READING JOURNAL ORAL MISOPROSTOL FOR INDUCTION OF LABOUR AT TERM : RANDOMISED CONTROLLED TRIAL

Pembimbing : Dr. Adi Setyawan, Sp.OG (K-FER)

Disusun Oleh: Mufti Akbar G1A008040 Dyah Isnani G1A008046 Fuad Azizi G1A008065

KEMENTERIAN PENDIDIKAN NASIONAL UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU_ILMU KESEHATAN JURUSAN KEDOTERAN PURWOKERTO 2012

1

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar belakang Induksi persalinan adalah intervensi yang sering digunakan. Induksi persalinan dilakukan untuk alasan medis, obstetrik, atau indikasi sosial. Pada tahun 2002 di Australia, 27% wanita hamil melahirkan dengan induksi persalinan. Prostaglandin digunakan untuk menginduksi persalinan sebesar 23% dari semua persalinan (Dodd et al, 2006). Misoprostol adalah senyawa prostaglandin oral, struktural yang berkaitan dengan prostaglandin E1 dan diproduksi sebagai pengobatan untuk penyakit ulkus peptikum . Meskipun tidak berlisensi, penggunaan misoprostol semakin meningkat dalam penggunaan induksi persalinan, baik dalam sediaan yang dapat dikonsumsi secara oral maupun melalui vagina (Dodd et al, 2006). Misoprostol terjangkau, mudah untuk menyimpan, dan tersedia luas (Tang et al, 2007). Terdapat banyak jurnal yang telah diterbitkan di beberapa jurnal yang menunjukkan manfaat misoprostol di bidang obstetri dan ginekologi. Di antara manfaat tersebut adalah untuk terminasi kehamilan, induksi persalinan penatalaksanaan kala tiga persalinan dan penatalaksanaan perdarahan pasca persalinan. Penggunaan misoprostol untuk keadaan tersebut tidak diindikasikan pada kemasan obat (off-label) (Faundes et al, 2007). Penggunaan misoprostol tidak direkomendasikan pada pematangan serviks atau induksi persalinan pada wanita yang pernah mengalami persalinan dengan seksio sesaria atau operasi uterus mayor karena kemungkinan terjadinya2

ruptur uteri. Wanita yang diterapi dengan misoprostol untuk pematangan serviks atau induksi persalinan harus dimonitor denyut jantung janin dan aktivitas uterusnya di rumah sakit sampai penelitian lebih lanjut mampu mengevaluasi dan membuktikan keamanan terapi pada pasien (Philip et al, 2002).B. Tujuan penulisan 1. Menelaah pengaruh misoprostol pada induksi persalinan. 2. Menelaah perbedaan misoprostol oral dengan vaginal dinoprostone gel

pada induksi persalinan.

BAB II

3

TINJAUAN PUSTAKA A. Misoprostol 1. Definisi Misoprostol adalah analog prostaglandin E1 sintetis yang telah disahkan oleh FDA sejak tahun 1985. Sebagai analog prostaglandin E1 sintetis, misoprostol bersifat uterotonika dan memiliki efek dalam pelebaran serviks (Madjid, 2008) 2. Klasifikasi Misoprostol dapat diberikan secara oral, dibawah lidah (sublingual), vaginal atau rectal (Madjid, 2008). 3. Indikasi Indikasi yang diakui oleh FDA adalah untuk pencegahan dan pengobatan ulkus lambung akibat pemakaian NSAID. Indikasi ini didasarkan pada efeknya yang merangsang sintesis mukus dan bikarbonat di lambung dan mengurangi produksi asam lambung. Di bidang obstetriginekologi, efek ini dimanfaatkan untuk induksi persalinan, dan untuk evakuasi uterus dalam kasus kematian janin intrauterin. Efek kontraksi uterus juga bermanfaat untuk mencegah dan mengatasi perdarahan pospartum. Walaupun tidak satupun dari indikasi obstetri ini yang telah diakui oleh FDA, namun pemakaian off-label dapat dibenarkan dalam kondisi tertentu.

