Modelli di strategia di vaccinazione nelladulto Paolo Bonanni
Dipartimento di Scienze della Salute Universit degli Studi di
Firenze
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WHO 2004 Global Immunization Data Pneumococcal disease
MeaslesRotavirus HibPertussisTetanusOther*Meningococcus *Other:
Polio, diphtheria, yellow fever Estimated yearly number of deaths
(WHO 2002) Scenario globale della mortalit prevenibile da
vaccino
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Elevata incidenza e tassi di letalit per IPD alle fasce estreme
di et Incidence of IPD and associated mortality rates (USA, 2009)
CasesDeaths 50-6465 1. Adapted from Centers for Disease Control and
Prevention. 2010. Active Bacterial Core Surveillance Report,
Emerging Infections Program Network, Streptococcus pneumoniae,
2009.
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Raccomandazioni OMS per la vaccinazione anti-pneumococcica
Riconoscendo il pesante carico di patologia pneumococcica in et
pediatrica, nonch la sicurezza ed efficacia del PCV7 in questa
popolazione, lOMS considera linclusione di questo vaccino nei
programmi nazionali di immunizzazione come una priorit I dati su
efficacia ed effectiveness del PPV23 sono inconsistenti Dato il
sostanziale effetto di protezione comunitaria nel gruppo di
soggetti adulti, successivo alla immunizzazione di routine di
bambini con PCV7, la priorit dovrebbe essere data allintroduzione
ed al mantenimento di unelevata copertura dei bambini con PCV7 1.
WHO 2007;82:116. 2. WHO 2008;83:373384 Vaccino Pneumococcico
Coniugato (PCV) Vaccino Pneumococcico polisaccaridico (PPV)
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Despite multiple studies conducted during > 30 years, the
efficacy and effectiveness of PPV in children and adults remain
poorly defined and the subject of controversy. There is a need for
more efficacious conjugate vaccine covering the majority of
pneumococcal serotypes that cause serious diseases in older
children and adults worldwide and that are responsible for
resistance to commonly used antimicrobial drugs WHO supports the
ongoing efforts to develop such products WHO position paper on
23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine, 2008 PPV-23 WHO
Position Paper 5
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Alcune caratteristiche dei vaccini polisaccaridici I vaccini
polisaccaridici non inducono la differenziazione delle cellule B di
memoria, ma piuttosto inducono la differenziazione a plasmacellule
di lunga durata Memoria funzionale a breve termine I vaccini
polisaccaridici inducono lapoptosi di cellule B di memoria
pre-esistenti Pollard AJ et al. Nat Rev Immunol 2009;9(3):21320;
Brynjolfsson SF, et al. J Infect Dis 2012;205(3):42230
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I vaccini coniugati sono composti da fattori capsulari ai quali
viene coniugata una proteina, e inducono: una risposta T
dipendente,una risposta T dipendente, una pi rapida risposta ai
richiamiuna pi rapida risposta ai richiami la produzione di IgG ad
alta avidit.la produzione di IgG ad alta avidit. Vaccini coniugati
7
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Coniugazione tra una proteina carrier e il polisaccaride
capsulare applicata allo S.pneumoniae S.pneumoniae CRM
Corynebacterium diphtheriae CRM Cross-reactive Material (CRM):
proteina carrier Polisaccaride capsulare Linker Rivestimento
(polisaccaride capsulare) 8
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9 Effetto di una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di
Memoria ad un mese dalla vaccinazione 1 1. Clutterbuck EL et al.
