M. Kneba Medizinische Klinik II – Hämatologie und Onkologie

UKSH - Campus Kiel

Ofatumumab - die neue Therapieoption in der

Erstlinientherapie der CLL

1980 - 1994

1995 - 2004

Improving survival in patients with CLL

Improving survival in patients with chronic lymphocytic leukemia (1980-2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience

These results suggest that newer treat-ments are changing the prognosis of CLL, particularly in younger patients with ad-vanced disease, whereas no improvement is yet observed in older subjects or those with lower-risk disease. (Blood. 2009; 114:2044-2050

CLL

Verbesserung der Ergebnisse in der Erstlinientherapie durch

Anti-CD20-Antikörper

Patients with untreated, active

CLL and good physical

fitness (CIRS ≤ 6,

creatinine clearance ≥ 70 ml/min)

R

FCR

FC

6 courses

Follow up

CLL8: Study design

FC + Rituximab Cycle 1: 375 mg/m2, d 0 Cycles 2–6: 500 mg/m2, d 1

FCR: Fludarabine 25 mg/m2, i.v., d 1–3 Cyclophosphamide 250 mg/m2, i.v., d 1–3

FC:

Hallek M, et al. Lancet 2010; 1376:1164-1174

R Randomization

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

R-FC: Median 51.8 months

FC: Median 32.8 months

p<0.0001

R-FC: 3-year OS rate, 87%

FC: 3-year OS rate, 83%

Number at risk Chemoimmunotherapy 408 352 305 183 54 Chemotherapy 409 318 232 123 34

Prop

ortio

n w

ithou

t pro

gres

sion

(%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Chemoimmunotherapy Chemotherapy

p=0.012

Number at risk Chemoimmunotherapy 408 383 359 247 88 Chemotherapy 409 357 320 207 66

Prop

ortio

n su

rviv

ing

(%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

CLL8 study: Addition of Rituximab to FC significantly improves PFS and OS in 1st line CLL

Hallek M, et al. Lancet 2010; 1376:1164-1174

Progression free survival (PFS) Overall survival (OS)

CLL – Altersverteilung (USA)

NCI SEER Cancer Statistics Review 1975–2008; http://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html und (http://seer.cancer.gov/csr/ 1975_2008/results_single/ sect_01_table.11_2pgs.pdf)

NCI SEER Cancer Statistics Review 1975–2008; http://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html und http://seer.cancer.gov/csr/ 1975_2008/results_single/ sect_01_table.11_2pgs.pdf

Die Versorgungsrealität der CLL

> 2/3 der Patienten mit CLL sind älter als 65 Jahre und haben häufig Komorbiditäten

Fludarabin 18,7 Monate vs.

Chlorambucil 17,8 Monate

Fludarabin 45,8 Monate vs.

Chlorambucil 63,6 Monate

CLL5 (>65 Jahre): Chlorambucil vs. Fludarabin

Eichhorst BF et al. Blood 2009;114:3382-91

p = 0,720 p = 0,207 Kum

ulie

rtes

Übe

rlebe

n

Kum

ulie

rtes

Übe

rlebe

n

CLB CLB

CLL5 (>65 Jahre): Chlorambucil vs. Fludarabin

Eichhorst BF et al. Blood 2009;114:3382-91

p = 0,720 p = 0,207

Fazit: Nicht Alles, was bei jungen Patienten gut ist, ist auch auf ältere Patienten übertragbar.

Kum

ulie

rtes

Übe

rlebe

n

Kum

ulie

rtes

Übe

rlebe

n

CLB CLB

CLL10 Studie: FC-R versus B-R

Fazit: • CR-Rate und MRD-Negativitätsquote im FCR Arm signifikant besser, aber kein signifikanter Unterschied im OS. • Deutlich höhere Toxizität im FC-R Arm • FCR > 65Jahre nicht besser als BR (Toxizität).

