MEDICINUS 32(2) July 2019... · 2 medicinus JULY 2019 VOL. 32 ISSUE 2 INSTRUCTION FOR AUTHORS MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature review, research or

JULY 2019 VOL. 32 ISSUE 2 medicinus2

INSTRUCTION FOR AUTHORS

MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature review, research or case reports with original photographs in the field of Med-icine and Pharmacy.1. The article that is sent to the Editor are any papers/articles that

have not been published elsewhere in print. Authenticity and accu-racy of the information to be the responsibility of the author(s).

2. The paper should be type in MS Word program and sent to our edi-torial staff via e-mail: [email protected]

3. Should be type with Times New Roman font, 12 point, double space on quarto size paper (A4) and should not two side of printing.

4. The paper should be max. 8 pages.5. All type of articles should be completed with abstract and keyword.

Abstract should not exceed 200 words.6. The title does not exceed 16 words, if more please make it into sub

title.7. The author’s name should be completed with correct address.8. Please avoid using abbreviations, acronyms.9. Writing system using a reference number (Vancouver style)10. If there are tables or images please be given a title and description.11. The papers that have been edited if necessary will be consulted to

the peer reviewer.12. The papers should be given with data of the authors / curriculum

vitae, and the email address (if any), telphone number / fax that can be contacted directly.

ARTICLES IN JOURNALS1. Standard journal article Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with

an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Eu-rope after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12

2. Organization as author The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Exer-

cise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4

3. No author given 21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002;

325(7357):1844. Article not in English Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar sen-

eruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116:41-2

5. Volume with supplement Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity and

occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82

6. Issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reac-

tions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-977. Volume with part Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid

in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6

8. Issue with no volume Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacer-

ations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8

9. Issue with no volume Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrode-

sis in rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-410. No volume or issue Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer pa-

tient and the effects of blood transfusion on antitumor responses. Curr Opin Gen Surg 1993:325-33

11. Pagination in roman numerals Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hema-

tology. Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr; 9(2):xi-xii

BOOKS AND OTHER MONOGRAPHS12. Personal author(s) Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses.

2nd ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 199613. Editor(s), compiler(s) as author Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery people.

New York:Churchill Livingstone; 199614. Organization(s) as author Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid pro-

gram. Washington:The Institute; 199215. Chapter in a book Note: This Vancouver patterns according to the page marked with p,

not a colon punctuation like the previous pattern). Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH,

Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management. 2nd ed. New York:Raven Press; 1995.p.465-78

16. Conference proceedings Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neuro-

physiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Am-sterdam:Elsevier; 1996

17. Conference paper Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy

and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amster-dam:North-Hollan; 1992.p.1561-5

18. Scientific or technical report Issued by funding/sponsoring agency: Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed

during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept.of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspec-tions; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860

Issued by performing agency: Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Re-

search: Work Force and Education Issues. Washington:National Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health Care Policy and Research

19. Dissertation Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access

and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington University; 1995

20. Newspaper article Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates

50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sept A:3 (col.5)

21. Audiovisual material HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis (MO):

Mosby-Year Book; 1995

ELECTRONIC MATERIAL22. Journal article on the Internet Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA

acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm

23. Monograph on the Internet Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for can-

cer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap.edu/books/0309074029/html/

24. Homepage/Web site Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Association

of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-pain.org/

25. Part of a homepage/Web site American Medical Association [homepage on the Internet]. Chicago:

The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Availa-ble from: http://www.ama-assn.org/ama/pub/category/1736.html

26. CD-ROM Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hematolo-

gy [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002

JULY 2019 VOL. 32 ISSUE 2 medicinus 3

LEADING ARTICLE

DIAGNOSISDAN MANAJEMEN TUMOR HIPOFISISDr.dr. Renindra Ananda Aman Sp.BSDivisi Neuro-onkologi, Departemen Bedah SarafFakultas Kedokteran Universitas IndonesiaRSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo

Tumor hipofisis atau adenoma hipofisis adalah jenis neoplasma yang relatif sering muncul, yaitu antara 10-20% dari semua kejadian tumor intrakranial.1 Pada umumnya, tumor hipofisis bersifat jinak dan menyebabkan gejala klinis akibat efek massa serta aktivitas sekresi hormonal, yang merupakan indikasi utama untuk tindakan operasi.2 Tumor hipofisis ditemukan secara kebetulan (incidental) pada sekitar 10% pasien yang menjalani pemeriksaan pencitraan otak (radioimaging) untuk indikasi lain.3 Tumor ini juga merupakan tumor tersering kedua secara histopatologi pada pasien berusia 20-35 tahun berdasarkan Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS).4 Sebagian besar dari tumor jinak ini tumbuh perlahan, namun terdapat beberapa faktor yang terlibat dalam tumorigenesis, seperti kelainan G-protein, mutasi gen ras,

delesi serta mutasi gen p53, yang dapat mempengaruhi tingkat pertumbuhan dan agresivitas tumor.5

Klasifikasi Tumor HipofisisBerdasarkan ukuran massa tumor, adenoma hipofisis dapat dibedakan menjadi mikroadenoma (diameter <1 cm) dan makroadenoma (diameter >1 cm). Tumor ini juga dapat diklasifikasikan berdasarkan presentasi klinis, kadar hormon serum serta karakteristik pewarnaan imunohistokimia. Berdasarkan jenis tumor, adenoma hipofisis terbagi menjadi adenoma nonfungsional dan adenoma fungsional. Adenoma nonfungsional mencakup 30% dari seluruh kasus adenoma hipofisis. Istilah nonfungsional digunakan karena jenis tumor ini tidak menyebabkan presentasi


LEADING ARTICLE

klinis akibat hormon yang berlebihan (hipersekresi), sedangkan adenoma fungsional berasal dari sel adenoma anterior hipofisis yang mengatur sekresi dan regulasi hormon peptida juga faktor stimulasi.4

Presentasi KlinisGejala klinis pada kasus adenoma hipofisis umumnya timbul akibat pengaruh massa tumor pada struktur di sekitarnya, invasi tumor, serta gejala yang berkaitan dengan kadar hormon sistemik yang meningkat atau berkurang. Pada pasien dengan makroadenoma hipofisis, gejala yang berkaitan dengan efek massa tumor dan tekanan pada struktur di sekitarnya, serta pada sebagian kasus invasi tumor dari struktur tersebut cenderung menjadi presentasi klinis tersering. Kelainan fungsi penglihatan karena kompresi struktur saraf kranial II (nervus opticus) terjadi pada 50-60% pasien makroadenoma hipofisis.4,5

Sakit kepala termasuk gejala yang sering muncul, dapat bersifat nonspesifik ataupun bersumber di daerah dahi sesuai dengan distribusi saraf kranial V (nervus trigeminus). Penekanan pada kelenjar hipofisis normal dapat menyebabkan hipopituitarisme. Invasi tumor ke sinus kavernosus dapat menyebabkan gejala visual lain akibat cedera saraf kranial III, IV, VI seperti ophthalmoplegia, diplopia, ptosis, maupun rasa baal atau nyeri pada wajah. Perluasan tumor ke dalam sinus sfenoid dapat menyebabkan kebocoran cairan serebrospinal spontan lewat hidung (rhinorrhea).5

Selain gejala yang bersumber dari efek massa tumor atau invasi tumor ke struktur di sekitarnya, disfungsi endokrin dapat terjadi akibat kelebihan produksi hormon dari tumor hipofisis (adenoma fungsional atau sekretoris), atau dari kompresi tangkai (stalk) pada kelenjar hipofisis normal. Manifestasi endokrinologis bergantung pada kelebihan atau kekurangan produksi hormon yang disebabkan oleh adanya tumor. Seringkali pasien dengan adenoma hipofisis akan datang dengan onset sakit kepala yang mendadak, penurunan fungsi penglihatan, serta disfungsi hormon yang merupakan akibat dari perdarahan mendadak atau infark di dalam tumor. Hal ini yang menyebabkan pembesaran ukuran tumor secara tiba-tiba dan cepat (pituitary apoplexia).4,5

Efek Klinis Produksi Hormon yang Berlebihan4,5

Hormon Prolaktin• Hipogonadisme, jika terjadi hiperprolaktinemia dalam jangka

waktu lama, terutama pada pria• Amenore, galaktorea dan infertilitas pada wanita• Penurunan libido dan impotensi pada pria• OsteoporosisHormon pertumbuhan (growth hormone)• Gigantisme pada anak dan remaja • Pada orang dewasa dapat terjadi akromegali (perubahan ukuran

tangan dan kaki, kulit wajah menjadi kasar, penonjolan dahi, prognathism, perubahan suara, diabetes melitus, hipertensi,

sleep apnea dan kardiomiopati)Adrenocorticotropic hormone (ACTH)• Penyakit Cushing yang ditandai dengan pertambahan berat

badan, obesitas sentripetal, moon face, hirsutisme, striae ungu, mudah memar, miopati proksimal, gangguan perilaku, diabetes melitus, serta gangguan jantung sekunder

Pengaruh Jenis kelaminProlaktinoma simptomatik lebih sering ditemukan pada wanita. Penyakit Cushing juga lebih sering terjadi wanita (rasio wanita dibandingkan pria 3:1). Insiden akromegali setara untuk pria dan wanita.

Pengaruh UsiaSebagian besar adenoma hipofisis terjadi pada orang dewasa muda, walaupun dapat dijumpai pula pada remaja dan kaum lanjut usia. Akromegali biasanya didiagnosis pada rentang usia dalam dekade keempat dan kelima.

Pemeriksaan LaboratoriumProlaktinoma• Terjadi peningkatan kadar prolaktin serum. Level prolaktin

di atas 200 mg/l pada pasien dengan makroadenoma merupakan landasan diagnostik prolaktinoma. Kadar prolaktin di bawah angka tersebut pada makroadenoma mengarah pada kemungkinan adanya hiperprolaktinemia sekunder akibat kompresi pada tangkai hipofisis (stalk) atau hipotalamus (stalk dysinhibition effect). Kadar prolaktin yang lebih besar dari 2000 mg/l kemungkinan besar berasal dari prolaktinoma yang invasi.6

Abnormalitas Hormon Pertumbuhan • Kadar hormon pertumbuhan (growth hormone/GH) meningkat

pada akromegali, namun dapat berfluktuasi secara signifikan. Tes toleransi glukosa oral (TTGO) adalah tes definitif untuk mendiagnosis akromegali; hasilnya positif apabila kadar GH tidak bisa turun menjadi <1 μg/l setelah meminum 50-100 g glukosa. Kadar GH yang lebih besar dari 5 μg/l mengarah ke akromegali.

• Kadar faktor pertumbuhan serum seperti insulin-like growth factor 1 (IGF-1) adalah tes endokrin yang lebih praktis untuk mendiagnosis akromegali. Kadar IGF-1 mencerminkan konsentrasi GH selama 24 jam sebelumnya.4,5

Penyakit Cushing• Terjadi peningkatan kadar kortisol bebas dalam urin 24 jam • Tes dexamethasone dosis rendah bertujuan untuk menentukan

nilai two-day baseline dari kadar kortisol serum dan urin. Pasien diberikan empat dosis dexamethasone 0,5 mg dengan interval enam jam. Supresi normal adalah kadar kortisol serum <138 nmol/l atau kadar kortisol urin <55 nmol/l. Jika kadar kortisol meningkat secara abnormal, corticotrophin releasing factor (CRF) dalam dosis 1 mg dapat diberikan untuk membedakan antara penyakit Cushing dan penyebab hiperkortisolisme lain (misalnya sindrom Cushing). Dengan adanya adenoma


LEADING ARTICLE

hipofisis, sekresi kortisol meningkat melampaui baseline.• Tes dexamethasone dosis tinggi bertujuan untuk mengonfirmasi

diagnosis adenoma hipofisis. Dexamethasone dosis tinggi menyebabkan penekanan kelenjar hipofisis walaupun terdapat adenoma. Supresi kortisol setelah pemberian dexamethasone dosis tinggi (8 mg) mengonfirmasi diagnosis adenoma hipofisis. Jika kadar kortisol tidak berubah maka penyebab peningkatan kortisol bukan karena adenoma hipofisis.

• Terjadi peningkatan kadar ACTH dalam serum (>5,5 pmol/l pada jam 9 pagi dan >2.2 pmol/l pada tengah malam). Terkadang pengambilan sampel ACTH dari sinus petrosal inferior dengan venografi serebral dapat bermanfaat dalam mengonfirmasi diagnosis. Inferior petrosal sinus sampling (IPSS) dapat digunakan dalam kasus adenoma hipofisis yang invasi ke sinus kavernosus.5

Pemeriksaan NeuroradiologiMagnetic resonance imaging (MRI) adalah modalitas radioimaging terpilih untuk mendiagnosis dan melihat karakteristik lesi hipofisis saat ini. Protokol standar untuk MRI hipofisis dan wilayah parasellar terdiri dari potongan sagital T1- dan T2-weighted dengan atau tanpa kontras intravena. Enhancement kontras dapat membedakan adenoma dari kelenjar hipofisis yang tergeser serta dapat mendeteksi invasi sinus kavernosus dan menunjukkan penyempitan arteri karotis interna (internal carotid artery/ICA) pars cavernosus, dan sangat membantu dalam diagnosis diferensial lesi sellar dan parasellar. Potongan koronal tipis pada T2-weighted memberikan visualisasi yang baik dari kompresi pada kiasma optikum.7

Tatalaksana FarmakologisSebagian besar prolaktinoma memberikan respons yang baik terhadap agonis reseptor dopamin seperti bromocriptine. Pengobatan medikamentosa dapat memperbaiki fungsi penglihatan, mengurangi gejala yang berhubungan dengan hiperprolaktinemia (galaktorea, amenorea) dan menyebabkan penyusutan tumor. Obat analog somatostatin seperti octreotide dan antagonis reseptor hormon pertumbuhan, pegvisomant, dapat membantu dalam menurunkan kadar GH pascaoperasi dalam kasus akromegali. Agonis dopamin juga telah digunakan untuk terapi pada akromegali. Terapi penggantian hormon untuk kadar hormon yang menurun atau bahkan tidak ada dapat dilakukan sesuai kebutuhan.

Pada pasien dengan penyakit Cushing, preparat ketoconazole dapat diberikan untuk mengurangi produksi kortisol. Pengobatan medikamentosa sangat berguna sebagai lini pertama terapi untuk adenoma hipofisis fungsional atau sebagai pengobatan tambahan dalam pendekatan multimodalitas.

Perhatian khusus harus diberikan saat menggunakan terapi ini untuk periode perioperatif, baik untuk tindakan bedah mikro maupun radiosurgery. Pengalaman klinis menunjukkan bahwa

pemberian terapi medikamentosa dapat menyebabkan tumor menjadi lebih padat dan lebih fibrotik, dengan demikian secara teknis lebih menantang untuk direseksi pada saat dilakukan tindakan bedah mikro. Selain itu, beberapa data menunjukkan bahwa bromocriptine dan octreotide dapat memberikan radioresistensi relatif pada tumor yang menjalani radiosurgery.8,9,10 Akibatnya, banyak dokter menyarankan untuk menghentikan kedua preparat ini 4-6 minggu sebelum tindakan bedah dilakukan. Terapi dapat dimulai kembali satu minggu setelah radiosurgery.

Manajemen BedahTujuan dari prosedur operasi adalah (1) pengangkatan tumor secara total, (2) dekompresi kiasma optikum dan saraf kranial II (mata), (3) debulking tumor untuk cytoreduction, (4) menjaga atau memperbaiki fungsi endokrin, dan (5) konfirmasi histologis.7

Dalam beberapa dekade terakhir telah dijumpai kemajuan dalam bidang diagnostik, instrumen serta teknologi bedah. Kemajuan ini membantu dokter spesialis bedah saraf dengan armamentarium yang besar untuk mencapai tujuan bedah sekaligus juga mengurangi komplikasi akibat tindakan bedah. Contoh dari kemajuan teknologi tersebut antara lain CT atau MRI intraoperatif, neuronavigasi, USG Doppler untuk identifikasi arteri karotis interna, penggunaan pewarnaan indocyanine green intraoperatif untuk membedakan margin tumor dan instrumentasi endoskopi endonasal (endoskopi 2D dan 3D).7

Terdapat dua pendekatan operasi, yaitu operasi endonasal transsphenoidal dan operasi transkranial (kraniotomi). Operasi endonasal transsphenoidal lebih banyak dipilih untuk terapi bedah pada adenoma hipofisis.11,12 Kelebihan dari operasi endonasal dibanding operasi kraniotomi termasuk pendekatan yang invasif minimal, secara anatomi lebih langsung mencapai sasaran, tidak ada kraniotomi atau luka operasi pada wajah, sedikit trauma pada otak dan struktur neurovaskular, devaskularisasi suplai darah ke tumor dapat terjadi lebih cepat, serta struktur anatomi yang relevan dapat tervisualisasi dengan baik. Selain itu secara kosmetik pasien merasa lebih baik dan waktu pemulihan menjadi lebih singkat.7 Untuk lesi yang besar dengan ekstensi ke lateral suprasellar, tindakan kraniotomi mungkin diperlukan untuk mendekompresi struktur saraf penglihatan serta reseksi lesi suprasellar yang berada lateral dari garis tengah.

Hasil tindakan bedah dinilai secara radiologis dan melalui evaluasi fungsi penglihatan. Untuk kasus mikroadenoma (diameter <10 mm) yang banyak ditemukan karena endokrinopati akibat gangguan sekresi hormon, maka tujuan pengobatan adalah memperbaiki disfungsi endokrin. Hal ini umumnya membutuhkan pengangkatan tumor secara radikal. Hasil tindakan bedah dianggap memadai untuk adenoma fungsional apabila endokrinopati telah mengalami perbaikan dan fungsi hipofisis yang normal dapat dipertahankan.

Operasi endonasal transsfenoidal merupakan terapi dengan hasil yang sangat baik dengan tingkat keberhasilan yang tinggi


LEADING ARTICLE

dalam mendekompresi saraf penglihatan. Komplikasi yang timbul akibat tindakan bedah relatif jarang, yang dapat berupa tersisa tumor pascareseksi adenoma yang besar, diabetes insipidus (DI) yang bersifat sementara atau permanen, kebocoran cairan otak (rhinorrhea), defisiensi hormon serta gangguan penglihatan yang menetap.

Komplikasi endokrin paling utama setelah operasi endonasal transsphenoidal adalah hipopituitarisme. Semua pasien harus dinilai untuk kebutuhan terapi penggantian hormon selektif pascareseksi adenoma. Kegagalan untuk mencapai remisi permanen terjadi pada setidaknya 5-15% dari seluruh kasus, bahkan di tangan ahli bedah berpengalaman.13 Tingkat keberhasilan menurun dan komplikasi secara signifikan meningkat bila dilakukan operasi yang kedua.

