deficiency in the number of observed
deaths.
183
REFERENCES
Andersen, A., Dahlberg, B.E., Magnus, K. and Wannag, A.
(1982)
Risk of cancer in the Norwegian Aluminium Industry.
Int. J. Cancer, ~' 295-298.
Andersen, A. (1984)
Incidence of cancer in the Norwegian aluminium
industry, second follow-up.
(in press)
Bjorseth, A., Bjorseth, O. and Fjeldstad, P.E. (1978)
Polycyclic aromatic hydrocarbons in the work
atmosphere.
Scand. Work Environ. Health, ±' 212-223.
Bjorseth, A. and Eklund, G.. (1979)
Analysis for polynuclear aromatic hydrocarbons in
working atmospheres by computerized gas chromatography
- mass spectrometry.
Anal. Clim. Acta, 105, 199-128.
Doll, R., Vessey, M.P., Beasley, R.W.R., Buckley, A.R.,
Fear, E.C., Fisher, P.E.W., Gammon, E.J., Gunn, W.,
Hughes, G.O., Lee, K. and Norman-Smith, B. (1972)
The mortality of gas-workers - final report of a
prospective study.
Brit. J. industr. Med., ~' 394-406.
184
References cont'd
Doll, R. (1984)
Occupational cancer: problems in interpreting human
evidence.
Ann. occup. Med., (in press)
Gibbs, G.W. (1983)
Mortality experience in Eastern Canada. In: Health
Protection in Primary Aluminium Production, vol. 2.
J.P. Hughes (ed.).
Proceedings of a Seminar, Montreal, 22-24 September
1981. International Primary Aluminium Institute,
London.
Gibbs, G.W. (1984)
Mortality in aluminium reduction workers, 1950-1977.
(in press)
Gibbs, G.W. and Horowitz, I. (1979)
Lung cancer mortality in aluminium reduction plant
workers.
J. occup. Med., 21, 347-353.
Giovanazzi and D'Andrea, F. (1981)
Mortality of workers in a primary aluminium plant.
Med. Lav., i, 277-282.
185
References cont'd
International Agency for Research on Cancer (1983)
IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic
Risk of Chemicals to Humans, vol. 32.
IARC, Lyon.
International Agency for Research on Cancer (1984)
IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic
Risk of Chemicals to Humans, vol. (in press)
International primary Aluminium Institute (1982)
The Measurement of Employee Exposures in Aluminium
Reduction Plants.
International Primary Aluminium Institute, London.
International Workshop on the Carcinogenicity of Metals
(1981)
Workshop/conference on the role of metals in
carcinogenesis.
Environmental Hlth., (in press)
Konstantinov, V.G. and Kuzminykh, A.I. (1971)
Tarry substances and 3:4 benzpyrene in the air of
electrolytic shops of aluminium works and their
carcinogenic significance.
Hyg. Sanit., i, 368-373.
186
References cont'd
Konstantinov, V.G., Simakhina, B.G., Gotlib, E.V. and
Kuzminykh, A.I. (1974)
Problem of the carcinogenic hazard in aluminium
electrolysis halls.
Prof. Rak., , 87-91.
Kreyberg, L. (1959)
3:4 benzpyrene in industrial air pollution: some
reflexions.
Brit. J. Cancer, 11, 618-622.
Lawther, P.J., Commins, B.T. and WaIler, R.E. (1965)
A study of the concentration of polycyclic aromatic
hydrocarbons in gas works retort houses.
Brit. J. industr. Med., 22, 13-20.
Mancuso, T.F. (1979)
Occupational lung cancer among beryllium workers. In:
Dusts and Disease, R. Lemen and J.M. Dement (eds.),
pp.463-472.
Pathoton Publishers, Park Forest, Ill., USA.
Milham, S. (1976)
Mortality in aluminium reduction plant workers.
J. occup Med., 21, 475-480.
187
References cont'd
Milham, S. (1976)
Occupational Mortality in Washington State, 1950-51.
Health, Education & Welfare Publication No. 76-175.
Rockette, H.E. and Arena, V.C. (1981)
Mortality Patterns of Workers in Aluminium Reduction
Plants.
Department of Biostatistics, University of Pittsburgh
Graduate School of Public Health, Pittsburgh, USA.
Rockette, H.E. and Arena, V.C. (1983)
Mortality studies of aluminium reduction plant workers:
potroom and carbon department.
J. occup. Med., 25, 54-557.
Saracci, R. (1984)
Beryllium. In: Interpretation of Negative Epidemio
logical Evidence for Carcinogenicity. Wald, N. and
Doll, R. (eds.)
International Agency for Research on Cancer, Lyon.
Theriault, G., De Guire, L. and Cordier, S. (1981)
Reducing aluminium: an occupation possibly associated
with bladder cancer.
Canad. Med. J., 124, 419-425.
----~---
188
References cont'd
Wigle, D.T. (1977)
Bladder cancer: possible new high risk occupation.
Lancet, ~' 83-84.
189
Table 1
CHEMICAL EXPOSURE IN ALUMINIUM REDUCTION OPERATIONS
Importance
Primary
Aluminium metal dust
Aluminium oxide
Asbestos
Carbon monoxide
Chlorine
Coal tar pitch
Fluoride dust
Hydrogen chloride
Hydrogen fluoride
Nuisance dusts*
Oil mist (mineral)
Sulphur dioxide
Secondary
Ammonia
Copper dust or fumes
Magnesium oxide fumes
Ozone
Silica
Welding fumes
Tertiary
Beryllium
Beryllium oxide
Cadmium dust or fumes
Lead
Manganese dust or fumes
Mercury
Phosgene
*Including coke and glass and mineral wool fibre.
190
Table 2
AMOUNTS OF POLYCYCLIC AROMATIC COMPOUNDS IN THE ATMOSPHERE
IN PARTS OF TWO ALUMINIUM PRODUCTION PLANTS
(after Bjorseth et aI, 1978)
Evidence of Compound Particulate matter -3~g m
carcinogenicityVertical Pin PrebakeSoderberg plant plant
(l0 samples) (6 samples)
Sufficient Benzo(a)anthracene 1.0-15.0 0.05-0.26Benzo(b)fluoranthene
1.1-26.9 ND-0.28Benzo(k)fluorantheneBenzo(a)pyrene 0.7- 9.0 ND-0.05
Limited Carbazole* ND- 2.8Chrysene 2.1-30.1 0.07-0.36Anthanthrene ND- 0.32
-3*Also present in some gaseous phases samE~es in amounts up to 1.4 ~g m inthe Soderberg plant and up to 0.20 ~g m in the Prebake plant.
191
Table 3
QUEBEC ALUMINIUM WORKERS: STANDARDISED MORTALITY RATIO
BY CAUSE OF DEATH AND EXPOSURE TO TAR
(all three plants, after Gibbs, 1984)
Cause of death Exposure to tar All men
Never Ever
Lung cancer 107 (33)* 144 (110 ) 133 (143)
Other cancer 79 (66) 113 (213) 102 (279)
Circulatory 80 (201) 91 (515) 88 (716 )disease
Other causes 86 (140) 95 (353) 93 (493)
All causes 84 (440) 99 (1191 ) 94 (1631)
*Numbers of deaths in parentheses.
192
Table 4
QUEBEC ALUMINIUM WORKERS
STANDARDISED MORTALITY RATIO BY AMOUNT OF EXPOSURE IN TAR-YEARS:
ALL CAUSES AND LUNG CANCER
(numbers of deaths in parentheses)
No. of Cause of Exposure in tar-yearsplants death
0 <10 11-20 21 or more
3+ Lung cancer 128 (27)* 91 (29) 170 (20) 286 (19)
Other causes 71 (278) 92 (528) 84 (161) 94 (72 )
2t Lung cancer 101 (30) 97 (42) 172 (27) 271 ( 32)
Bladder cancer 28 (1) 61 (3 ) 188 ( 3 ) 667 ( 6)
Other cancers 85 (63) 115 ( 128 ) 96 (35) 132 ( 28 )
*Numbers of deaths in parentheses.
+Followed to 31.12.73 (Gibbs and Horowitz, 1979).
tFollowed to 31.12.77 (Gibbs, 1984)
--- ~~~-----------~~~- ~
193
Table 5
QUEBEC ALUMINIUM WORKERS
STANDARDISED MORTALITY RATIO FOR DIFFERENT CANCERS
AND EXPOSURE TO TAR
(two plants, after Gibbs, 1984)
Type of cancer Exposure to tar All men
Never Ever
Lung 101 (30)* 143 (101) 131 (131)
Bladder 28 (1 ) 161 (12) 117 (13)
Hodgkin's disease 173 ( 2) 179 (5 ) 175 ( 7)
Kidney 185 (5 ) 129 ( 8 ) 146 (13)
Oesophagus and 111 (17) 153 (50) 139 (67)stomach
Larynx 84 (2 ) 131 (7 ) 117 ( 9)
Colon and rectum 84 (13 ) 110 (37) 101 (50)
Other specifiedt 54 (11 ) 86 (37) 76 ( 48 )types
Other types 67 (13 ) 105 (47) 93 (60)
All 85 (94) 123 (304) 112 (398)
*Numbers of deaths in parentheses.
tCancers of pancreas, genital organs, brain, and leukaemia.
194
Table 6
NORWEGIAN ALUMINIUM INDUSTRY'S CANCER INCIDENCE STUDY
Plant Start of No. of men Follow-upproduction employed at least period
18 months beforeFeb. 1970, andalive at 01.01.53
Tyssedal c.19l5 1147 )
Eydehamn l) 01. 01. 53
c.19l5 1119 )) to
Sunndal c.1950 1488 )) 31.12.79
Aardal c.1950 3656 )
All 7410
lprebake system only: other plants used both Soderberg andprebake systems.
195
Table 7
NORWEGIAN ALUMINIUM INDUSTRY'S CANCER INCIDENCE STUDY
lusing corresponding national calendar year and 5 yearage specific rates.
2After adjustment for county of location.
196
Table 8
NORWEGIAN ALUMINIUM INDUSTRY
INCIDENCE OF CANCER BY TYPE AND BY AGE OF PLANT
(numbers of cases in parentheses)
Type of cancer Standardized incidence ratio
Old plants New plants All plants
Lung 172 (33): 144 (24) 159 (57)+Bladder 168 (l8 ) 72 ( 8 ) 119 (26)
Leukaemia 153 ( 9 ) 119 (8 ) 135 (17)Kidney 129 (8 ) 116 (l0) 122 (18)Larynx 91 ( 2) 139 ( 5 ) 121 ( 7 )
Unspecified type 105 (43 ) 114 (61) 110 (104)Other specified* 92 (106) 83 (93) 88 (199)
type
All 109 (219) 99 (209) 104 (428)
+P<.05 (one-tailed test).
*Cancers of stomach, colon and rectum, pancreas, prostate, andlymphatic system.
197
Table 9
NORWEGIAN ALUMINIUM INDUSTRY: INCIDENCE OF LUNG CANCER
BY TYPE OF WORK AND DURATION OF EMPLOYMENT
(numbers of cases in parentheses)
Department Length of Standardized incidence ratioemployment
(yrs) Old plants New plants All plants
Processing 1~-4 200 (9)+ 294 (5)+ 226 (14):5-14 175 (7 ) 167 ( 4 ) 172 (11 )
15 or more 208 (ll) + 100 ( 5) 155 (16 )
All 196 (27)+ 154 (14) 179 (41)+
Other H-4 77 (1 ) 176 (3 ) 133 ( 4)5-14 91 (1 ) 100 ( 2) 97 ( 3 )
15 or more 133 (4 ) 128 ( 5 ) 130 ( 9)
All III ( 6 ) 132 (ID) 123 (16 )
+P<.05 (one-tailed test).
--- -----------------------
198
Table 10
NORWEGIAN ALUMINIUM INDUSTRY
STANDARDISED INCIDENCE RATIO FOR LUNG CANCER
USING DIFFERENT SETS OF RATES FOR COMPARISON
Plants No. of Rates for comparisonlungcancers Local Whole Oslo
counties country city
Old 33 172 147 72
New 24 144 77 42
All 57 159 107 55
199
Table 11
U.S. ALUMINIUM INDUSTRY: STANDARDISED MORTALITY RATIO
BY CAUSE OF DEATH AND TYPE OF PLANT
(numbers of deaths in parentheses)
Cause of death Type of plant Allplants*
Prebake Soderberg
Lung cancer 100 (161) 88 (64) 96 (272 )
Other cancer 85 (315) 84 (128) 83 (524)
Major cardiovascular 97 (1352) 76 (416) 87 (2093)disease
Other causes 77 (605) 79 (315) 76 (1065)
All 91 (2433) 82 (923) 84 (3954)
*Including one plant employing both processes.
200
Table 12
US ALUMINIUM INDUSTRY
STANDARDISED MORTALITY RATIO FOR DIFFERENT CANCERS
BY TYPE OF PLANT
(numbers of deaths in parentheses)
*Including one plant employing both processes.
+Cancers of larynx, colon, and genital organs.
201
Table 13
US ALUMINIUM INDUSTRY
STANDARDISED MORTALITY RATIO BY JOB
AND YEARS OF EXPOSURE: SELECTED CANCERS
(numbers of deaths in parentheses)
Type of cancer Job Years of exposure
.::::: 15 15-20 20+
Lung cancer Soderberg potroom 81 ( 23 ) 115 (12 ) 81 (7 )All jobs 104 (94) 87 (60) 91 (118 )
Pancreas Soderberg potroom 20 (1) 234 ( 4) 224 (3 )cancer All jobs 120 (20) 142 (17) 113 (26)
. v
Leukaemia Soderberg potroom 247 ( 9 ) (0 )All jobs 136 (18) 118 (25)
202
Table 14
US ALUMINIUM INDUSTRY: STANDARDISED MORTALITY RATIO*
BY TYPE OF PLANT AND CALENDAR PERIOD
(numbers of deaths in parentheses)
Cause of death Prebake plants Soderberg plant
1950-59 1970-77 1950-59 1970-77
Lung cancer 90 (16 ) 90 (81) 0 ( 0) 96 (46)
Other cancer 80 . (45) 83 (147) 85 (10 ) 84 (73)
Ischaemic heart 88 (129 ) 105 (475) 37 (10) 78 (164 )disease
Accidents and 66 ( 37) 97 (87) 70 (13 ) 88 (59)violence
Other causes 40 (67) 86 (378) 42 (18 ) 92 (201)
All causes 66 (294) 93 (1168 ) 49 ( 51) 86 (543)
*Omitting 2.4% of deaths of unknown cause.