JID 2012; 1408-1416 PCV7 A 28 gg dalla vaccinazione, si verifica un
incremento delle cellule B di memoria in chi ha ricevuto PCV7 PPV
Chi ha ricevuto PPV mostra una diminuzione delle cellule B di
memoria rispetto ai titoli basali Prima di qualsiasi vaccinazione,
l86% dei soggetti presentava un qualche livello basale di CBM
secernenti anticorpi verso almeno 1 dei 7 sierotipi, nonostante
fossero naive
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10 Cellule B di memoria Ritornano ai livelli basali in chi ha
ricevuto PCV7 Diminuiscono ulteriormente in chi ha ricevuto PPV A 6
mesi dalla vaccinazione, le cellule B di memoria (CBM): Effetto di
una dose di PCV o di PPV sulle Cellule B di Memoria a sei mesi
dalla vaccinazione 1 1. Clutterbuck EL et al. JID 2012;
1408-1416
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Iporesponsivit PPV Iporesponsivit Effetto di PPV sulle cellule
B 1 Ogni polisaccaride stimola una cellula B su pi recettori Forte
attivazione Le cellule T non vengono coinvolte Si formano grandi
quantit di plasmacellule Diminuisce il numero di cellule B
disponibili PPV 1 2 3 4 A B Liporesponsivit indotta da PPV pu
essere legata al suo elevato contenuto di polisaccaride. I
polisaccaridi persistono a lungo in circolo ci pu portare alla
deplezione o esaurimento del pool di cellule B a causa di una
stimolazione antigenica cronica Pertanto si avranno meno cellule B
disponibili per rispondere a successive stimolazioni antigeniche
(vaccinali o naturali)
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1. Clutterbuck EL et al. JID 2012; 1408-1416 Iporesponsivit PCV
Iporesponsivit Effetto di PCV sulle cellule B 1 I polisaccaridi
coniugati hanno epitopi meno ripetuti Stimolazione meno forte 1
Accorrono le cellule T per consentire la proliferazione 2 Si
formano nuove cellule B di memoria 3 Si formano plasmacellule a
lunga persistenza 4 Formazione di plasmacellule dovuta alla sola
parte polisaccaridica PCV La formazione di delle B di memoria con
PCV pu superare liporesponsivit espandendo il pool di cellule B
disponibili per rispondere a stimolazioni future
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Riassunto Vaccini Polisaccaridici semplici Attivano le cellule
B, ma non la cooperazione con i T helper n una memoria immunologica
a lungo termine No vi produzione di Ac IgG ad alta affinit Limitato
impatto sul carriage nasofaringeo Vaccini polisaccaridici coniugati
Generano una risposta immune T- cell dipendente ed inducono una
memoria immunologica inducono una pi forte e pi duratura risposta
immunologica secondaria con effetto booster nellinfanzia Inducono
la produzione di IgG a pi alta affinit per lantigene Riducono il
carriage nasofaringeo La coniugazione di un polisaccaride ad un
carrier proteico trasforma la risposta immune in una T-dipendente,
che ha il vantaggio di generare anticorpi a pi alta affinit per
lantigene, memoria immunologica e una risposta tipo booster ad una
successiva dose di vaccino 1 In generale Lazarus R, et al. Clin
Infect Dis 2011;52(6):736-42.
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Composizione dei vaccini pneumococcici coniugati 7-valente e
13-valente PCV13 Carrier: CRM 197 46B9V1418C19F23F157F36A19A PCV7
Carrier: CRM 197 46B9V1418C19F23F
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Vaccino pneumococcico coniugato PCV13 Il vaccino coniugato 13
valente indicato nellimmunizzazione attiva per la prevenzione di:
patologia invasiva, polmonite e otite media acuta causate da
Streptococcus pneumoniae in neonati, bambini e adolescenti di et
compresa tra 6 settimane e 17 anni patologia invasiva causata da
Streptococcus pneumoniae in adulti di 18 anni di et e oltre Negli
adulti sufficiente somministrare una dose singola di vaccino
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Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2012-2014 Calendario
delle vaccinazioni offerte attivamente a tutta la popolazione
VaccinoNascita 3 mese 5 mese 6 mese 11 mese 13 mese 15 mese 5-6
anni 11-18 anni >65 anni Ogni 10 anni DTPa DTPa 1 dTpa dT 2 IPV
HBVHBV 3 HBV Hib MPR MPR 4 PCV Men C Men C 5 HPV HPV 6 (3 dosi)
Influenza Varicella Var 7 (2 dosi)
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2007, incidenza IPD in bambini
Rete o canna da pesca? > 65 anni < 65 anni M.