Terapi Radiasi FraksinasiTerapi radiasi fraksinasi dapat digunakan untuk pengobatan adenoma hipofisis yang tidak dapat direseksi. Kontrol dari tumor telah dilaporkan bervariasi antara 76-97%. Terapi radiasi fraksinasi dianggap kurang berhasil dalam mengurangi hipersekresi hormon oleh adenoma nonfungsional yang aktif pada 38-70% kasus. Mungkin membutuhkan waktu bertahun-tahun sebelum efek terapi sepenuhnya dapat terlihat.5

Komplikasi jangka panjang yang dapat timbul dari terapi radiasi fraksinasi (2-10 tahun) antara lain risiko hipopituitarisme yang relatif tinggi (12-100%), neuropati optikum (1-2%) serta berkembangnya tumor sekunder. Beberapa peneliti telah melaporkan kemungkinan terjadinya penyakit serebrovaskular pada pasien tumor hipofisis yang menjalani radioterapi. Pemberian external beam fractionated radiotherapy (EBRT) pada jaringan otak yang normal di sekitar tumor pada pasien tumor jinak, berpotensi menimbulkan efek kognitif jangka panjang.5

Hadirnya teknik radioterapi terbaru seperti intensity modulated radiotherapy (IMRT) dapat lebih meminimalisasi daerah otak normal yang terpapar radiasi dibandingkan dengan teknik konvensional atau teknik konformal 3D standar. Namun lobus temporal bagian medial di ipsilateral maupun kontralateral, yang terlibat erat dalam proses memori dan pembelajaran, masih sering tetap terpapar ketika distribusi radiasi beralih dari saraf optik dan kiasma optikum.5

Stereotactic Radiosurgery Tujuan radiosurgery tidak jauh berbeda dengan reseksi tumor pada tindakan bedah; yaitu menormalkan sindrom hipersekresi hormon tanpa terjadinya hipopituitarisme yang baru. Namun berbeda dengan tindakan bedah, yang pada pemeriksaan neuroimaging pascabedah diharapkan tumor menghilang atau tersisa sedikit, tujuan dari stereotactic radiosurgery adalah melakukan kontrol tumor secara permanen. Hal ini berarti tumor yang telah tumbuh membesar, dihambat pertumbuhannya lebih lanjut dan kontrol

ini dikonfirmasi melalui neuroimaging secara berkala dalam jangka panjang. Tujuan yang diinginkan adalah stabilisasi ukuran tumor secara permanen. Akan tetapi sebagian besar tumor akan menunjukkan berbagai tingkat penyusutan ukuran tumor seiring berjalannya waktu. Dengan demikian tujuan radiosurgery pada adenoma hipofisis adalah untuk mengontrol pertumbuhan tumor secara permanen, mempertahankan fungsi hipofisis, menormalkan sekresi hormon pada kasus adenoma fungsional dan menjaga fungsi neurologis, terutama fungsi penglihatan. Walaupun begitu, terdapat risiko yang minimal untuk timbulnya late radiation-induced tumorigenesis serta cedera serebrovaskular pada arteri karotis interna pada pasien yang menjalani radiosurgery. Gamma Knife radiosurgery dapat memberikan dosis radiasi yang aman dan efektif dengan mengambil jarak 1-5 mm antara tumor dan kiasma optikum. Untuk kontrol tumor yang aman, pada umumnya dosis marginal (dosis tepi tumor) diberikan sebesar 12 Gy. Pengalaman dari berbagai pusat Gamma Knife dunia menyebutkan bahwa radiosurgery pada adenoma hipofisis memberikan hasil kontrol tumor sebesar 90-100%.9,14,15,16,17,18

KesimpulanPasien dengan adenoma hipofisis paling baik ditangani melalui pendekatan tim multidisiplin. Pendekatan multimodalitas sering diperlukan termasuk tatalaksana farmakologis, tindakan bedah mikro, stereotactic radiosurgery dan radioterapi fraksinasi. Reseksi tumor melalui operasi endonasal transsphenoidal tetap menjadi pilihan utama untuk makroadenoma yang menekan kiasma optik dan untuk upaya pengurangan kadar hormon berlebihan secara cepat.

Sekitar 30% pasien membutuhkan pengobatan tambahan setelah tindakan bedah mikro. Untuk residu tumor atau tumor rekuren, terapi radiasi fraksinasi merupakan terapi yang telah dilakukan sejak lama.19 Selain itu, untuk kasus dengan sisa tumor yang cukup banyak atau tumor rekuren, tindakan radiosurgery sesi tunggal memberikan kontrol tumor dan kontrol endokrin yang lebih unggul dalam waktu jangka panjang dibanding dengan tindakan bedah mikro berulang. Stereotactic radiosurgery lebih unggul dalam membatasi paparan radiasi di sekitar jaringan otak normal.

Saat ini peran radiosurgery pada adenoma hipofisis adalah sebagai terapi tambahan pascatindakan bedah mikro. Meskipun demikian, radiosurgery dapat menjadi pilihan pada kasus yang memiliki risiko medis lebih tinggi untuk dilakukannya anestesi umum atau bedah mikro, untuk pasien dengan keterlibatan tumor di sinus kavernosus, serta untuk pasien yang secara sadar tidak memilih untuk menjalani prosedur bedah mikro.


LEADING ARTICLE

DAFTAR PUSTAKA1. Sheehan JP, Starke RM, Mathieu D et al. Gamma Knife radiosurgery for the management of nonfunctioning pituitary

adenomas: a multicenter study, J Neurosurg 119:446–456, 2013

2. Lauren A. Lawrence, MD1, Andrew B. Baker, BS1, Shaun A. Nguyen, MD, MA1. Predictors of 30-day morbidity and mortality

in transnasal microscopic pituitary tumor excision, Int Forum Allergy Rhinol. 6:206–213, 2016

3. Chong BW, Kucharczyk W, Singer W, George S: Pituitary gland MR: a comparative study of healthy volunteers and patients

with microadenomas. Ajnr: American Journal of Neuroradiology 15:675-679, 1994

4. Kalra RR , Taussky P , Niazi T, Couldwell W. Pituitary Tumors: Genetics and Heritable Predisposition in M.A. Hayat (ed.),

Tumors of the Central Nervous System, Volume 10, 71© Springer Science+Business Media Dordrecht, 71-82, 2013

5. “Pituitary Tumors: Overview”, IRSA® (International RadioSurgery Association), 2004

6. Landolt AM: Cerebrospinal fluid rhinorrhea: a complication of therapy for invasive prolactinomas. Neurosurgery 11:395-

401, 1982

7. Khan OH, Zadeh G. Pituitary Tumors in Berstein M, Berger M (eds) Neurooncology: The Essentials, Thieme, 2015

8. Landolt AM, Haller D, Lomax N et al: Octreotide may act as a radioprotective agent in acromegaly. Journal of Clinical

Endocrinology & Metabolism 85:1287-1289, 2000

9. Landolt AM, Lomax N: Gamma knife radiosurgery for prolactinomas. Journal of Neurosurgery 93 Suppl 3:14-18, 2000

10. Landolt AM, Lomax N, Scheib S: Stereotactic radiosurgery for pituitary adenoma. Rochester, Futura, 2002

11. Ciric I, Rosenblatt S, Kerr W, Jr., Lamarca F, Pierce D, Baumgartner C: Perspective in pituitary adenomas: an end of the

century review of tumorigenesis, diagnosis, and treatment. Clinical Neurosurgery 47:99-111, 2000

12. Fahlbusch R, Thapar K: New developments in pituitary surgical techniques. Best Practice & Research Clinical

Endocrinology & Metabolism 13:471-484, 1999

13. Inder WJ, Espiner EA, MacFarlane MR: Outcome from surgical management of secretory pituitary adenomas in

Christchurch, New Zealand. Internal Medicine Journal 33:168-173, 2003

14. Hayashi M, Izawa M, Hiyama H et al. Gamma Knife radiosurgery for pituitary adenomas. Stereotactic & Functional

Neurosurgery 72 Suppl 1:111-118, 1999

15. Kim SH, Huh R, Chang JW et al: Gamma Knife radiosurgery for functioning pituitary adenomas. Stereotactic & Functional

Neurosurgery 72 Suppl 1:101-110, 1999

16. Kobayashi T, Kida Y, Mori Y: Gamma knife radiosurgery in the treatment of Cushing disease: long-term results. Journal

of Neurosurgery 97:422-428, 2002

17. Landolt AM, Haller D, Lomax N et al: Stereotactic radiosurgery for recurrent surgically treated acromegaly: comparison

with fractionated radiotherapy. Journal of Neurosurgery 88:1002-1008, 1998

18. Morange-Ramos I, Regis J, Dufour H et al: Gamma-knife surgery for secreting pituitary adenomas. Acta Neurochirurgica

140:437-443, 1998

19. McCord MW, Buatti JM, Fennell EM et al: Radiotherapy for pituitary adenoma: long-term outcome and sequelae.

International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 39:437-444, 1997.

Biomimetic-Synthetic-AbsorbableDural Substitute

• berbahan dasar polimer (poly-L-lactic-acid) dengan struktur tiga dimensi yang bersifat biomimetic dengan duramater alami.1,2,3

• dapat diaplikasikan dengan 2 metode, yaitu dengan dan tanpa dijahit (suturable application & onlay graft).1,4,7

• dapat digunakan untuk prosedur Endoscopic Endonasal Approach (EEA).5

• Struktur matriks mempercepat perbaikan & regenerasi duramater alami.1,3

• dapat menyesuaikan bentuk kontur otak dengan baik serta tidak menimbulkan kebocoran cerebrospinal fluid (CSF).1,3,4,6

• Biocompatible & biodegradable.1,2

PT Dexa MedicaTitan Center, 3rd Floor Jalan Boulevard Bintaro Block B7/B1 No. 5 Bintaro Jaya Sector 7 - Tangerang 15224, INDONESIAwww.dexa-medica.com

Diimpor dan dipasarkan oleh:

Medprin Regenerative MedicalTechnologies co.,LTD., GuangZhou - Chinauntuk Meprin BiotechGMbH., Germany

Diproduksi oleh:

Referensi:1. Shi Z, et al. A new absorbable synthetic substitute with biomimetic design for dural tissue repair. Artif Organs 2016; 40(4): 403-13.2. Zhu, X, et al. Electrospun fibrous mats with high porosity as potensial sca�olds for skin tissue engineering. Biomacromolecules 2008;9: 1795-801.3. Shi Z, Xu Tu, et al. Development of novel nanofibrous dural substitute for dural defect repair. Proceedings of the 14th World Federation of Neurological Societies Interim Meeting;

2011 Sept 14-17; Porto de Galinhas, Brazil.4. Deng K, et al. Evaluation of e¡cacy and biocompatibility of a new absorbable synthetic substitute as a dural onlay graft in a large animal model. Neurological Research 2016; 1-10.5. Zenga F, et al. Nanofibrous synthetic dural patch for skull base defects: Preliminary experience for reconstruction after extended endonasal approach. Journal of Neurological

Surgery Reports 2016; 77: e50-5.6. Medprin Biotech GmbH. Chinese company introduces bioprinted dura mater for use in brain surgery. (cited 2017 Aug 3). Available from: https://3dprint.com/83038/bioprint-

dura-mater/ 20150721-chinese-company-introduces-bioprinted-dura-mater-for-use-in-brain-surgery.html.7. ReDuraTM. Package insert. Medprin Biotech., GmbH. 2017.

BR-T/RDA/002

/VIII/17


ReDuraTM,Pengganti Dura Mater Sintetis

SEKILAS PRODUK

9

Prosedur penggantian dura mater akibat terjadinya kerusakan maupun gangguan integritas dura mater dalam bedah saraf sudah dimulai sejak tahun 1895 oleh Robert Abbe, dengan menempatkan jaringan karet yang disterilkan pada pasien yang menjalani pengangkatan dura mater akibat pachymeningitis. Sejak saat itu, berbagai bahan telah digunakan untuk merekonstruksi dura mater yang mengalami kerusakan, mulai dari penggunaan cangkok biologis (autograft, allograft, dan xenograft) maupun pengganti dura mater berbahan sintetis. Pengganti dura mater yang ideal harus memenuhi beberapa kriteria, antara lain; kedap air, menyerupai sifat fisik dura mater manusia, serta cost-effective.1

Pengganti dura mater yang berasal dari cangkok biologis umumnya lebih disukai karena relatif lebih terjangkau dari segi biaya, namun membutuhkan prosedur bedah sekunder dan terkadang jumlahnya relatif terbatas. Sementara itu, pengganti dura mater yang bersumber dari bahan hewani seperti sapi memiliki risiko penularan ensefalopati spongiformis dari hewan. Hadirnya pengganti dura mater sintetis menawarkan alternatif yang tidak didapatkan dari sumber biologis, antara lain jumlah yang tidak terbatas dengan kualitas penanganan yang baik, mencakup kekuatan, elastisitas, kelenturan, serta ketahanan terhadap traksi.1

Sebagai perusahaan farmasi terdepan di Indonesia, PT Dexa Medica menjawab tantangan kebutuhan pengganti dura mater untuk kebutuhan bedah saraf dengan menghadirkan produk ReDuraTM. ReDuraTM merupakan solusi pengganti dura mater berbahan dasar sintetis yaitu Poly-L-Lactic Acid (PLLA) yang bersifat biodegradable. ReDuraTM diproses dengan menggunakan teknologi electrospinning agar menyerupai duramater alami. ReDuraTM memiliki karakteristik yang lebih kuat, dapat mempercepat perbaikan serta regenerasi dura mater alami, dapat menyesuaikan kontur permukaan dengan baik, serta tidak menimbulkan kebocoran cairan serebrospinal karena sifatnya yang kedap air.2

Gambar 1. Gambaran histologi ReDuraTM dianalisis menggunakan Scanning Electron Microscope (SEM)3

Terlihat dalam inkubasi hari ke-5 pertumbuhan dan penyebaran sel fibroblast (ditandai dengan warna biru toluidin) berjalan dengan cepat di dalam ReDuraTM.

ReDuraTM juga menawarkan fleksibilitas dalam tindakan bedah saraf yang membutuhkan pengganti dura mater, karena ReDuraTM dapat digunakan dengan metode jahit (suture application) maupun tanpa dijahit (onlay graft), termasuk pada prosedur endoscopic endonasal approach (EEA).2,4,5


Gambar 2. Struktur ReDuraTM dibandingkan dengan dura alami6

ReDuraTM memiliki struktur unik yang menyerupai dura mater alami dan merupakan biomaterial yang sangat fleksibelProfil Produk ReDuraTM2

Komposisi: Poly-L-Lactic Acid (PLLA).Indikasi: Operasi perbaikan dura mater yang rusak.Kontraindikasi:

Cedera kepala (craniocerebral) terbuka. Pasien dengan imunitas rendah.

Penyimpanan: Di ruangan dengan suhu 5-35°C, terhindar dari cahaya dan tertutup rapat.Waktu Kedaluwarsa: 24 bulan (2 tahun).Sediaan: Patch 3 Dimensi dengan ukuran 2 x 2 cm, 4 x 6 cm, dan 6 x 8 cm, tebal 0,1-0,5 mm.

SEKILAS PRODUK

DAFTAR PUSTAKA

1. Azzam D, et al. Dural repair in cranial surgery is associated with moderate rates of complications with both autologous

and non-autologous dural subtitutes. World Neurosurgery 2018;113:244-8.

2. ReDura. Package insert. Medprin Biotech., GmbH. 2017.

3. Zhu X, et al. Electrospun fibrous mats with high porosity as potensial scaffolds for skin tissue engineering.

Biomacromolecules 2008;9:1795-801.

4. Deng K, et al. Evaluation of efficacy and biocompatibility of a new absorbable synthetic substitute as a dural onlay graft

in a large animal model. Neurological research 2016:1-10.

5. Zenga F, et al. Nanofibrous synthetic dural patch for skull base defects, preliminary experience for reconstruction adter

extended endonasal approach. Journal of Neurological Surgery Report 2016;77:e50-5.

6. Medprin Biotech GmbH. Chinese company introduces bioprinted dura mater for use in brain surgery. (cited 2019 June 17).

Available from: https://3dprint.com/83038/bioprint-dura-mater/20150721-chinese-company-introduces-bioprinted-

dura-mater-for-use-in-brain-surgery.html.


RESEARCH

Perbandingan Efektifitas Terapi Losion Permethrin 1% Dengan Krim Permethrin 5% Pada Pengobatan Skabies di Pondok Pesantren Daarul Qur’an SurakartaSusanti Rosmala Dewi, Anggana Rafika Paramitasari, Suci Widhiati, Nurrachmat MuliantoBagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin RSUD Dr. Moewardi

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Surakarta, Indonesia

E-mail : [email protected]


RESEARCH

ABSTRAKLatar Belakang: Skabies adalah penyakit kulit yang disebabkan oleh infestasi dan sensitisasi Sarcoptes scabiei var. hominis. Insidensi dan prevalensi skabies sangat tinggi di Indonesia terutama pada lingkungan masyarakat pesantren, karena buruknya sanitasi lingkungan. Krim permethrin masih dianggap sebagai pilihan terapi utama dalam penatalaksanaan skabies. Harga obat yang relatif mahal dan pengolesan di seluruh tubuh dalam jangka waktu lama menyebabkan tingkat kepatuhan yang rendah. Tujuan: Membandingkan efektifitas terapi losion permethrin 1% dengan krim permethrin 5% pada pengobatan skabies. Metode: Penelitian eksperimental dengan teknik consecutive sampling, terdiri dari 40 sampel pasien skabies yang memenuhi kriteria inklusi, kemudian dibagi dalam 2 kelompok secara acak. Kelompok I diberi losion permethrin 1% saat mandi pada seluruh tubuh lalu didiamkan 10 menit selama 3 hari berturut-turut. Kelompok II diberi krim permethrin 5% selama 8 jam sebelum tidur. Setelah 1 minggu dilakukan evaluasi klinis untuk menilai kesembuhan penyakit. Data diolah menggunakan program SPSS versi 17 dan dianalisis menggunakan uji t-test. Hasil: Pada kelompok I sebelum menggunakan losion permethrin 1% didapatkan nilai Visual Analogue Scale (VAS) dengan gatal derajat ringan 30%, sedang 40%, berat 25% dan sangat berat 5% sedangkan setelah penggunaan didapatkan gatal derajat ringan 55%, sedang 35% dan berat 10% dengan nilai p=0,076. Pada kelompok II sebelum menggunakan krim permethrin 5% didapatkan keluhan gatal derajat ringan 16,7%, sedang 50%, berat 27,8% dan sangat berat 5,6% sedangkan setelah penggunaan didapatkan tidak gatal sebesar 10%, gatal derajat ringan 50%, dan sedang 30% dengan nilai p=0,001. Tidak ditemukan perbedaan derajat gatal yang bermakna antara kelompok yang menggunakan losion permethrin 1% dengan krim permethrin 5% (p=0,140). Kesimpulan: Meskipun tidak ada perbedaan derajat gatal yang signifikan setelah penggunaan obat losion permethrin 1% maupun krim permethrin 5%, namun terdapat penurunan derajat gatal yang bermakna dengan menggunakan krim permethrin 5%, sehingga sediaan ini lebih superior dibandingkan dengan losion permethrin 1% dalam pengobatan skabies. Kata Kunci: derajat gatal, skabies, losio permetrin 1%, krim permetrin 5%.