203
Table 15
CANCER OF THE KIDNEY IN ALUMINIUM REDUCTION WORKERS
Country Standardised mortality ratio+
All plants Highest rate
Canada (Quebec) 146 (13) * 185 ( 5) in 'never exposed'but including workin prebake plant
Norway 122 (l8 ) 129 ( 8 ) in old plants
USA 120 (26) 151 (19) in prebake plants
+Incidence ratio for Norwegian data.
*Number of cases or deaths in parentheses.
204Chairman
Thank you very much Professor Doll for the extensive overview
and appraisal of the risk of cancer in the primary aluminium
industry. You made particular reference to the following:
i. First you described the risk potential in the primary aluminium
industry associated with exposure to PAH compounds from the
use of pitch and resulting from the partial combustion or
destillation of coal and oil.
ii. Second you indicated similar gr'oups of substances in other
industries than the Aluminium industry which may cause hazards
of cancer of the skin,lung and bladder but that it is not
known which of the specific PAH comp'ounds are responsible for
producing such cancers in humans.
iii.Third you implied that risks of developing these cancers
attributed to occupation in the industry must be considered
to occur until shown not to.
iv. Fourth you drew attention to some studies suggesting a
risk of cancer at other sites than the lung and that such
sites should be borne in mind also in the Aluminium industry.
The audience will no doubt like to participate in a wide discu
ssion of these important aspects which I suggest be done
after the two subsequent papers of this morning's session
have been presented. In the meantime, however, brief
comments are invited also after each of the individual
papers. Are there any ·such comments now after Professor
Doll's paper?
Langard: I wonder if Professor Doll w'ould comment on the large
American study which he said included 14 different plants and a
large number of people. These and other experiences in the
USA (petrochemistry, chromates a.o.l have a tendency to lower
the risk sometimes observed in smaller European studies.
Doll: For the research workers responsible for an overall study
it becomes increasingly difficult to ensure the maintenance of
an equally high standard throughout when you increase the number
of plants involved. That is not a criticism of the research
workers. It is just a fact of life. There is sometimes the
205
possibility too that some plants may be operating in different
ways. The degrees of pollution may be substantially different.
Plants with important hazards associated with heavy exposure
may be "diluted" by the inclusion of plants with very restricted
exposure. It becomes extremely difficult to maintain standards
of collection of data over so many plants. But this can be
overcome by continuing the study, because the research done on
these workers can be followed through in subsequent years. It
then becomes very much more like a single study in a single
plant. I hope very much that the tripartite study in the States
is continued for a further 5 years so that the information
collected becomes scientifically easier to rely on. One would,
however, still be left with the fact that hazards and conditions
vary from plant to plant. In the full report of the American
tripartite study to the government and unions, detailed data were
published for each plant separately. But I would like to return
the question. What is your feeling about such studies?
Norseth: I seem to recall that there was an excess of kidney
cancers at Bremanger which is a ferro-vanadium plant in Norway.
It was based on quite a few cases. At the Institute of
Occupational Health we tried unsuccessfully to find some common
explanatory pattern for the cases. I would like to ask Elkem
to look into that again.
Guthe: Norseth may also recall a PAH Symposium we attended in
USA some years ago when an excess of kidney cancers was suggested
in a study of American Steel Industry workers (coke oven workers)
by Redmond & Lloyd, I believe.
Langard: Further to my previous remark about the American
petrochemical studies where one or two plants were included
in the first instance, an increased risk of about 1.5 to 1.6
was found. Subsequently 9 or 10 large plants were included.
The risk was thereby diluted and no hazard was considered to
be present. I don't think that is a right conclusion. It
is certainly possible that the exposure in the particular
plants was much higher than in other plants.
Mowe: One comment on methodology: A main problem in all
206
epidemiological studies of occupational cancer is evaluation
of the exposure. You showed the very complex exposures in the
aluminium industry. Would it be better to try to undertake case
reference studies in this industry in the future e.g. with regard
to bladder cancers? Would it not be possible to take the 18
bladder cancers and 3 or 4 controls and go into details concerning
exposure, look at combination and interaction of exposures etc.
An additional comment directed to the plant physicians in the
aluminium industry concerning bladder cancer, is that we should
recognise bladder cancer in old plants as occupational cancers.
Such cases should be notified to the Directorate of Labour
Inspection.
Doll: When a cohort study has suggested a specific hazard of a
particular type of cancer it is an excellent thing to complement
that by a case reference study of individual subjects to see if
the exposures that caused the hazard can be specified. But this
does not always give as clear an answer as one might hope. If one
is dealing with risks that are double or less than double the
normal risks, then there will be a 50-60% dilution of cases that
in fact haven't had any special hazards but will have had all sorts
of experience in the industry. On small numbers it isn't always
all that clear just what the specific exposures have been.
Nevertheless I think one. should always try case reference studies
of individual patients. One may well get indications for what
to concentrate on in future studies.
I would like to add one point. to the interesting question of the
reliability of looking at data for an entire industry. I think
one has to distinguish between situations in which you already
have a prior hypothesis that there might be a hazard, and
situations in which a hypothesis is thrown up by one particular
plant. .The risk of cancer of the prostate in cadmium workers
was thrown up by one plant and perfectly properly reported.
Concern was.felt by everyone that there might be a hazard on
the basis of the experience of 4 cancers, with 0.8 expected.
Then another plant in America reported the same thing. There
was absolutely no experimental reason why this should be so and
no prior hypothesis why there should be a hazard. In such a
situation one must look at the whole industry to get a large
enough population. There are now results reported for the whole
207
cadmium industry in Britain covering 21 plants. I have also
seen results for the P~erican industry. The total number of
prostate cancer deaths in the British industry is now 31, and
on national rates we would have expected 30.9. One had to
treat the first findings as hypothesis forming and then look
for confirmation elsewhere. This does not detract from the
validity of Dr. Langard's remarks in other situations where
there is good reason to think that there may have been a
hazard in one plant.
11111111111111111111111111111111111111
•
208
6.3 SOME ASPECTS OF STUDY
DESIGN OF IMPORTANCE FOR THE
INFERENCE OF EPIDEMIOLOGICAL DATA
Sverre TJangard
PAH-symposium i regi av 209Aluminiumindustriens Milj0sekretariat
Soria Moria, Oslo
2-3. mai 1984
SOME ASPECTS OF STUDY
DESIGN OF IMPORTANCE FOR THE
INFERENCE OF EPIDEMIOLOGICAL DATA
by
Sverre Langard, M.D., M.Sc ..
Address:
Telemark SentralsjukehusDepartment of Occupational MedicilN-3900 Porsgrunn
210
INTRODUCTION
The title which have been given to this talk may suggest
that I am going to give consideration to statistical analysis
of epidemiological data. If that is your expectation, I am going
to disappoint you. My impression is that the uti-experienced
scientists and other who read epidemiological studies put too much
emphasis on the statistical analysis of the presented data. As
even high quality statistical analysis of epidemiological data
can never improve the quality of the data on which the analysis
is based, the quality of epidemiological data should not merely be
judged by the technical performance of statistical analysis, but
first of all on the choice of epidemiological methods and on the
application of these method(s). The validity of the information
on each separate individual included in an epidemiological
study is critical for the internal validity of those grouped
data and information which are presented in the result section
of the study. In other words, when studying the possible causal
relationship or association between exposure to one factor, or a
combination.of .factors, and the outcome of disease(s), the validity
of the results is critically dependent both on the validity of the
characterization of each participating individual's level and
duration of exposure to the factor(s) and on the validity of each
given diagnosis (= characterization of the effect) .
When these basic requirements on exposure and effect
characterization are not met, statistical analysis
simply beeing carried out on differences between results in the
exposed and the reference groups which are based on inaccurate
211
exposure observations or on inaccurate definitions of the
diagnosis (effects).
From these considerations it may be inferred that the
characterization of exposure level and duration of exposure
ought to be as direct as possible in epidemiological studies
on possible causal relationships between exposure and effect(s)
The more indirect the exposure characterization is, the greater
becomes the inaccuracy of the exposure characterization.
Consequently, when performing analytical epidemiology on assumed
cause-effect relationships, the possibility of drawing con
clusions on causality are quite small in studies with indirect
exposure characterization, even in studies where causal
relationships actually are present.
STUDY DESIGN AS CRITICAL INSTRUMENT
In analytical epidemiology, therefore,the design phase of
the study is critical for the assurance of the basic quality
of a study. A good design serves as instrument and architecture
for the study, and makes it possible to arrange the collected data
on exposure and on the specified disease characterizations
(diagnosis) in an order which makes application and analysis
of the data convenient and logical.
When in addition the quality of the exposure characterization
is assured for that or those exposure factors which are assumed
to be determinant for the diseases under study, one may presume
212
that the conclusions which are drawn on causality are quite
near the true situation.
The above considerations are all covered under the term
v a lid i t y. In addition to the importance of high validity
of exposure characterization, the validity of the disease
entity, information aspects, such as disease registration
and completeness of the study population, are of basic importance
in the performance of cohort studies (populationstudies).Wllim avoiding
pitfalls related to these aspects of information, the effect
of confounding factors may have been eliminated to a great
ext~nt, although there may still be other factors which confound
the results.
IMPORTANT ASPECTS OF STUDY DESIGN
In cohort studies, adequate restrictions of the study population,
stratification, and relevant choice of reference population, are
important and necessary aids in the performance of the study.
The assumed induction time for the studied diseases should also
be taken care of in the design phase of a study. In the following
these aspects will be considered separately.
a) Restriction of the study population
In studies on assumed cause-effect relationships, it is
important to restrict the membership of thestudypopula~
tion to those individuals who are characterized .. by the assumed
causal (exposure·) factor or factors. Sometimes it may be right
to restrict membership to those subjects who has had a minimum
duration of exposure and/or a minimum level of exposure. Such a
213
restriction certainly increase the effectiveness of the study.
On the other hand, inclusion of unexposed subjects and/or subjects with ver
low exposure may in some situations be right, as such a .. gr9uP
can sometimes. be used as a separate reference population (1).
A number of other criteria for exclusion from the study
population and for restriction may be present in cohort studies;
criteria which may be dictated from the circumstances given by
each study. For example, women may be excluded from industrial
study populations; certain groups may be excluded due to lack
of information in the given diseases registers;
and old age groups,-may be excluded in order to avoid dilution
of critical results (2,3), In some cases it may be wise just
to design the study in such a way that various forms for restriction
may take place during the result processing phase of the st~dy
instead of in the design phase (4).
The criteria for restriction may be different in cohort studies
where only one exposure factor is present and in studies where
more than one assumed causal factor is involved.
b) The significance of latent period
The terms incubation period, latent period, and induction
period are qUite often used in connection with epidemiological
studies on occupational diseases. In most situations these terms
are interchangeable, but as researchers use the terms slightly
differently;.one ought to define the terms each time they are
used. The term "emperical induction period", meaning the entire
214
period from etiological action to disease detection (5), may
be applied in epidemiology to avoid difficulties with the
definition of the term.
For occupational cancer it may take from 15 to 30-40 years
from the influence of the .etiological action to disease development,
which implies that in a given study, cases of cancer which develop
before a reasonable latent period cannot have the exposure factor
as their prime cause. In order to exclude cases which cannot bear
relationship to the studies exposure factor(s), one ought to
exclude these cases from the study group and similarly the corres
ponding time period should be excluded from calculation of the
expected risk in the group which serves as reference entity in
the given study (4,6). In studies where the life table method
is applied this adjustment may increase the sensitivity or·the
study quite significantly.
A consequence of this adaptation is that a corresponding
exclusion has to be carried out of those employees who have
started work during the latter years;in principle the same number
of years as that chosen for the assumed latent period for disease
development (4). The increase in the sensitivity of the
study as. a result of this kind of restriction may be critical for
the inference of the results in studies where only small
differences are present between observed and expected number of
disease cases.
c) Stratification
In the cohort studies which have been performed on occupational
215
cancer in Norway the life table method has always been applied.
This method makes stratification in age groups unnecessary
as age differences in disease incidences have already been
accounted for in the method. Consequently, stratification may
be limited to the following aspects; different levels of
specificity in the disease entity ; different levels of severity
of the disease under study; and stratification of exposure level
and duration of exposure. In this context I will not deal with
the many difficulties in defining and characterizing the. .
exposure level, but assume that this operation is feasible·.
If the study in question is designed to consider a one
factor cause-effect relationship, exposure level and duration
should be defined for each separate individual who meets· the
criteria for membership of the study cohort. If possible the
exposure level/duration for each subject should be given
as figures and not as the characteristics "zero", "low",
"medium", and "high". In this way it will be possible to choose
the limits between the exposure levels as late as during the
prosessing of the results. If each individual is placed in one
of, for example, 4 given exposure levels in the early phases of the
study, one is excluded from resetting the limits between the
exposure levels later on. This possibility should be kept open.
Giving each individual a figure instead of a "score" leaves
you with the possibility to resetting the limits between the exposure
levels until the final stages of the study. This flexibility is
even more important and necessary in epidemiological studies
where cause-effect relationships.are completely open, or when
216
disease development may be caused by two factors or by a
combination of a set of different factors, which may possibly
have acted at different times during the disease's induction
process. In such a case, each member of the study group should be
characterized by figures for levels of exposure for each
separate factor to which the person has been exposed; factors wich
may have taken part in the causation of the disease under
scrutiny.
Provided that we are willing to accept exposure registration on
an individual basis and register each separate exposure factor by
means of as exact figures as possible, we must also accept that wor
label alone as an'indic'ator of exposure level is too inaccurate
to be feasible, except in work situations where exposure factor(s)
is closely related to the work situation.
Exposure registration in figures instead 'of, or in addition
to, using scores has many advantages. Such registration gives us
the opportunity to define the strata for exposure level during
the performance of the study. Further, such registration of
exposure makes it possible to analyse the effect modification
at a given exposure level for one factor, and of various exposure
levels for another factor. Furthermore, interaction of various
exposure levels for more than two exposure factors can also be
analysed. Also, when having characterizised those groups in the
total study population which have the highest level of exposure
for each separate factor, it may be possible in advance to
identify small sub-groups with extremely high a priori risk for
disease development. If this or these group(s) comes up with a
217
very high a posteriori risk, the result is in itself a confir-
mation of the study hypothesis. At least three of the studies on
occupational cancer, which have been carried out in Norway, have
given this kind of hypothesis confirmation; the latest chromium
pigment study, the vinyl chloride study, and a study on a mining
group exposed to radiation (6,7,8).
