NN304-1689 Levemir Kinderstudiebuster.zibmt.uni-ulm.de/dpv/dateien/anwendertreffen/DPV-Mainz-2012... · Thalange et al. Diabet Med 2010, 27 (Suppl. 1): Oral A9 and Poster 76 SD: Standardabweichung

NN304-1689 ”Levemir®

Kinderstudie”A 52-Week, Multinational, Multi-Centre,

Open-Labelled, Randomised, Parallel, Efficacy and Safety Comparison of Insulin Detemir and NPH Insulin in

Children and Adolescents 2-16 yearswith Type 1 Diabetes on a Basal-BolusRegimen with Insulin Aspart as Bolus

Insulin

Hintergrund der Kinderstudie

• Eine frühere Studie zeigte den Nutzen von Insulin detemirbei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes im Alter von 6-17 Jahren1

• Levemir® Fachinformation (FDA und EMA):• Bei Kindern und Jugendlichen wurde die Wirksamkeit und

Sicherheit von Levemir® im Altersbereich von 6 bis 17 Jahren in Studien von bis zu 6 Monaten gezeigt

• Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Levemir®

wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht

1Robertson et al. Diabetic Medicine 2007;24:27–34

2Novo Nordisk Pharma GmbH Levemir® Fachinformation Stand 02/2011

Hintergrund der Kinderstudie

• Diese Studie [NN304-1689] und ihre Verlängerung [NN304-1690] wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 16 Jahren durchgeführt, um die Zulassung für Insulindetemir zu erweitern

• Dies ist die erste publizierte klinische randomisierte Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von lang wirksamen Insulinanaloga bei Kindern zwischen 2 und 5 Jahren untersucht

Schwierigkeiten, die jüngere Patienten betreffen

SicherheitSicherheit

Benutzer-freundlichkeitBenutzer-freundlichkeit

Eine schlechte Blutzuckereinstellung bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes begünstigt die frühzeitige Entwicklung von Folgeerkrankungen.1

Wirksamkeit:eine Langzeit-perspektive

Wirksamkeit:eine Langzeit-perspektive

1Amin et al. BMJ accepted 20082Hershey et al. Diabetes Care 2005;28:2372–773Gonder-Frederick et al. Diabetes Care 2009;32: 1001–64Patton et al. J Clin Psychol Med Settings 2008;15:252–9

Hypoglykämien können bei jüngeren Patienten kognitive Funktionen beeinträchtigen.2,3

Zusätzlich können Hypoglykämien große Ängste bei Eltern von Kindern mit Typ 1 Diabetes auslösen.4

Junge Patienten können von erwachsenen Betreuern abhängig sein, die ihre Behandlung vornehmen. Sportliche Aktivitäten und wechselnde Ernährung können das Therapieschema zusätzlich einschränken.

Studiendesign

Screening &

Einwilligung IDet (1 x tgl./2 x tgl.) + IAsp

NPH (1 x tgl./2 x tgl.) + IAsp

Verlängerungsphase2

NN304-1689: Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Insulin detemir

0 52 104

Hauptphase1

NN304-1690: Untersuchung der Antikörperentwicklung

Zeit (Wochen)

NPH: neutrales Protamin Hagedorn, IAsp: Insulinaspart, IDet: Insulin detemir

1Thalange et al. Pediatric Diabetes 2011;12:632-6412Thalange et al. Pediatric Diabetes 2010;11(Suppl.14):83

Titrations-Richtlinien* für Basalinsuline

> 270

181-270

126-180

72-126

< 72

mg/dl

Anpassung (U)NüBZ oder BZ vor dem Abendessen

Derzeitige Dosis <5 U 5–15 U >15 U

(mmol/l)

< 4,0Dosisreduktion entsprechend lokaler Praxis

Dosisreduktion entsprechend lokaler Praxis

Dosisreduktion entsprechend lokaler Praxis

4,0–7,0 0 0 0

7,0–10,0 +½ +1 +2

10,1–15,0 +1 +2 +4

> 15,0 +1½ +3 +5

*kein treat-to-target-Design

Zielwerte der Bolusgabe IAsp:Postprandialer BZ (1-3 Std. nach dem Essen): 5,0 – 11,0 mmol/L (90 – 198 mg/dl)Nächtlicher BZ (um 3:00 Uhr): ≥ 3,6 mmol/L (65 mg/dl)

Thalange et al. Pediatric Diabetes 2011, doi: 10.1111/j.1399-5448.2010.00750.x. [Epubahead of print]

Patienteneinteilung

Gescreened381 (2-16 J.)