ASBTRACTBackground: Scabies is a skin disease caused by infestation and sensitization of Sarcoptes scabiei var. hominis. The incidence and prevalence of scabies are very high in Indonesia, especially in boarding school due to poor environmental sanitation. Permethrin cream is still considered as drug of choice in the treatment of scabies. High therapeutic cost and long duration of its application throughout the body cause low level of compliance. Objective: This study aimed to compare the efficacy of 1% permethrin lotion with 5% permethrin cream in the treatment of scabies. Methods: This randomized experimental study was conducted in 40 subjects who met the inclusion criteria. The subjects were divided into 2 groups, the first group was given 1% permethrin lotion applied on the whole body while taking a bath and then leave it for 10 minutes for 3 consecutive days. The second group was given 5% permethrin cream before bedtime for 8 hours. After 1-week clinical evaluation were done by observing the pruritus degree. Data were analyzed statistically with t-test using SPSS version 17. Results: In the first group, the Visual Analogue Scale (VAS) score before treatment were 30% mild pruritus, 40% moderate, 25% severe and 5% very severe, and score after treatment were 55% mild pruritus, 35% moderate and 10% severe 10% (p=0.076). Meanwhile, VAS score in the second group before treatment were 16.7% mild pruritus, 50% moderate, 27.8% severe and 5.6% very severe, and after treatment were 10% no pruritus, 50% mild and 30% moderate (p=0.001). There are no significant difference in the degree of pruritus after using 1% permethrin lotion and 5% permethrin (p=0.140). Conclusion: Although there is no difference in overall pruritus degree, 5% permethrin cream is superior to 1% permethrin lotion in reducing scabies symptoms.Keywords: degree of itch, scabies, 1% permethrin lotion, 5% permethrin cream.

PENDAHULUANSkabies adalah penyakit kulit yang disebabkan oleh infestasi dan sensitisasi terhadap Sarcoptes scabiei varian hominis.1 Skabies merupakan penyakit kulit yang endemis di wilayah beriklim tropis dan subtropis.2 Prevalensi skabies berkisar di rentang 6-27% dari populasi umum dan cenderung tinggi pada anak-anak dan remaja. Di Indonesia, skabies menempati urutan ketiga dari 12 penyakit kulit tersering. Menurut Departemen Kesehatan RI prevalensi skabies yang dilaporkan di Puskesmas di seluruh Indonesia pada tahun 1986 adalah 4,6-12,95%.3

Cara penularan tungau ini dapat terjadi secara langsung melalui kontak antara kulit dengan kulit serta kontak seksual, atau secara tidak langsung melalui perantaraan benda seperti pakaian, alas tidur, handuk, dan lain-lain.4 Beberapa faktor yang berhubungan erat dengan penyakit skabies antara lain: status sosial ekonomi yang rendah, hygiene dan sanitasi yang buruk, kepadatan penduduk, umur dan ras.5

Manifestasi klasik skabies (tanda kardinal) berupa gatal di seluruh tubuh yang intens yang dapat dinilai dengan Visual Analogue Scale (VAS) dan umumnya tidak mengenai wajah serta kepala, pruritus memburuk di malam hari, lesi sebagian besar terletak di daerah

APRIL 2019 VOL. 32 ISSUE 1 medicinus 13

RESEARCH

predileksi yaitu sela-sela jari, pada permukaan fleksor pergelangan tangan, siku, aksila, gluteus, genitalia, payudara wanita, serta terbentuk terowongan dan nodul (umumnya di daerah genital dan aksila). Diagnosis dapat dibuat dengan menemukan 2 dari 4 tanda kardinal tersebut. Untuk mengonfirmasi diagnosis dapat dilakukan pemeriksaan langsung dengan menemukan tungau dewasa atau immature, telur maupun feses tungau yang diambil pada terowongan yang terbentuk di kulit dengan cara kerokan kulit.4,6 Hasil kerokan kulit kemudian diberi perlakuan dengan potassium hydroxide (KOH) lalu dilihat dibawah mikroskop.6

Terdapat beberapa pilihan untuk penatalaksanaan skabies dengan mempertimbangkan berbagai faktor, seperti efektivitas, toksisitas, efek samping, harga, kepraktisan serta kenyamanan pemakaian obat. Pilihan pertama dalam pengobatan skabies adalah permethrin karena efek toksik yang relatif rendah serta dinilai efektif untuk semua stadium hidup tungau.7,8Angka kesembuhan pengobatan skabies menggunakan dosis tunggal permethrin topikal adalah 97,8%.9 Sediaan obat yang beredar di Indonesia memiliki kadar permethrin sebesar 5%, namun harganya relatif mahal. Belum lama tersedia juga sediaan berbentuk losion dengan kadar permethrin 1%. Losion permethrin 1% merupakan pilihan pertama pada pedikulosis, di mana penggunaan obat ini di samping harganya relatif terjangkau juga masih cukup efektif dalam menghancurkan tungau, namun tidak efektif pada stadium telur.10

TUJUANTujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui perbandingan efektivitas terapi losion permethrin 1% dengan krim permethrin 5% pada pengobatan

METODE PENELITIANA. Desain Penelitian

Penelitian ini termasuk penelitian eksperimental untuk mengetahui efektivitas pemberian terapi losion permethrin 1% dibandingkan krim permethrin 5%. Penelitian dilakukan di Pondok Pesantren Daarul Qur’an Surakarta pada bulan Desember 2015.

B. Subjek PenelitianPengambilan subyek penelitian dilakukan di Pondok Pesantren Daarul Qur’an Surakarta dengan populasi penelitian yaitu santri dari pondok pesantren tersebut. Sampel penelitian yang diambil sebanyak 40 orang. Pengambilan sampel penelitian dilakukan dengan teknik consecutive sampling. Semua santri yang memenuhi kriteria inklusi dapat dimasukkan sebagai sampel penelitian. Kriteria inklusi: 1. Santri dengan gejala klinis skabies dan memenuhi kriteria diagnosis skabies (3 dari 4 tanda kardinal yaitu pruritus nokturna, pada

individu berkelompok, manifestasi kelainan kulit sesuai predileksi, ditemukan tungau),2. Santri yang belom mendapatkan pengobatan skabies,3. Bersedia menjadi sampel penelitian,4. Santri tinggal serta menginap di pondok pesantren.

Kriteria eksklusi :1. Santri dengan riwayat hipersensitivitas terhadap permethrin,2. Tidak bersedia menjadi sampel penelitian.

C. Variabel Penelitian Variabel bebas: losion permethrin 1% dan krim permethrin 5%Variabel terikat: derajat gatal yang diukur dengan Visual Analogue Scale (VAS)

D. Metode PenelitianAlur kerja pada penelitian ini adalah:1. Dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik untuk menegakkan diagnosis skabies terhadap seluruh santri dengan kriteria

ditemukannya 3 dari 4 tanda kardinal. 2. Sampel diambil secara consecutive sampling berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi.3. Pengisian informed consent oleh santri yang bersedia mengikuti penelitian.4. Sampel yang terkumpul dibagi menjadi dua kelompok dengan pembagian sampel secara randomisasi sederhana (simple

randomization).5. Derajat gatal sebelum diberikan terapi diukur dengan menggunakan Visual Analogue Scale (VAS).6. Kelompok I diberi pengobatan losion permethrin 1% yang diaplikasikan saat mandi pada seluruh tubuh, lalu didiamkan selama 10

menit setiap kali mandi selama 3 hari berturut-turut.7. Kelompok II diberi pengobatan krim permethrin 5% yang diaplikasikan sebelum tidur selama 8 jam.8. Setelah 1 minggu sejak hari pertama penggunaan obat dilakukan evaluasi klinis dengan anamnesis dan pemeriksaan fisik kembali

untuk menilai perbaikan gejala skabies dengan mencatat nilai VAS.


Tabel 1. Derajat pruritus yang digambarkan dengan nilai VAS sebelum dan sesudah penggunaan losion permethrin 1% dan krim permethrin 5% pada pasien skabies

Berdasarkan hasil pengukuran derajat pruritus pada kedua kelompok, didapatkan bahwa tidak terjadi penurunan derajat pruritus yang bermakna pada kelompok yang diterapi dengan sediaan losion permethrin 1%, dilihat dari nilai p sebesar 0,076. Sementara itu pada kelompok yang mendapatkan terapi dengan sediaan krim permethrin 5% terjadi penurunan derajat pruritus yang signifikan, yang tampak dari nilai p sebesar 0,001 (Gambar 1).

RESEARCH

14

9. Data yang diperoleh diolah dengan menggunakan SPSS versi 17. Analisis perbedaan efektivitas obat dilakukan dengan menggunakan t-test.

HASIL PENELITIAN Didapatkan 40 orang santri yang memenuhi kriteria sebagai sampel penelitian . Pembagian sampel ke dalam masing-masing kelompok dilakukan dengan teknik randomisasi sederhana sehingga didapatkan 20 santri yang menerima pengobatan dengan losion permethrin 1% dan 20 santri menerima pengobatan dengan krim permethrin 5%. Terdapat dua subjek yang tidak menggunakan pengobatan sesuai dengan ketentuan penelitian sehingga dikeluarkan dari penelitian.

Seluruh sampel penelitian diberi perlakuan baik dengan menggunakan losion permethrin 1% maupun dengan krim permethrin 5%. Selanjutnya dilakukan penilaian derajat pruritus menggunakan nilai VAS yang dinilai sebelum dan seminggu sejak dimulainya terapi. Hasil nilai VAS yang diperoleh pada kedua kelompok dapat dilihat di Tabel 1.

Gambar 1. Perbandingan derajat pruritus dengan terapi menggunakan permethrin 1% (A) dan 5% (B) berdasarkan nilai VAS


Pada perbandingan derajat gatal secara keseluruhan setelah perlakuan dengan menggunakan losion permethrin 1% maupun krim permethrin 5% didapatkan nilai p sebesar 0,140 (Tabel 2). Dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna pada besarnya derajat pruritus secara keseluruhan dengan perlakuan baik menggunakan losion permethrin 1% maupun krim permethrin 5% pada pasien skabies.

Tabel 2. Perbandingan derajat gatal berdasarkan nilai VAS setelah perlakuan dengan losion permethrin 1% dan krim permethrin 5%

PEMBAHASAN

Sarcoptes scabiei adalah tungau parasit yang dapat menyebabkan pruritus intens (gatal), ruam dan lesi, yang lebih dikenal dengan penyakit kudis atau skabies.6 Kondisi ini sangat menular dan siapapun yang berada di sekitar penderita berisiko terinfestasi tungau.6

Skabies seringkali diabaikan karena dianggap tidak mengancam jiwa sehingga prioritas penanganannya rendah, padahal sebenarnya skabies bersifat kronis dan berat serta dapat menimbulkan komplikasi yang berbahaya. Skabies menimbulkan ketidaknyamanan bagi penderitanya karena menimbulkan lesi yang sangat gatal.11 Faktor yang berperan pada tingginya prevalensi skabies antara lain terkait dengan status sosioekonomi rendah, yang diasosiasikan dengan rendahnya tingkat kebersihan, akses air bersih yang sulit serta kepadatan hunian.11,12 Kepadatan hunian yang tinggi diikuti dengan tingginya interaksi atau kontak fisik antar individu memudahkan transmisi serta infestasi tungau.13,14 Oleh karena itu, prevalensi skabies yang tinggi umumnya ditemukan di lingkungan dengan karakteristik tersebut seperti penjara, barak pengungsi, panti asuhan, dan pondok pesantren.14,15,16

Gatal merupakan salah satu gejala utama dari skabies.6 Gatal selalu menjadi manifestasi yang sangat jelas dan menonjol serta pada stadium tertentu merupakan satu-satunya gejala dari infestasi parasit ini. Rasa gatal umumnya bertambah intens pada malam hari. Gatal terutama dirasakan pada lesi kulit, namun seiring waktu gatal juga dapat dirasakan pada seluruh tubuh.17,18 Interval waktu antara paparan tungau dengan timbulnya gatal pada tubuh inang pada umumnya berkisar antara 4-6 minggu, namun pada orang yang memiliki riwayat terinfestasi tungau skabies, gejala pada paparan ulang akan muncul dalam 48 jam atau kurang, bergantung pada tingkat sensitivitas orang tersebut.19 Visual Analogue Scale (VAS) merupakan salah satu metode yang paling sering digunakan dalam penilaian derajat gatal karena metode yang digunakan tergolong mudah dan cepat.20,21 Penilaian ini pada awalnya dikembangkan untuk menilai intensitas nyeri, namun kemudian diadopsi juga untuk mengevaluasi derajat gatal. Berdasarkan rincian analisis berikut maka kategori derajat gatal berdasarkan nilai VAS yaitu: 0 = tidak gatal, 1-3 = gatal derajat ringan, 4-6 = gatal derajat sedang, poin 7-8 = gatal derajat berat, dan ≥9 = gatal derajat sangat berat. Dapat disimpulkan bahwa penilaian VAS merupakan metode yang baik untuk menilai derajat gatal. 20

Diagnosis skabies ditegakkan menggunakan 3 dari 4 tanda kardinal. Pengobatan harus diberikan pada seluruh orang yang mengalami kontak dengan penderita, khususnya penderita karier, anggota keluarga dan kerabat dekat untuk tujuan pencegahan serta menahan penyebaran.6,22 Seluruh pakaian, sarung bantal, alas tidur, dan handuk harus dicuci menggunakan air panas lalu dikeringkan pada suhu panas selama penderita mendapat pengobatan.6 Bahan yang tidak dapat dicuci harus direndam dalam air hangat, disetrika, diletakkan di pengering tanpa dicuci, atau disimpan dalam kantong plastik tertutup pada tempat yang hangat selama 2 minggu.6

Terdapat beberapa pilihan obat untuk penatalaksanaan penyakit kudis atau skabies. Namun pemilihan obat skabies hendaknya mempertimbangkan beberapa syarat obat antiskabies yang ideal, yaitu:1. Harus efektif terhadap semua stadium tungau.2. Tidak menimbulkan iritasi dan tidak toksik.3. Tidak berbau serta tidak merusak atau mewarnai pakaian.4. Mudah diperoleh dan harganya terjangkau.5

RESEARCH

Perlakuan Tanpa

pruritus (%)

Pruritus ringan

(%)

Pruritus sedang

(%)

Pruritus berat

(%)

Pruritus sangat

berat (%)p

Permethrin 1% 0 11 7 2 0 Permethrin 5% 2 10 6 0 0 0.140


Obat topikal memiliki efektivitas yang tinggi dalam penatalaksanaan skabies. Obat topikal harus diaplikasikan mulai dari leher ke seluruh tubuh khususnya pada lipatan pada tangan dan kaki, belahan gluteus, umbilikus, di bawah kuku jari tangan dan kuku jari kaki, kecuali pada mata, mulut serta kulit yang terluka. Obat harus digunakan selama periode spesifik dan kemudian dibersihkan dari kulit. Semua terapi insektisida, aplikasi kedua biasanya adalah satu minggu setelah terapi awal untuk mengurangi risiko reinfestasi.5 Walaupun saat ini banyak dijumpai obat antiskabies, ternyata masih terdapat berbagai masalah dalam pengobatan skabies, antara lain: 1. Aplikasi obat topikal tidak sesuai dengan yang dianjurkan. Kesalahan yang sering terjadi adalah pengaplikasian obat topikal hanya pada daerah yang terkena saja, tidak dari leher ke seluruh

tubuh.2. Efek samping obat antiskabies yang diberikan, di antaranya:

•Preparat antiskabies dapat menimbulkan toksisitas jika diabsorpsi dalam jumlah besar, terutama pada pemakaian jangka panjang pada anak-anak.

•Pada beberapa orang dapat timbul dermatitis kontak akibat pemberian antiskabies topikal3. Reinfestasi skabies.

Infestasi kembali skabies tergolong sering terjadi, kemungkinan disebabkan oleh aplikasi obat topikal yang jumlahnya kurang, tidak semua penderita skabies dalam lingkungan yang sama teridentifikasi, pengobatan pada seluruh kasus skabies termasuk pasien, tenaga medis, keluarga, dan lainnya gagal, masih terpapar atau kontak dengan individu yang menderita skabies serta penggunaan obat steroid selama masa pengobatan.6,24

4. Resistensi telah dilaporkan pada penggunaan obat lindane, permethrin, dan crotamiton.7

5. Harga obat.Obat antiskabies yang tersedia di Indonesia cukup beragam dengan harga yang bervariasi, mulai dari yang relatif terjangkau sampai yang tergolong mahal.

Permethrin adalah piretroid sintetis, yaitu insektisida pertama yang stabil terhadap suhu dan cahaya yang telah dikembangkan berdasarkan struktur kimia piretroid alam sejak tahun 1947.23 Permethrin merupakan pilihan pertama sebagai pengobatan skabies karena efek toksik yang relatif rendah dan efektif untuk semua stadium hidup tungau.6 Permethrin 1% merupakan salah satu agen topikal yang tergolong aman dan efektif dalam pengobatan pedikulosis capitis10 sedangkan permethrin 5% merupakan pilihan utama dalam pengobatan skabies.8 Obat topikal ini bekerja mengganggu arus kanal natrium melalui regulasi polarisasi membran. Repolarisasi yang lambat dan paralisis dari tungau merupakan akibat dari gangguan ini. Permethrin digunakan selama 8-12 jam. Permethrin menunjukkan efek samping berupa sensasi terbakar, iritasi, kesemutan, gatal serta dermatitis kontak alergi.23,24,25 Usha dkk. (2000) melaporkan bahwa angka kesembuhan pengobatan skabies menggunakan dosis tunggal permethrin topikal adalah 97,8% dan lebih baik dari aplikasi dosis tunggal pengobatan alternatif dengan ivermectin.9 Belum ada penelitian yang membandingkan antara efektifitas pengobatan permethrin baik dengan kadar 1% maupun 5% dalam pengobatan skabies.