4

4. Kontraindikasi dan efek samping

Efek samping setelah pemakaian misoprostol antara lain mual, muntah, diare, kram perut, demam, menggigil. Penggunaan misoprostol untuk terapi ulkus peptikum dikontraindikasikan pada wanita hamil. Dalam sebuah penelitian dilaporkan timbulnya perdarahan pada 50% wanita hamil trisemester I, dan 7% mengalami keguguran. Meskipun jarang, misoprostol dapat menimbulkan kelainan kongenital yang serius, diantaranya Sindroma Mobius (Philip, 2003). Misoprostol sangat mudah diserap, dan menjalani de-esterifikasi cepat menjadi asam bebas, yang berperan dalam aktivitas kliniknya dan tidak seperti senyawa asalnya, metabolit aktifnya ini dapat dideteksi di dalam plasma (Fiala, 2005). Rantai samping alfa dari asam misoprostol menjalani oksidasi beta dan rantai samping beta menjalani oksidasi omega yang diikuti dengan reduksi keton untuk menghasilkan analog prostaglandin F (FDA, 2008). Pada keadaan normal, misoprostol dengan cepat diabsorbsi setelah pemberian secara oral (FDA, 2008). Konsentrasi asam misoprostol didalam plasma mencapai puncak setelah kira-kira 30 menit dan akan menurun dengan cepat (Gambar 2). Bioavailibilitas misoprostol menurun apabila diberikan bersamaan dengan makanan atau pada pemberian antasid (Goldberg, 2001). Setelah pemberian per oral, asam misoprostol mencapai kadar puncak (Tmaks) setelah 123 menit dengan waktu paruh 20-40 menit. Misoprostol terutama mengalami metabolisme di hati tetapi tidak menginduksi sistem enzim sitokrom hepatik P-450 sehingga interaksinya5

dengan obat-obat lain dapat diabaikan (FDA, 2008). Misoprostol diekskresikan melalui ginjal sekitar 80% dan melalui feses 15%. Sekitar 1% dari metabolit aktif akan diekskresikan juga di dalam urin (Goldberg, 2001). 5. Farmakodinamik Mekanisme kerja misoprostol adalah menghambat sekresi HCL dan bersifat sitoprotektif untuk mencegah tukak saluran cerna oleh obat NSAID, meningkatkan sekresi HCO- sekresi HCO3- dan lendir oleh sel-sel mukoid, dan juga perbaikan sirkulasi darah lambung (Schmitz, 2003) Pada organ reproduksi wanita, prostaglandin E1 merangsang kontraksi uterus. Sensitivitas uterus meningkat dengan bertambahnya usia kehamilan. Pada serviks, misoprostol menyebabkan peningkatan aktivitas kolagenase dan mengubah komposisi proteoglikan sehingga menyebabkan pelembutan dan penipisan serviks. 6. Farmakokinetik Misoprostol sangat mudah diserap, dan menjalani de-esterifikasi cepat menjadi asam bebas, yang berperan dalam aktivitas kliniknya dan tidak seperti senyawa asalnya, metabolit aktifnya ini dapat dideteksi di dalam plasma (Fiala, 2005). Rantai samping alfa dari asam misoprostol menjalani oksidasi beta dan rantai samping beta menjalani oksidasi omega yang diikuti dengan reduksi keton untuk menghasilkan analog prostaglandin F (FDA, 2008). Pada keadaan normal, misoprostol dengan cepat diabsorbsi setelah pemberian secara oral (FDA, 2008). Konsentrasi asam misoprostol didalam plasma mencapai puncak setelah kira-kira 30 menit dan akan menurun6

dengan cepat (Gambar 2). Bioavailibilitas misoprostol menurun apabila diberikan bersamaan dengan makanan atau pada pemberian antasid (Goldberg, 2001). Setelah pemberian per oral, asam misoprostol mencapai kadar puncak (Tmaks) setelah 123 menit dengan waktu paruh 20-40 menit. Misoprostol terutama mengalami metabolisme di hati tetapi tidak menginduksi sistem enzim sitokrom hepatik P-450 sehingga interaksinya dengan obat-obat lain dapat diabaikan (FDA, 2008). Misoprostol diekskresikan melalui ginjal sekitar 80% dan melalui feses 15%. Sekitar 1% dari metabolit aktif akan diekskresikan juga di dalam urin (Goldberg, 2001).