Eichhorst #526 ASH 2013 und Update CLL-Workshop Sept. 2014

FCR: Fludarabi/Cyclophoshamid/Rituximab BR: Bendamustin/Rituximab

Komplettes Ansprechen (CR) Partielles Ansprechen (PR) Objektive Ansprechrate (ORR)

F

1. F/FC ist Bendamustin bzw. Chlorambucil bei älteren Patienten nicht überlegen 2. Bei älteren und komorbiden Patienten ist Bendamustin bzw. Chlorambucil + Anti- CD20 Standard

Fazit aus CLL-5 und CLL-10

Firstline

Chlorambucil versus

Chlorambucil + CD20-Antikörper

Hillmen P et al. J Clin Oncol 2014;32:1236-1241. Foà R et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116:abstract 2462

Britische Studie CLL2081 Italienische Studie ML214452

Anzahl der Patienten in der Studie 100 54

Chlorambucil- Regime

10 mg/m2 Tag 1-7 q4w,

6 Zyklen

8 mg/m2 Tag 1-7 q4w,

max. 8 Zyklen

Rituximab- Regime

375 mg/m2 i.v. d1 Zyklus 1, 500 mg/m2 Zyklen 2-6

375 mg/m2 i.v. d1 Zyklus 3, 500 mg/m2 Zyklen 4-8

Alter (Median) 70 J. 71 J. Objektive Ansprechrate (ORR) (%) 84 % 81 %

Komplettes Ansprechen (%) 10 % 17 % Progresionsfreies Überleben (PFS) (Median) 23,5 Monate 11,7 Monate

Chlorambucil + Rituximab: CLL 1st line – Studienübersicht

• ORR: ca. 80%; PFS ca. 1-2 Jahre

Censored observations Hillmen P et al. J Clin Oncol 2014;32:1236-1241.

CLL-208: Chlorambucil + Rituximab

Progression free survival (PFS) Overall survival (OS)

Median PFS=23.5 Monate

Ofatumumab

1Bello C, Sotomayor EM. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007;2007:233-242. 2Glennie MJ, et al. Mol Immunol. 2007;44(16):3823-3837. 3Jazirehi AR, Bonavida B. Oncogene. 2005;24(13):2121-2143. 4Österborg A, 2010, Expert Opin Biol Ther. 10: 439-49.

Ofatumumab wirkt über: • CDC • ADCC

Censored observations 1Teeling JL, et al. Blood. 2004;104:1793-1800.

Ofatumumab: Hohe Wirksamkeit bei Rituximab-resistenten Raji-Zellen (in vitro-Studie)

CDC in (Rituximab-resistenten) Raji-Zellen:1

100

75

50

25

0

% ly

sier

te Z

elle

n

Konzentration des Antikörpers (µg/mL) 0,01 0,1 1 10 100

Ofatumumab Rituximab

Ofatumumab + Chlorambucil versus Chlorambucil

bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

Ergebnisse der Phase III-Zulassungsstudie COMPLEMENT 1 (OMB110911)

Censored observations Hillmen P et al. Blood 2013; Abstract 528 und oral presentation. Fachinformation Arzerra®.

Ofatumumab + Chlorambucil vs. Chlorambucil COMPLEMENT 1: Studiendesign

Ran

dom

isie

rung

1:1

bis zum besten Ansprechen* (max. 12 Zyklen), kein cross-over

Ofatumumab (O)+ Chlorambucil (Clb)

Chlorambucil (Clb)

Primärer Endpunkt:

PFS

Ofatumumab: • Zyklus 1: d1 300 mg, d8 1000 mg • Zyklus 2-12: d1 1000 mg alle 28 Tage

CLL-Patienten, unvorbehandelt

• für Fludarabin-basierte Therapie nicht geeignet

• ECOG ≤ 2 • N=447

82 % aller Patienten erhielten mindestens 6 Therapiezyklen.