Screening failures33

PP-Auswertung167 (94.4%)

PP-Auswertung161 (94.2%)

Studie beendet164 (92.7%)

Studie beendet159 (93.0%)

Randomisiert auf Insulindetemir177 (100%)

Randomisiert auf NPH-Insulin171 (100%)

EingeschlossenFAS

177 (100%)

Eingeschlossen FAS

170 (99.4%)

Abbrüche:Alle 13 (7.3%)Nebenwirkung 1 (0.6%)Ineffektive Therapie 1 (0.6%)Noncompliance 3 (1.7%)Andere 8 (4.5%)

Abbrüche:Alle 10 (5.8%)Nebenwirkung 0 (0.0%)Ineffektive Therapie 2 (1.2%)Noncompliance 1 (0.6%)Andere 7 (4.1%)

NPH: Neutrals Protamine Hagedorn; PP: per protocol; FAS: full analysis set

Thalange et al. Pediatric Diabetes 2011;12:632-641Thalange et al. Diabet Med 2010;27(Suppl. 1):Oral A9 and Poster 76Novo Nordisk Data on File

Insulin detemir NPH-Insulin Gesamt

N % N % N %

2–5 Jahre 42 23,7 40 23,5 82 23,6

6–16 Jahre 135 76,3 130 76,5 265 76,4

Aufteilung nach Altersgruppen

Thalange et al. Pediatric Diabetes 2011;12:632-641

Kinderstudie Subgruppe der

2- bis 5-JährigenTreatment with insulin detemir or

NPH insulin in children aged 2-5 yrwith type 1 diabetes mellitus


Patientencharakteristik Baseline

IDet (n=42) NPH-Insulin (n=40)

Geschlecht m/w in % 42,9/57,1 52,5/47,5

Hautfarbe weiß/unbekannt in % 95,2/4,8 92,5/7,5

Patienten nach Alter n (%)

2 Jahre 8 (19,0) 3 (8,0)

3 Jahre 9 (21,0) 10 (25,0)

4 Jahre 11 (26,0) 12 (30,0)

5 Jahre 14 (33,0) 15 (38,0)

Mittleres Alter in Jahren (SD) 4,3 (1,2) 4,5 (1,0)

Diabetesdauer in Jahren (SD) 2,2 (1,0) 2,1 (0,8)

BMI in kg/m2 (Median) 15,4 (13,1-19,1) 16,2 (13,4-19,2)

HbA1c in % (SD) 8,2 (1,1) 8,1 (1,2)

NüBZ in mmol/l (SD) 8,4 (4,9) 8,6 (4,1)


HbA1c

HbA

1c

(%)

Zeit (Wochen)

Ausgangswert 12 24 36 52

7,9

8,0

8,1

8,2

8,3

8,4

8,5

NPH-Insulin

Insulin detemir


Nüchternblutzucker

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0N

üBZ

(mm

ol/

l)

Zeit (Wochen)

Ausgangswert 12 24 36 52

NPH-Insulin

Insulin detemir

126

144

153

162N

üBZ

(mg/d

l)

136


Blutzuckerprofile

Plas

mag

luco

se(m

mol/

l)

vor

dem

Fr

ühst

ück

Frühst

ück

+

90

vor

dem

M

itta

ges

sen

Mitta

ges

sen

+90

vor

dem

Aben

des

sen

Aben

des

sen

+90

vor

dem

Fr

ühst

ück

zu B

ett

geh

en

7

8

9

10

11

NPH-Insulin

Insulin detemir

Zeitpunkt

3:0

0

126

144

162

180

198 Plasmag

luco

se(m

g/d

l)