Pada semua rute pemberian, absorbsi terjadi sangat cepat, tetapi yang paling cepat bila misoprostol diberikan secara oral (mencapai konsentrasi puncak setelah 12 menit, waktu paruh 20-30 menit). Misoprostol yang diberikan melalui vagina atau sublingual membutuhkan waktu lebih lama untuk bekerja, memiliki nilai puncak lebih rendah (konsentrasi puncak setelah 60 menit), tetapi efeknya lebih menetap (Fiala, 2003) Jika misoprostol diberikan pervaginam, maka efek pada saluran reproduksi akan meningkat sedangkan di saluran cerna akan menurun. Jika7

tablet misoprostol diletakkan di forniks posterior vagina, konsentrasi asam misoprostol di dalam plasma mencapai puncak setelah dua jam dan menurun dengan perlahan (gambar 2). Pemberian misoprostol lewat vagina menimbulkan konsentrasi asam misoprostol dalam plasma secara perlahan meningkat dan nilai puncaknya juga lebih rendah bila dibandingkan pemberian secara oral, tetapi secara keseluruhan pengaruh obat lebih tinggi (ditandai oleh daerah yang meningkat pada gambar 2) Misoprostol dapat diberikan secara oral, sublingual, per vaginam maupun per rektal dan telah diketahui bioavalibiltas-nya berbeda-beda. Kondisi ini dapat dimanfaatkan untuk berbagai kondisi klinis yang berbeda. Berikut ini adalah tabel yang membandingkan berbagai rute pemberian misoprostol dilihat dari onset dan lamanya reaksi (Week,2007). B. Induksi Persalinan 1. Definisi Persalinan adalah suatu proses dimana janin berpindah dari intrauterin ke lingkungan ekstra uterin (Wiknjosastro, 1999). Induksi persalinan adalah usaha agar persalinan mulai berlangsung sebelum atau sesudah kehamilan cukup bulan dengan jalan merangsang timbulnya his (Norwitz, 2002).

2. Indikasi a. Indikasi melakukan induksi persalinan antara lain: ( ACOG, 2005).8

1) Ibu hamil tidak merasakan adanya kontraksi atau his. Padahal

kehamilannya sudah memasuki tanggal perkiraan lahir bahkan lebih dari 9 bulan.2) Induksi juga dapat dilakukan dengan alasan kesehatan ibu,

misalnya si ibu menderita tekanan darah tinggi, terkena infeksi serius, atau mengidap diabetes. 3) Ukuran janin terlalu kecil, bila dibiarkan terlalu lama dalam kandungan diduga akan beresiko/membahayakan hidup janin. 4) Membran ketuban pecah sebelum ada tanda-tanda awal persalinan. 5) Plasenta keluar lebih dahulu sebelum bayi. 3. Kontraindikasi Kontra indikasi induksi antara lain: (ACOG,2005) a. b. c. d. e. f. g. h. Disproporsi sefalopelvik Insufisiensi plasenta Malposisi dan malpresentasi Plasenta previa Gemelli Distensi rahim yang berlebihan Grande multipara Cacat rahim

4. Macam Induksi Persalinan Ada dua cara yang biasanya dilakukan untuk memulai proses induksi, yaitu kimia dan mekanik. Namun pada dasarnya, kedua cara ini9

dilakukan untuk mengeluarkan zat prostaglande (prostaglandin) yang fungsinya sebagai zat penyebab otot rahim berkontraksi (Norwitz, 2002). a. Secara kimia, akan diberikan obat-obatan khusus. Ada yang diberikan dengan cara diminum, dimasukan ke dalam vagina, diinfuskan, atau pun disemprotkan pada hidung. Biasanya, tak lama setelah salah satu cara kimia itu dilakukan, ibu hamil akan merasakan datangnya kontraksi. b. Secara mekanik, biasanya dilakukan dengan sejumlah cara, seperti menggunakan metode stripping, vibrator, kateter, serta memecahkan ketuban. Induksi secara Kimia/ Medikamentosa 1. Prostaglandin E2 Sediaan vaginal a. Keuntungan 1) Lebih mudah diberikan 2) Lebih mudah di pindahkan 3) Lebih sedikit kemungkinan diletakkan di ekstra amnion 4) Lebih sedikit meyebabkan ketidaknyamanan pasien 5) Meningkatkan penerimaan pasien 6) Menurunkan angka persalinan operatif 7) Kebutuhan berkurang untuk induksi dengan oksitosin 8) Dapat digunakan pada ketuban pecah dini b. Efek prostaglandin E2 1) Kontraksi miometrium

10

2)

Pada serviks menyebabkan pemecahan kolagen dan deposit proteoglikan

3) Vasodilator 4) Bronkodilator (Norwitz, 2002). c.