In some studies with a moderately increased disease incidence,
the whole increase appears to be due to an extreme increase in a
small sub-group characterized by extremely high incidence of the
disease.
When using such criteria in a study carried out in the Norwegian
primary aluminium ind~stry, one should try to consider the most
important presumed cancer-causing factors in the working
environment in advance. Consequently, each individual ought to
be characterized by exposure toPAH components, tobacco smoke,
asbestos, and possibly heat stress and exposure to fluoride,
during this person's employment in the alumihium industry.
Secondly, as a complete past ~ork and exposure history prior
to employment in the aluminium industry may be impossible, one
should carry out separate internal case-referent studies on
those subjects who have developed tumours which may be
associated with exposure in the aluminium industry.
Some researchers are tempted to expand the most heavily
exposed group within a study population with sub-groups which
are less heavily exposed " in order to document statistical
differences". In.epidemiological studies which aim to
demonstrate cause-effect relationships expansion of the most
218
heavily exposed sub-groups by including less heavily
exposed group, always leads to dilution of the observed/expected
ratio. Consequently, such a dilution of the most significant
and extreme results will always reduce the possibility of
drawing conclusions on dose/response relationships, and
should therefore never be done in analytical epidemiology.
In studies where the purpose is to determine the a priori
potential of prevention, such a manipulation may be
justifiable.
d) Combining latent period and exposure characterization
A separate form for population restriction may be achieved
as a separate operation within the study - by restricting
the study population to that group which has been extremely
exposed to one single. factor or to a combination of
exposure factors. In addition to this restriction the
population should be restricted further to those members
of the already restricted population who also meet. the
most critical criteria for the assumed latent period.
In this way it may be possible to select a very small
sub-population within the population at large which - provided
a right study hypothesis - comes up with an extreme
a posteriori disease risk.
219
e) Choice of referense population(s)
Choice of reference population(s) is often a dilemma
both in case-referent studies and in cohort types of
investigations. In the literature there is an ongoing
discussion on whether to use national rates, regional rates,
or internal reference populations, as the most relevant
entity in cohort studies. This discussion is doomed to
be of little importance as long as the function of the
reference group in a particular study has not been defined
properly.
In experimental studies in animals the function of
the reference group consisting of unexposed animals is
quite clear; the reference group should be treated exactly
in the same manner as the exposed group, except for absence
of exposure to the factor under scrutiny: In principle,
the same situation should be present also in human
epidemiological studies. However, human reference populations,
which have not been exposed to the cause of disease being
studied, have often been exposed to various other factors
which may be contributing causes to the disease(s) under
study. Consequently, the incidence of the diseases under
220
scrutiny in the reference population may be higher than that
which would have been the case in the absence of these contri
buting cause factors. Hence., even though the reference population
may not have been exposed to the factor under study, the incidence
of the disease under study may be considerably higher than that
which would have been found in a completely unexposed population.
Therefore, even though the study population may have been quite
heavily exposed to the causal factor(s), the cause-related
diseases may not outrange the already raised incidence of the diseasE
in the reference population.
In other words, when using national incidence rates as the
reference entity in a cohort study, one should be aware that the
incident disease cases in the general (sex-defined) population
is the result of the influence of a great number of disease
causing exposure factors, and is not a "basic" level of
disease incidence as reflected by absence of disease causing
exposure. For example, the incidence of lung cancer varies
considerably from county to county in this country. Choosing the
national incidence rates as reference entity in a given study may
be "about" right. Certainly, such a reference group is quite robust.
On the other hand, when knowing that the lung cancer incidence in
males is 5-6 times higher than in females, it might well be
better to use the incidence in females as the reference entity.·for malE
assuming that the lung cancer.incidence would have been equal in
the absolute absence of disease-causing agents in the environment.
Even in women a considerable proportion of the incident lung cancer
cases has tobacco smoking as its prime causal factor. Therefore,
provided there is genetic equality, the "basic" riOlference ,leveL-for lung canCel
221
in males may be much lower than the present incidence level in
women, and possibly even lower than the lung cancer incidence
in females 20-30 years ago. Therefore, the basic reference level
for lung cancer in males today may be between one tenth and one
twentieth of the present national incidence rates for this disease.
The local differences in lung cancer incidence are quite
great. For other groups of diseases the differences may be much
smaller. The ch6iceof reference entity, therefore, is much more
complicated than just a choice between national, regional and
internal reference populations. On the other hand, if possible
these different reference levels ought to be presented in
Norwegian cohort studies. In addition one ought to try to
determine or estimate the "basic" disease incidence level for
each of the diseases under scrutiny, and attempt to use these
basic levels as one of several reference entities for each disease
under scrutiny. In one of the Norwegian studies on occupational
cancer such a manipulation has been attempted (1 ) .
When the researcher is aware of the weaknesses included in
any reference population, he or she should never be afraid to
present the alternative reference groups and the corresponding
expected diseases rates. Such a result presentation leaves the
informed reader with the possibility of choosing thatcreference
population which he or she considers most appropriate for the
purpose for which the paper is being studied.
222
It is even more important that the epidemiologist makes serious
attempts to place the disease incidence in the study group in
an absolute dimension, which leaves the reader with the
possibility of relating the incidence level in the study population
to incidence levels presented in other studies within the same
(narrow) field.
INFERENCE
Provided that the problems which have been discussed here,
are taken into consideration during the planning and the performance
of the early phases of the study, inference of the results may
still be difficult. However, the chances that differences in
disease incidences are spurious should be quite small, and
consequently the chances for faulty interpretations should have
been minimized.
In this country we are fortunate with respect to the quality
of disease .. registration in_the Cancer Registry.' No doubt, even this
registry could still be improved. However, its present accuracy
in registration of new cancer cases already justifys and demands
a high precision level in the exposure characterization for ,each
individual participating in cohort studies. otherwise :the high quality
of the cancer case registration cannot be fully. utilized. The
necessity o~ high quality in the exposure. characterization opens
up for cooperation between the Cancer Registry and scientists in
the field of occupational medicine, who have the knowledge to
provide exposure data of the necessary quality.
223
A continued cooperation between the Cancer Registry and
scientists in occupational medicine will continue to provide
epidemiological data on occupational, cancer from which inference
should be fairly straight forward.
224
LITTERATUR
1. Langard S, Andersen Aa, Gylseth B. Incidence of cancer
among ferrochromium and ferrosilicon workers. Br J Ind
Med 1980;37:114-20.
2. Langard S, Andersen Aa. Betydningen av bruk av latenstid,
kritisk alder og valg av referanse-populasjon ved beregning
av cancer-insidens i kohort-studier. 29. nordiske
hygieniske m0tet, 3-5. novo 1980. Oslo: Yrkeshygienisk
institutt, 1980:92. (Rapport HD 842).
3. Kjuus H, Lislerud A, Lyngdal PT, Omland H, Stave 0,
Langard S. Cancer and polluted work places: A case-
control study. Int Arch Occup Environ Health 1982;49:281-92.
4. Langard S. The carcinogenicity of chromium compounds in
man and animals. In: Burrows D, ed. Chromium: metabolism
and toxicity. Boca Raton, Florida: CRC Press, 1983:13-30.
5. Rothman KJ. Induction and latent period. Am J Epidemiol
1981;114:253-9.
6. Langard S, Vigander T. Occurrence of lung cancer in
workers producing chromium pigments. Br'J Ind Med
1983;40:71-4.
7. Heldaas SS, Langard S, Andersen Aa. Incidence of cancer
among vinyl chloride and polyvinyl chloride workers.
Br J Ind Med 1984;41:25-30.
8.S011i HM, Andersen Aa, Stranden E, Langard S. Cancer
incidence among workers exposed to radon and thoron
daughters at a niobium mine. Scand J Work Environ Health
1984; (in press).
225
6.3.1 COMMENTS
Chairman: Are there any comments to Langard's paper?
Astrup: It was said that results from females may be used as
references for males in certain instances. Would you care to
comment on instances when this may be useful?
Langard: I suggested that one should try to estimate or assume
basic incidence levels in an unexposed population. Since the
incidence of Lung Cancer for women is higher than the basic
level, the use of women as one of the reference entities is a
method to put the level of incidence in the study population in
a sort of logical order, knowing that the female rate for lung
cancer tOday. is between 1/5 and 1/6 of the male rates.
Doll: I think the points raised are important in occupational
studies. I would certainly like to use internal reference
populations whenever possible. But it is common experience
that the numbers of people available for internal reference
populations are such that the greater possibility of the
differences being due to chance more than compensates for the
value of having a population for comparison which is otherwise
as closely similar as possible to the exposed people. I am sure
that in.epidemiology we must give a lot more thought to the
appropriate reference populations to use. But on the whole I
have come to the conclusion that the local county rates are
usually the best when data are available in sufficient detail so
that account can be taken of the age distribution of the population
in 5 year age groups for 5 year calendar periods. But one often
runs into the difficulty that population estimates in small areas
may be very unreliable unless one is operating around a census
period. I have seen, for example, some data from California
where an environmental hazard was attributed to DBMP which was
widely used as a pesticide in the country and which got into the
water supplies because the mortality from a half a dozen different
types of cancer looked to be higher in the areas supplied by
water with a high concentration of DBMP in comparison with that
in the areas with smaller amounts in the water supply. But
because small county areas were studied, a 10 year incidence
of cancer was related to a single year's estimate of the
population. Now, in California there is very considerable
226
migration of the Mexican population into California and the
available data which showed that by the end of the 10 year
period the areas of high concentration in fact almost doubled
their population whereas the areas of low concentration had in
fact substantially reduced their population. The whole excess
of cancer that in this study had been related to polluted water
supplies could be explained simply by demographic characteristics.
When one uses county populations I think one has to be very
careful that the population estimates are accurate. The great
advantage of using national population rates is that the estimate
of the population is so much more accurate, at least in Britain
and USA. I don't know about Norway. But having expressed that
view I would like to support very strongly the use of local county
populations for control of the standard population whenever possible
In practical terms the possibility of using internal controls is
really quite small because of the problem of small numbers, so that
it is difficult to distinguish between differences due to chance
and differences that are actually reflecting different exposures
of the factory population.
Langard: I certainly agree with this view. I also agree that
the use of internal references would possibly be wrong. But in
the Norwegian population which is very stable particularly in
industries located in narrow fjords and in instances where one
can in advance say that the migration has been low I think
internal reference might be relevant.
Astrup:
reported
Age restrictions in the use of
by Langard. Why was an upper
study populations were
limit of 65 years used?
. Langard: I used 65 years of age as an example. But the reason
for this - which might be right in particular studies is that an
upper limit for persons participating in a study should only be
used where the .. latency period or development time of the cancer
makes this acceptable.
Doll: I should be in a better position to say something further
on the use of reference populations after a symposium by the
Medical Research Council's Unit on the study of Industrial Cancers
to be held in a fortnight's time. It will address itself to the
problem Dr. Langard raised, namely the appropriate populations
to use as a standard in industrial studies.nn""I1I1I1I1IlIlTlTlllnn
227
6.4 Second follow-up of risk of cancer in the Norwegian aluminium
industry.
Aage Andersen, Bj~rn E. Dahlberg, Knut Magnus and Axel Wannag
. '
AaA/ll
228
5. juli 1984
Second follow-up of risk of cancer in the Norwegian aluminium
industry.
Aage Andersen~ Knut Magnus; Bj~rn E. Dahlberg 2and Axel wannag 3
1 The Cancer Registry of Norway, Montebello, Oslo 3
2 Ardal & Sunndal Verk Oslo 3.
3 The Institute of Occupational Health, Oslo-Dep, Oslo 1
229
Primary aluminium plants are located in more than 40 countries all overthe world, and about 10 epidemiological studies on cancer have been
carried out. In these studies, cancer of the lung have been the most
common site of excess risk, but an excess has also been seen for cancer
of the bladder, of the prostate and for leukemia. The first results
from the Norwegian study were published in 1982. An increased risk of
lung cancer in processing departments was demonstrated in two
subgroups: 1) workers with a short duration of employment and 2)
workers with a very long duration of employment in the older plants.
The results were difficult to interpret because of the lack of
information on smoking habits and the problem of choosing a reference
population for estimation of expected numbers.
Material
The first initiative to an epidemiological study on cancer in a
Norwegian aluminium plant was taken in the beginning of the 1970's and
the results were published in a report in 1975. The presentinvestigation started in 1975 by the Institute of Occupational Health.
Later, the investigation were co-ordinated with "Helseutvalget" in the
aluminium industry and The Norwgian Cancer Registry. All the plants
able to provide complete records of employment data were invited toparticipate.
The material comprises 7410 males, all alive at the beginning of the
follow-up period in 1953. (1147 from the plant in Tyssedal, 1119 fromEydehamn, 1488 from Sunndal and 3656 from Ardal). Those employed after
January 1970 and those with a total employment record of less than 18
months were excluded.
Epidemiological studies on human cancer have shown that many years mayelapse before an occupational cancer is demonstrable, and a follow-up
period of 30-40 years may be necessary to demonstrate an excess risk of
occupational cancer. As a long follow-up period was deemed necessaryfor this study, employees from four plants established after 1954 were
not included.
For each person employed the personnel files included name, date of
230
birth, period of employment as well as place of work within the plant.These data provided a basis for coding each worker's department andtotal period of employment. Each worker was allocated to the department
where he was employed for the longest period of time. Total
occupational history and information on smoking were unfortunately not
available. It was not possible to distinguish between those working
with the S~derberg and those with the prebake system, but this proved
impossible as many had worked with both. Eydehamn, however, has used
the prebake system only. The material was divided into two groups of
old and new plants. The two old plants started production around 1915
and the two new plants around 1950.
Methods
The cohort was followed up for total mortality as well as for cancer
incidence from the beginning of 1953 to the end of 1982. At the Censusin 1960, all residents in Norway, were allocated a personal
identification number. Matching of deaths and cancer cases which
occurred before 1960 had to be done manually, thereafter the matching
was fully automatized.
The Cancer Registry started in 1951 and has records of all new cases ofcancer occurring in Norway since 1953. Registration is based on
compulsory reporting from hospital departments and histopathological
laboratories.
The results are based on comparison of observed and expected number ofcancer cases. For estimation of the expected number, the five-year age
specific incidence rates for each year 1953-82 were used. As you later
will see, cancer of the lung shows rather large geographical variation
in incidence. Since the estimation is based on rates for those countieswhere the plants are located I will later discuss bias caused by these
inter-county variations for lung cancer.