Perbedaan kesembuhan pada kelompok dengan perlakuan pemberian losion permethrin 1% dengan perlakuan pemberian krim permethrin 5% yang kecil kemungkinan disebabkan oleh beberapa hal sebagai berikut :1. Pemakaian losion permethrin 1% maupun krim permethrin 5% yang salah (losion permethrin 1% digunakan kurang dari 10 menit dan tidak digunakan selama 3 hari berturut-turut atau krim permethrin 5% digunakan kurang dari 8-12 jam). Hal ini juga dapat disebabkan para santri tidak mengoleskan kembali obat tersebut setelah berwudu.2. Jumlah sampel relatif sedikit dan waktu penelitian yang kurang sehingga hasil perbandingan proporsi kesembuhan antar kedua kelompok menjadi tidak bermakna secara statistik (nilai p>0,05)3. Efektivitas losion permethrin 1% baru dapat dinilai dengan waktu observasi yang lebih lama. Pada penelitian ini juga didapatkan 3 orang santri yang mengalami keluhan kulit berupa kemerahan dan iritasi seperti rasa terbakar setelah menggunakan losion permethrin 1%.

KETERBATASANPada penelitian ini jumlah sampel terbatas dan durasi waktu penelitian relatif pendek sehingga perlu dilakukan penelitian lanjutan dengan menggunakan sampel yang lebih banyak dan durasi waktu yang lebih panjang untuk menilai efek dan keamanan dari penggunaan permethrin sebagai pengobatan skabies.

KESIMPULANMeskipun tidak terdapat perbedaan derajat gatal yang signifikan setelah penggunaan obat antara losion permethrin 1% maupun krim permethrin 5%, namun terdapat penurunan derajat gatal yang bermakna dibandingkan baseline dengan menggunakan krim permethrin 5%, sehingga obat ini dapat dikatakan superior efektivitasnya dibandingkan dengan losion permethrin 1% dalam pengobatan skabies.

RESEARCH


DAFTAR PUSTAKA

Pada penggunaan losion permethrin 1% didapatkan keluhan berupa kulit kemerahan (eritema) dan iritasi. Hal ini kemungkinan karena penggunaan losion permethrin terlalu sering yaitu selama 3 hari berturut-turut yang dioleskan pada saat mandi dan didiamkan selama 10 menit.

1. Hicks MI, Elston DM. Scabies. Dermatologic therapy. 2009;22(4):279-92.

2. Steer AC, Jenney AW, Kado J, Batzloff MR, La Vincente S, Waqatakirewa L, et al. High burden of impetigo and scabies in a

tropical country. PLoS neglected tropical diseases. 2009;3(6):e467.

3. Profil Kesehatan Indonesia In: RI DK, editor. Jakarta: Kementrian Kesehatan Republik Indonesia; 1987.

4. Hay RJ, Steer AC, Engelman D, Walton S. Scabies in the developing world its prevalence, complications, and management.

Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious

Diseases. 2012;18(4):313-23.

5. P.Handoko R. skabies. In: Djuanda PDdA, editor. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Jakarta: Badan Penerbit FKUI; 2011. p.

122-5.

6. Burkhart. Scabies, other mites, and pediculosis. In: Lowell A Goldsmith SIK, Barbara A. Gilchrest, editor. Fitzpatrick’s

Dermatology in General Medicine. 2. New York: Mc Graw Hill; 2012. p. 2569-78.

7. Pourhasan A, Goldust M, Rezaee E. Treatment of scabies, permethrin 5% cream vs. crotamiton 10% cream. Annals of

parasitology. 2013;59(3):143-7.

8. Goldust M, Rezaee E, Raghifar R, Hemayat S. Treatment of scabies: the topical ivermectin vs. permethrin 2.5% cream.

Annals of parasitology. 2013;59(2):79-84.

9. Usha V, Gopalakrishnan Nair TV. A comparative study of oral ivermectin and topical permethrin cream in the treatment of

scabies. Journal of the American Academy of Dermatology. 2000;42(2):236-40.

10. Gunning K, Pippitt K, Kiraly B, Sayler M. Pediculosis and scabies: treatment update. American family physician.

2012;86(6):535-41.

11. Golant AL, Levitt JO. Scabies: A review of diagnosis and management based on mite biology. Pediatric in review. Vol 33.

2012:e48-59.

12. Gilmore SJ. Control Strategies for Endemic Childhood Scabies. PLoS ONE. 2011;6(1).p1-14

13. Johnston G, Sladden M. Clinical review Scabies: diagnosis and treatment. bmj. 2005: p619-22.

14. Roodsari MR, Malekzad F, Ardakani ME, Alai BA, Ghoraishian M. Original Article Prevalence of scabies and pediculosis in

Ghezel Hesar prison, Iran. Journal of Pakistan Association of Dermatologists 2006; 16: 201-204.

15. Steer AC, Jenney AWJ, Kado J, Batzloff MR, Vincent SL, Waqatakirewa L, et al. High burden of impetigo and scabies in a

tropical coubtry. PLoS Negl Trop Dis. 3(6): e467-52

16. Shelly FW, Currie BJ. Problem in diagnosing scabies, a global disease in human and animal populations. Clin.Microbiol.

Rev. 2007:20. p.268-279.

17. Julie SP. Scabies and lice. In: Harper J, Oranye A, Prose N. Pediatric Dermatology. London: Blackwell Lt. 2000:(2) p555-62.

18. Rook A. Skin disease caused by Arthropods and other venomous on noxious animal. in: Rook A, Wilkinson DS, Ebling FJG,

Champion RH, Burton JL,editor. Textbook of Dermatology. 5. Oxford: Blackwell, 1995. p1-29.

19. Los Angeles Country of Public Health Acute Communicable Disease Control Program. Scabies prevention

and control guidelines acute and sub-acute care facilities. 2009. http://publichealth.lacounty.gov/acd/docs/

scabiesguidelinesfinal8.20.09_1.pdf

20. Reich A, Heisig M, Phan NQ, Taneda K, Takamorin K , Takeuchi S , et al. Clinical report: Visual Analogue Scale: Evaluation

of the Instrument for the Assessment of Pruritus. Acta Derm Venereol. 2012; 92: 497–501.

RESEARCH


RESEARCH

21. Masutaka Furue M, Ebata T, Ikoma A,Takeuchi S, Kataoka Y, Takamori K, et al. Verbalizing Extremes of the Visual Analogue

Scale for Pruritus: A Consensus Statement. Acta Derm Venereol. 2013;93:p214-5.

22. Chosidow O. Clinical practices. Scabies. N Engl J Med. 2006; 354(16):1718-27.

23. Goldust M, Rezaee E, Hemayat S. Treatment of scabies: Comparison of permethrin 5% versus ivermectin. The Journal of

dermatology. 2012;39(6):545-7.

24. Yonkosky D, Ladia L, Gackenheimer L, Schultz MW. Scabies in nursing homes: an eradication program with permethrin 5%

cream. Journal of the American Academy of Dermatology. 1990;23(6):1133-6.

25. Gentiane Monsel G, Chosidow O. Management of Scabies. US National Library of Medicine; 2012 :p1-5

RESEARCH

LARUTAN & GEL HEMOSTATIKDENGAN EFEK ANTIMIKROBA

Referensi :1. Bhagwat AM, et al. A study to evaluate the antimicrobial activity of feracrylum and its

comparison with povidone-iodine. Indian J Pathol Microbiol 2001; 44(4):431-3.2. Patel R, et al. Experience with a new locally acting hemostatic agent-hemolok in surgery.

Themis Medicare. Gujarat. Data on �le.3. Rao AM, Patel RV. Sepgard Gel (Feracrylum 1%) in the Local Management of Wounds. Indian

Medical Gazatte. 2004; CXXXVIII (12):518-21.

Diproduksi oleh:Dipasarkan oleh:

HANYA UNTUK PROFESI KESEHATAN


CASE REPORT

Gita Hening Bunga, Muh Eko IrawantoBagian Ilmu Kesehatan Kulit dan KelaminFakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/RSUD Dr. Moewardi Surakarta

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (Dress) Diduga Akibat Obat Antikonvulsanpada Penderita Hepatitis B Kronis

AbstrakPendahuluan: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), atau drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS), merupakan suatu reaksi alergi obat berat. Patogenesis DRESS masih belum dimengerti, namun diperkirakan akibat aktivasi limfosit T oleh obat atau metabolitnya, faktor genetik dan reaktivasi virus Epstein-Barr, human herpes virus (HHV) 6 dan 7 serta cytomegalovirus (CMV). Laporan ini menampilkan sebuah kasus DRESS yang dicurigai akibat obat antikonvulsan, yang disertai infeksi hepatitis B kronis.

Kasus : Wanita 70 tahun mengeluhkan bercak merah gatal di seluruh tubuh, disertai demam dan sesak nafas. Sebulan sebelumnya pasien mengonsumsi obat antikejang Regio generalisata tampak hati, plakat eritem multipel diskret sebagian konfluen. Hasil laboratorium menunjukkan leukositosis, eosinofilia, peningkatan enzim hati dan HbsAg reaktif. Histopatologi mendukung DRESS fase akut. Pasien didiagnosis definite DRESS dicurigai akibat obat antikonvulsan, disertai hepatitis B. Pasien diterapi dengan kortikosteroid injeksi dan setelahnya tampak perbaikan baik dari parameter klinis maupun laboratorium.

Diskusi: Sindrom DRESS sering disebabkan oleh obat antikonvulsan seperti carbamazepin dan phenytoin. Peran reaktivasi virus membedakan sindrom tersebut dari reaksi obat lain. Diperkirakan infeksi virus dapat menghambat bersihan obat pencetus dan menyebabkan akumulasi metabolit obat sehingga mencetuskan reaksi hipersensitivitas.

Ringkasan: Dilaporkan suatu kasus DRESS yang dicurigai akibat konsumsi obat antikonvulsan dengan infeksi hepatitis B kronis. Belum dapat dipastikan apakah DRESS yang muncul merupakan akibat konsumsi obat atau reaktivasi virus HBV.

Kata kunci: DRESS, obat antikonvulsan, hepatitis B kronis

AbstractIntroduction: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), or drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS), is a severe allergic drug reaction. The pathogenes is not clearly understood but, presumably caused by T-lymphocytes activation by drugs or their metabolites, genetic factors and reactivation of viruses: Epstein-Barr, human herpes virus (HHV) 6 and 7, also and cytomegalovirus (CMV).


Case: Seventy-year-old woman complained red itchy rashes throughout her body, accompanied by fever and shortness of breath. A month earlier patient consumed anticonvulsant drugs. There were papules, multiple discrete erythematous plaques partially confluent. Laboratory result showed leukocytosis, eosinophilia, elevated hepatic enzymes and reactive HbsAg. Histopathology support acute phase DRESS. Patient diagnosed with definite DRESS suspected due to anticonvulsant drugs with chronic hepatitis B. The treatment was corticosteroid injection and patient showed clinical and laboratory improvement.

Discussion: DRESS often caused by anticonvulsant drugs such as carbamazepine and phenytoin. The role of virus reactivation differentiates it from other drug reactions. Viral infections may inhibit the clearance of the precipitating drug and cause accumulation of drug metabolites that induce hypersensitivity reaction.

Summary: A DRESS syndrome case suspected due to anticonvulsant drugs with chronic hepatitis B infection. It can not be ascertained whether the cause was offending drug or reactivation of the HBV virus.

Keywords: DRESS, anticonvulsant drugs, chronic hepatitis B

I. PENDAHULUANDrug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), atau disebut juga drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS),1 merupakan salah satu reaksi alergi obat yang berat atau severe cutaneous adverse reaction (SCAR).2-3 Istilah DRESS pertama kali diperkenalkan oleh Bocquet dkk pada tahun 1996, untuk menggambarkan sindrom yang mengancam jiwa, yang terdiri dari erupsi kulit luas, demam, abnormalitas hematologi seperti eosinofilia atau limfosit atipikal dan keterlibatan beberapa organ dalam.4 Keterlibatan organ dalam tersebut lah yang membedakan DRESS dengan reaksi obat lain.5 Karakteristik khas lain yakni biasanya terdapat onset yang lambat, yaitu antara 2-6 minggu dari awal konsumsi obat sampai dimulainya onset gejala klinis, perjalanan penyakit yang panjang, gejala menetap, relapse atau memberat bahkan setelah obat dihentikan.2,6

Diagnosa DRESS/DIHS seringkali cukup menantang dikarenakan beragam manifestasi kulit yang muncul serta keterlibatan sistemik yang bervariasi. Terdapat dua kriteria diagnosis, yakni kriteria grup Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR)7 dan kelompok konsensus Jepang.8 RegiScar menyusun kriteria berupa pasien dengan reaksi yang diduga akibat obat disertai setidaknya 3 gambaran sistemik yakni ruam kulit, demam diatas 380C, limfadenopati, keterlibatan organ dalam dan kelainan hematologi seperti limfositosis atau limfositopeni, eosinofilia dan trombositopenia.7 Kelompok konsensus Jepang juga menyusun kriteria lain dan memasukkan reaktivasi human herpes virus (HHV) 6 sebagai salah satu kriteria diagnostik DIHS. Bila semua kriteria terpenuhi, terutama adanya reaktivasi HHV-6, ditegakkan diagnosis DIHS tipikal, sedangkan bila kriteria terpenuhi tanpa reaktivasi HHV-6 diagnosisnya menjadi DIHS atipikal.8

Insidensi DRESS diperkirakan sebesar 1 dalam 1.000-10.000 paparan obat. Sindrom tersebut lebih sering dijumpai pada dewasa. Angka mortalitasnya cukup tinggi, sekitar 10-20%. Penyebab kematian yang paling sering adalah kerusakan organ hati.9

Patogenesis DRESS masih belum dapat dimengerti dengan jelas, namun diperkirakan reaksi tersebut disebabkan oleh mekanisme imun yang dicetuskan oleh limfosit T yang teraktivasi oleh obat atau metabolitnya.6 Beberapa obat yang terkait dengan terjadinya DRESS yang paling sering adalah carbamazepine dan allopurinol, selain itu obat lain seperti sulfasalazine, phenobarbital, lamotigrine dan nevirapine juga diperkirakan dapat menyebabkan reaksi tersebut.2 Faktor penyebab lain adalah faktor genetik dan infeksi virus.6 Reaktivasi virus Epstein-Barr10, HHV-611 dan HHV-712 serta cytomegalovirus (CMV)13 juga telah dilaporkan terlibat dalam terjadinya DRESS. Virus hepatitis A juga dilaporkan terkait dengan suatu kejadian kasus DRESS dengan kolestatik hepatitis. Diperkirakan infeksi virus tersebut dapat menghambat bersihan obat pencetus dan menyebabkan akumulasi metabolit obat.14 Belum dijumpai adanya laporan tentang DRESS


CASE REPORT

terkait virus hepatitis lain. Pada laporan kasus ini ditampilkan sebuah kasus DRESS yang dicurigai akibat obat antikonvulsan yang disertai dengan infeksi hepatitis B. Tujuan ditulisnya laporan kasus ini adalah untuk menambah pengetahuan mengenai sindrom DRESS, kaitannya dengan infeksi hepatitis B serta penatalaksanaannya.

II. KASUSSeorang wanita berusia 70 tahun dikonsulkan dari bagian penyakit dalam ke bagian kulit dan kelamin dengan keluhan bercak merah dan gatal di seluruh tubuh sejak 1 minggu sebelum berobat ke rumah sakit. Sebelumnya pasien datang ke instalasi gawat darurat Rumah Sakit Umum dr. Moewardi (RSDM) Surakarta dengan keluhan utama demam sejak 1 hari sebelumnya. Keluhan disertai batuk, diare, sesak nafas dan lemas. Pada kulit tampak dijumpai kemerahan dan gatal yang dirasakan sejak 1 minggu sebelumnya. Sekitar 1 bulan sebelumnya pasien mengeluh kejang sebanyak 3 kali dalam seminggu, diperiksakan ke dokter saraf dan diberikan obat antikejang yang tidak dapat diingat oleh pasien. Sebelumnya pasien telah menjalani rawat inap di rumah sakit swasta di Boyolali selama 6 hari karena kemerahan di kulitnya tersebut. Kemudian pasien pulang ke rumah, namun setelah 1 hari muncul demam sehingga pasien dibawa ke RSDM. Riwayat hipertensi sejak 5 tahun yang lalu tanpa pengobatan rutin. Riwayat diabetes melitus, alergi obat, penyakit hati maupun ginjal disangkal.

Pada tanda vital didapatkan keadaan umum baik, compos mentis, gizi cukup dengan tekanan darah 170/110 mmHg, nadi 74 kali per menit, respirasi 22 kali per menit, suhu 37,80C dan pain score 4. Pemeriksaan laboratorium menunjukkan hasil hemoglobin 13,6 g/dl, hematokrit 38%, leukosit 27,1 x 103/ul (normal: 4,5-11.0), trombosit 98 x 103/ul (normal: 150-450), eritrosit 4,56 x 106/ul , eosinofil 28,00% (normal: 0.00-4.00), netrofil 52,00% (normal: 55.00-80.00), limfosit 15,00% (normal: 22.00-44.00), gula darah sewaktu 112mg/dl, SGOT 62 u/l (normal: <31), SGPT 115 u/l (normal: <34), albumin 3.2 g/dl (normal: 3,2-4,6), kreatinin 0,6 mg/dl (normal: 0,6-1,2), ureum 38 mg/dl (normal: <50), natrium darah 133 mmol/l (normal: 132-146), kalium darah 3,9 mmol/l (normal 3,7-5,4), kalsium ion 1,11 mmol/l (normal: 1,17-1,29), gamma GT 437 u/l (normal <38), alkali fosfatase 234 u/l (normal: 53-141), bilirubin total 1,00 mg/dl (normal: 0,00-1,00), bilirubin direk 0,60 mg/dl (normal: 0,00-0,30), bilirubin indirek 0,40 mg/dl (normal: 0,00-0,70), protein total 5,2 g/dl (normal: 6,2-8,1), albumin 2,8 g/dl (normal: 3,2-4,6), LDH 1147 u/l (normal: 140-300), HbsAg rapid reaktif, HbeAg non reaktif dan anti HCV non reaktif. Pemeriksaan ultrasonografi (USG) abdomen hepar lien, pankreas dan ginjal menunjukkan adanya chronics liver disease, single nodul hepar dd 1. massa hepar primer, 2. massa hepar metastase, dan tidak tampak kelainan pada gall bladder, lien, pankreas, kedua ginjal, bladder, dan uterus. Pemeriksaan urin menunjukkan adanya leukosit 75/ul (normal negatif), protein 30 mg/dl (normal negatif), glukosa 100 mg/dl (normal negatif), eritrosit 79,5/ul (normal 0-8,7). Pada pemeriksaan rontgen toraks didapatkan hasil pneumonia.