Gewicht-Z-Score*

Zeit (Wochen)Ausgangswert 12 24 36 52

–0.05

0.05

0.15

0.25

0.35

0.45

0.55G

ewic

ht-

Z-S

core

NPH-Insulin

Insulin detemir

*Standardabweichung des Gewichts, standardisiert auf Alter und Geschlecht


Hypoglykämie-Definitionen

• Hypoglykämische Episoden werden nach ISPAD-Leitliniendefiniert als:• Leicht – Kind ist in der Lage sich selbst zu helfen1

• Moderat – Kind reagiert auf oral verabreichte Behandlung, braucht Hilfe1

• Schwer – Episoden mit Beinahe-Bewusstlosigkeit, Bewusstlosigkeit oder Koma; mit oder ohne Krämpfe1,2

• Biochemische Hypoglykämie - Hypoglykämie ohne Symptome, aber BZ-Wert ≤ 3,6 mmol/l2

1ISPAD-Guidelines, URL: http://www.diabetesguidelines.com/health/dwk/pro/guidelines/ispad/13_03.asp Zugriff 12.07.20112Clarke et al. Pediatric Diabetes 2008;9:165-174

Hypoglykämien (gesamt)

0

5,8

12,7

32,1

0,2

14,4

25,1

38,5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Schwer Moderat Leicht Biochemisch

Hyp

ogly

käm

ie (

Ere

ignis

se/P

atient/

Jahr)

IDet

NPH

Schwere Hypoglykämie• 0 Ereignisse in der IDet-Gruppe• 6 Ereignisse in der NPH-Gruppe


Nächtliche Hypoglykämien

0

0,91,5

5,6

0,1

1,5

5

10,9

0

2

4

6

8

10

12

Schwerenächtliche

Moderatenächtliche

Leichtenächtliche

Biochemischenächtliche

Näch

tlic

he H

ypogly

käm

ien

(Ere

ignis

se/P

atient/

Jahr)

IDet

NPH


Ergebnisse1689 Subgruppe der 2- bis 5-Jährigen

Blutzuckerkontrolle: • HbA1c: Insulin detemir erreicht eine vergleichbare BZ-Kontrolle

wie NPH-Insulin• Unterschiedliche BZ-Profile, wahrscheinlich auf Grund des

abweichenden Wirkmechanismus von Insulin detemir im Vergleich zu NPH-Insulin

Hypoglykämie:• Weniger Hypoglykämien unter Insulin detemir bei vergleichbarer

Blutzuckerkontrolle

Gewicht:• Kleinere Gewichts-Z-Scores für Patienten in der Insulin detemir

Gruppe. Dies lässt eine geringere Insulin-induzierteGewichtszunahme vermuten, und ein Wachstumsmuster, das mit normalen Wachstumstrends der entsprechenden Altersgruppe übereinstimmt.


Gesamtkohorte 2-16 Jahre

19

Patientencharakteristik Baseline

IDet NPH

ITT (n) 177 170

Alter in Jahren 10,0 (2-16) 9,8 (2-16)

Geschlecht m/w (n) 83/94 97/73

BMI in kg/m² 18,0 (13,1-27,0) 18,0 (13,4-25,4)

Diabetesdauer in Jahren 3,70 (1,0-14,3) 3,68 (1,0-15,5)

HbA1c in % 8,4 (5,6-11,2) 8,4 (6,1-11,0)

NüBZ in mmol/l / mg/dl 8,4 (1,6 - 20,8) / 151,3 (28,8 – 374,7)

8,7 (1,3-20,4) / 156,7 (23,4 – 367,5)

Daten sind Mittelwerte (Streubreite) außer anderweitig angegeben; ITT, intent-to-treat

Thalange et al. Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S376(Poster 985)SD: Standardabweichung

Vergleichbare Blutzuckerkontrolle unter Insulin detemir und NPH-Insulin über 52 Wochen

9.0

8.0

7.0

6.0

3.0

1.0

Ausgangswert 12 Wochen 24 Wochen 36 Wochen 52 Wochen

4.0

5.0

2.0

0

NPH-Insulin

Insulin detemir

Mittler

e H

bA

1c-

Änder

ung (

%)

Thalange et al. Diabet Med 2010, 27 (Suppl. 1): Oral A9 and Poster 76SD: Standardabweichung