Results
The first table shows observed and expected number of new cases of
selected forms of cancer during the follow-up period, for old
231
and new plants separately, and all plants combined. The data have been
ranked according to the observed/expected ratio.
During the 30 years of follow-up a total of 565 new cases of cancer(excluding non-melanoma skin cancer) was observed and the expected
number was 507. The only statistically significant difference for all
plants combined was demonstrated for cancer of the lung with 83 ob
served and 47 expected cases. The other types of cancer which showed anexcess incidence with ratio of 1.2 or higher were leukemia (21/15.8)cancer of the kidney (26/19.8), cancer of the urinary bladder (34/27.0)and cancer of the larynx (9/7.3). Among employees at Eydehamn 13 casesof cancer of the urinary bladder were observed versus 7.5 expected.
This excess was not demonstrated at the other plants. The following
analyses are confined to two types of cancer - leukemia and lung
cancer.
Leukemia
The observed and expected numbers of leukemia in processing and nonprocessing departments in old and new plants are given in table 11. The
processing departments include pot-room, cast house and anode-plants
and the non-processing departments comprise maintenance, transport,
service departments and administration. The ratio between observed and
expected numbers were the same in the total, 1.3 in both plant groups.
Table III gives the results for the two groups of plants by years sincefirst employment. No cases of leukemia were seen the 10 first years
after first employment. In the new plant group the highest ratio is
seen 10-19 years after first employment with 8 observed and 2.99expected. The numbers are small but may indicate an excess risk of
leukemia.
Cancer of the lung
The 83 cases of lung cancer are grouped according to processing andnon-processing departments in table IV. In the old plants an excess
risk is almost exclusively seen in the processing departments, with an
observed/expected ratio of 1.9 versus 1.0 in non-processing
232
departments. In the new plants the ratio is about the same in bothtypes of departments, 1.9 and 1.8.
Table V shows observed and expected number of new cases of lung cancer,by duration of total employment in each of the two plant groups and all
plants combined. A higher observed than expected number was observed
for all the groups and no trend with increasing duration of employment
can be demonstrated. The largest relative risk is seen among workers
with less than 4 years of employment in the new plants, and 15-24 yearsin the old plants. Table VI shows the number of lung cancer by number
of years since first employment for the two groups of plants and
departments. No certain pattern in risk was seen for the two groups ofplants.
In most of the tables on lung cancer the risk ~atio is larger than one.
A critical methodological problem is the selection of a reference
population for estimation of expected rates. The problem is illustrated
in table VII which gives the expected number of cancer of the lung
based on the incidence in Oslo, the country as a whole, and in the
individual counties where the plants are localized. The results
presented in the tables on lung cancer are based on the incidence rates
observed in the counties. On this basis a total of 47.1 expected cases
of lung cancer was estimated. If, however, the estimation had been
based on national rates and Oslo-rates this figure would have been68.6, and 128.8 respectively. The choice of another reference
population could therefore change the results and conclusions from this
study. It is our belief that the rates from the individual counties are
the best choice, but the expected numbers probably representunderestimates. It is known from published data from the Cencus Bureau
that the aluminium workers in these plants have partly been recruited
from other counties, and particularly for the plant in Ardal this will
introduce a bias, as the county where this plant is located has thelowest incidence of lung cancer in Norway.
The lack of complete individual occupational history, of data onexposure within the plants and, most important of all, of informationon smoking habits, makes it impossible to draw definite conclusions
from this study. It has been suggested by the medical officer that
233
there are more and heavier smokers in the study group than in thesurrounding male population.
The suggestion that the study population represents a selected groupwith a large proportion of smokers may explain the excess risk for
those employed for a short time only, but other occupational hazards
outside the aluminium plants under consideration should also be
investigated.
Conclusion
The extended follow-up of three years 1980-1982 does not add new
information to the previously published results.
Two groups show an excess risk of lung cancer: employees in the oldplants with 15 years or more in total employment and workers with less
than four years of total employment in the new plants.It can not be
concluded that this necessarely is due to occupational exposure.
The limitation of this type of studies are obvious. The difficulties in
choosing the reference population for calculation of expected numbers,the lack of information on smoking habits, lack of data on exposure
within the plants, and on previous occupational history, makes it
difficult to draw firm conclusions.
234
Table I.
Observed (0) and Expected (E) number of selected forms of cancer amongemployees in the Norwegian primary aluminium industry, 1953 - 1982.
Old plants New plants All plantsType of cancer 0 E OIE 0 E OIE 0 E OIE
Lung 40 24.1 1.7 43 23·0 1.9 83 47.1 1.8Leukemia 9 6.9 1.3 12 8.9 1.3 21 15·8 1.3Kidney 10 8.0 1.3 16 11.8 1.4 26 19·8 1.3Urinary bladder 19 12.2 1.6 15 14.8 1.0 34 27.0 1.3Larynx 2 2.8 0.7 7 4·5 1.6 9 7·3 1.2Other sites 171 185·1 0.9 221 204.4 1.1 392 389·5 1.0
All types 251 239·1 1.0 314 267.4 1 .2 565 506.5 1.1
235
Table II.
Observed (0) and Expected (E) numbers of all types of leukemia,1953-1982, in processing and non-processing departments.
Old plants New plants0 E OIE 0 E OIE
Processing 5 4.66 1.1 6 4.71 1.3Non-processing 4 2.19 1.8 6 4.20 1.4
Total 9 6.85 1.3 12 8·91 1.3
•
236
Table III
Observed (0) and Expected (E) numbers of all types of leukemia, 1953-1982,by years since first employment in old and new plant groups.
Years since first employment
1.5 - 9 10 - 19 20+
0 E OIE 0 E OIE 0 E OIE
Old plants 0 0·41 0 1 0.81 1.2 8 5.63 1.4New plants 0 1 .51 0 8 2·99 2·7 4 4.41 0·9
All plants 0 1 .92 0 9 3·80 2.4 12 10.04 1.2
237
Table IV
Observed (0) and Expected (E) numbers of all lung cancer in processing
and non-processing departments, 1953 - 1982.
Old plants New plants
0 E OIE 0 E OIE
Processing departments 33 17.4 1.9 24 12·7 1.9Non-processing departments 7 6.7 1.0 19 10·3 1.8
Total 40 24.1 1.7 43 23.0 1.8
238
Table V.
Number of new cases of lung cancer by duration of employment duringfollow-up period.
Years of Old plant New plants All plants
employment 0 E O/E 0 E O/E 0 E O/E
1.5 - 4 11 7·3 1.5 13 4.2 3·1 24 11.5 2.1
5 - 14 8 6.4 1.4 9 4.2 2.1 17 10.6 1.6
15 - 24 8 2.8 2·5 14 8·9 1.6 22 11.7 1.925+ 13 7.6 1.7 7 5.7 1.2 20 13.3 1.5
Total 40 24.1 1.7 43 23·0 1.9 83 47.1 1.8
239
Table VI.
Observed (0) and expected (E) number of lung cancer in processing andnon-processing departments, by number of years since first employment.
1953 - 1982.
Number of years since first employment
1·5 - 9 10 - 19 20+Plants 0 E OIE 0 E OIE 0 E OIE
Processing Old 0 0.6 0 3 1.8 1.7 30 15·0 2.0New 3 1.1 2.7 10 3·8 2.6 11 7.8 1.4
Non- Old 2 0.2 10.0 0 0.5 0 5 6.0 0.8processing New 0 0·7 0 4 2.4 1.7 15 7.2 2.1
Total Old 2 0.8 2·5 3 2·3 1.3 35 21.0 1.7New 3 1.8 1 .7 14 6.2 2.3 26 15·0 1.7
240
Table VII.
Expected number of cases of lung cancer among employees at the four
factories based on rates observed in Oslo, the whole country and theindividual counties.
Observed Expected number based on: .
Plant number Oslo Country County
Tyssedal 16 23·8 12.2 8·9Eydehamn 24 30.3 14·9 15.2Sunndal 12 20.2 11.6 9.0Aardal 31 54·5 29.8 14.0
Total 83 128.8 68.6 47.1
241
6.4.1 COMMENTS
Chairman: Are there any comments to Mr. Andersen's paper?
Norseth: I have one about the classification of maintenance
workers. In my experience maintenance workers have a rather
high exposure, depending on if they are located in the workshop
or if they move around the plant. If they move around they
often have a high exposure. What is the situation in the
primary aluminium industry?
Andersen: In many studies we can see that the maintenance
workers represent a high risk group. The classification in the
Norwegian Aluminium study is based on the information obtained
from the plants, and no data on exposure of "maintenance"
workers were available.
Mowe: The investigation and the conclusions in the updated
Norwegian study should prove that in every epidemiological
occupational morbidity and mortality study a reference group
inside the plant is needed. What we are interested in is not
the mortality in a certain plant or certain trade, but in
relating mortality to a given exposure. Therefore we have to
make up some sub-groups with definitive, with lesser and with
no exposure and then use the various external reference groups
to calculate expected numbers in these various sub-groups.
It should be possible to compare groups with varied exposures
to groups with lesser exposures inside. It should then be
possible to obtain more definite results. Bladder cancer
was not mentioned and yet in this investigation 2 years ago
there was clear suspicion of an increased risk of bladder
cancer in the old plants. It would indeed be interesting
to look more closely also at this problem in addition to lung
cancer. The problem is retrospective, but it is important
how to evaluate a case if you find one today. It is
interesting to look at the conclusion saying that the increased
risk is probably caused by life-style factors. This is
certainly a difficult question to answer and I would like to
refer to a statement by a Finish colleague. In a paper in a
Scandinavian Journal he said that the human mind - especially
when contaminated by too much academic dogma - is so constructed
that positive answers are more exciting than negative ones.
242
I do not think it is correct to characterise the present study
as negative.
Andersen: First: It is recognised that in epidemiological
studies there is always the problem of finding the correct
reference group. I hope that in the future better reference
groups will be available through collaboration with the Central
Bureau of Statistics. We will use the information on occupation
from the 1960 census and identify suitable sub-groups to be
matched with the Cancer Register.
Second: It is correct that cancer of the bladder was confined
to one plant in Eydehavn and as far as I recall from the first
study there were 13 cases observed and 6.8 expected. The
expected value is now raised to 7.5 but the observed number is
still the same. But as far as I recall most of the cases
were also identified in a sub-group of those who started work
1915/20 to 1929. After listening to Prof. Doll we should go
further into. bladder cancer and look at it in the future.
Third: I used "life-style" in my discussion and not in our
conclusion. But I think that smoking habits are also
important in this study.
Tj~nn: The two tables in the Norwegian study identify the
plants in two groups. There are also occupation groups, in
relation to time etc. But when the old plants and new plants
are separately grouped, what significance is there as far as
Lung Cancer or Bladder Cancer is concerned?
Andersen: It is hard to answer this since the expected number
in the old plants is not so different from that in the country
as a whole as it was at the time. Looking at the risk
ratios between the old plants and new ones they are the
same if you base the ratio on the expected number within the
county. But if you base it on the country as a whole
there is a difference between the new and the old plants.
Tj~nn: It is difficult to look at tables with number of cases
only. I would prefer to have relative risks instead of crude
numbers.
243
Andersen: If you take Sunndal and Ardal - the 2 new plants -
the observed number is altogether 43 cases. Based on the
county you have 23 expected cases, which gives a ratio of about
1.9. But if you use the expected number for the country as a
whole you find a ratio of approximately 1. In the old plant
group you have an observed number of 40 cases with an expected
number of 24.1 which gives a ratio of about 1.7. But if you use
the expected country as a whole, we have 27.1 expected cases
giving a ratio of 1.5. Thus for the old plants it makes little
difference which of the reference groups is used. One of the
problems especially with the new plants, is that when they started
production quite a high number of employees moved from a higher
incidence county into a lower incidence county. Thus in Ardal
the expected number was raised from 14 to 29.8.
Arns: As I understood it women have a much lower lung cancer
incidence than men. Concerning the expected number of lung
cancer in the population whichever you use, is account taken
that most of the aluminium workers are men?
Andersen: The expected numbers are based on males only.
Mowe: It is important to stress that the old and new plants
are not comparable because of the time factor. The new plants
started production in 1950 and the exposed population and the
man-years at risk have increased since that time. Only a
small fraction of the man-years at risk exceeds 20 years of
latency since first exposure. The old plants on the other hand
started production - and exposure - in 1919/1920 with a oeriod
of observation which started in 1953. At that time the survival
population is not comparable to the first population and the
fraction of the man-years at risk which has passed 20 years of
latency since first. exposure is much higher. It is therefore
rather interesting that the expected number for the 2 different
groups of plants have been compared. I think the old plants
should.be studied separately.
Andersen: I agree with you and we have tabulated the data in
that way except for one single table, all tables distinguish
between old plant groups and new plant groups.
244
Doll: The table showing the Lung Cancer Rates by processing
and non-processing departments - is perhaps the most revealing of
all the tables in the Norwegian study. It showed that observed
to expected is 2 for the processing departments and I in the
other departments, in the old plants. But that for the new
plants there is no difference between the departments (both having
ratios of 1.8) .
As pointed out the critical question is which appropriate
reference population to use. I think most people would
agree that the county is perhaps the best. But we have the
information that there was significant migration into the local
population. This would imply that the best reference rate
might be something between the national and the county rate.
Now, is it possible from the records of industry to tell
whether the proportion of people employed in the processing and
non-processing groups who came from outside the counties of
the new plants was the same or not? Because if you could show
that the proportion of migrants in the processing and non
processing workers is the same, the difference in the old plants
becomes very much more significant. Would it be possible to
get such evidence from the industry?
Andersen: I don't think so, but we can get such information
from the local authorities. We were surprised at the high
numbers of people who moved into Ardal during one year.
Langard: In this study you have assessed cancer in at least 3
different sites- Bladder Cancer, Lukemia and Lung Cancer.
During your presentation it was indicated that information about
exposure was very poor. The same applied to information about
tobacco smoking and accuracy even of job label was also
questionable. The number of cases in the study - especially
Lung Cancer - should make it possible to carry out an internal
case reference study in this particular case so as to eliminate
some of the limitations you have mentioned. Has it been
considered to do this.
Andersen: Yes and no. We have discussed it and are afraid of
the selection. In Lung Cancer cases, very often we cannot go
to the case. We have to go to colleagues, family members etc.
245
Mowe: If you combine the two groups shown in the table the
processing departments of the old plants have 30 observed as
against 15 expected cases. If you look at the non-processing
departments of these plants there are 5 observed as against 6
expected. That means a relative ratio of about 2.5 between
processing and non-processing departments in the old plants.