Cara dan Dosis 1) Intraserviks (Prepidil). Prostaglandin E2 0.5 mg dalam saluran serviks2) Vaginal (Prostin E2 vaginal gel). Prostaglandin E2 1 atau 2 mg

dalam fornix posterior 3) Vaginal (Cervidil vaginal insert). Prostaglandin E2 10 mg, dalam fornixposterior4) Misoprostol, dosis 25ug/6jam, rata rata hanya diperlukan 2 kali

intravaginal (Norwitz, 2002). d. Efek samping 1) 2) 3) Hiperstimulasi CVS events nausea, vomiting, diare

2. Oksitosin a. Efek 1) Kontraksi miometrium 2) Serviks - tidak ada efek langsung11

b.

Vasoaktif Kemungkinan hipotensi dengan pemberian iv bolus

c. Aktivitas antidiuretik Kemungkinan intoksikasi air dengan oksitosin dosis tinggi

C. Misoprotrol dan Induksi Persalinan Misoprostol merupakan analog prostaglandin E1 sintetik. Nama kimianya adalah Methyl 7-{3-hydroxy-2-[(E)-4-hydroxy-4-methyloct-1enyl]-5 oxocyclopentyl}heptanoate, dengan berat molekul 382,5 g/mol. Misoprostol bersifat stabil dan larut dalam air. Formula empirisnya adalah C22H38O5. Indikasi yang diakui oleh FDA adalah untuk pencegahan dan pengobatan ulkus lambung akibat pemakaian antiinflamasi non steroid. Indikasi ini didasarkan pada efeknya yang merangsang sintesis mukus dan bikarbonat di lambung dan mengurangi produksi asam lambung. Pada organ reproduksi wanita, prostaglandin E1 merangsang kontraksi uterus. Sensitivitas uterus meningkat dengan bertambahnya usia kehamilan. Pada serviks, misoprostol menyebabkan peningkatan aktivitas kolagenase dan mengubah komposisi proteoglikan sehingga menyebabkan pelembutan dan penipisan serviks. Di bidang obstetri-ginekologi, efek ini dimanfaatkan untuk aborsi elektif, induksi persalinan, dan untuk evakuasi uterus dalam kasus kematian janin intrauterin. Efek kontraksi uterus juga bermanfaat untuk mencegah dan mengatasi perdarahan pospartum. Walaupun tidak satupun dari indikasi obstetri ini yang telah diakui oleh FDA, namun pemakaian off-label dapat dibenarkan dalam kondisi tertentu12

(Madjid, 2008).

BAB III METODOLOGI

A. Rancangan Penelitian13

Desain pada yang dilakukan oleh Jodd et al, 2006 digunakan adalah uji klinis randomized double blind trial, yaitu ada kelompok partisipan yang diberikan perlakuan menggunakan obat yang diujikan, dan kelompok lainnya diberikan perlakuan palsu (plasebo), dan baik peneliti maupun partisipan tidak mengetahui kelompok mana yang diberikan perlakuan dan kelompok mana yang diberikan plasebo, sampai penelitian tersebut berakhir. B. Populasi dan Sampel1. Populasi target

: Ibu hamil di Australia

2. Populasi Terjangkau : Ibu hamil di tiga rumah sakit di australia antara

April 2001 sampai Desember 20043. Sampel

: Ibu hamil dengan kehamilan tunggal presentasi kepala dengan usia kehamilan 36+6 minggu, dengan indikasi untuk dilakukan persalinan induksi dengan menggunakan prostaglandin.

4. Besar Sampel (Subyek) Penelitian Besar sampel diperoleh dengan menggunakan informasi yang dilakukan penelitian sebelumnya oleh Cochrane, yaitu besar sampelnya 741 ibu hamil. Jumlah ibu hamil yang diberikan misoprostol adalah 365 orang dan gel pervaginal dinoprostone sebanyak 376 orang.5. Kriteria inklusi dan ekslusi

a. Kriteria inklusi

14

1) 2) 3)

Ibu hamil dengan kehamilan tunggal Ibu hamil dengan umur kehamilan 36+6 minggu Ibu hamil yang memahami dan menyetujui apa yang tertulis di informed consent

b.