Chlorambucil: • 10 mg/m2 d1-7 alle 28 Tage

Baseline-Charakteristika

Clb (n=226)

O+Clb (n=221)

Alter, Jahre, median (Range) 70 (36-91) 69 (35-92) ≥ 65, % 69 69 ≥ 75, % 28 25

ECOG - 0,1, % 91 91 Rai – low / intermed / high, % 9 / 51 / 39 7 / 51 / 42

Komorbiditäten, Median (Range) [≥2, %] 3 (0-10) [70] 3 (0-10) [73] CrCl <70 ml/min, % 51 45 ≥65 J. o. ≥2 Komorbiditäten o. CrCl <70 ml/min, % 87 87 CIRS, Median (Range) 8 (4-19) 9 (4-21) 17p-, % 8 5 11q-, % 11 19 IgVH unmutiert (>98%), % 56 57 Beta-2-Mikroglobulin >3,5 mg/l, % 78 71

CrCl = Kreatinin-Clearance, CIRS=Cumulative Illness Rating Scale, ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

Hillmen P et al. Blood 2013; Abstract 528 und oral presentation Fachinformation Arzerra®.

82 % Gesamtansprechrate, 12 % CR-Rate

*) Gemäß IWCLL 2008 Kriterien. ORR = Gesamtansprechrate. CR = komplettes Ansprechen MRD =minimale Resterkrankung

*

37% der Patienten mit einer CR erzielten eine MRD-Negativität mit Ofatumumab + Chlorambucil

Ansprechrate Beurteilung durch Independent Review Committee

Ofatumumab + Chlorambucil

Hillmen P et al. Blood 2013; Abstract 528 und oral presentation Fachinformation Arzerra®.

DE/OFA/0028/14 08/2014

Progressionsfreies Überleben (PFS) Beurteilung durch Independent Review Committee

Ofatumumab + Chlorambucil

Ofatumumab + Chlorambucil

Ofatumumab + Chlorambucil verlängerte das PFS signifikant auf 22,4 Monate (71% Verbesserung)

Hillmen P et al. Blood 2013; Abstract 528 und oral presentation Fachinformation Arzerra®.

*

15 Monate längere therapiefreie Zeit mit Ofatumumab + Chlorambucil

Zeit bis zur nächsten CLL-Therapie (Time to next therapy)

Ofatumumab + Chlorambucil

Hillmen P et al. Blood 2013; Abstract 528 und oral presentation

COMPLEMENT 1: Zusammenfassung Ofatumumab + Chlorambucil vs. Chlorambucil

Wirksamkeit: • Verlängertes medianes PFS: 22,4 vs. 13,1 Monate

• Verbessertes Ansprechen: ORR (82% vs. 69 %);

CR-Rate (12% vs. 1%)

• Höhere MRD-Negativitätsrate: 37% vs. 0% (bei Patienten mit CR)

• Längere therapiefreie Zeit: 15 Monate länger therapiefrei (TTNT: 39,8 vs. 24,7 Monate)

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen traten überwiegend bei der 1. Infusion auf und waren selten vom Schweregrad über 1 oder 2.

Hillmen P et al. Blood 2013; Abstract 528 und oral presentation; Fachinformation Arzerra®.

Häufigste unerwünschte Ereignisse Bei ≥10% der Patienten; ab erster Dosis bis 60 Tage nach letzter Dosis

Chlorambucil Ofatumumab + Chlorambucil

Hillmen P et al. Blood 2013; Abstract 528 und oral presentation. Studie COMPLEMENT-1 GlaxoSmithKline DOF2014N211098_00

COMPLEMENT 1: Zusammenfassung Ofatumumab + Chlorambucil vs. Chlorambucil

Verträglichkeit:

• Gut: >80% der Patienten erhielten mind. 6 Zyklen, Abbruch wg. NW gleich häufig unter O+Clb und Clb (13% vs 13%)

• Meist milde Infusionsreaktionen: 6% Grad ≥3 bei der ersten Infusion, 3% oder seltener im weiteren Verlauf, insgesamt 10%

• Kein zusätzliches Infektionsrisiko (Grad ≥3: 9% O+Clb vs.12% Clb), trotz häufigerer Neutropenie: 26% vs.14% (Grad ≥3)

• Seltener Thrombozytopenien: 5% vs.10% (Grad ≥3)

Typ II-Anti CD20 Antikörper GA101 (Obinutuzumab):