And in regard .to life-style factors one would have to study if
they smoked more in the processing departments with all the
exposure than in the non-processing departments.
Andersen: We have not said that there is no Lung Cancer risk
in the Aluminium industry. I agree with the point but we
have an additional problem in the table refered to. It
concerns the non-processing group in the new plants. There
could be different explanations for non-processing workers
because in the very old plants in the 1920/30's the transport
system was different from that in the new plants. The
transport workers .in the new plants are included in the
non-processing group but. most of their work is in the
processing. departments.
111'1'1111111111"111111111'11
246
6.5 Discussion
Chairman: It was planned that following the brief comments
after each of the individual three papers presented this
morning we would go on to a General Discussion of a wider nature.
It would seem, however, that we have already drifted into such
a wider discussion and I suggest that it continues. May I put
in a point: It has been implied that there are ethical
difficulties in going back to family and relatives to obtain
information on deceased persons. There is some experience
recently in Norway in the Man-~1ade Fibre Industry and other
industries. Perhaps it might be useful to have some comments
on such experiences? Such case inquiries are obviously
undertaken with the safeguards required by laws and regulations.
Astrup: I have undertaken a case enquiry relating to 5 lung
cancer cases in the Norwegian mineral wool industry. The
tables in the aluminium industry show that there are a lot more
cases. It might be difficult to inquire into the background of
so many cases. I must, however, agree that if necessary such
inquiries can be done.
Langar~: It is an enormous task to go back for information on
85 lung cancer cases and possibly double the number of references.
But we have done it in one study of 150 people. It should be
possible although it is difficult for cases who died 15 years
or more previously.
Mylius: It is very important to have smoking habits registered
in all places of work at the plants. We have done that.
Dr. Norseth was surprised about maintenance workers being
included among non-processing persons in the plant. We have
investigated such persons and found that they have the same
reaction to pollution as the other non~processing persons in
the plant, and why? The explanation is that they are using
respirators during work in the potrooms and thus do not react
like the exposed persons in the plant. It is very important
to correlate smoking habits and pollution in every part of the
plant.
Dahlberg:
to family
Which ethical problems are involved by
members, asking historical questions?
going back
247
Langard: We did not experience such difficulties in our
study and Dr. Astrup said the same.
Magnus: How reliable is such information?
check the reliability of such information?
Is it possible to
Doll: The last point is an important one. A lot of useful
information can be obtained by going back to relatives of dead
patients, but not about smoking habits. I think one can get
objective information about for example, the places where a
person has lived. In Norway this might to some extent be used
as surrogate information for actual smoking habits in the sense
that a man who at the age of 20 had lived in Oslo would be much
more likely to be a .cigarette smoker than a man who at the same
age was living in Ardal. I think that to go back to relatives
of dead patients and obtain a detailed residential history
would be informative. But I know a number of sets of data where
it has been possible to compare information given by relatives
after death with information given by patients before death.
As far as smoking habits are concerned this can give rise to
substantial bias as already pointed out. I myself would
never be prepared to use information about smoking habits
obtained some years after the person's death from his
relatives for comparison with any other material.
Langard: While I agree with Dr. Magnus and Prof. Doll there
are other sources of. information than the family and possibly
colleagues. In the cohort study of 300 asbestos exposed
people which I referred to and where one went back in the case
of 150 deceased members, information was acquired on what was
assumed to be fairly reliable knowledge both on asbestos
exposure and of tobacco smoking. For some persons family
information was known, for others information from colleagues
was known. In many cases medical hospital records were the
source of information. Most of these people had frequented
hospitals quite often. Some records were quite good with
regard to smoking habits, but certainly not on asbestos exposure.
Astrup: Our experience on mineral wool workers suggests that
oral information generally may introduce bias. As for smoking
habits. it is my impression that relatives sometimes tend to say
248
that people smoke less than stated in their hospital records.
But this could also vary depending on the interviewing doctor
at the hospital. Estimations can be difficult, but it is
important that there always exists some information written
long before anybody knew that these people were going to get
lung cancer. Information may thus be available both in the
records within the industry and in hospital records. This
type of information is not likely to be biased in the same way
as oral information given in retrospect.
Doll: The problem is to compare like with like. If one gets
20 year old hospital records of a deceased patient one must
ensure that the control data used are also 20 years old. This
probably means using other dead patients as controls when
seeking comparable information. Objective records must be
used, like compared with like.
Guthe: We have in Norway a statutory system some 30 years old
whereby information on the occurrence and diagnosis of cancer
is reported to the National Cancer Registry. Is there any
possibility that the statutes may be extended to include some
of the systematic information needed in future epidemiological
studies since it is obvious that we are in an area where
information collected previously will be needed in the future.
What thoughts have been given to adapting the cancer registration
system to present epidemiological needs? In short: could the
systematic information when reporting and registering cases
at the Cancer Registry also include the kind of information
we are now talking about, for example occupation data,
smoking habits etc?
Langmark: These problems have been discussed a lot among the
professional staff of the Cancer Registry. There is however, a
distance between ideal goals and reality. We have had one form
for reporting which has not been changed for 30 years. The
hospital clinicians are asked to state on this form the
patient's occupation but not life-style habits. Our experience
with the occupation question has made us pessimistic with
regard to the clinicians' motivation to fill in the report form
properly. Most of the patients are reported to the Cancer
Registry as eith "housewives" or "pensioners" or without any
249
remarks on the matter. We are trying to motivate our reporters
by means of repeated lectures, seminars, etc., hoping that
increased contact can increase motivation to enter such interest
ing items as have been suggested. Possibly we should have a
more optimistic outlook than we have had at the Registry.
Magnus: But should we not put more emphasis on getting less
but better information with respect to our main goal, namely to
obtain precise medical information. I think that other
information should be collected in separate studies. It is a
challenge not to the Cancer Registry but to the authorities,
to each plant a.o. to collect as good information as possible.
To expect that one could have a smoking registry combined with a
cancer registry is in my view not realistic. This is almost
a new discussion.
Langmark: The final word has as yet not been said about these
aspects. Our advantage is that although the reporting clinicians
do not fill in all parts of the report forms, they do report
relevant medical information to the Cancer Registry. We might
motivate further and appeal to loyalty. The type of symposia
which we are attending here may help to increase co-operation
among plant physicians, health officers etc. It is the past
general experience which makes us skeptical to the possibilities.
Guthe: I believe we understand the problem. I only disagree on
one point. I .believe that information concerning smoking habits
is anamnestic. medical information by definition, since it is a
major causative factor in the development of Lung Cancer.
Norseth: Physicians in the Hospitals are not qualified to take
working occupational histories. The only way to get this
information is to go to the plant physicians.
Langard: That the Cancer Registry should concentrate on
increasing the validity of the specificity of diagnoses seems
more important than including other types of information which
might be obtained separately. Also information form hospital
doctors might.influence diagnosis and its specificity. That
type of information should therefore be kept in separate
registers at the place of exposure and the information about
cancer in the Cancer Registry.
250
Magnus: I would like to quote a previous professor at the
Norwegian Radium Hospital when taking the anamnesis of patients
with oesophageal cancer. On inquiring about drinking habits
among such patients they said they drank practically nothing
although more than 50% were alcoholics. We could get into
the same kind of problem with smoking, though not necessarily
to the same extent.
111I11111111I111111I11111I1111111111
251
7. PANEL DEBATE
Special Panel Guest: Sir Richard Doll
Panel Members: K. BergA. Bjq.\rsethB. E. DahlbergS. LangardT. NorsethH. H. Tjq.\nnJ. R. Vale
Chairman: T. Guthe
Chairman: Welcome to this panel debate. It is hoped that our
special panel guest, Prof. Doll, the panel experts and the
symposium participants in the hall will all feel free to take
part in the debate. Dr. Dahlberg has kindly agreed to open
the debate with some introductory remarks.
4.1. Introductory Remarks
Dahlberg: Prof. Doll, members of the panel, ladies and gentlemen,
I invite you all to place yourselves in the position of an
Occupational Health Doctor in a Norwegian Aluminium plant.
Among the many problems he/she has to face are PAH (or PAC)
The plant doctor is supposed to evaluate the health risks and
give advice and information to workers and management. If
the plant doctor does not have the required competence and
knowledge, he/she must obtain the necessary information elsewhere.
In fact this is what we are doing at this symposium both
yesterday and today. When facing employees and management,
radio and newspaper reporters, the plant physician is the
one to represent the expertise. We are by now used to such
situations and I believe that this is how it has to be. It is
part of the plant physician's work, and a challenging task.
We ask your professional guidance and knowledge in handling
this difficult Question.
Since the first reports on the excess occurence of Lung Cancer
among potroom workers appeared, the plant physicians have been
working hard to get to the heart of the problem. The
interpretation of published data has been most difficult.It has been suggested that the causing agent is PAH. But do
We have been awaiting results of
we know that for certain?
are the combined effects?
252
Is it the whole truth? What
further investigations, pushing the answers ahead of us.
The Norwegian Authorities have nevertheless decided on a
maximal exposure level - or an administrative norm of
40 microgram PAR pr m3
air to be allowed in the working
environment of the aluminium plants. There are, however,
the very wide limits in the precision of the analytical
methods used as previously mentioned during this symposium.
It is understandable in the circumstances that the union asks
for a report in plain understandable terms on PAR, exposure
levels and health risks. I ask the panel's assistance in this.
and to put PAR in the wider context of all other pollutants in
in the working atmosphere of the aluminium plant. On the one
hand the plant physicians are sceptical of belittling the
possible health hazards of PAR in view of the focus sed interest
on its association with Cancer. On the other hand we have
been careful to draw attention to the other known serious
health hazards in the potrooms, i.e. lung diseases other than
cancer, e.g. potroom asthma.
The industry pays great attention to the Nordic Aluminium
Industries' Realth Committee's recommendations. We therefore
have the responsibility to give the best advice possible.
But giving advice concerning the working atmosphere, leads to
discussions of the processes of production and technology.
Indeed, what we think, mean and do in this respect today will
be reflected in the potrooms 10-20 years from now. Will we
at that point be able to say that we did our best? We ask
you to help us define PAR as a health hazard generally and in
the primary aluminium industry, and in conjunction with other
pollutants in the potroom atmosphere. This would make
practical formulations possible to serve the purposes mentioned.
I will now try to formulate some questions requiring answers,
even if some have already been discussed before.
(i) First Is there an excess of cancer in potroom
workers in the primary Aluminium industry?
(ii) Second If so, what is the extent of the problem and
which are the cancer sites?
(iii) Third If in the affirmative,
a. what is (are) the causative agent(s)?
(iv) Fourth
(v) F-ifth
(vi) S-ixth
253
b. what is the role of PAH compounds in
carcinogenesis?
c. how will one or more of the PAH compounds
affect pregnant and/or fertile women, keeping
in mind the increasing number of female
potroom workers?
d. is it possible that also gametic cells can be
damaged?
e. what is the effect of exposure to PAH compounds
and asbestos together, keeping in mind the
relationship between smoking and asbestos?
Do we have enough epidemiological, medical and
industrial hygiene knowledge to make recommendations
to management of a preferred type of smelter?
What should be the plant physician's attitude to
the Norwegian maximal "administrative norm" for
PAH of 40 ~g/m3 work air which is often exceeded
in the plants, and taking into account the
incidental character of this level, the limited
reliability and precision of sampling and PAH
analytical methods.
How should the plant doctors' attitude be to the
possible mutagenic activity and ecological
meaning of reported PAH levels in the atmosphere of
areas and villages adjacent to aluminium production
plants, when asked by community doctors and
politicians?
Chairman: Dr. Dahlberg has in his introductory remarks to the
panel debate raised a number of questions. Taking up the question
of the administrative norm of 40 ~g/m3 and PAH, analytical
methods and the wideness of their limitations reference was made
to the papers and our discussion of this topic yesterday. To
open the debate I wonder if Fjeldstad would discuss that further
in the context of the question raised by Dr. Dahlberg?
254
Fjeldstad: Yesterday I described the administrative norm and
how the present value of 40~g/m3 was established. It was
based on the percentage PAH in the tar on the filter. This
percentage can vary from 10-40%, which is quite a wide range.
With 10% you will get half of this norm value, or about 20 ~g/m3.
At 40% you have it doubled. Dr. Tj~nn and others might
possibly amplify on this question.
Norseth: As to the administrative norm of 40~g/m3 air it should
be made clear that there is absolutely no available data allowing
any kind of risk estimation related to this or any other level
of exposure to PAH in any industry. The value of 40 ~g is
guess work. When discussing this value we must ask why we
have it. One answer is to force industry to develop technology3
which will reduce exposure. As such 40 ~g/m is a fairly
reasonable level since industry has not yet reached that value.
When it does I would suggest that we lower it to 20, maybe 10.
The value is thus not at all re.lated to epidemiological
research although I think the presence of a cancer risk in the
aluminium industry is reasonably well shown to exist. We do
not know if there exists a cancer risk for people starting
to work in the aluminium industry today. But we know that they
will be exposed to carcinogenic substances. There is possibly
a very small risk, so small that it may be impossible to detect
it in an epidemiological study which really is a very coarse
method. If you are exposed to carcinogenic substances a cancer
risk must be assumed to be present. For this reason the Aluminium
industry should be forced to improve its production technology.
Dahlberg: I agree that we want to see the smelter technology
improved. On the other hand attention has been focussed so
much on PAH compounds that the special technological solutions
sought have cost hundreds of millions of kroner. Companies
have built and rebuilt the S~derberg pots to Sumitomo technology
mainly to get rid of PAH compounds in the environment.
Following such investments the company will stick with that
technology maybe for 10 years or longer. I would prefer
technology allowing improvement of the total working environment
and also implementing our needs with regard to all other
environmental factors and not only PAH compounds on which so
much interest has been focussed during the past few years.
255
Tj~nn: Concerning the 40 ~g/m3 as an administrative norm for
PAH it is fair to say that this figure is drawn out of a hat.
But we should also bear in mind that it is very difficult to
measure the PAH concentration in a potroom. Moreover,-
as we have heard - the various plant laboratories carrying out
the measurements come up with results greatly different from
those of the reference laboratories. I agree with Dr. Norseth
that we should encourage improvements to the working environment
in the aluminium plants; there is room for it. The administr
ative norm is not a limit below which we are safe or above which
we are unsafe. It is a value of convenience to encourage
improvement of the total environment in the aluminium industry.