Bagian penyakit dalam mendiagnosis pasien dengan hepatitis B kronis fase reaktivasi dd inactive carrier, hospital acquired pneumonia, observasi konvulsi, dan hipertensi derajat 2. Pasien diharuskan untuk bedrest tidak total dan diberi terapi dengan O2 2 liter per menit, infus NaCl/D5%/aminofusin 20 tetes per menit, injeksi cefoperazone sulbactam 1 gram/12 jam intravena, injeksi levofloxacin 250 mg tiap 24 jam intravena, injeksi diazepam bila kejang, N-acetylcysteine tablet 200 mg/8 jam dan curcuma 1 tablet tiap 8 jam. Pasien dikonsulkan ke bagian neurologi dan didiagnosis dengan epilepsi. Terapi yang diberikan berupa injeksi diazepam 10 mg intravena bila kejang dan menghentikan phenytoin.

Pada bagian kulit dilakukan pemeriksaan fisik dan didapatkan pada status dermatologis regio generalisata tampak papul, plakat eritema multipel diskret sebagian konfluen. Pasien didiagnosis banding dengan DRESS, erupsi makulopapuler dan viral eksantem. Pemeriksaan histopatologi diambil dari kulit lengan atas kiri dan didapatkan hasil: pada epidermis tampak satu fokus papil dan vakuolisasi sel basal dan dermis tampak kelompok-kelompok sel radang dengan mengelilingi perivaskuler infiltrat, dominan sel limfosit dan netrofil dengan beberapa eosinofil. Kesan histopatologi sesuai dengan gambaran DRESS fase akut. Dari kriteria DRESS oleh RegiScar didapatkan nilai: demam <380C = 0, tidak didapatkan limfadenopati = 0, eosinofilia >20% = 2, adanya ruam yang mengarah ke DRESS dan histopatologi mendukung DRESS = 1, keterlibatan hepar = 1, keterlibatan paru = 1, HbsAg reaktif = 1, dengan total nilai 6, sehingga berdasarkan kriteria RegiScar pasien dipastikan definite DRESS. Diagnosis kerja pasien adalah DRESS et causa obat antikonvulsan, dengan penatalaksanaan berupa menghentikan obat yang dicurigai dan injeksi metilprednisolon 62,5 mg/24 jam. Setelah hari ke 7 perawatan dijumpai perbaikan gejala serta manifestasi kulit sehingga dosis methylprednisolone diturunkan menjadi 48 mg tiap 24 jam per oral. Pada hari ke 12 perawatan dari bagian penyakit dalam maupun kulit sudah didapatkan perbaikan yang bermakna sehingga pasien diperbolehkan pulang.

III. DISKUSIPatogenesis sindrom DRESS belum dimengerti secara pasti, namun diperkirakan terjadi karena interaksi kompleks antara faktor genetik dan reaktivasi virus.15-16 Salah satu faktor genetik yang berperan pada patomekanisme DRESS adalah polimorfisme dari gen yang mengkode enzim metabolisme obat seperti enzim sitokrom p450 dan N-acetyltransferase. Berkurangnya aktivitas dari enzim tersebut dapat menyebabkan akumulasi obat atau metabolit aktifnya, sehingga dapat berinteraksi dengan protein atau peptida seluler


CASE REPORT

dan nantinya akan memicu terjadinya respons imun.15 Chung dkk (2014) melaporkan adanya hubungan antara polimorfisme nukleotida tunggal 16 pada gen CYP2C dengan SCAR yang terkait phenytoin.17

Beberapa penelitian juga menunjukkan adanya hubungan polimorfisme alel human leukocyte antigen (HLA) dengan terjadinya DRESS. Ozeki dkk (2010) menunjukkan polimorfisme gen HLA-A*31:01 dapat meningkatkan risiko terjadinya DRESS yang dirangsang carbamazepine pada orang Jepang,18 McCormack dkk (2011) juga melaporkan hal serupa pada populasi orang Eropa Utara.19

Gambar 1. Gambaran Klinis Pasien. A-K. Status Dermatologi: tampak papul, plakat eritem multipel diskret sebagian konfluen generalisata


CASE REPORT

Gambar 2. Pemeriksaaan Histopatologi. A-B. Pada epidermis tampak ortokeratosis basketwave, vakuolisasi sel basal. Pada dermis tampak edema, infiltrat sel radang dominan limfosit dan

netrofil. C. Pada dermis tampak infiltrat sel radang perivaskuler dominan limfosit dan netrofil dengan beberapa eosinofil. Dijumpai juga pelebaran pembuluh darah dan ekstravasasi eritrosit.

D. Gambaran sel radang eosinofil

Penelitian juga menunjukkan adanya hubungan antara infeksi HHV-6 aktif (baik infeksi primer maupun reaktivasi) dengan DRESS berat. Infeksi virus tersebut dapat merangsang terjadinya DRESS pada indvidu yang rentan. Beberapa obat dengan metabolit reaktif juga dapat berperan dalam penyebaran maupun reaktivasi HHV-6 tersebut.11 Picard dkk (2010) meneliti limfosit T darah perifer 40 pasien DRESS dan mendapatkan 76% pasien mengalami reaktivasi EBV, HHV 6 atau HHV 7. Pada semua pasien, limfosit CD8 mengalami aktivasi, peningkatan homing marker kutan dan peningkatan sekresi tumor necrosis factor α. Manifestasi kulit dan keterlibatan organ pada DRESS


CASE REPORT

diperkirakan diperantarai oleh limfosit CD8 yang berperan melawan virus herpes tersebut.6

Dari gejala klinis serta gambaran manifestasi kulit yang timbul, diferensial diagnosis pada kasus ini antara lain DRESS, erupsi obat makulopapuler dan viral eksantem. Erupsi makulopapuler merupakan bentuk erupsi obat yang paing sering dijumpai, yakni sebanyak kurang lebih 95% kasus. Eksantem yang muncul tidak disertai bula ataupun pustul. Erupsi biasanya mulai muncul di badan dan kemudian menyebar ke perifer secara simetris. Hampir selalu dijumpai adanya pruritus. Erupsi tersebut biasanya muncul dalam 1 minggu mendapat obat dan masih muncul 1-2 hari setelah obat dihentikan. Obat yang dapat menyebabkan erupsi antara lain antibiotik beta-lactam, sulfonamide, antivirus noninucleoside reverse transcriptase inhibitor dan serta obat antiepilepsi. Perbaikan biasanya terjadi dalam 7-14 hari, dengan perubahan lesi yang berwarna merah menjadi kecoklatan dan kemudian mengalami deskuamasi. Erupsi makulopapuler yang disertai demam dan inflamasi pada organ dalam menunjukkan adanya reaksi yang lebih berat yang disebut juga dengan sindrom reaksi hipersensitivitas, drug-induced hypersensitivity reaction (DIHS) atau drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS).20 Eksantem viral sering sulit dibedakan dengan eksantem akibat alergi obat. Infeksi virus memiliki karakteristik penyebaran makula dan papula kemerahan yang cepat dan simetris, disertai demam, malaise, nyeri tenggorokan dan konjungtivitis. Akan tetapi gambaran tersebut juga bisa dijumpai pada eksantem akibat alergi obat. Viral eksantem lebih sering ditemui pada anak daripada dewasa dan biasanya bersifat self-limited dengan gejala yang ringan. Pasien dengan gejala infeksi virus dapat juga mengonsumsi obat (terutama antibiotik dan antiinflamasi nonsteroid) untuk meredakan gejalanya tersebut, yang nantinya obat tersebut juga dapat mengakibatkan munculnya ruam kulit. Dikarenakan ada jeda waktu untuk munculnya reaksi hipersensitivitas, maka bila ruam muncul kurang dari 3 hari setelah mengonsumsi obat kemungkinan besar ruam tersebut lebih disebabkan oleh infeksi daripada alergi obat.21

Pada kasus yang dicurigai DRESS, ahli telah mengembangkan dan menggunakan beberapa kriteria diagnosis untuk menstandardisasi penegakkan diagnosis tersebut. Kriteria diagnosis yang paling sering digunakan adalah sistem scoring yang diperkenalkan kelompok RegiScar (Tabel 1).7 Kelompok studi severe cutaneous adverse reaction (SCAR) Jepang juga mengemukakan suatu kriteria diagnosis yang meliputi reaktivasi virus HHV-6 (Tabel 2).8 Pada kasus ini dijumpai adanya demam <380C = 0, tidak didapatkan limfadenopati = 0, ada eosinofilia > 20% = 2, adanya ruam yang mengarah ke DRESS dan histopatologi mendukung DRESS = 1, keterlibatan hepar = 1, keterlibatan paru = 1, HbsAg reaktif = 1, dengan total nilai 6 sehingga dari kriteria RegiScar pasien dipastikan definite DRESS.

Lesi pada kulit merupakan gambaran yang paling sering dijumpai pada DRESS, yakni pada sebanyak 73-100% pasien. Lesi tersebut sebagian besar tidak spesifik namun memiliki gambaran serupa, yaitu ruam kulit yang melibatkan lebih dari separuh luas permukaan tubuh bahkan bisa berkembang menjadi eritroderma. Lesi yang muncul biasanya berbentuk papul dan plakat disertai purpura. Gambarannya bisa bersifat polimorfik, seperti makulopapuler, urtikarial, eksfoliatif, likenoid, pustular, bulosa, target-like maupun eczema-like.15 Edema wajah dijumpai pada 76% pasien.22 Pada fase resolusi akan dijumpai juga deskuamasi kulit.15 Pada kasus ini dijumpai ruam merah gatal hampir seluruh tubuh disertai demam. Tidak dijumpai edema pada wajah, akan tetapi didapatkan edema pada kedua tangan pasien.


Gambar 3. Foto Pasien Dalam Perawatan Hari ke 10. Regio generalisata tampak bercak hiperpigmentasi multipel diskret sebagian konfluen

Baik abnormalitas hematologi maupun gangguan organ dapat dijumpai pada pasien DRESS. Eosinofilia merupakan kelainan hematologi yang paling sering muncul, yakni pada 66-95% pasien.15,22 Selain itu dijumpai juga adanya limfosit atipikal dalam darah, pada sekitar 27-67% pasien. Pada 54% pasien juga didapatkan limfadenopati pada pemeriksaan fisik. Pada perjalanan penyakit DRESS dapat terjadi kerusakan organ, yang paling sering terkena adalah hepar, sebesar 75-94% kasus.22 Pada pasien didapatkan eosinofilia sebanyak 28,00 % jauh melebihi batas normal yakni 0,00%-4,00%. Serta tidak dijumpai limfadenopati.

CASE REPORT


Tabel 1. Kriteria diagnosis DRESS berdasarkan RegiSCAR7

Keterlibatan hepar ditunjukkan dengan peningkatan enzim hati ataupun hepatomegali. Peningkatan kadar aspartate aminotransferase (AST) atau disebut juga serum glutamic-oxaloacetic transaminase (SGOT) dapat meningkat hingga 9 kali lipat sedangkan kadar alanine aminotransferase (ALT) yang disebut juga serum glutamic-pyruvic transaminase (SGPT) meningkat 10 kali lipat dibandingkan batas normalnya.2 Kerusakan hepar tersebut dapat terjadi sebelum onset manifestasi kulit dan dapat berhubungan dengan adanya limfosit atipikal dalam darah. Pada DRESS kerusakan tersebut lebih hebat dan bertahan lama dibandingkan SCAR lain.23 Pemeriksaan fungsi hepar pada kasus ini menunjukkan adanya peningkatan SGOT, SGPT, alkali fosfatase, bilirubin direk dan LDH.

CASE REPORT

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•

•


CASE REPORT

Tabel 2. Kriteria Diagnosis Drug Induced Hypersensitivity Syndrome (DIHS) oleh kelompok studi Jepang8

Munculnya ruam makulopapular > 3 minggu setelah mengonsumsi beberapa obat

Gejala klinis yang berkepanjangan selama 2 minggu setelah penghentian obat penyebab

Demam >38o C

Abnormalitas liver (alanine aminotransferase> 100 U/L)

Abnormalitas leukosit (setidaknya salah satu)

Leukositosis (>11x109/L)

Limfositosis atipikal (>5%)

Eosinofilia (>1,5 x 109/L)

Limfadenopati

Reaktivasi HHV 6

Diagnosis dipastikan dengan adanya 7 poin (DIHS tipikal) atau 5 poin (1-5) (DIHS atipikal) dari kriteria diatas. Keterlibatan organ selain liver seperti renal bisa dimasukkan.

Menurut International Consensus Meeting Criteria, kerusakan hepar dapat dibedakan menjadi 3 jenis berdasarkan kadar alanine aminotransferase (ALT) dan alkaline phosphatase (ALP), yaitu tipe kolestatik, tipe hepatoseluler dan tipe campuran. Pembagian tipe-tipe tersebut berdasarkan rasio R, dimana R = (serum ALT/batas atas nilai ALT normal)/(serum ALP/batas atas nilai ALP normal). Tipe kolestatik jika rasio R <2. Tipe hepatoseluler bila R >5 dan tipe campuran jika 2<R<5. Pada kasus DRESS tipe yang paling sering dijumpai adalah tipe kolestatik, yakni pada 44% pasien, tipe campuran 33% dan tipe hepatoseluler 23%. Walapun begitu, tipe maupun keparahan kerusakan hepar tidak berhubungan dengan obat pencetus ataupun obat yang digunakan untuk terapi DRESS.23 Pada pemeriksaan laboratorium dijumpai SGPT/ALT 115, batas atas nilai ALT normal 34, ALP 234 dan batas atas nilai ALP normal 141, sehingga R = (115/34) / (234/141) = 2,036. Kerusakan hepar pada kasus ini adalah tipe campuran karena R > 2 dan < 5.

Keterlibatan ginjal juga dijumpai pada 12-40% pasien DRESS. Dari beberapa obat yang dikaitkan dengan keterlibatan ginjal, allopurinol merupakan yang paling sering.24 Keterlibatan ginjal pada DRESS umumnya ringan dan dapat pulih tanpa risiko munculnya sekuel.25 Paru merupakan organ ketiga yang sering terkena dampak DRESS.22 Keterlibatan paru yang tampak biasanya berupa gangguan fungsi paru, penumonitis interstisial, pleuritis dan sindrom gangguan respiratori akut.25 Pada pasien didapatkan gejala sesak nafas dan pada pemeriksaan rontgen toraks dijumpai adanya pneumonia, sehingga pasien juga didiagnosis dengan hospital acquired pneumonia.

Beberapa obat yang pernah dilaporkan terlibat dalam terjadinya DRESS antara lain obat antikonvulsan, antibiotik, antivirus, antipiretik dan obat lain seperti allopurinol dan omeprazole.15 Karakteristik yang paling khas pada perjalanan penyakit DRESS adalah adanya onset yang lambat dan panjang. Onset munculnya gejala dan tanda tersebut lebih lama dari SCAR lain seperti SJS, TEN, dan AGEP.15,22 Pada kasus ini dijumpai riwayat pengggunaan obat antikejang sebelum muncul gejala, dengan onset sekitar 3 minggu, sehingga diperkirakan obat tersebut berperan dalam memicu terjadinya DRESS pada pasien.

Durasi sindrom DRESS biasanya lebih dari 15 hari, terkadang juga dijumpai flare setelah pasien sembuh.15 Tetart dkk (2014) meneliti durasi perjalanan penyakit DRESS pada 32 orang pasien dan mendapatkan 7 pasien (22%) menunjukkan durasi lebih dari 90 hari, 4 orang 180 hari dan 3 pasien hingga 1 tahun. Faktor yang mempengaruhi panjangnya durasi tersebut antara lain penggunaan minocycline, erupsi pustular yang lebih banyak, keterlibatan hepar yang lebih berat dan jumlah limfosit yang lebih tinggi.26

Gambaran histopatologi DRESS secara umum tidak spesifik.15 Beberapa laporan menyebutkan gambaran histopatologi antara lain dermatitis spongiosis, vakuolisasi sel basal dengan apoptosis keratinosit, infiltrat limfosit perivaskuler dan infiltrat eosinofil.27-28 Gambaran histopatologi tersebut hampir mirip dengan gambaran erupsi makulopapuler, namun diskeratosis, spongiosis epidermal dan vakuolisasi sel basal lebih jelas pada DRESS.27 Pada erupsi obat eksantematosa tampak adanya spongiosis fokal dan vakuolisasi sel basal dengan spongiosis ringan, terkadang pada fokus tersebut dijumpai adanya limfosit. Gambaran yang cukup khas adalah apoptosis keratinosit (civatte bodies) di lapisan basal. Dermis bagian papiler biasanya edema ringan dengan dilatasi vaskuler. Infiltrat sel radang terdiri dari limfosit, makrofag, sel mast, eosinofil dan terkadang sel plasma, biasanya dijumpai di sekitar pembuluh darah.29 Pada kasus ini gambaran histopatologi menunjukkan adanya vakuolisasi sel basal, edema dermis dengan infiltrat sel radang dominan limfosit dan netrofil disertai eosinofil. Dijumpai juga adanya dilatasi vaskuler dan ekstravasasi eritrosit. Histopatologi tersebut sesuai dengan


CASE REPORT

gambaran sindrom DRESS.

Infeksi virus hepatitis B (HBV) masih merupakan masalah kesehatan global dengan angka morbiditas dan mortalitas yang signifikan. Sebuah systematic review dari data prevalensi infeksi hepatitis B kronis tahun 1965-2013 mendapatkan seroprevalensi hepatitis B surface antigen (HbsAG) 3·61% (95% CI 3·61–3·61) di seluruh dunia, dengan angka endemik dan prevalensi tertinggi di daerah Afrika. Diperkirakan pada tahun 2010 sebanyak 248 juta orang terinfeksi HbsAg positif.30 HbsAg merupakan penanda serologi infeksi HBV yang pertama kali tampak. Window period antara infeksi HBV dan deteksi HbsAg diperkirakan sekitar 38 hari, namun tergantung juga pada sensitivitas alat yang digunakan, imunokompetensi host dan kinetik virus sendiri. Kuantifikasi HbsAg merupakan penanda alternatif adanya viremia dan juga dapat untuk memonitor respons terhadap terapi antivirus. Hepatitis B e antigen (HbeAg) akan muncul bila ada replikasi aktif virus HBV dalam hepar dan merupakan penanda infektivitas tinggi (high infectivity) serta penyakit hepar yang progresif. Virus HBV, yang merupakan virus DNA enveloped anggota dari famili virus Hepadnaviridae, dapat menyebabkan infeksi akut maupun kronis yang bervariasi dari infeksi asimtomatik, penyakit ringan hingga berat atau hepatitis fulminan. Hepatitis B akut biasanya bersifat self-limited dengan tingkat mortalitas 0,5-1%. Hepatitis B kronis merupakan infeksi HBV persisten yang ditandai terdeteksinya HbsAg dalam darah atau serum selama lebih dari 6 bulan, baik disertai atau tanpa disertai replikasi virus aktif maupun kerusakan hepatoseluler. Pada infeksi akut, HbeAg segera berserokonversi menjadi anti-Hbe dan HbsAg akan menghilang, sedangkan pada infeksi kronis serokonversi HBeAg terhambat dan HBeAg dapat tetap muncul, atau HBeAg maupun antiHbe tidak terdeteksi dengan HbsAg masih muncul 31 Pada kasus ini hasil pemeriksaan serologi pasien menunjukkan HbsAg reaktif, HbeAg nonreaktif dan anti HCV nonreaktif, sehingga pasien didiagnosis dengan infeksi hepatitis B kronis.