Faccini
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Come promuovere una vaccinazione agli adulti Due modelli a
confronto: offerta di tipo universale, basata sullet offerta di
tipo individuale, basata sul rischio M. Faccini
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Lesperienza nei bambini Copertura vaccinale 2003 2008 20032008
Pneumococco Bambini a rischio6,3 %48% Tutti i bambini2,7 %55%
Influenza Bambini a rischio7,9 %2,4 % Tutti i bambini1,5 %1,6 %
Fonte: Indagine ICONA M. Faccini
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Perch le strategie risk-based falliscono? Paolo Bonanni,
Department of Public Health University of Florence, Italy,
presentation on The Value of Age-Based Vaccination Strategies at
the EVM Satellite Symposium on Improving the Effectiveness of
Seasonal Influenza Vaccination: Age or Risk Based Strategies?
Vilamoura (Portugal),15 September 2008. ESWI Third European
influenza Conference Difficolt di intercettare correttamente i
soggetti a rischio per i quali la vaccinazione indicata,
indipendentemente dallet, derivandone una copertura vaccinale
insoddisfacente e una persistente fascia di popolazione
suscettibile allinfezione Necessit di identificare i soggetti con
le specifiche malattie (registri malattia?) Necessit di contattare
i soggetti spesso seguiti dallo specialista e meno dal MMG Necessit
di conoscere i vaccini e le loro indicazioni nel dettaglio (corsi
ECM specifici per MMG, pediatri e specialisti) Necessit di
assegnare la responsabilit della vaccinazione e della registrazione
a diverse professionalit
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Paolo Bonanni, Department of Public Health University of
Florence, Italy, presentation on The Value of Age-Based Vaccination
Strategies at the EVM Satellite Symposium on Improving the
Effectiveness of Seasonal Influenza Vaccination: Age or Risk Based
Strategies? Vilamoura (Portugal),15 September 2008. ESWI Third
European influenza Conference Possibilit di incontrare unampia
fetta di popolazione, vulnerabile e suscettibile allinfluenza,
attraverso una raccomandazione unica che tenga conto esclusivamente
dellet Tra i soggetti fragili, la popolazione anziana rappresenta
una fascia di popolazione in progressivo aumento (invecchiamento
globale della popolazione). Laumento di et si associa, pertanto, a
una serie di fattori di rischio (malattie cardiocircolatorie, COPD,
malattie renali, ecc ) Accesso pi facile per i gruppi target
(indipendentemente dalla loro condizione clinica) Somministrazione
di tutti i vaccini con le infrastrutture gi esistenti Maggiore
protezione della popolazione con un impatto indiretto positivo
anche sui soggetti non immunizzati Le strategie age-based possono
rivelarsi efficaci
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Raccomandazioni a confronto EtCondizioni di rischio Facilit di
accesso al gruppo targetSoggetti ad alto-rischio spesso non
raggiungibili (anche per svantaggi sociali); molti pazienti a
rischio sono persi al follow-up Infrastrutture gi esistenti per la
somministrazione di vaccini Le raccomandazioni per rischio possono
non coprire tutte le possibili situazioni Creazione di una
potenziale protezione di comunit (Herd effect) La responsabilit
organizzativa coinvolge differenti professionalit In generale,
raggiungimento di livelli pi alti di copertura immunitaria
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Modello di popolazione Lintera popolazione studiata per 5 anni
Strategie di vaccinazione con PCV13 vs no vaccinazione Et della
coorte (anni) Coorti vaccinate dopo 5 anni 1 coorte/anno655 2
coorti/anno65 e 7010 3 coorti/anno65, 70 e 7515 + Strategia
sequenziale PCV13+PPV23 (dopo un anno) Orizzonte temporale: 5 anni
Popolazione in studio: popolazione italiana 65 anni Prospettiva del
SSN Budget Impact model Budget Impact model
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Caratteristiche del modello Modello di popolazione Orizzonte
temporale di analisi: 5 anni Popolazione in studio: popolazione
italiana 65 anni Prospettiva del Servizio Sanitario Nazionale
(pagante) Leffetto immunit di gregge e il replacement sierotipico
non sono stati inclusi nel modello I dati di efficacia sono stati
calcolati sulla base dei risultati disponibili nella popolazione
pediatrica (verifica con dati dello studio CAPiTA quando
disponibili).