Kriteria eklusi1) 2)

Wanita dengan skor Bishop 7 Ibu hamil yang keadaannya kontraindikasi untuk melakukan persalinan pervaginam

3)

Ibu hamil dengan riwayat sectio caesarean

4) Ibu hamil dengan ketuban yang telah pecah

C. Variabel Penelitian 1. Variabel Bebas : Oral misoprostol, vaginal dinoprostone, B6 oral, obat plasebo 2. Variabel Terikat : induksi persalinan dalam 24 jam

D. Pengumpulan Data 1. Cara Pengumpulan Data

15

Data Primer

: persalinan pervaginam yang tidak dicapai dalam 24 jam, sectio caesarea, dan hiperstimulasi uterus dengan perubahan detak jantung janin

Data Sekunder : Data sekunder diperoleh dari hasil pengisian kuisioner yang diberikan kepada ibu hamil

E. Tata Urutan Kerja Tata urutan kerja yang dilakukan selama penelitian adalah sebagai berikut: 1. Satu pak misoprostol berisi dari 6 botol plastik putih berlabel dengan 100g misoprostol dan dua dosis gel plasebo (tylose) dalam spuit steril 2. Setiap pak plasebo berisi enam botol plastik berlabel dengan 25 mg vitamin B6 dan dua dosis gel dinopostone dalam spuit steril ( 2mg untuk nulipara dan 1 mg untuk multipara) 3. Jika hasil dari cardiotocogram pada janin menunjukan hasil yang berada dalam batas normal, maka persiapan penelitian segera diberikan 4. Bidan atau dokter melakukan pemeriksaan vaginal, mencatatat skor bishop dan meberikan jel 5. Bidan membuat larutan oral sesegara mungkin sebelum pemberian obat dengan mencampurkan dengan 100ml air untuk menghasilkan 1g/ml misopostol.

16

6. Ibu hamil meminum 20ml laurtan misprostol tersebut dan prosedur ini diulangi setiap 2 jam (dosis maksimum=6kali dalam 12 jam). 7. gel pervaginam diberikan setiap 6 jam (maksimum 2kali dalam 12 jam). 8. Seluruh perawatan kehamilan dilakukan berdasar ke protokol masingmasing rumah sakit lokal, kecuali untuk pemberian obat yang diteliti. 9. Enam minggu setelah persalinan, seluruh ibu diberikan questioner mengenai kepuasan terhadap perawatan. Jika mereka tidak

mengembalikan questioner dalam 2 minggu, pihak peneliti mengontak mereka lewat telepon dan mereka melengkapi questioner lewat telepon F. Analisis Data Data dianalisis emnggunakan software SAS versi 9 (SAS institute, Cary, NC). Hasil yang dikotomi dibandingkan dengan x2 test atau Fishers Exact test, dengan kalkulasi relative risks dan 95% confidence interval. Untuk membandingkan data yang terdistribusi normal, menggunakan Students t test dan non-parametric tests untuk data. Sebelum menganalisis dari hasil, dasar karakteristik dan perbedaan antara kelompok terlebih dulu dilakukan Teknik log binonial reggresion. G. Waktu dan Tempat Penelitian Lokasi : 3 rumah sakit: Womens and Childrens Hospital dan Lyell McEwin Health Service di Australia Selatan, dan Hervey Bay Hospital di Queensland.17

Waktu : antara April 2001 sampai dengan Desember 2004

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Hasil Dari 1319 ibu hamil, sebanyak 939 (71,2%) menandatangani informed consent. Dari 939 ibu hamil tersebut, sebanyak 198 ibu hamil melahirkan sebelum pelaksanaan induksi oleh peneliti. Sehingga tersisa sebanyak 741 ibu hamil (78,8%). 741 ibu hamil dibagi menjadi 2 perlakuan, sebanyak 365 ibu hamil diinduksi saat persalinan sedangkan sebanyak 376 ibu hamil diinduksi dengan memakai vaginal dinoprostone gel. Sampai akhir proses penelitian jumlah ibu hami yang diinduksi dengan menggunakan misoprostol oral sebanyak 365 (100%) sedangkan jumlah ibu hamil yang saat persalinan diinduksi dengan menggunakan vaginal dinoprostone gel sebanyak 375 (99,7%).

18

Gambar 4.1 Proses Pemilihan Responden Penelitian Tabel 1. Karakteristik Variabel Saat Uji Klinis

Hasil Primer Tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua keompok perlakuan dari persalinan pervaginam yang tidak lahir dalam 24 jam ( misoprostol 46 % dan dinoprostone 41,2%), kelahiran caesar (22,7% dan 26,6%), kelahiran caesar

19

dengan fetal distres (8,8% dan 9,3%), atau hiperstimulasi uteri dengan perubahan denyut jantung janin (0,8% dan 1,6%). Hasil Sekunder Kelompok ibu melahirkan yang diinduksi dengan menggunakan oral mesoprostol mempunyai skor Bishop rendah (