An dkk (2012) melaporkan satu kasus DRESS yang dicetuskan oleh terapi antibiotik dan/atau antivirus pada penderita infeksi hepatitis A virus (HAV) dengan kolestatik hepatik dan gangguan ginjal. Akan tetapi belum dapat dipastikan apakah DRESS tersebut terjadi akibat infeksi HAV akut atau akibat obat antibiotik/antivirus yang didapat. Laporan kasus tersebut merupakan yang pertama kali menggambarkan sindrom DRESS dengan hepatitis A kolestatik.14 Belum dijumpai laporan kasus yang membahas hubungan antara DRESS dengan infeksi hepatitis B. Pada kasus ini juga belum dapat dipastikan apakah DRESS terjadi akibat reaksi hipersensitivitas terhadap obat atau akibat reaktivasi virus HBV.

Penatalaksanaan yang tepat sangat penting dalam kaitannya dengan angka morbiditas dan mortalitas DRESS. Langkah penatalaksanaan yang pertama dan terpenting adalah mengenali sindrom tersebut dan menghentikan obat yang dicurigai sebagai pencetus. Terapi suportif seperti antipiretik untuk mengurangi demam, emolien, antihistamin H1 dan kortikosteroid topikal untuk meredakan manifestasi kulit dapat digunakan. Pasien tidak disarankan untuk diberi antibiotik ataupun antiinflamasi pada fase akut karena dikhawatirkan terjadi reaksi silang antara obat tersebut dapat memperburuk kondisi pasien.8 Kortikosteroid sistemik menjadi terapi yang paling sering dan umum digunakan. Perbaikan gejala klinis maupun laboratoris biasanya tampak dalam beberapa hari setelah steroid diberikan.32 Pemberian kortikosteroid sistemik lebih awal disarankan untuk semua kasus DRESS, dimulai dengan dosis minimal setara prednisone 1 mg/kgBB/hari. Penurunan dosis secara bertahap hingga 3-6 bulan disarankan untuk menghindari (relapse). Bila tidak dijumpai perbaikan, dapat diberikan terapi methylprednisolone pulsed 30 mg/kgBB intravena selama 3 hari. Terapi (steroid-sparing) dapat digunakan pada kasus yang tidak merespons dengan steroid. Pasien dapat diberikan intravena immunoglobulin (IVIG) dosis tinggi 1 g/kgBB selama 2 hari atau 2 g/kg BB selama 5 hari. Plasmafaresis dan obat imunosupresif seperti cyclophosphamide, cyclosporine, interferon, micophenolate mofetil dan rituximab juga dapat menjadi alternatif terapi. Penggunaan N-acetylcystein, terutama pada kasus DRESS akibat antikonvulsan, dapat membantu detoksifikasi dan membatasi metabolit reaktif obat. Terapi antiherpesvirus seperti valganciclovir dapat membantu mencegah atau meminimalkan komplikasi akibat reaktivasi HHV-6. Penting juga untuk berkonsultasi dengan bagian lain untuk penatalaksanaan organ yang terlibat.33

I. KESIMPULANDilaporkan satu laporan kasus DRESS dengan infeksi hepatitis B virus (HBV) pada seorang wanita berusia 70 tahun. Munculnya DRESS diperkirakan diakibatkan oleh obat antikonvulsan atau reaktivasi virus hepatitis B. Onset gejala ruam kulit mulai muncul 3 minggu sejak konsumsi obat, sementara awal infeksi HBV tidak diketahui. Penatalaksanaan untuk pasien tersebut adalah menghentikan obat yang dicurigai, injeksi kortikosteroid methylprednisolone 62,5 mg tiap 24 jam, dan terapi untuk hepatitis B sesuai bagian penyakit dalam. Dengan terapi tersebut didapatkan respons yang baik sehingga kemudian dosis kortikosteroid diturunkan secara perlahan hingga pasien diperbolehkan pulang. Belum diketahui pasti apakah DRESS tersebut terjadi akibat obat antikonvulsan atau akibat reaktivasi virus HBV. Belum ada laporan kasus atau penelitian yang membahas mengenai hubungan antara kejadian DRESS dengan infeksi hepatitis B. Diharapkan di masa yang akan datang dilakukan penelitian untuk melihat kaitan antara reaksi obat tersebut dengan virus HBV.


CASE REPORT

DAFTAR PUSTAKA

1. Revuz J, Valeyrie-Allanore L. Drug Reactions. Dalam: Bolognia JL, Jorizzo JL, Schaffer JV, editor. Dermatology 1. edisi

ke-3: Elsevier Saunders; 2012. h. 335-56.

2. Cacoub P, Musette P, Descamps V, Meyer O, Speirs C, Finzi L, et al. The DRESS syndrome: a literature review. Am J Med

2011;124(7):588-97.

3. Phillips EJ, Chung W-H, Mockenhaupt M, Roujeau J-C, Mallal SA. Drug hypersensitivity: pharmacogenetics and clinical

syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(3):S60-S6.

4. Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC, editors. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (drug

rash with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS). Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery; 1996.

5. Criado PR, Criado RFJ, Avancini JdM, Santi CG. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)/drug-

induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a review of current concepts. An Bras Dermatol. 2012;87(3):435-49.

6. Picard D, Janela B, Descamps V, D’Incan M, Courville P, Jacquot S, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic

symptoms (DRESS): a multiorgan antiviral T cell response. Sci Transl Med. 2010;2(46):46ra62-46ra62.

7. Kardaun S, Sidoroff A, Valeyrie‐Allanore L, Halevy S, Davidovici B, Mockenhaupt M, et al. Variability in the clinical pattern

of cutaneous side‐effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol.

2007;156(3):609-11.

8. Shiohara T, Inaoka M, Kano Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a reaction induced by a complex interplay

among herpesviruses and antiviral and antidrug immune responses. Allergol Int. 2006;55(1):1-8.

9. Waseem D, Latief M, Sofi N, Dar I, Khan Q, Abbas F, et al. Dress syndrome: a review and update. Skin Diseases & Skin

Care. 2016;1(1).

10. Descamps V, Mahe E, Houhou N, Abramowitz L, Rozenberg F, Ranger‐Rogez S, et al. Drug‐induced hypersensitivity

syndrome associated with Epstein–Barr virus infection. British Journal of Dermatology. 2003;148(5):1032-4.

11. Descamps V, Valance A, Edlinger C, Fillet A-M, Grossin M, Lebrun-Vignes B, et al. Association of human herpesvirus 6

infection with drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. Arch Dermatol. 2001;137(3):301-4.

12. Seishima M, Yamanaka S, Fujisawa T, Tohyama M, Hashimoto K. Reactivation of human herpesvirus (HHV) family

members other than HHV 6 in drug induced hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol. 2006;155(2):344-9.

13. Asano Y, Kagawa H, Kano Y, Shiohara T. Cytomegalovirus disease during severe drug eruptions: report of 2 cases and

retrospective study of 18 patients with drug-induced hypersensitivity syndrome. Arch Dermatol. 2009;145(9):1030-6.

14. An J, Lee JH, Lee H, Yu E, Lee DB, Shim JH, et al. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms syndrome

following cholestatic hepatitis A: a case report. Korean J Hepatol. 2012;18(1):84.

15. Cho Y-T, Yang C-W, Chu C-Y. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): An Interplay among

Drugs, Viruses, and Immune System. Int J Mol Sci 2017;18(6):1243.

16. Choudhary S, McLeod M, Torchia D, Romanelli P. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)

syndrome. J Clin Aesthet Dermatol. 2013;6(6):31.

17. Chung W-H, Chang W-C, Lee Y-S, Wu Y-Y, Yang C-H, Ho H-C, et al. Genetic variants associated with phenytoin-related

severe cutaneous adverse reactions. JAMA. 2014;312(5):525-34.

18. Ozeki T, Mushiroda T, Yowang A, Takahashi A, Kubo M, Shirakata Y, et al. Genome-wide association study identifies

HLA-A* 3101 allele as a genetic risk factor for carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions in Japanese

population. Hum Mol Genet. 2010;20(5):1034-41.

19. McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, Farrell JJ, Kasperavičiūtė D, Carrington M, et al. HLA-A* 3101 and carbamazepine-

induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med. 2011;364(12):1134-43.


CASE REPORT

20. Shear NH, Knowles SR. Cutaneous Reactions to Drugs. Dalam: Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ,

Wolff K, editor. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 1. edisi ke-8. New York: McGraw-Hill; 2012. h. 449-57.

21. Stern RS. Exanthematous drug eruptions. N Engl J Med. 2012;366(26):2492-501.

22. Kardaun S, Sekula P, Valeyrie‐Allanore L, Liss Y, Chu C, Creamer D, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic

symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J

Dermatol. 2013;169(5):1071-80.

23. Lin I-C, Yang H-C, Strong C, Yang C-W, Cho Y-T, Chen K-L, et al. Liver injury in patients with DRESS: a clinical study of 72

cases. J Am Acad Dermatol. 2015;72(6):984-91.

24. Kano Y, Shiohara T. The variable clinical picture of drug-induced hypersensitivity syndrome/drug rash with eosinophilia

and systemic symptoms in relation to the eliciting drug. Immunol Allergy Clin North Am. 2009;29(3):481-501.

25. Kano Y, Ishida T, Hirahara K, Shiohara T. Visceral involvements and long-term sequelae in drug-induced hypersensitivity

syndrome. Med Clin North Am. 2010;94(4):743-59.

26. Tetart F, Picard D, Janela B, Joly P, Musette P. Prolonged evolution of drug reaction with eosinophilia and systemic

symptoms: clinical, virologic, and biological features. JAMA Dermatol. 2014;150(2):206-7.

27. Chi MH, Hui RY, Yang CH, Lin JY, Lin YT, Ho HC, et al. Histopathological analysis and clinical correlation of drug reaction

with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Br J Dermatol. 2014;170(4):866-73.

28. Cho YT, Liau JY, Chang CY, Yang CW, Chen KL, Chen YC, et al. Co‐existence of histopathological features is characteristic

in drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms and correlates with high grades of cutaneous abnormalities.

J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(12):2077-84.

29. Weedon D. Cutaneous drug reactions. Dalam: Weedon D, editor. Weedon’s Skin Pathology. edisi ke-3: Churchill Livingstone

Elsevier; 2010. h. 511-24.

30. Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT, Krause G, Ott JJ. Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus

infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013. Lancet. 2015;386(10003):1546-55.

31. WHO guidelines on hepatitis B and C testing [press release]. Geneva2017.

32. Tas S, Simonart T. Management of drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome): an update.

Dermatology. 2003;206(4):353-6.

33. Husain Z, Reddy BY, Schwartz RA. DRESS syndrome Part II. Management and therapeutics. J Am Acad Dermatol.

2013(709):e1-9.



Efektivitas Transfusi Trombosit Terhadap Peningkatan Jumlah Trombosit dan Perdarahan Akibat Demam Berdarah DengueAndhika Rachman1, Fujiyanto2

1Divisi Hematologi dan Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI-RSCM2RSUD dr. Soedarso, Kalimantan Barat

ABSTRAKLatar Belakang: Trombositopenia menjadi salah satu tanda utama demam berdarah dengue (DBD) dan secara signifikan meningkatkan risiko terjadinya perdarahan spontan. Transfusi trombosit telah menjadi standar terapi di beberapa negara endemis infeksi dengue. Pasien dengan trombositopenia berat (trombosit <20.000/μL) diberikan transfusi trombosit profilaksis untuk mencegah perdarahan meskipun belum ada bukti yang cukup.

Tujuan: Menilai efektivitas pemberian transfusi trombosit pada DBD.

Pembahasan: Berdasarkan literatur yang ada, transfusi trombosit tidak mencegah terjadinya perdarahan atau memperpendek waktu berhentinya perdarahan. Selain itu, transfusi trombosit juga tidak signifikan meningkatkan jumlah trombosit. Trombositopenia disebabkan oleh supresi sumsum tulang belakang dan destruksi trombosit. Destruksi trombosit yang diperantarai oleh sistem imun mungkin menjadi faktor yang paling penting dalam trombositopenia, sehingga menyebabkan buruknya respon terhadap transfusi. Trombositopenia bukanlah satu-satunya faktor penyebab perdarahan pada DBD.

Kesimpulan: Transfusi trombosit tidak mencegah terjadinya perdarahan atau memperpendek waktu berhentinya perdarahan. Oleh karena itu, transfusi trombosit seharusnya tidak diberikan secara rutin dalam tatalaksana pasien DBD.

Kata Kunci: Transfusi trombosit, demam berdarah dengue (DBD)

ABSTRACTBackground: Thrombocytopenia is a prominent feature of dengue hemorrhagic fever. The low platelet count leaves the patient at a significant risk of spontaneous bleeding. The practice of platelet (PLT) transfusions has been adopted into the standard clinical practice in many dengue-endemic countries. Currently, patients with severe thrombocytopenia (platelet count <20,000/μL) receive prophylactic transfusions to prevent bleeding despite a lack of evidence to support this practice.

Objective: Effectiveness of platelet transfusion in dengue hemorrhagic fever (DHF).

Disscusion: Platelet transfusion did not prevent development of bleeding or shorten time to the cessation of the bleeding. This review also found no effect of platelet transfusion on platelet count. Causes of thrombocytopenia include both of bone marrow suppression and platelet destruction. Immune complex-mediated platelet destruction is probably the most important factor contributing to thrombocytopenia in dengue infection. Immune-mediated destruction may lead to refractoriness or poor response to platelet transfusion


MEDICAL REVIEW

due to destruction of donor platelets. Thrombocytopenia is not the only one factor that cause bleeding in DHF.

Conclusion: Platelet transfusion did not prevent development of bleeding or shorten time to the cessation of the bleeding. Therefore, platelet transfusion should not be routinely done in the management of DHF.

Key Word: Platelet transfusion, dengue hemorrhagic fever (DHF)

Latar BelakangDemam Berdarah Dengue (DBD) merupakan salah satu penyakit endemis di beberapa negara tropis termasuk Indonesia, dan terjadi peningkatan insiden secara global.1 Penyakit ini mempunyai ciri peningkatan permeabilitas kapiler, koagulopati, dan trombositopenia. Trombositopenia sering terjadi pada demam dengue dan menjadi tanda bahaya karena meningkatkan mortalitas hingga enam kali.2 Beberapa penelitian telah dilakukan dengan pemberian kortikosteroid dan imunoglobulin intravena dalam mengatasi trombositopenia berat pada demam berdarah dengue karena berpotensi untuk terjadinya perdarahan.3,4 Namun, intervensi tersebut nampaknya belum menunjukan manfaat yang signifikan dalam mencegah penurunan trombosit dan komplikasi perdarahan.

Transfusi trombosit sudah sering digunakan di beberapa negara di Asia yaitu Singapura dan Taiwan yang sudah mempunyai rekomendasi khusus.2,5 Di Indonesia belum ada panduan dalam transfusi trombosit pada pasien dengue, padahal tingginya angka kejadian demam dengue di Indonesia juga berimbas pada tingginya komplikasi yang mungkin terjadi. Hal ini sangat disayangkan karena dapat menyebabkan ketidaksesuaian dalam pemberian komponen darah pada saat kejadian luar biasa (KLB). Kejadian ketidaksesuaian transfusi trombosit pada pasien tanpa perdarahan telah dilaporkan dari pada 13-56,2% kasus.6-8 Meskipun penggunaan profilaksis transfusi trombosit meningkat di beberapa negara endemis namun faktor finansial harus diperhitungkan di era Jaminan Kesehatan Nasional (JKN).9 Transfusi akan menjadi efektif dan efisien jika dalam jumlah yang terbatas diberikan pada orang yang tepat. Selain itu, efektivitas transfusi trombosit pun masih dipertanyakan. Ide ini menimbulkan pertanyaan akan pentingnya mengetahui indikasi pemberian trombosit pada pasien demam dengue.

Transfusi TrombositGuideline dari AABB (American Association of Blood Banks) memberikan rekomendasi pemberian transfusi trombosit profilaksis pada nilai trombosit <10.000/μl sebanyak 1 unit aferesis/setara, dengan tingkat evidence: strong recommendation, namun masih moderate-quality evidence. Kemudian rekomendasi berikutnya (weak recommendation dan low-quality evidence), yaitu transfusi profilaksis pada nilai trombosit <20.000/μl jika dilakukan pemesangan CVC (central venous catheter) dan <50.000/μl jika dilakukan LP (lumbal puncture) serta operasi mayor.10 Rekomendasi ini masih menjadi perdebatan, dan berbagai penelitian telah dipaparkan untuk menemukan formula yang tepat dalam menilai efektivitas transfusi trombosit pada pasien demam berdarah dengue dalam mencegah perdarahan.