I am not concerned about the large sums of money invested by
Norwegian industry in order to improve the environment. One
main point is what to do with S~derberg anodes. In my view they
should perhaps be dropped in the deep sea: A new technology is
needed.
Langard: We should not spend too much time on the administrative
norms. It was confirmed this morning by Prof. Doll that there
is no way to predict the cancer hazard related to the levels of
PAH exposure today. Therefore the figure of 40 ~g/m3 probably
is - as has been said - "drawn from a hat". But when govern
mental institutions put forward such values they should also
consider the cost of such requirements as compared with other
improvements. obtainable with the same amount of money.
Norseth's comment that administrative norms are instruments
to force the industry to improve technology can only be
considered as political limit value for environmental pollutants.
In that case we have left the basis we have had for threshold
limit values up until now.
Kristoffersen: Hvis vi skulle diskutere 40 ~g/m3 PAH b~r det
gj~res i et annet forum dvs med folk fra fagbevegelsen,
Yrkeshygienisk institutt, Arbeidstilsynet og arbeidsgiverene.
Det er sagt ting her som jeg f~ler jeg ma ga imot. Det ble
sagt at det ble brukt flere .,hundre millioner kroner for a fa
vekk PAH. Det er ikke riktig. Industrien i Norge gikk inn
for Sumitomo for a klare flere ting. F~rst, ville de ~ke
levealderen pa elektrolysecellene fra 2-3 ar til 6 ar.
Regn ut og se hvor mye penger de ville tjene pa det. Videre
256
ville elektrisitetsforbruket bli nedsatt betraktelig. Jeg
var med fra begynnelsen for tillitsmennene i diskusjonen om
Sumitomo. Vi la vel pa 17-17.5 kwh pr. tonn aluminium.
Jeg tror japanerene sa at vi skulle komme ned i 14-14.5 kwh.
Det har imidlertid ikke slatt til. Vi gikk over til Sumitomo
pga at arbeidstilsynet satte sa harde normer. Investeringene
ble ikke 200 millioner men kanskje 400-500. Det er deres egen
feil idet Sumitomo i innkj~p kostet 90 millioner kroner. Resten
er hevet ut av vinduet fordi det ble tullet med a fa teknologien
i gang. Sumitomo teknologien gir t~rre anodetopper. Det minker
PAH og det blir helt andre forhold i elektrolysehallene bl.a. fordi
en far kniver istedenfor a kj~re rundt med en hakkespett med 110 dB
st~yniva. Hele arbeidsmilj~et kan altsa tas vare pa med denne
teknologien. Jeg synes at f~r en kommer med uttalelser b~r en
sette seg inn i hva det er gjort pa arbeidsplassene. Forholdene
er Sa pass gode idag at vi ligger under de administrative normene
sa og si bade for PAH og for st~v.
Skogland: As representative of Norsk Hydro's Karm~y Fabrikker I
should like to make some comments. The epidemiological studies
reported at this meeting hav.e not taken the exposure level into
account. We have even seen that the workers in prebaked plants,
and transport workers in S~derberg plants are registered as non
exposed persons. As a comment to Kristoffersen's remarks, I have
here the results of the measurement of the exposure levels at
Karm~y plant. You will see from the figure that the group "others"
- which mainly consists of transport workers at the S~derberg plant
has almost the same exposure as the cell operators. If the
epidemiological studies put transport workers into groups of non
exposed workers - then the results of the epidemiological studies
are unreliable. In the aluminium industry a lot of time is
spent measuring the exposure level and great efforts have been
made to reduce it. What is the point of measuring exposure levels
and reducing the. levels if the exposure levels are not taken into
account in the epidemiological studies? What is then the purpose
of an administrative norm for exposure (40 ~g/m3)? And if the
exposure level has so little importance, does this mean that we
can now reduce the number of measurements when the exposure3
level gets below 40 ~g/m ?
257
Doll: I would like to make two comments.
(i) The first is in relation to Dr. Norseth's statement that no
data allows any risk estimate to be related to specific values of
PAH's. I strongly agree with him, but would like to link that
with the last speaker's remarks. The fact that epidemiological
studies have not made much use of environmental measurements is
because they have not been available for use. It is the ambition
of every epidemiologist to be able to relate his observations of
disease incidence in groups of men and women to their environmental
exposure and to their behaviour measured in quantitative ways. So
every epidemiologist supports the last speaker in saying how impor
tant it is to collect such measurements and then to use them to
interpret the observations we can make on men and women.
(ii) I would then like to go back to Haugen's paper yesterday.
I think it is unwise to rely on some environmental measure as a
means of controlling hazards, without taking into account that for
the pollution from that chemical in the atmosphere to have any
effect on the body it has to be absorbed into the body and
metabolised and brought to the site of action. I would urge
that whilst using, for the time being, these environmental measures
of PAH as a means of controlling or attempting to control the
hazards and for monitoring the extent of pollution in the working
environment we should recognise that these are only guesses at
what is the correct thing to do. We should be monitoring the
biological exposure of the actual workers the whole time.
Because it may well be that people are exposed to large amounts
of chemicals which - if you treat them in the appropriate way
will cause enormous amounts of cancer in animal species and yet
will not cause a single cancer in the human because the chemicals
are absorbed in a different way or are not biologically available.
On the other hand there may be chemicals which have not been
demonstrated to have any effect which in the particular circum
stances in which humans are exposed and with the specific
metabolic processes of man are in fact causes of disease. I think
therefore it is most important that whilst we continue to operate
the threshold limit values, we should always bear in mind that
these are just regulations which are the best that can be recomm
ended at any given moment. We should continue to keep the work
force of any industry under observation and if we suspect that it
is being exposed to any unusual hazard or disease we should make
biological measurements because it is only by controlling the
258'· .'
actual metabolised chemical that we can really .be sure that we
are controlling the risk to the individual.
Bj~rseth: Dr. Tj~nn mentioned that we should drop the S~derberg
anodes "in the deep sea". As an environmental chemist I am of
course against all kinds of marine dumping! Addressing myself
to Prof. Doll's comment, I would like to show a table listing all
the techniques discussed yesterday. We talked about chemical
analysis, short-term testing, animal experiments and epidemiology.
On the left hand side I have suggested how easy it is to perform
the analyses on these measurements. In the second row the
relevance of the data are given. For the chemical analyses it is
quite easy to do the measurements, but there is still a question
mark about the relevance of the data. The reason is that we are
concerned with the atmospheric concentration of compounds that are
inhaled. We can say nothing about the body dose of these
compounds and definitely nothing about the target dose. I desist
from saying anything about how we should rate the short-term
animal experiments and the epidemiology findings since I am not a
professional in those areas. But I maintain that there are
question marks concerning the. relevance of the chemical data.
We should also keep that in mind when we evaluate the data from
the aluminium plants.
Reis~ter: I am a doctor at Husnes aluminium plant which is a
prebake smelter. I have some remarks to the debate and
questions to the panel concerning occupational, environmental
carcinogenesis and the presence of substances in the working
domains. In later years warning of cancer risks has been
proclaimed by various medical research institutions. What
implications do the different cancer risk factors have for
humans in general and for the individual person? A one-sided
approach against cancer can be misleading or wrong. Generally,
diseases might take the form of bone marrow or brain damage,
lung tissue destruction or serious allergic reactions etc.
The combined effects of chemical substances must be noted.
Over 2,000 chemical substances are suspected to be carcinogenic
for experimental animals. In comparison one has reliable
information that only about 30-50 of these are carcinogenic
----_._----~~~~~~~~~~~
259
to humans. Knowledge of cancer risk factors for humans comes
from costly bought experiences in exposed groups and/or single
outstanding observations by skilled medical doctors. So the
limitations of epidemiological methods and doubts about the
reliability of research observations justify conclusions which
tend to create fear among employees? It is not only a medical
problem in the larger perspective it is also an ethical, political
and legal one. What is demanded from us is an open and honest
presentation of our incomplete knowledge, inviting political organs
together with the employers, employees and their organisations
to establish guide lines and limit values of the potential
importance of the situation in preventive health care.
Norseth: I have a comment to the last speaker. The forming
of a committee with all parties involved to decide recommendable
exposure levels is exactly what is done. As a comment also to
Langard, all administrative norms are political and have always
been so. In this country the administrative norms are
established by discussion between labour organisations and the
employers, i.e. a political decision. The medical background
is often very weak. As a comment to Dahlberg, I agree with him
that we should be careful not to concentrate on one factor and
ignore other hazards. As to Bj~rseth, he overlooked an important
factor by not mentioning biological marker monitoring. Maybe
they are the most important ones at present. Unfortunately we
do not .yet know the importance for the single worker of a
biological marker like DNA protein adduct or genotoxic substances
in urine or in sputum or wherever you look for it. What is
really needed is a systematic monitoring of biological markers
combined with proper epidemiological screening so that hopefully
we will know what biological markers really mean. We would then
have a good way of estimating health risks.
Drabl~s: We industrial doctors have to take measures because of
suspicions that some environmental component may cause carcinoma
and we cannot wait for proof. We have heard that there is an
increased risk of leukemia. Can anyone suggest which
environmental components are causative for leukemia?
.2,60
Langard: I would like to comment on the question of interaction
raised by Dahlberg, Reis~ter and Norseth (yesterday). Experiments
have shown that the clearance of PAH from the airways of animals is
reduced by a combination of dust and PAH exposure. A combination
of aerosol and PAH probably makes exposure to PAH more extensive.
The human situation is similar (Cohan in "Science" some 3/4 years
ago) and we have indication that a combination of smoking and
aerosol results in more airways retention of the aerosol among
smokers than among non-smokers. This could indicate that the same
exposure actually gives a higher or stronger exposure in smokers
than among non-smokers, since the retention of the particular
.particle is much longer in smokers than in non-smokers. This
might in part explain the recognized interaction between asbestos
exposure and smoking. At least one of the "other factors" in
the Norwegian plants refered to by Dahlberg may be asbestos. The
excess risk observed in the Norwegian study is about 2/1 for lung
cancer. This is not very great as compared with the asbestos/
tobacco situation. It could be that just the amount of asbestos
used in the aluminium industry could explain some of this increase.
I assume that a lot of potroom workers have been exposed to
asbestos during a long period of time. Smoking is probably more
prevalent among these populations and interaction between asbestos
and tobacco could also explain part of the excess. In combined
exposure groups Italian colleagues have in a case referent study
attempted to determine how great the cause fraction is, or - what
is the attributable risk referable to asbestos and tobacco
respectively and how much is referable to the combination of the
two. In that particular study asbestos as a causative fraction
contributed only 6% and tobacco with about 40%. This phenomenon
could explain a part of the excess in the Norwegian aluminium
study if asbestos had been present.
Sanner: The possible cancer risk in the primary aluminium
industry was evaluated by the International Agency for Research
on Cancer (IARC) late last year. As a participant in that
meeting I would just like to cite the conclusion with regard to
epidemiological studies. The evaluation was: "The available
epidemiological studies provide limited evidence that certain
exposures in the aluminium production industry are cancerogenic
to humans, giving rise to cancer of the lung and bladder. A
possible causative agent is pitch fume. There is inadequate
evidence that occupational exposure in the aluminium production
industry results in hoematolymphopoietic and pancreatic cancer".
Chairman: One of Dr. Dahlberg's questions was that if there is a
cancer excess, which are the sites? Can it be answered more
precisely than the discussion has brought out so far?
Doll: I think we are all in ,agreement with, the International
Agency for Research on Cancer's conclusion that there is evidence
to make us accept that there is a hazard of lung cancer and bladder
cancer in certain parts of the primary aluminium industry. But
we haven't yet faced up to the question of the reality of the
existence of the other hazards that have been mentioned. When a
large number of studies are done of any group of workers and a
large number of cancers are looked at, inevitably there will be a
substantial proportion in which the standardised mortality ratio
(SMR) is above 100. What tests are we now going to apply in
order to accept these excesses as being occupational in origin
rather than the chance findings that must occur regularly in such
circumstances? Obviously if one can relate them to specific
chemicals which are known to produce that type of cancer in other
circumstances one will be inclined to accept the existence of a
hazard in the industry and one would also be inclined to accept it,
if you could show a relationship with length of exposure and with
a specific period after exposure. Now, to my mind none of the
other cancers that have been mentioned really pass any of these
tests, though I wouldn't be prepared as yet to dismiss them
altogether. I think we can dismiss the possibility of a hazard
of pancreatic can?er because that has not been shown anywhere
outside the USA where it was first suggested. Milhams suggestion
should not be regarded as independent of the study carried out by
Rockette and Lorraine because they both covered the same set of data
Added to this the latest studies show that when the incidence of
pancreatic,cancer is compared with the incidence in the local
counties rather than with the national figures the excess of that
disease disappears. So far as I am concerned there is no
evidence to concern us about pancreatic cancer. Concerning
larynx cancer the average intelligent person would say that
262
if you accepted a risk of lung cancer there should be a risk of
laryngeal cancer. In practice this does not apply epidemiolog
ically though possibly because laryngeal cancer is so much more
uncommon and one does not obtain enough data to test the hypothesis.
But I would at any rate keep larynx cancer with a question mark
against it, although I don't believe there is sufficient positive
evidence to say that it is produced. But on common sense grounds,
one has to consider the possibility of it being produced if the
chemicals going past it produce cancer in the bronchial mucosa.
Though of course they may go past the larynx without actually
depositing on it. Leukemia is I think extremely difficult. I
am not aware of any chemicals in the PAH group which have been shown
to cause leukemia in other situations though there is now some
suggestion that cigarette smoking may produce leukemia. If this
is confirmed, the possibility that the aluminium industry is also
producing leukemia must be considered seriously. One of the
problems with leukemia is that we do not know what tests to apply
epidemiologically about the relationship we would expect between
the date of first employment (or first exposure) and the develop
ment of the disease. Certainly we cannot expect it to be the same
as for the epitelial cancers. We cannot say that we should look
for an excess 15 or 20 years after first exposure, when we know
that the leukemias that are produced in humans by chemical exposure
or by ionizing radiations occur with maximum incidence within 5
years of first exposure. To my m~nd at the present moment we
should keep an open mind about leukemia. We should not dismiss
it, but neither should we accept it as an occupational hazard.
I will. add to that cancer of the kidney which I spoke about this
morning. I think Dr. Guthe's comment on the existence of an
excess among coke oven workers in the steel industry is an
interesting point. But if there is a risk the evidence points
to it being associated with the pre-bake process. This reminds
us once again that we don't really know what are the specific
agents responsible for the carcinogenic hazards.