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Risultati: casi evitati, mortalit e relativi tassi di riduzione
Adozione del programma vaccinale per un intervallo di 5 anni vs lo
scenario di nessuna vaccinazione Boccalini S, et al. Human Vaccin
Immunother 2013; 9(3)
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Risultati: investimento e costi evitati In Italia, un programma
vaccinale per et nella popolazione >65 aa., si dimostra costo
efficace nella prospettiva del Sistema Sanitario I costi per QALY
variano da 17,000 a 22,000 EURO Boccalini S, et al. Human Vaccin
Immunother 2013; 9(3) Come conseguenza della quota di patologia
evitabile con luso di PCV13, un programma vaccinale per et produce
risparmi variabili da 7 a 19 milioni di Euro
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Evidenze: costi cumulativi netti per QALY La vaccinazione
anti-pneumococcica con PCV13 risulta economicamente giustificata gi
durante il secondo anno di immunizzazione, indipendentemente dalla
strategia adottata Boccalini S, et al. Human Vaccin Immunother
2013; 9(3)
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Analisi della sensibilit La vaccinazione anti-pneumococcica con
PCV13 risulta economicamente giustificata anche variando
simultaneamente tutti i principali parametri clinici e di efficacia
vaccinale Boccalini S, et al. Human Vaccin Immunother 2013;
9(3)
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Modello di coorte La coorte seguita per tutta la vita
Cost-effectiveness Analysis Cost-effectiveness Analysis Orizzonte
temporale: 20 anni (fino allaspettativa di vita di 85 anni) La
morte naturale inclusa nel modello Prospettiva del SSN Strategie di
vaccinazione con PCV13 vs no vaccinazione Et della coorte (anni) 1
coorte65 2 coorti65 e 70 3 coorti65, 70 e 75 + Strategia
sequenziale PCV13+PPV23 (dopo un anno)
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Caratteristiche del modello Modello di coorte Orizzonte
temporale: fino a 85 anni di vita (in base allaspettativa di vita)
Coorti: populazione italiana 65 anni 70 anni 75 anni Le sequelae da
IPD non sono state incluse nel modello (rare) La morte naturale
inclusa nel modello Leffetto immunit di gregge e il replacement
serotipico non sono stati inclusi nel modello Boccalini S, Bonanni
P., Bechini A et al. dati non pubblicati
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Risultati clinici ed economici (impatto su CAP e IPD) PCV131
coorte2 coorti3 coorti Casi evitati4.8498.97811.288 Decessi
evitati326610778 Costi clinici evitati5.393.17010.434.39213.655.708
Costo della vaccinazione15.683.46933.442.25947.777.495 Costo netto
della vaccinazione10.290.29923.007.86734.121.787 Costo/
QALY3.8215.2006.689 PCV13 + PPV231 coorte2 coorti3 coorti Casi
evitati4.9119.08011.406 Decessi evitati342638811 Costi clinici
evitati5.947.70311.426.64414.861.186 Costo della
vaccinazione29.683.49260.149.83281.769.359 Costo netto della
vaccinazione23.735.78948.723.18866.908.172 Costo/
QALY8.57210.71712.771 Boccalini S, Bonanni P., Bechini A et al.
dati non pubblicati
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Costi netti cumulativi per QALY Boccalini S, Bonanni P.,
Bechini A et al. dati non pubblicati
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Conclusioni Finalmente il vaccino PCV13 approvato per tutte le
et, risolvendo definitivamente il problema dellutilizzo off label
La vaccinazione un aspetto chiave nella prevenzione della patologia
pneumococcica Il vaccino PCV attualmente previsto in 90 programmi
vaccinali nel mondo Tuttavia, le raccomandazioni e le strategie
differiscono nei vari Paesi Europei Le attese per il PCV13 nella
estesa fascia di popolazione (adulti >50 aa, bambini ed
adolescenti) sono basate sullesperienza dellefficacia di PCV7 prima
e PCV13 poi in et pediatrica Anche le prime evidenze del PCV13 in
pediatria suggeriscono un impatto significativo sullincidenza di
IPD Si pu stimare che il PCV13 risulti costo-efficace anche nella
popolazione adulta, dal punto di vista del Sistema Sanitario Un
primo modello farmaco-economico in Italia suggerisce che la
vaccinazione per et con PCV13 sia costo-efficace