Hasil penelitian Makro RN dkk6 menunjukan transfusi trombosit secara signifikan meningkatkan jumlah trombosit namun tidak mencegah terjadinya perdarahan berat ataupun memperpendek waktu berhentinya perdarahan. Meskipun demikian terdapat setengah dari pasien dalam penelitian yang ditransfusi trombosit merupakan non-responden, hal ini diperkirakan karena adanya penghancuran trombosit yang diperantarai oleh sistem imun akibat infeksi dengue yang berbeda keparahannya pada setiap pasien. Kelompok dengan risiko tinggi harus diberikan transfusi, terutama jika nilai trombosit <10.000/μl. Risiko sedang dapat diberikan transfusi bila terjadi perdarahan dan risiko rendah tidak perlu diberikan transfusi.6 Penelitian ini menunjukan proporsi non-responden lebih banyak pada pasien dengan baseline nilai trombosit <10.000/μl. Hal ini dapat dihipotesiskan bahwa pasien dengan jumlah trombosit yang lebih rendah mempunyai derajat imun yang lebih berat mengakibatkan buruknya respon terhadap transfusi trombosit. Oleh karena itu, transfusi trombosit pada beberapa penelitian tidak signifikan mencegah terjadinya perdarahan.11

Penelitian retrospektif Sharma A dkk12 menunjukan tidak ada hubungan antara transfusi trombosit dengan hemokonsentrasi maupun perdarahan. Transfusi trombosit tidak menurunkan mortalitas, dengan angka kematian 7,3%. Indikator plasma leakage dan peningkatan transaminase berhubungan dengan peningkatan mortalitas. Hubungan plasma dan tranfusi trombosit dengan kematian membutuhkan evaluasi karena pasien mungkin mempunyai beberapa kondisi klinis serius yang menjelaskan tingginya mortalitas sehingga transfusi tidak mempengaruhi outcome.13


MEDICAL REVIEW

Tabel 1. Rangkuman penelitian transfusi trombosit (Tr) pada pasien demam dengue

Penulis Design DesignHasil

Pengaruh Tr Perdarahan Efek Samping

Assir MZK dkk11 RCT2013

Jumlah SampelTotal: 87 DF atau DHFTransfusi Tr: 43 (48,2%) KriteriaTr < 30.000/μL

Mean:PPI: 18.800CCI 1h: 7.000

PPI 1h >20.000: 15 (36,5%)Penurunan Tr 1h: 3(7%)Non-responders: 22(53,6%) Resipien vs Kontrol24h: p<0,00172h: p<0,001

Mencegah perdarah berat: tidak

Memperpendek waktu berhenti perdarahan: tidak

Reaksi transfusi berat: 3

Kematian grup transfusi: 2

Makro RN dkk6 Deskriptif2007

Jumlah SampelTotal: 225

Transfusi Tr: 96 (42,6%)Dibagi 4 Kelompok, transfusi pada:∗ Risiko tinggi (Tr<20.000/μL): 94%∗ Risiko sedang (Tr 21.000-40.000/μL):

55,8%∗ Risiko rendah (Tr 40.000-100.000/

μL): 7,6%∗ Tanpa risiko (Tr>100.000/μL): 0

Tr <100.000/μL: 84,88%

Respon komplit dan kembali normal dalam 2-5 hari

Jumlah: 22(9,7%)

∗ Risiko tinggi: 26%∗ Risiko sedang: 21%∗ Risiko rendah: 0∗ Tanpa risiko: 0

Kematian: 1Septikemia: 1

Sharma A dkk12 Retrospekif2012

Jumlah SampelTotal: 186Trombositopenia: 184 (98,8%)Trombositopenia berat: 45,2%Perdarahan mayor: 13Perdarahan minor: 1

Transfusi Tr: 13 (17%)

Hubungan kuat antara rendahnya Tr dengan hemokonsentrasi(X2=13,16, p<0,025)

Tidak ada hubungan transfusi Tr dengan hemokonsentrasi

Tidak ada hubungan transfusi Tr dengan perdarahan

Fujimoto DE dkk13Retrospektif

Deskriprif2013

Jumlah SampelTotal: 90.553 kasusSerologi: 7.447Manifestasi perdarahan: 267

Transfusi trombosit: 22,3%Transfusi FFP: 21,2%Transfusi PRC: 2,6%

Transfusi Trombosit tidak menurunkan mortalitas, dengan kematian 7,3%

35,8% (petekiae, perdarahan gingiva, dan epistaksis)

Thomas L dkk14Prospektif

Observasional2009

Jumlah SampelTotal: 350 infeksi sekunderTr <50.000/μL: 165 (47,1%)

Transfusi Tr:Tr <50.000/μL dan tindakan invasifTr <20.000/μL dan punya faktor risikoTr <5.000/μL

Transfusi Tr: 9Median durasi transfusi dari onset demam: 6 hari

Tidak perdarahan: 269 (transfusi 2)Perdarahan minor: 101 (transfusi 2)Perdarahan berat: 6 (transfusi semua)

3 pasien meninggal

Kulkarni N8

Jumlah SampelTotal: 232 DF, DHF, DSS

Transfusi Tr: 182 (78,4%)Transfusi tunggal: 118 (51%) Tr 20.000-100.000/μLTransfusi multipel: 64 (27,5%) Tr <20.000/μL

Peningkatan pasca transfusi multipel 10-12 unit lebih dari 50.000/μL dan dirawat 5-6 hari

Profilaksis

Lye DC dkk15 2009

256 pasien dengan Tr <20.000/μL dan tanpa perdarahan sebelumnya

Transfusi Tr: 188Median 4 unit (1-12 unit)

Transfusi vs non Transfusi

Median jumlah trombosit p=0,89

Kel.Transfusi: 1Kel. Non Transfusi: 2p=0,17

Transfusi vs non Transfusi

• Demam >38oC p=0,02

• Tekanan darah sistolik lebih tinggi p=0,01

• Nadi p=0,01


MEDICAL REVIEW

Korelasi trombositopenia dengan infeksi dengue dimediasi oleh respon imun. Ketika virus dengue dengan serotipe berbeda dari infeksi primer yang menginfeksi host sebelumnya, antibodi non-netralisasi memproduksi sejumlah agen NS1 virus dengue.16-18 Terjadi cross reaction dengan trombosit dan sel endotelial, yang menyebabkan kerusakan dan aktivasi mediator inflamasi pada trombosit dan sel endotel. Pada sebagian besar pasien, sumsum tulang belakang akan merespons penghancuran trombosit dengan peningkatan produksi trombosit.19 Ini menjelaskan mengapa pasien dengue yang tidak menerima transfusi trombosit juga mengalami peningkatan trombosit setelah dirawat beberapa hari.11,15

Beberapa negara di Asia mendeskripsikan data yang beragam dalam penggunaan transfusi trombosit. Di Thailand, 10,6% pasien DHF menerima transfusi dengan 6,9% menerima transfusi trombosit, 5% FFP, dan 3,1% menerima PRC.20 Di India, 42,6% menerima transfusi trombosit sedangkan di Singapura sebanyak 12,6%. Di Indonesia, sebanyak 12%, namun tidak ada perbedaan bermakna antara insiden menifestasi perdarahan dibandingkan dengan kelompok yang menerima dan tidak menerima transfusi trombosit, meskipun jumlah trombosit kurang dari 25,000/μl.21 Akan tetapi penelitian tersebut menunjukan 56,6% pasien yang menerima transfusi trombosit mempunyai jumlah trombosit lebih dari 100.000/μl.

Kulkarni N8 menyatakan bahwa transfusi trombosit tidak sesuai diberikan pada pasien dengan jumlah trombosit 20.000-100.000/μL dan lebih efektif diberikan pada pasien dengan jumlah trombosit dibawah 20.000/μL. Transfusi harus berdasarkan jumlah trombosit dan manifestasi perdarahan yang dapat menurunkan durasi perawatan dan komplikasi dengue.

ProfilaksisTransfusi trombosit profilaksis didefinisikan sebagai pemberian trombosit pada pasien yang belum menunjukan perdarahan secara klinis, berbeda dengan transfusi trombosit atas indikasi terapeutik yang diberikan pada pasien dengan klinis perdarahan.15 Masih menjadi kontroversi antara batas jumlah trombosit dengan kebutuhan transfusi trombosit profilaksis pada pasien dengue. Beberapa rekomendasi diberikan pada trombosit <20.000/μl tanpa adanya manifestasi perdarahan, kemudian batas yang lebih rendah telah diteliti pada pasien leukemia myeloid akut yaitu pada jumlah trombosit menjadi <10.000/μl, namun tidak meningkatkan risiko perdarahan. Dengan batas tersebut maka akan menurunkan jumlah pasien yang ditransfusi trombosit tanpa perbedaan pada jumlah kasus perdarahan.15,22 The British Committee for standardization in hematology guidelines on platelet transfusion merekomendasikan batas <10.000/μl untuk pasien trombositopenia yang stabil tanpa ada risiko perdarahan.23 Panduan yang sama dikeluarkan oleh pemerintah India pada batas 10.000/μL dan tidak memberikan profilaksis pada batas <20.000/μl.24 Pemberian transfusi pada batas <20.000/μl hanya jika ada pasien tidak stabil atau dengan manifestasi perdarahan.

Perdarahan berat dan koagulopati pada DSS disebabkan oleh multifaktorial yang bukan hanya disebabkan oleh trombositopenia.25-27 Trombositopenia bukan merupakan prediktor independen pada perdarahan berat pada DSS anak.28 Profilaksis transfusi trombosit dan fresh frozen plasma (FFP) tidak menunjukan maanfaat pada DSS anak.18 Beberapa penelitian pada orang dewasa juga menunjukan ketidakefektifan pemberian profilaksis dalam mencegah kejadian perdarahan.15 Penelitian di Amerika menunjukkan pada pasien DSS yang menerima profilaksis terjadi peningkatan trombosit yang hanya sementara, jumlah trombosit kembali menurun setelah 5 jam seperti jumlah sebelum transfusi.30 Pencegahan perdarahan dengan transfusi tidak memicu perbaikan status koagulasi.29 Dengan kata lain, profilaksis transfusi trombosit hanya memperbaiki secara kuantitas tapi tidak mendukung aspek kualitas trombosit yang juga berpengaruh pada pasien dengan demam berdarah dengue.

Pada penelitian pemberian transfusi pada infeksi dengue, ditemukan tidak ada korelasi antara perdarahan klinis dengan jumlah trombosit. Trombositopenia bukan satu-satunya prediktor terjadinya perdarahan hebat.28 Karena banyaknya faktor yang menjadi etiologi perdarahan pada pasien dengue, maka diperlukan pemeriksaan status koagulasi sebelum dilakukan transfusi. Sekitar 37% pasien DHF atau DSS mempunyai koagulopati. Penelitian di Taiwan memperlihatkan koagulopati terjadi pada 53,8% pasien.31 Koagulopati dapat diterapi dengan transfusi FFP, tetapi pencegahan dengan transfusi FFP tidak diindikasikan pada pasien DHF. Penggunaan FFP atau kriopresipitat diindikasikan pada koagulopati dengan perdarahan dan beberapa kondisi klinis pasien.24 Rekombinan faktor VIIa bisa diberikan pada perdarahan yang tidak terkontrol. Hal ini meningkatkan pembentukan trombin dan juga meningkatkan aktivitas serta fungsi dari trombosit yang ditransfusi dengan aktivasi secara langsung dari faktor X pada permukaan trombosit.17

KesimpulanTransfusi trombosit tidak dapat mencegah terjadinya perdarahan dan tidak efektif dalam meningkatkan jumlah trombosit. Trombositopenia bukan satu-satunya mekanisme penyebab terjadinya perdarahan. Tidak ada bukti yang cukup untuk merekomendasikan transfusi trombosit profilaksis pada demam dengue. Profilaksis transfusi trombosit hanya memperbaiki secara kuantitas tapi tidak mendukung aspek kualitas trombosit yang juga berpengaruh pada pasien dengan deman berdarah dengue.


DAFTAR PUSTAKA

MEDICAL REVIEW

1. WHO | Impact of Dengue [Internet]. WHO. [cited 2016 Feb 20]. Available from: http://www.who.int/csr/disease/dengue/ impact/en/

2. Lee VJ, Lye DC, Sun Y, et al. Predictive value of simple clinical and laboratory variables for dengue hemorrhagic fever in adults. J Clin Virol. 2008;42(1):34–9.

3. Leong KW, Srinivas P. Corticosteroid-responsive prolonged thrombocytopenia following dengue haemorrhagic fever. Med J Malaysia. 1993;48:369.

4. Dimaano EM, Saito M, Honda S, et al. Lack of efficacy of high-dose intravenous immunoglobulin treatment of severe thrombocytopenia in patients with secondary dengue virus infection. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(6):1135–8.

5. Lee M-S, Hwang K, Chen T-C, et al. Clinical characteristics of dengue and dengue hemorrhagic fever in a medical center of southern Taiwan during the 2002 epidemic. J Microbiol Immunol Infect Wei Mian Yu Gan Ran Za Zhi. 2006;39(2):121–9.

6. Makroo RN, Raina V, Kumar P,et al. Role of platelet transfusion in the management of dengue patients in a tertiary care hospital. Asian J Transfus Sci. 2007;1(1):4.

7. Kumar ND, Tomar V, Singh B, et al. Platelet transfusion practice during dengue fever epidemic. Indian J Pathol Microbiol. 2000;43(1):55–60.

8. Kulkarni N. Study on the effectiveness of transfusion program in dengue patients receiving platelet transfusion. Int J Blood Transfus Immunohematol IJBTI. 2012;2:11–5.

9. Kurukularatne C, Dimatatac F, Teo DL,et al. When less is more: can we abandon prophylactic platelet transfusion in Dengue fever. Ann Acad Med Singap. 2011;40(12):539–45.

10. Kaufman RM, Djulbegovic B, Gernsheimer T, et al. Platelet transfusion: a clinical practice guideline from the AABB. Ann Intern Med. 2015;162(3):205–13.

11. Assir MK, Kamran U, Ahmad HI, et al. Effectiveness of platelet transfusion in dengue Fever: a randomized controlled trial. Transfus Med Hemotherapy. 2013;40(5):362–8.

12. Sharma S, Sharma P, Tyler LN, et al. Transfusion of blood and blood products: indications and complications. Am Fam Physician. 2011;83(6):719.

13. Fujimoto DE, Koifman S. Clinical and laboratory characteristics of patients with dengue hemorrhagic fever manifestations and their transfusion profile. Rev Bras Hematol E Hemoter. 2014;36(2):115–20.

14. Thomas L, Kaidomar S, Kerob-Bauchet B, et al. Prospective observational study of low thresholds for platelet transfusion in adult dengue patients. Transfusion (Paris). 2009;49(7):1400–11.

15. Lye DC, Lee VJ, Sun Y, et al. Lack of efficacy of prophylactic platelet transfusion for severe thrombocytopenia in adults with acute uncomplicated dengue infection. Clin Infect Dis. 2009;48(9):1262–5.

16. Rothman AL, Ennis FA. Immunopathogenesis of dengue hemorrhagic fever. Virology. 1999;257(1):1–6.

17. Chuansumrit A, Tangnararatchakit K. Pathophysiology and management of dengue hemorrhagic fever. Transfus Altern Transfus Med. 2006;8(s1):3–11.


MEDICAL REVIEW

DAFTAR PUSTAKA18. Lin C-F, Lei H-Y, Shiau A-L, et al. Endothelial cell apoptosis induced by antibodies against dengue virus nonstructural protein 1 via production of nitric oxide. J Immunol. 2002;169(2):657–64.

19. Saito M, Oishi K, Inoue S, et al. Association of increased platelet-associated immunoglobulins with thrombocytopenia and the severity of disease in secondary dengue virus infections. Clin Exp Immunol. 2004;138(2):299–303.

20. Chuansumrit A, Phimolthares V, Tardtong P, et al. Transfusion requirements in patients with dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2000;31(1):10–4.

21. Chairulfatah A, Setiabudi D, Agoes R,et al. Thrombocytopenia and platelet transfusions in dengue haemorrhagic fever and dengue shock syndrome. Dengue Bull. 2003;27:138–43.

22. Wandt H, Frank M, Ehninger G, et al. Safety and cost effectiveness of a trigger for prophylactic platelet transfusions compared with the traditional trigger: a prospective comparative trial in 105 patients with acute myeloid leukemia. Blood. 1998;91(10):3601-6.

23. Blood TTF, Haematology BC for S in, others. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol. 2003;122(1):10.

24. Dutta AK, Biswas A, Baruah K, et al. National guidelines for diagnosis and management of dengue fever/dengue haemorrhagic fever and dengue shock syndrome. J Indian Med Assoc. 2011;109(1):30.

25. Organization WHO. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment and control [Internet]. World Health Organization; 1986 [cited 2016 Feb 20].

26. Hathirat P, Isarangkura P, Srichaikul T, et al. Abnormal hemostasis in dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1992;24:80–5.

27. Wills BA, Oragui EE, Stephens AC, et al. Coagulation abnormalities in dengue hemorrhagic fever: serial investigations in 167 Vietnamese children with dengue shock syndrome. Clin Infect Dis. 2002;35(3):277–85.

28. Lum LCS, Goh AYT, Chan PWK, et al. Risk factors for hemorrhage in severe dengue infections. J Pediatr. 2002;140(5):629–31.

29. Lum LCS, Abdel-Latif ME-A, Goh AYT, et al. Preventive transfusion in dengue shock syndrome–is it necessary? J Pediatr. 2003;143(5):682–4.

30. Stanworth SJ, Dyer C, Choo L, et al. Do all patients with hematologic malignancies and severe thrombocytopenia need prophylactic platelet transfusions?: Background, rationale, and design of a clinical trial (Trial of platelet prophylaxis) to assess the effectiveness of prophylactic platelet transfusions. Transfus Med Rev. 2010;24(3):163–71.

31. Lai P-C, Lee SS-J, Kao C-H, et al. Characteristics of a dengue hemorrhagic fever outbreak in 2001 in Kaohsiung. Headache. 2004;7:53–8.