Guthe: In the aluminium industry the question of possible
health effects of magnetic fields has come up and leukemia
has been mentioned. Would Dr. Tj~nn care to say something
about that?
263
Tj~nn: Magnetic fields is an interesting area and some health
effects have been described. The sUbject will be discussed
in a forthcoming seminar in Sweden. In connection with leukemia
benzene should be mentioned, since I believe it can be
destilled from pitch and mineral coke of the anodes.
Norseth: I would like to put a question to the panel. If
we did not find by epidemiological investigations an increased
cancer risk but still know that there is an exposure to
carcinogenic substances, will the question if there was an
epidemiological risk really change our attitude? Something
had to be done to improve the working atmosphere even if the
results of the epidemiological results were so called negative.
In my view epidemiological results are not negative. There are
both positive and inconclusive epidemiological results since
you always have to figure out what is the lowest possible risk
which could be detected. If you figure this out I feel that
the highest acceptable risk is still lower than the lowest that
can be detected by the epidemiological investigation. Then a
positive epidemiological investigation should not change our
attitude to the problem. This is an ethical problem.
Doll: The debate which Dr. Norseth has initiated is one in
which I should like to join if you could set aside two days
for discussion! I would however like to say a few words in
response, relating to the meaning of words. It is easy to say
that some agent is a carcinogen and translate that in our
minds to meaning it causes cancer in the individual. But a
"carcinogen" means that in certain circumstances somebody has
been able to produce cancer with it in an animal by for example
injecting it or doing something else to it that succeeds in
producing cancer. But first of all we have to know something
of this chemical's bio-availability. It may be completely
immaterial that it exists in the atmosphere, as it may not
reach the target tissue or it may not be absorbed. We
cannot just say that it is a carcinogen and therefore it
must be controlled. We want to know if there is something
which humans are absorbing in such a way that it will produce a
risk to man. Very often we have to assume that it will do
so because we want to act on the safe side.
2611
Langard: Commenting on the same aspect there is a type of
economic priority in the industry and in the community. If
we know we have certain carcinogens in the work places should
we invest a lot of money to reduce or eliminate these instead
of using the same amount of money in areas where the effect
would be more efficient for preventive purposes?
Chairman: Another question was raised by Dr. Dahlberg in this
context of the total environment related to conditions in focus
in the aluminium plants in addition to cancer. Looking first
to the lungs, I wonder if Prof. Vale would like to say something
about lung conditions other than cancer. You have discussed
these at previous health conferences concerned with the
Aluminium industry.
Vale: As a chest clinician I know little about the various
PAR compounds. I think however, that the question we have
been discussing today, namely the carcinogens in the potroom
atmosphere is actually a rather small fraction of the health
problem in the plants of the primary aluminium industry.
I would like to remind everyone of the other kinds of
respiratory disorders which occur: obstructive diseases,
asthmalike or chronic airflow obstruction. These are much
more frequent than lung cancer and undoubtedly have a far
greater impact on the health of aluminium workers. I
agree with those on and outside the panel who have stressed
the danger of focus sing too much on PAR compounds, leading
to technological "improvements" which may actually deteriorate
the atmosphere with regard to so-called inert dusts and
other pollutants. I consider it important to make these
points here and now even if they appear to be a little
outside the topic of this symposium.
Dahlberg: Even if it can be considered to be a little on the
side of this symposium it is important that the questions of
PAR is put in a proper context in the total environment. As
265
plant physicians we should go back and discuss it in such a
context. It would also be interesting to know which role PAH
compounds have as agent(s) or element(s) in the mechanisms
behind the asthma reaction and the chronic diseases. We
do not have any answer to this at the moment, and research
is needed in this area. Such research work should not be
secondary to cancer research.
Astrup: Dr. Dahlberg put forward the question if PAH compounds
destroy or harm gametic cells. As many know it has been
recommended to remove pregnant women from the potrooms of
aluminium plants. In this connection I would like to ask
Prof. Berg if we should allow fertile women to work in the
potrooms at all? If they continue to work there, would he
recommend studies recording the frequency of births, spontaneous
abortions, malformations etc.
Berg: Yesterday I quoted some circumstantial, indirect data fr0m
experiments with mice in which relevant compounds had been given
to pregnant mice. This resulted in tumours in adult life after
intrauterine exposure. Also, in an experimental animal series
(Tomatis) an increased frequency of tumours was found in later
generations. Taken at face value this should mean that genetic
transmissible changes predisposing to cancer had been created by
the intra-uterine exposure. It seems to point to gametic cell
damage in the animals so exposed. Also, a reduced number of
premordial oocytes was found in prinatally exposed animals.
So it seems that the exposure could cause significant damage to
the gametic cells. Having said that I must stress again how
indirect and circumstantial this evidence is. I have no idea
of how the doses em~oyed would relate to the amount of exposure
in the Aluminium industry. If we believe that exposure in the
industry has caused cancers, it would seem reasonable to assume
that DNA damage has occured. You would then have an obligation
to suspect that DNA damage could also take place in gametic and
not only in somatic cells. But again, man is a complicated
animal. To my mind more important than what you have been dis
cussing most of the day, is the question if PAH and several
other compounds in the industry do in fact cause transmissible
genetic damage. I referred to this yesterday. It is difficult
1',,26l6
to examine this question. The kind of studies one should do,
would involve very extensive experiments. It is easy to say that
they would be too expensive.
Concerning pregnant women in Aluminium plant working environments,
anybody with good sense would not want a pregnant woman in
such an environment as germinal tissue might be quite vulnerable
at the foetal stage. There is also the broad question about
teratogenicity of these compounds. In many ways we know far too
little to draw any practical conclusions concerning fertile women.
But mutations can also take place in fertile men. The very
long term approach to this would be to try to establish - perhaps
through collaboration with other countries - systems to uncover if
there exist mutant proteins which I alluded to yesterday; and
by utilising some of the other new techniques which are now coming
up, notably th",_ new possibilitiesof examining DNA itself.
Astrup: I wonder if I could reformulate my question. As it
has been recommended that pregnant women should not be allowed to
work in the potrooms, do you think that they should be removed
earlier?
Berg: I meant to say ~ to that and my main reason was the
Tomatis data from animals.
Chairman: If there are no more comments on this aspect, I suggest
we move on to one of Dr. Dahlberg's further questions. It
concerned production plant communities in which there were local
doctors and politicians asking questions about pollution of the
external environment and if this pollution could have an ecological
effect. we had a paper on that subject, yesterday. We also
have in the audience representatives of the 8FT.
J~ger: 8FT has only begun to consider the question and have
as yet no answers. Clearly we want to know what the levels of
PAH compounds in the 'sl,lrroundings of Aluminium plants are. we
also hope to get help from the experts as up to now we are
somewhat bewildered by what these PAH levels mean.
---~,-----
267
Thrane: Avoiding repetition of what was said yesterday, I want
nevertheless to draw attention to the total PAH burden in the
environment. There were high atmospheric concentrations of PAH
in the area. I also pointed to the burden of the PAH in the
dust settling on the ground. We found quite an amount of PAH
in such dust. It could get into the soil and also cover the
vegetation in the area. By this pathway it could enter into
the ecological system.
Doll: Can anyone tell me what the comparable measurements of-,---
PAHs are in the Finish fir forests in strong sunlight? I
have been unable to trace the reference, but I have been told
that a recent study in Finland has shown a very substantial
increase in PAH in the forests following clear sunny days.
Chairman: Since nobody seems to have information on this point
I suggest that we move on to one of Dr. Dahlberg's further
questions, namely if we have enough knowledge of technology to
make recommendations today for the type of smelters which are
going to serve us into the 1990's. Can Dr. Dahlberg first
amplify on his question?
Dahlberg: The reason for this question is that we are often
asked by the management, if we know enough and if we can give
recommendations. We have already had a long debate about the
40 ~g/m3 administrative norms for PAH, but in formulating this
question my hunch was that Norwegian engineers have competence
to build smelters that are very good and which can give us the
very fine working atmosphere we all want. We are all aware
of the fact that improvements cost money and that the money
should be invested in the right place so the effect on the
working environment can be seen. Are we doing this? If
we are, we must realize that we are also pointing to some of
the ways to develop future smelters. Possibly a management
representative present may wish to comment on this?
Chairman: Perhaps Mr. Ellings~ter who is also a member of the
governing council of the Aluminium Industry's Secretariat for
Heal±:h:,_: Environment: and. Safet"Lwauld -comment?
"
268
Ellings~ter: I have been listening to the presentation of
the papers and discussions for two days and have so far
refrained from making any comments. However I would like to
ask Prof. Doll to excuse my commenting in Norwegian for the
benefit of those who have difficulties in following the
discussion in English.
Dahlberg har i det siste sp~rsmal tatt opp hvilke rad han
skal gi til ledelsen og bedt om hjelp til a gi slike rad.
Noen unnviker a svare, andre gir svar som er av liten hjelp
selv om man har lyst til a dumpe S~derberg anodene i havet.
Faktum er imidlertid at S~derberg ovnene star der og det tar
tid a dumpe dem i havet.
Jeg har pa mange mater sympati for bedriftslegene. De er i
en vanskelig stilling. Pa den ene side ma de justere seg
til det praktisk liv og pa den annen side skal de v~re
profesjonelt ~rlige.
Vi er n~dt til a finne en l~sning og jeg viser til Langards
relevante innlegg: at vi er n~dt til a v~re praktiske og
fornuftige og a se hvordan vi b~r bruke investeringsmidlene
pa best mulig mate.
Vi i industriledelsen og som ogsa er medlemmer av styret for
Aluminiumindustriens Milj~sekretariat er n~dt til a trekke
praktiske.konklusjoner. Vi kan ikke i det uendelige
diskutere nye pr~ver. Verkene star der.
Den konklusjon jeg trekker er at det ligger i luften at det
er en overhyppighet av kreft ved Aluminiumverkene.
Overhyppigheten synes ikke Sa stor at det er noen umiddelbar
grunn til omgaende a sla alarm. Det arbeid som er gjort har
v~rt verdifullt idet det har skaffet oss ny kunnskap.
Usikkertheten som er kommet til uttrykk pa dette seminaret
er ogsa en nyttig erfaring.
Det er dessuten en konklusjon at vi b~r overvake situasjonen
fremover i tiden.
En annen konklusjon er at det fra Aluminlumindustriens siden
og fra Milj~sekretariats side ma sees praktisk pa om vi skal
rette fokus pa milj~ og helse noe bort fra kreftsykdommen og
i retning ogsa av andre helseplager i industrien slik som bl.a.
og§~ Prof. Vale understreket.
Jeg har ikke nevnt noe s~rlig om nye annlegg som ville
forbedre ihvertfall arbeidsatmosf~ren. Installasjonene
f.eks. pa Karm~y viser at det fysiske arbeidsmilj~et er
blitt vesentlig bedre sammenlignet med driften av de
gamle S~derberg ovnene. Det er imidlertid praktiske og
~konomiske grenser. Vi kan bekalge at de er der, men en
kan ikke komme utenom.
Kristoffersen: Dahlberg's siste sp~rsmal angar ikke bare
ledelsen pa bedriften. Fag-bevegelsen stiller det hver
dag. Mange innenfor fagbevegelsen har gjerne den mening at
hvis de arbeidene som er satt i gang pa aluminiumsverkene i
tilknytning til rammekravene blir fullf~rt sa kan vi benytte
S~derberg.ovnene et stykke inn i 1990 arene. Jeg har i Sa
mate v~rt optimist i lengre tid. Hvis al~ parter pa
bedriften, fagbevegelsen og bedriftsledelsen, jobber sammen
sa klarer de a fa til.bra forhold pa arbeidsplassen. Men
ut i nittiarene er S~derberg ovnene blitt sa gamle at de
ma skiftes ut, uansett. Det er da bare en mate a
skifte dem ut pa, nemlig med prebake annlegg. Pr. dags
dato er vi ikke Sa glad i prebake annlegg. Det er
kanskje litt rart a si. I prebake hallen pa Karm~y
er luften sann som den er herinne, dvs helt til man
apner dekslene, da kommer r~k og st~v ut, men det er
ikke samye. De som gj~r de verste operasjonene far en
god del st~v eksponering mens de ~vrige far sv~rt lite.
Nar det skal legges om ma det iallefallgj~res litt etter
litt. Pr. dags dato er det ca. 6000-7000 mann ansatt
i aluminiumindustrien i landet. Nar en gar over til
prebake generelt sa blir det ca. 2500, ihvertfall ikke mer.
Tj~nn: En uttalelse jeg har kommet med er blitt sitert
noen ganger, nemlig a dumpe S~derberg anodene i havet.
Den er blitt protestert av generelle milj~messige grunner
idet havet ikke skal forurenses. La meg si det pa en annen
mate: i hallene hvor det elektrolyseres aluminiumoksyd b~r
en ikke varme opp petrol koks og bek og jeg tror ikke at
roterende kniver og endret S~derberg teknologi vil forbedre
forholdene s~rlig f.eks. for boltetrekkere selv om man har
plikt til a ha verneutstyr. La meg til slutt si at det
har v~rt interessant a v~re til stede pa dette m~te som har
holdt en h~y vitenskapelig standard. Vi har fatt bedreftet
oppfatninger som har foreligget tidligere. For Arbeidstilsynet
er dette verdifullt i den period vi na gar inn i, nemlig
det siste ar for oppfyllelse av nav~rende rammekrav for
Aluminiumindustrien som gar ut pr 1.1.85. Nar det gjelder
kreft situasjonen f~ler jeg meg forsavidt beroliget.
Kreftrisikoen er vel til stede og det er blitt reist
interessante sp~rsmal om andre former for kreft enn lungekreft.
Jeg haper det blir anledning til a f~lge disse opp. Det
som er uttalt om den administrativ norm pa 40 Vg/m3 bekymerer
meg, nemlig sp~rsmal om 41 er gaIt og sv~rt risikabelt og
om 38/39 er riktig og absolutt sikkert. Dette er
selvf~lgelig ikke en realistisk mate a stille sp~rsmal pa,
s~rlig tatt i betraktning den store analyseusikkerthet
som raderog hvor vi Sa ringepr~ver som avdekket at PAH
konsentrasjonen i: samme pr~ve kunne variere med en
faktor pa 3-4 og muligens opp i 8-9 i enkelte pr~ver.