Insulin detemir erreicht vergleichbare NüBZ-Werte wie NPH-Insulin über 52 Wochen

Ausgangswerte Studienende

8

9

7

6

5

4

3

2

1

0

8,48,7

7,8

8,72

N.S.Insulin detemir

NPH-Insulin

Nüch

tern

blu

tzuck

er,

Plas

ma

(mm

ol/

l)

Thalange et al. Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S376(Poster 985)N.S.: Nicht signifikant

Geringere Variabilität des Blutzuckers unter Insulin detemir nach 26 Wochen und des NüBZ nach 52 Wochen

Insulindetemir NPH-Insulin

p-Wert

Wochen Zeit N Mittel-wert SD N Mittel-

wert SD

26 Nüchtern 159 7,9 2,61 155 9,1 3,58 <0,001

26 Abend-essen

159 10,3 3,68 155 10,6 4,31 <0,001

52 Nüchtern 144 8,5 3,01 144 9,0 3,68 <0,001

52 Abend-essen

143 9,6 3,66 144 9,9 3,84 0,324

Vergleiche zwischen den Behandlungsarmen zeigen p-Werte (p<0,05) zugunsten Insulin detemir

Novo Nordisk Data on File

0,25

Geringerer Gewicht-Z-Score unter Insulin detemir im Vergleich zu NPH-Insulin

Thalange et al. Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S376(Poster 985)

Gew

icht-

Z-S

core

0,50

0,45

0,40

0,35

0,30

0,20

0,15

0,10

0,050

Baseline 12 24 36 52Wochen

p<0,001

NPH-Insulin

Insulin detemir

Weniger Gesamt- und nächtliche Hypoglykämien unter Insulin detemir versus NPH-Insulin

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Gesamt Tagsüber Nächtlich

Hyp

ogly

käm

iera

te

(Ere

ignis

se/P

atient/

Jahr)

InsulindetemirNPH-Insulin

Schwere Hypoglykämien (gesamt): 3 Ereignisse in der IDet-Gruppe12 Ereignisse in der NPH-Insulin-Gruppe

Keine schweren nächtlichen Ereignisse

p=0,028

p=0,002

Thalange et al. Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S376(Poster 985)

Vergleichbare mittlere Insulin-Tagesdosen zwischen Insulin detemir und NPH-Insulin

Insulin detemir(U/kg)

NPH-Insulin(U/kg)

2 – 16 Jahre

Basal (Ausgangswert) 0,43 ( 0,20) 0,47 ( 0,31)

Basal (EOT) 0,60 (0,26) 0,58 (0,22)

Bolus (EOT) 0,48 (0,18) 0,45 (0,17)

2 - 5 Jahre

Basal (EOT) 0,48 (0,24) 0,48 (0,21)

Bolus (EOT) 0,48 (0,16) 0,46 (0,15)

EOT: End of Trial, alle Werte sind Mittelwerte (SD)Thalange et al. Diabetologia 2009;52(Suppl.1):S376(Poster 985) und Thalange et al. DiabetMed 2010;27(Suppl. 1):Oral A9 and Poster 76Thalange et al. Pediatric Diabetes 2010;11(Suppl.14):83Novo Nordisk Data on file

Ergebnisse1689 Gesamtkohorte (2-16 Jahre)

Blutzuckerkontrolle: • HbA1c: Insulin detemir erreicht eine vergleichbare BZ-Kontrolle

wie NPH-Insulin

Hypoglykämie:• Bessere Vorhersagbarkeit von Insulin detemir gegenüber NPH-

Insulin, einhergehend mit signifikant geringeren nächtlichen Hypoglykämieraten

• Weniger gesamthypoglykämische Ereignisse unter Insulin detemir versus NPH-Insulin

Gewicht:• Die Kinder zeigten unter Insulin detemir eine alters- und

geschlechtsentsprechende Gewichtsentwicklung

Thalange et al. Diabet Med 2010;27(Suppl. 1):Oral A9 and Poster 76

Documents

NN304-1689 Levemir Kinderstudiebuster.zibmt.uni-ulm.de/dpv/dateien/anwendertreffen/DPV-Mainz-2012... · Thalange et al. Diabet Med 2010, 27 (Suppl. 1): Oral A9 and Poster 76 SD: Standardabweichung