B-Zelle

Effektor- Zelle

Zelltod-Induktion

verstärkte Antikörper-abhängige Zytotoxizität

CD20 FcγRIIIa

Complement GA101

Summary CLL11 Vergleich

GA101-Chlorambucil (G-Clb) vs. Chlorambucil (Clb)

und Rituximab-Chlorambucil (R-Clb)

vs. Chlorambucil (Clb)

CLL11-Studie

86% Reduktion der Krankeitsprogression durch GA101-Clb

* Fewer than 10% of patients in the G-Clb arm had reached the median at cutoff: in contrast to Clb the G-Clb median PFS could not reliably be estimated due to the few patients at risk at time of G-Clb median.

CI = confidence interval; HR = hazard ratio. Goede V et al. N Engl J Med 2014;370:1101-10

Firstline

Bendamustin vs.

Bendamustin + CD20-Antikörper

Intent-to-treat group

Fischer K et al. JCO 2012;30:3209-3216

Bendamustine in combination with Rituximab for previously untreated patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group

Event-free survival Overall survival

Bendamustin + Rituximab multicenter phase II trial for untreated patients with CLL

CLL10 Studie: FC-R versus B-R

Fazit: • CR-Rate und MRD-Negativitätsquote im FCR Arm signifikant besser, aber kein signifikanter Unterschied im OS. • Deutlich höhere Toxizität im FC-R Arm • FCR > 65Jahre nicht besser als BR (Toxizität).

Eichhorst #526 ASH 2013 und Update CLL-Workshop Sept. 2014

Minimale Resterkrankung MRD-neg.: FCR = 58%, BR = 37%

FCR: Fludarabi/Cyclophoshamid/Rituximab BR: Bendamustin/Rituximab

Komplettes Ansprechen (CR) Partielles Ansprechen (PR) Objektive Ansprechrate (ORR)

Ofatumumab + Bendamustin bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL

Ergebnisse der Phase II-Zulassungsstudie (OMB115991)

Censored observations Offner F et al. iwCLL-Kongress 2013, Abstract 4.29 und Poster. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01520922

Ofatumumab + Bendamustin OMB115991-Studie bei nicht vorbehandelter CLL

89% der Patienten erhielten alle 6 Therapiezyklen.

Studiendesign: • Multizentrische, einarmige Phase II-Studie • Patienten mit unvorbehandelter CLL, für Fludarabin nicht geeignet • n = 44

Follow-up alle 3 Monate über 3 Jahre Zyklus 1 2 3 4 5 6

Bendamustin: 90 mg/m² Tag 1 und 2, q28d Ofatumumab: 300 mg 1000 mg

Baseline-Charakteristika

Offner F et al. iwCLL-Kongress 2013, Abstract 4.29 und Poster.

Ofatumumab + Bendamustin

(n=44)

Alter, Median (Range) 62,5 J. (34-86)

Binet Stadium C 27 % Serum-β2-Mikroglobulin (Median) 3,6 mg/l

17p-Deletion 5 % 11q-Deletion 18 % IgHv unmutiert 66 %

95% Gesamtansprechrate, 43% CR-Rate.

*

Mehr als die Hälfte (56%) der Patienten mit CR erzielten eine MRD-Negativität

Ansprechrate Beurteilung durch den Prüfarzt

Offner F et al. iwCLL-Kongress 2013, Abstract 4.29 und Poster. Fachinformation Arzerra®.

*

*) Gemäß IWCLL 2008 Kriterien. ORR = Gesamtansprechrate. CRi = CR mit unvollständiger Blutbild-Erholung; CR = komplettes Ansprechen MRD =minimale Resterkrankung

DE/OFA/0028/14 08/2014

Progressionsfreies Überleben

Studie OMB115991. GlaxoSmithKline, Data on file 2014N203629_00. Arzerra Assessment report EMA/475698/2014, S.36, http://www.ema.europa.eu/ema/

Ofatumumab + Chlorambucil

98% der Patienten waren nach einer medianen Beobachtungszeit von 14 Monaten progressionsfrei

Häufigste unerwünschte Ereignisse aller Schweregrade

Offner F et al. iwCLL-Kongress 2013, Abstract 4.29 und Poster. Studie OMB115991. GlaxoSmithKline, Data on file 2014N21197_00

Es gab keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse und keine therapiebedingten Todesfälle. Bei ≥10% der Patienten; ab erster Dosis bis 60 Tage nach letzter Dosis

Häufigste unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad ≥ 3

Offner F et al. iwCLL-Kongress 2013, Abstract 4.29 und Poster.

Keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse und keine therapiebedingten Todesfälle. Bei ≥5% der Patienten; ab erster Dosis bis 60 Tage nach letzter Dosis

Infusionsreaktionen

Offner F et al. iwCLL-Kongress 2013, Abstract 4.29 und Poster. Fachinformation Arzerra®

• Infusionsreaktionen waren meist vom Schweregrad 1 oder 2. • 30 Patienten (68%) hatten Infusionsreaktionen. 5 Patienten (11%) hatten Grad ≥3

Infusionsreaktionen, 2 Patienten brachen die Therapie auf Grund von Infusionsreaktionen ab.

• Infusionsreaktionen traten häufiger bei der 1. Infusion auf mit der Tendenz, sich bei den

nachfolgenden Infusionen abzuschwächen.

Ofatumumab + Bendamustin Anwendung und Dosierung

Fachinformation Arzerra®.

Ofatumumab

* Informationen zur Dosierung von Bendamustin entnehmen Sie bitte der entsprechenden Fachinformation. ** Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsgeschwindigkeit Ofatumumab alle 30 Minuten erhöht werden bis max. 400ml/h.

Prämedikation Um das Risiko von infusionsbedingten Nebenwirkungen zu reduzieren, Sollten die Patienten immer 30 Minuten bis 2 Stunden vor jeder Ofatumumab-Gabe eine Prämedikation, bestehend aus i.v-Kortikostoid, Analgetikum und Antihistaminikum erhalten.

Ofatumumab + Bendamustin - Zusammenfassung

• Ansprechrate: 95% (CR-Rate: 43%).

• Mehr als die Hälfte (56%) der Patienten mit CR erzielten eine MRD-Negativität.

• PFS: 98% der Patienten waren nach einer medianen Beobachtungszeit von 14 Monaten progressionsfrei.

• Gute Verträglichkeit: 89% der Patienten erhielten alle 6 Zyklen. Die häufigsten Grad 3/4 UEs waren: Neutropenie (36%), Infektionen (11%), Infektionsreaktionen (11%), Hautausschlag (5%). Es gab keine unerwarteten unerwünschten Ereignisse und keine therapiebedingten Todesfälle.

• Meist milde Infusionsreaktionen: Infusionsreaktionen traten vorwiegend im 1. Zyklus auf und wurden im Allgemeinen als leicht bis mäßiggradig eingestuft (11 % Grad ≥3 Infusionsreaktionen).

Ofatumumab: Zulassung 03. Juli 2014

• Nicht vorbehandelte chronische lymphatische Leukämie (CLL): Ofatumumab in Kombination mit Chlorambucil oder Bendamustin ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit CLL, die noch keine vorangegangene Therapie hatten und die nicht für eine Fludarabin-basierte Therapie geeignet sind.

• Refraktäre CLL: Ofatumumab ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit CLL, die refraktär auf Fludarabin und Alemtuzumab sind.

Zusammenfassung

• Bei der CLL wurden in den letzten Jahren eindrucksvolle Verbesserungen, vor allem durch Kombination zytostatischer Chemotherapie mit monoklonalen Antikörpern, erzielt.

• Die Entwicklungen neuer CD20-Antikörper haben insbesondere auch bei älteren oder Patienten mit Begleiterkrankungen zu klinisch relevanten Fortschritten geführt.

• Die Kombination dieser Antikörper mit zielgerichteten Medikamenten lassen in Zukunft weitere Verbesserungen erwarten bis hin zu einer chemotherapiefreien Behandlung.