Det er klart at analyse verdien ma taes med forbehold for
pr~vetakning og analysemetoder,og brukes som veiledning,
retningslinjer. Norske aluminiumsverk kan neppe komme
ned til lik standard uten a ga over til en annen teknologi,
dvs prebaked. Vi i arbeidstilsynet takker for invitasjonen
fra Aluminiumindustriens Milj~sekretariat til a komme her.
Jeg haper at vi far anledning til a f~lge arbeidet videre
og at vi fortsatt viI fa informasjon og ogsa kanskje bli
invitert neste gang!
Skogland: Jeg viI gjerne ga tilbake til det Bj~rseth
stilte et stort sp~rsmalstegn ved, nemlig hvorvidt det
~ar relevant a gj~re malinger og analyser pa PAH.
Det er ikke a ko~~e forbi at det er vanskelig a ta
representative pr0ver, og det er vanskelig a gj~re
analyserer med en tilstrekkelig grad av n~yaktighet,
slik som det har viste seg i ringtestene som ble
presentert igar. Figuren jeg viste angikk PAH
eksponeringen for arene 1981-82-83 i S~derberg
annlegget pa Karm~y fabrikker.
Rutineunders~ke1sene b1e foretatt var og h~st. Hver
unders~ke1se omfattet 2 skift pa ti1sammen 80 operat~rer
hvorav ha1vparten b1e unders~kt m.h.p. PAH-eksponering.
Ma1ingene er he1t i trad med driftssituasjonen vi hadde pa
Karm~y fabrikker. Ved den f~rst rutineunders~ke1se av stort
omfang h~sten, 1981, var driftssituasjonen re1ativt god, slik
som det. fremgar av verdiene for ce11epasserne og transport
operat~rene. Bo1tetrekkerene var mindre a skryte av. Dette
forundret oss fordi Karm~y fabrikker var en av de f~rste som
fikk innebyggete bo1tetrekkerkraner. Vi satte igang med a
finne en fork1aring. Para11e1t med dette fikk vi imid1ertid
store driftsforstyrre1ser. Det var str~mbrudd pa Karm~y
24. november 1982. A11e ce11ene nfr~sn ti1. De b1e started
opp igjen ved arsskiftet 1981/82. Vi ansa det n~dvendig a
gj~re en ekstraordin~r arbeidsmi1j~unders~ke1se i januar 1982
for a se hvordan eksponeringen da var hos operat~rerene. Hos
bo1tetrekkerene var den skyh~y. Dette er operat~rer som sitter
i inne1ukkete f~rerkabiner og utf~rer automatisk bo1tetrekkingen
ved a betjene spaker inne i kabinen. Etterhvert som vi fikk
skikk pa driftssituasjon, stabi1iserte ogsa mi1j~situasjonen seg
for ce11eoperat~rene, og for de som jobbet pa gu1vet i
e1ektro1yseha11ene. Det er min og andres erfaring at en stabi1
god driftssituasjon gjenspei1er seg i arbeidsmi1j~et. Hva
angar bo1tetrekkere har vi hatt et prosjekt i gang for a rense
1uftti1f~rse1en ti1 bo1tetrekkerkabinen. Vi va1gte a
ti1f~re 1uft, ikke bare fi1trert for st~v, men ogsa med inn1agt
filter med aktivt ku11 for a adsorbere de gassformige PAHene,
eventue1t ogsa PAH som matte strippe av det som avsettes pa
fi1terne. Vi opererer medovertrykk inni f~rerkabinen. Det
punktet som viser en eksponering pa 75 ~g/m3 for bo1tetrekkerene
er en gjennomsnitts verdi tatt i h~stunders~ke1sen 1983 og
representerer .innebygde bo1tetrekkerkraner uten den nevnte
forbedring som ikke enna var kommet i gang. En kran b1e
ombygget pa pr~ve. Jeg har desverre ikke tabe11en her for de
ca. 15 kranma1ingene som b1e gjort. Gjennomsnitte1ig la
eksponeringen pa 10 ~g/m3 for bo1tetrekkerene over den tiden
de oppho1dt seg ikabinen. Det dreier seg ikke om veiet
gjennomsnitt over 8 timer. Vi ma1er kun den tiden de oppho1der
seg i elektrolysehallen. De fors~kene vi har gjort med denne
boltetrekkerkranen er lovende. Om vi kan komme ned i en PAH• / 3eksponering av boltetrekkerene pa 10 ~g m sa tilsvarer dette
samme lave PAH-eksponering i prebake annlegget. Jeg viI gjerne
konkludere med at maling og analyse av PAH ekspon~ringsnivaet ikke
er bortkastet. Det har tvertimot hatt betydning.
Ellings~ter: I begynnelsen av panel-debatten ble jeg noe
bekymret. Det var atskillig engasjement angaende 40 ~g/m3.
Det er vel egentlig i industrien et tilbakelagt stadium a
diskutere denne pa praktisk grunnlag. Det er en administrativ
norm som ma aksepteres og vanskelighetene som oppstar ved a
oppfylle normen ma vi greie a takle mellom industrien,
fagorganisasjonen og arbeidstilsynet.
Jeg er imidlertid forbl~ffet over Norseth's kommentar at nar
vi klarer 40 ~g/m3 sa ~nsker han krav om lavere normer, 20,
10, osv. For a si det svakt: dette er en meget robust
politisk uttalelse som ikke er noe s~rlig praktisk informasjon
for bedriftslegene a ga hjem til sjefene i aluminiumindustrien
med.
Chairman: We will now turn to Dr. Dahlberg for his comments
after the panel and others have endeavoured to answer the
questions he raised in his introduction.
Dahlberg: Thank you all for the answers and comments given.
possibly Prof. Doll would be patient and round off this debate
by summarising .briefly the present state of knowledge
concerning the excess of Lung Cancer. Everybody who has
spoken on this issue appears to admit that there is an excess.
We have also discussed other sites of cancer. What is the
extent of the problem? Different rates are given in
different studies. The union is also asking for a number.
What is the extent of the risk of cancer in the primary
aluminium industry?
Doll: We have been discussing the industry as a whole which
includes. the Canadian industry and the American industry as
well as plants in this country. The majority of workers in
the industry in this country are, I believe, working in plants
for which we have had no data presented since they are plants
which have been instituted after 1954. I understood the
question to be what I estimate the current increased risk of
Lung Cancer to be for a man working in the potrooms of the
aluminium industry in Norway at the present moment. My
answer to that must be that we have had no evidence presented
which would allow us to give a precise figure. But as conditions
have been improved regularly over the past 50 years, and taking
into account the experience in the American industry the workers
at present moment in the industry should not be suffering
an overall excess risk of Lung Cancer of more than 20 or 30% above
the normal figure. Now, that is a figure drawn out of the hat
like Dr. Norseth's PAH figure of 40 ~g/m3. But this risk must
be less than the risk in the old plants that have ceased
operating. The risk in the new plants that have been reported
in Norway seems likely to be partly an artifact due to not
knowing what is the correct reference population. Therefore
it is reasonable to postulate that the workers in the industry
at present.moment are experiencing a risk of not more than 50%
above the normal after 15 years exposure and perhaps even less.
Now that does not take into account cancer of the bladder and
possibly cancer of the kidney but these two diseases are both
much less common than cancer of the lung. Proportionately
the additional risk in these conditions is still quite small.
I don't know if that is a sufficiently precise answer to
Dr. Dahlberg's question, but I can assure you it is a more
precise one than the facts really allow me to give.
Dr. Dahlberg: Thank you. I appreciate that.
Chairman: Time is up and the. debate ended. Everyone has had
a great deal to say on the scientific experimental, medical
epidemiological and industrial hygiene sides as well as on
behalf of industry, management, labour, the regulatory agencies
and official institutions. There have indeed been a lot of
interesting angles and valuable contributions in the discussion.
I wish particularly to thank the panel members and the
symposium participants from the floor for their contributions
to the debate.
}274
8. AVSLUINJNG AV SYMPOSIEr/CLOSURE OF THE SYMPOSIUM
Chail:man: Dr. H. H. Tj~nn of the Norwegian Directorate of Labour
Inspectbn's Department of Occupational Health has already
expressed appreciation for the holding of this symposium,
arranged by the Nordic Aluminium Industry's Secretariat for
Health, Environment and Safety, it's director Mr. E. Nordheim
and his Organisation's Health Committee chaired by Dr. J. Waage.
As today's chairman I wish to extend to Prof. Doll our thanks
and appreciation for his willingness to come to Norway to
present an overview and an appraisal of mortality and incidence
of cancer in the primary aluminium industry and his participation
in the extensive discussions and panel debate which have taken
place. Prof. Doll is an old friend to Norway. We hope that
we will soon again have occasion to hear him at academic or
institutional meetings of this kind in Norway.
The Symposium programme is hereby ended.
---------------------- --- -
275
ANNEX 1
DELTAGERLISTE/LIST OF PARTICIPANTS
Dr. R. Arns
Dr. O. Jonsson
Gr~nges AluminiumS-85176 Sundsvall,Sverige
Islenzke Alfelegid h.f.P. O. Boks 244222 Hafnarfj~rdur,
Island
Dr. 0. Rambjwr Mosjwen Aluminiumverkp.a. Boks 3488651 Mosjwen
Dr. A. B. Heggelund Asv Hwyanger Verkp.a. Boks 1145901 Hwyanger
Dr. T. Fonneland Asv Ardal Verkp.a. Boks 1755875 Ardalstangen
Dr. B. Bergan-Skar Asv Sunndal Verkp.a. Boks 516601 Sunndalswra
Dr. T. Reis~ter Swr-Norge Aluminium A.S.5460 Husnes
Dr. J. E. Waage Norsk Hydro a.s. Karmwy Fabrikker4265 Havik
Dr. P. Drablws Norsk Hydro a.s. Karmwy Fabrikker4265 Havik
Dr. H. Johannessen Lista Aluminiumverkp.a. Boks 1284551 Farsund
Dr. B. E. Dahlberg Ardal og Sunndal Verk A.S.p.a. Boks 5177 - ~"aj.
0302 Oslo 3
Toksikolog E. Greig Astrup Elkem a.s., Miljwavdp.a. Boks 4224 Torshov0401 Oslo 4
Dr. T. Guthe
Ing. M.- Skogland
Lab. sjef R. Karstensen
- -------------------
Aluminiumindustriens Milj~sekretariat
p.a. Boks 24560202 Oslo 2
Norsk Hydro a.s.Karmwy Fabrikker
Mosj~en Aluminiumverk
Sikkerhetsinsp. H. Kauppi
Milj~tillitsmannK. Kastet
Form. L. Kristoffersen
Dir. B. Ellings~ter
Overing. J. Glenjen
Overing. E. Nordheim
Dr. T. Norseth
Dr. G. Mowe
Cand.real P. E. Fjeldstad
Dr. H. H. Tj~nn
Overing. T. Braaten
Overing. P. Chr. J~ger
Overing. P. A. Beck
Dr. phi!. T. Aune
Dr. A. Haugen
Cand.real. G. Becher
Dr.Phil. A. Bj~rseth
Datasjef Aa. Andersen
Dr. K. l·iagnus
Dr. F. Langmark
Prof. K. Berg
---- ~~~~~~_.
:;'. - ~
Asv Ardal Verk
ASV Ardal Verk
Norsk Hydro a.s. Karm~y Fabrikker
Mosal Aluminium, Elkem a.s.P.O. Boks 5430-~~aj.
0304 Oslo 3
Ardal og Sunndal Verk a.s.P.O. Boks 5177 - Maj.0302 Oslo 3
Aluminiumindustriens Milj~sekretariat
P.o. Boks 24560202 Oslo 2
Yrkeshygienisk InstituttP.O. Boks 8149 - Dep.0033 Oslo 1
Yrkeshygienisk Inst.
Yrkeshygienisk Inst.
Direktoratet for ArbeidstilsynetP.O. Boks 8103 - Dep.0032 Oslo 1
Dir. for Arbeidstilsynet
Statens ForurensningstilsynP.O. Boks 8100 - Dep.0032 Oslo 1
Statens Forurensningstilsyn
Statens Inst. for FolkehelseGeitmyrsvn. 750038 Oslo 1
Statens Inst. for Folkehelse
Statens Inst. for Folkehelse
Deminex A/SP.o. Boks 1767 Vika0122 Oslo 1
Kreftregisteret, padiumhospitaletMontebello0310 Oslo 3
Kreftregisteret
K:t'eftregisteret
Inst. for Medisinsk GenetikkUniversitetet i.Oslo, Blindern0313 Oslo 3
Dr. A. L. B~rresen
Prof. J. R. Vale
Sir R. Doll
Dr.phil. T. Sanner
Forsker K. Thrane
Dr. S. Langard
Dr. E. Mylius
Lab. sjef. J. Role
Lab. sjef. J. Lindstr~m
Ass. dir. R. Brandtzeeg
277
Inst. for Med. Genetikk
Lungeavd., RikshospitaletPilestredet 320027 Oslo 1
Imperial Cancer Research Fund,Gibson Building, The Redcliff InfirmaryOxford OX2 6HEEngland
Lab. for milj~ og yrkesbetinget kreftRadiumhospitalet, Montebello0310 Oslo 3
Norsk Inst. for LuftforskningP.O. Boks 1302001 Lillestr~m
Yrkesmed. avd. Telemark sentralsjukehus3900 Porsgrunn
RegionsykehusetUniversitetet i Trondheim7000 Trondheim
Lista Aluminiumverk
Asv Sunndal Verk
Elektrokemiske Arbeidsgiverforening,St. Olavsgt. 280166 Oslo 1
--------------------------------------
27 a
ANNEX 2
SFT
Y.H.1.
S.1.
NILU
NTNF
SINTEF
SIFF
UiO
UiT
D.A.
Statens Forurensningstilsyn/State Pollution ControlAuthority
Yrkeshygienisk Institutt/Institute of OccupationalHealth
Sentralinstituttet for Industriell Forskning/Central Institute of Industrial Research
Norsk Luftforskningsinstitutt/Norwegian Instituteof Air Research
Norges Teknisk-Naturvitenskapelige Forskningsrad/Royal Norwegian Council for Scientific and IndustrialResearch
Stiftelsen for Industriell og Teknisk forskning vedNorges Tekniske H~yskole/Foundation for Industrialand Technical Research at the Technical Universityof Norway
Statens Institutt for Folkehelse/National Instituteof Public Health
Universitetet i Oslo/Oslo University
Universitetet i Trondheim/Trondheim University
Direktoratet for Arbeidstilsynet/Directorate ofLabour Inspection
* Norske forkortelser og engelske betegnelser for organisasjoner,institutter osv.