MEDICAL REVIEW

Pengaruh Akrolein dalam Asap Rokok terhadap Sitokin IL-4 dan IL-13 pada Penderita Rinitis Alergi PersistenRoy David Sarumpaet,* Mohammad Juffrie,** Suprihati,*** Indwiani Astuti*****Bagian THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Riau,Pekanbaru **Departemen Anak Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta ***Departemen THT Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro, Semarang ****Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta

A. RINITIS ALERGI Rinitis alergi (RA) merupakan reaksi hipersensitivitas tipe I menurut klasifikasi Gell-Coomb yang diperantarai oleh imunoglobulin E (IgE) dengan mukosa hidung sebagai organ target yang utama. Kondisi ini ditandai dengan beberapa gejala seperti bersin terutama pada pagi hari, hidung berair, hidung tersumbat, serta hidung gatal.2,9

1. Rinitis Alergi PersistenKelompok kerja Allergic Rhinitis and Its’ Impact on Asthma (ARIA-WHO 2001) mengklasifikasikan rinitis alergi menjadi rinitis alergi intermiten (RAI) dan rinitis alergi persisten (RAP). Di negara tropis di mana alergen dapat dijumpai sepanjang tahun, jenis yang umumnya dijumpai adalah RAP, sedangkan di negara dengan empat musim, RAI yang lebih banyak terjadi.6,51

RAP banyak dijumpai di negera tropis, hal ini disebabkan karena kondisi iklim yang lembab serta hangatnya udara sepanjang tahun sehingga tergolong kondusif bagi perkembangan dan pertumbuhan tungau debu rumah serta jamur, di mana keduanya merupakan aeroallergen yang paling sering menyebabkan rinitis alergi.51

2. Epidemiologi Rinitis AlergiRinitis alergi merupakan jenis alergi yang paling banyak terjadi dan dialami oleh sekitar 400-600 juta orang di seluruh dunia. Dalam dekade terakhir ini terjadi peningkatan jumlah prevalensi penderita rinitis alergi secara global.36

Prevalensi rinitis alergi di Amerika Utara, Tengah dan Selatan menunjukkan angka yang tinggi. Di Amerika Serikat, rinitis alergi terjadi pada sekitar 10-30% orang dewasa, serta sampai dengan 40% populasi anak-anak, atau sekitar 20-40 juta pasien.8,37 Meksiko sebagai negara berkembang juga memiliki angka prevalensi yang tinggi yaitu 20,3-30,2%.13 Berdasarkan laporan yang ada, peningkatan prevalensi rinitis alergi juga terjadi di Brazil dari angka 28,8% di tahun 1995 menjadi 39,2% di tahun 2001.40


MEDICAL REVIEW

Terdapat penelitian yang menemukan prevalensi rinitis alergi di enam negara di Eropa Barat sebesar 23-25%, atau dapat dikatakan satu dari lima orang dewasa di keenam negara tersebut mengalami rinitis alergi3,42,30,33. Data dari Portugal menyebutkan angka prevalensi rinitis alergi sebesar 26,1%, sedangkan data dari Spanyol menunjukkan prevalensi sebesar 21,5%.46,31,29

Prevalensi di negara-negara Asia juga menunjukan prevalensi rinitis alergi yang cukup tinggi. Cina memiliki angka prevalensi rinitis alergi sebesar 8,7-24,1%.24 Jepang dalam laporan survei yang dikemukakan tahun 2010, memiliki prevalensi rinitis alergi sebesar 44,2%.28 Sementara itu, prevalensi rinitis alergi pada populasi anak di Korea berdasarkan laporan terakhir adalah sebesar 32,9%.44

Indonesia yang memiliki iklim tropis juga menunjukan peningkatan prevalensi penderita RAP, namun belum terdapat laporan prevalensi untuk dekade terakhir. Hasil penelitian di kota Bandung dengan menggunakan kuesioner International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) fase 3 memperoleh angka prevalensi pada anak usia sekolah 10 tahun sebesar 5,8%, sedangkan di Semarang penelitian menggunakan kuesioner yang sama pada anak sekolah usia 13-14 tahun mendapatkan hasil 18,6%.45

Dengan melihat tingginya prevalensi rinitis alergi di banyak negara, dapat diperkirakan bahwa beban ekonomi yang ditimbulkan pun sangat besar. Di Amerika Serikat biaya medis langsung yang terdiri dari biaya pelayanan medis, diagnosis, dan obat-obatan mengalami peningkatan hampir dua kali lipat dari 6,1 milyar dolar AS pada tahun 2000 menjadi 11,2 milyar dolar AS di tahun 2005. Beban biaya kesehatan di Eropa sebagai akibat langsung dari rinitis alergi pada akhir tahun 1990-an adalah 1-1,5 milyar Euro. Di samping biaya langsung terdapat pula biaya tidak langsung seperti biaya perjalanan ke rumah sakit, penurunan produktivitas kerja, atau hilangnya hari sekolah dan hari kerja orang tua untuk membawa anak berobat yang perlu diperhitungkan. Di Amerika Serikat, rinitis alergi merupakan penyakit kronis terbesar ke-5 dari segi beban biaya, dengan 75% dari keseluruhan pembiayaan merupakan akibat dari penurunan produktivitas. Biaya tidak langsung akibat rinitis alergi di Eropa diperkirakan melebihi besarnya biaya langsung.47

3. Patogenesis Rinitis AlergiRinitis alergi merupakan suatu reaksi hipersensitivitas yang diawali oleh fase sensitisasi, dilanjutkan dengan reaksi alergi fase cepat (RAFC) yang didominasi respons vaskular dan otot polos terhadap mediator, kemudian berlanjut menjadi reaksi alergi fase lambat (RAFL) yang melibatkan leukosit dan sel-sel inflamasi.1

Fase sensitisasi diawali dengan menempelnya alergen seperti debu rumah, serpihan kulit, tinja tungau debu rumah, kecoa, rambut hewan peliharaan, maupun tepung sari bunga pada mukosa hidung.26,50 Alergen lain dapat menempel pada kulit atau mukosa saluran nafas bawah atau saluran cerna serta sistem vaskular. Alergen akan ditangkap oleh antigen-presenting cell (APC) seperti limfosit B, makrofag, dan sel dendritik kemudian diproses menjadi pecahan peptida imunogenik yang pendek. Pecahan peptida imunogenik ini dipresentasikan oleh APC melalui molekul kompleks histokompatabilitas mayor (Major Histocompatibility Complex/MHC) kelas II di permukaan sel APC. MHC kelas II di permukaan sel APC dipresentasikan kepada helper T cells (CD4+). Pada orang yang memiliki predisposisi genetik alergi (atopi) dan dengan adanya IL-4, maka CD4+ T cell berdiferensiasi menjadi limfosit Th2. Sedangkan bila terdapat IL-12 maka yang terbentuk adalah Th1.50,1,18

Sel Th2 melepaskan beberapa jenis sitokin seperti IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, dan IL-13. Secara spesifik IL-4 dan IL-13 menstimulasi produksi IgE sementara IL-5 akan mengaktifkan eosinofil. Peningkatan jumlah sitokin ini menyebabkan rekrutmen dan aktivasi beragam sel efektor, yang pada akhirnya menimbulkan reaksi inflamasi dan hiperreaktivitas saluran nafas.15,50

IgE merupakan imunoglobulin utama yang menyebabkan respons alergi dan produksinya dirangsang oleh IL-4. IgE melalui bagian Fc akan berikatan dengan high-affinity IgE receptor di permukaan mastosit (FcεRI), sehingga terbentuk kompleks IgE-mastosit. Individu yang telah memiliki kompleks IgE-mastosit ini disebut individu yang telah tersensitisasi dan siap untuk masuk ke reaksi hipersensitivitas tipe I berdasarkan klasifikasi Gell-Coomb.26,50


MEDICAL REVIEW

Gambar 1. Sensitisasi alergi16

Apabila pada individu tersebut terjadi pencetusan ulang dari alergen spesifik maka dimulailah aktivitas biologis dari IgE. Alergen/antigen akan ditangkap oleh dua molekul IgE yang berada di permukaan kompleks IgE-mastosit sehingga terjadi aktivasi membran sel mastosit. Pada saat itu terjadi pelepasan mediator yang telah tersedia (preformed mediator) seperti histamin, heparin, triptase, protease, dan sitokin kemotaksis. Selain itu dilepaskan juga mediator lipid yang baru dibentuk (newly formed) seperti leukotrien (LTB4, LTC4, LTD4), prostaglandin (PGD2), dan faktor aktivasi platelet (PAF).50 Reaksi alergi ini disebut RAFC yang berlangsung selama satu sampai dua jam dengan puncak antara 15-20 menit.26,50,36 Sitokin IL-1, TNFα dan PGD2 mempunyai efek somnogenik, sementara PGD2 juga memiliki efek sefalgia. Mastosit melepaskan ECFa yang mengakitbatkan eosinofil perifer bermigrasi ke mukosa hidung.50

Pada fase RAFL yang dapat berlangsung sampai dengan 24 jam berikutnya, terjadi akumulasi berbagai sel inflamasi ke dalam mukosa hidung. Sel inflamasi tersebut antara lain makrofag, limfosit, eosinofil, mastosit dan basofil. Histamin yang pada RAFC dihasilkan oleh mastosit, pada RAFL lebih banyak dihasilkan oleh basofil. Selain itu terjadi juga pelepasan sitokin proinflamasi seperti IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 dan GM-CSF oleh Th2.1,50

Gambar 2. Reaksi alergi fase cepat16


MEDICAL REVIEW

Kelompok zat kimiawi lain yang terlibat adalah molekul adhesi yaitu selektin, superfamili imunoglobulin serta integrin. Selektin memengaruhi perlekatan eosinofil ke endotel, molekul adhesi superfamili imunoglobulin (ICAM-1, ICAM-2 dan VCAM-1) berperan dalam pipihnya sel dan diapedesis, sedangkan integrin (VLA-1 sampai VLA-6) berperan dalam masuknya sel melalui matriks ekstraseluler. Selama RAFL, eosinofil melepas kemoatraktan seperti eotaksin, IL-5 dan regulated on activation, normal T expressed and secreted (RANTES) terhadap sel inflamasi, juga terjadi pelepasan IL-3, IL-5 dan GM-CSF yang meningkatkan kesintasan eosinofil. Kemudian eosinofil akan meninggalkan sirkulasi setelah ekspresi molekul adhesi diaktifkan oleh endotel sementara eosinofil sendiri dan kesintasannya dipengaruhi oleh IL-5 dan GM-CSF.1,50

Histamin dapat meningkatkan fungsi eosinofil dalam memproduksi asetilkolin yang mengakibatkan hiperresponsivitas mukosa hidung. Selain itu histamin juga meningkatkan produksi major basic protein dan eosinophil cationic protein (MBP/ECP) dari eosinofil sehingga dapat meningkatkan hiperresponsivitas dan sekresi kelenjar di mukosa hidung.50

Berdasarkan uraian di atas maka dapat dimengerti bahwa gejala utama pada rinitis adalah bersin, hidung berair, hidung gatal dan hidung tersumbat. Selain itu timbul juga gejala somnogenik dan sefalgia. Gejala-gejala ini merupakan kondisi yang disebabkan oleh akumulasi sel-sel inflamasi secara persisten terutama eosinofil, dan mediatior-mediator seperti IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-1, TNF-α, dan PGD2 dalam jaringan mukosa hidung.

Gambar 3. Reaksi alergi fase lambat16

4. Peran Sitokin Pada Rinitis AlergiSitokin adalah protein yang berperan sebagai molekul persinyalan ekstraseluler, yang akan berikatan dengan reseptor spesifik sitokin pada permukaan sel untuk mengatur respons imun dan inflamasi. Sitokin diproduksi sebagai respons sel terhadap adanya mikroba dan antigen lainnya, di mana setiap jenis sitokin akan menstimulasi respons yang berbeda pada sel yang terlibat dalam imunitas dan proses inflamasi.1

a. Sitokin IL-4IL-4 adalah sitokin yang disekresi oleh Th0, Th2 dan sel mastosit, berukuran 18 kD, dan berperan untuk merangsang proliferasi sel. IL-4 merupakan sitokin utama yang dihasilkan Th2 yang merangsang diferensiasi lebih lanjut Th0 menjadi Th2 serta survival/kesintasan sel


MEDICAL REVIEW

Th2 terutama bila sitokin IL-6 juga dijumpai.18

Selain itu, IL-4 dan IL-13 akan mengaktivasi dan merangsang pertumbuhan sel B di mana terjadi perubahan isotipe dari IgM yang dibentuk oleh sel B sehingga terbentuk IgE.1,50 IgE yang terbentuk akan berikatan pada membran sel mast atau basofil yang pada akhirnya bila berikatan dengan alergen spesifik akan terjadi degranulasi dan melepaskan mediator penyebab reaksi alergi. Pada proses alergi di mana terjadi produksi IgE, diperlukan IL-4 dalam jumlah yang tinggi.1,18,41

Sebagai sitokin utama dari Th2, IL-4 juga berperan pada sel mastosit (proliferasi sel), makrofag (inhibisi aktifasi diperantarai IFN-γ) dan sel B. IL-4 juga memiliki peran dalam menginhibisi Th1.1,18,50

b. Sitokin IL-13IL-13 merupakan protein berukuran 15 kD dan dihasilkan terutama oleh Th2. Selain sel Th2, ternyata sel mastosit dan sel NK (Natural Killer) juga dapat menghasilkan IL-13. IL-13 memiliki struktur dan fungsi yang serupa dengan IL-4. Selain peran yang mirip dengan IL-4 maka peran lain dari IL-13 adalah: pada sel-B menginduksi perubahan isotipe IgE, pada sel epitelial meningkatkan produksi mukus, dan pada fibroblast dan makrofag meningkatkan sintesis kolagen.1,18

c. Sitokin IL-12Dihasilkan terutama oleh monosit, makrofag, dan sel dendritik, dengan ukuran 35 kD. IL-12 memiliki peran menstimulasi produksi IFN-γ oleh sel T dan sel NK. Nantinya IL-12 bersama dengan IFN-γ akan mempromosi pembentukan Th0 menjadi Th1.1,5

d. Sitokin IFN-γIFN-γ merupakan sitokin berukuran 50 kD (terglikosilasi) yang diproduksi oleh Th1, sel T CD8+ dan sel NK. Sitokin ini merupakan sitokin penanda Th1. IFN-γ berperan dalam perubahan sel T0 menjadi Th1 dan menginhibisi diferensiasi sel Th2. Selain itu IFN-γ juga mengaktivasi makrofag untuk membunuh mikroba yang telah difagositosis. Pada sel B, IFN-γ mempromosikan perubahan subkelas IgG seperti IgG2a, dan menghambat perubahannya menjadi IgE.1,18

Dalam keseimbangan pengaturan imunitas adaptif (adaptive immunity), Th1 dan Th2 akan menghasilkan sitokin yang memiliki peran untuk saling menginhibisi, di mana keadaan ini disebut keseimbangan Th1/Th2. IFN-γ yang dihasilkan oleh Th1 memiliki peran untuk

menginhibisi Th2, sebaliknya IL-10 yang dihasilkan oleh Th-2 mampu menginhibisi Th1. IL-10 ternyata bukan hanya dihasilkan oleh Th2 namun juga dihasilkan oleh Treg dan Th3.50

Pada individu dengan atopi, adanya dosis rendah antigen dan costimulation CD86/CD28 serta lingkungan yang mengandung banyak IL-4, Th0 (CD4+ sel T) akan berdiferensiasi menjadi Th2. Th2 kemudian akan menghasilkan sitokin utama yaitu IL-4, IL-5, IL-13, sitokin lainnya, GM-CSF, IL-3, dan IL-10. Sebaliknya pada kondisi banyak bakteri atau terdapat sinyal bahaya dengan kadar antigen yang tinggi akan terjadi diferensiasi Th0 menjadi Th1.18,41

B. FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA RINITIS ALERGI

1. Faktor GenetikPerkembangan rinitis alergi merupakan suatu interaksi yang kompleks dari predisposisi genetik dan paparan terhadap berbagai faktor dari lingkungan, dan faktor yang terutama adalah alergen.12

Pada kembar monozigot dijumpai keterkaitan sebesar 45-60% untuk penderita rinitis alergi, sementara pada kembar dizigot angka keterkaitan lebih kecil yakni sebesar 25%. Berdasarkan hal tersebut maka diperkirakan bahwa rinitis alergi memiliki inheritability sebesar 0,33-0,75.12 Menurut penelitian dijumpai Gambar 4. Peran sitokin pada Rinitis Alergi5,41


keterkaitan yang lebih besar untuk manifestasi alergi pada monozigot daripada dizigot dalam hal koefisien korelasi dari total IgE serum (0,82 vs 0,52), respons uji kulit (0,82 vs 0,46).51

Berdasarkan penelitian yang dilakukan baik di Eropa maupun Asia, didapatkan polimorfisme gen yang dapat menimbulkan kondisi rinitis alergi. Dari laporan yang ada, lebih dari 14 pasang kromosom mengandung marker yang berasosiasi dengan fenotipe tertentu pada rinitis alergi.51 Dalam penelitian yang lain dijumpai adanya polimorfisme gen yang mengode kemokin dan reseptornya, interleukin dan reseptornya, serta gen yang mengode IL-4, IL-13 dan IL-4RA.12’

Menurut Scadding dan Church (2006), ditemukan prevalensi rinitis alergi yang lebih tinggi pada anak laki-laki daripada anak perempuan. Hal ini kemungkinan ditentukan atau dipengaruhi secara genetik, karena kadar IgE pada anak laki-laki didapatkan lebih tinggi sejak lahir.43

2. Faktor LingkunganFaktor lingkungan seperti meningkatnya polusi udara, perubahan gaya hidup dan infeksi bakteri serta virus sering dianggap sebagai faktor tambahan dalam sensitisasi alergi dan menjadi kemungkinan penyebab dari meningkatnya prevalensi rinitis alergi.12,51 Lingkungan tropis yang memiliki suhu yang cukup panas sepanjang tahun (sekitar 230C) serta kelembaban udara yang tinggi (75%) merupakan lingkungan yang kondusif untuk pertumbuhan tungau debu rumah dan jamur yang merupakan aeroallergen utama untuk kasus RAP.32,51

Berdasarkan penelitian Utell dan Samet (1993) serta Krisna et al. (1995), paparan terhadap lingkungan dengan kadar polutan tinggi seperti sulfur dioksida, asap hitam, kandungan partikel besar, karbon monoksida, dan asap dianggap faktor penting yang menjadi penyebab serta eksaserbasi alergi di saluran nafas.51 Pada penderita RAP, jenis alergen dalam ruangan yang paling umum adalah tungau debu rumah (TDR). Jenis terbanyak adalah Dermatophagoides pteronyssinus (Der p), Dermatophagoides farinae (Der f) dan Blomia tropicalis (B tropicalis). TDR umumnya ditemukan berkaitan dengan produk dasar alas tidur maupun pemakaian karpet dan tirai maupun gorden. Hipersensitivitas terhadap TDR berkaitan sangat kuat dengan RAP.51

Menurut Wickens et al. (2004), konsentrasi TDR dapat meningkat bila terjadi pertambahan jumlah penghuni dalam rumah, kelembaban rumah yang relatif lebih tinggi dan jika keluarga tersebut memelihara hewan peliharaan. Sebaliknya, konsentrasi TDR relatif rendah pada rumah yang baru serta pada pemakaian pemanas udara.51

Gambar 5. Faktor risiko rinitis alergi51

MEDICAL REVIEW


MEDICAL REVIEW

2.1. Asap rokokAsap rokok sejak lama telah dianggap sebagai sumber utama morbiditas dan mortalitas. Telah dilaporkan bahwa rokok dapat memengaruhi hampir semua organ tubuh manusia. Mortalitas dikaitkan dengan peningkatan risiko keganasan dari berbagai tipe seperti karsinoma paru dan gastrointestinal, keganasan renal dan kandung kemih serta pankreas. Morbiditas terjadi pada peningkatan infeksi saluran nafas, penyakit paru obstruksi kronis, emfisema serta peningkatan penyakit arteri koroner dan stroke karena aterosklerosis.39

Pada tahun 1990 dilaporkan bahwa sekitar 50 juta orang dewasa di Amerika Serikat (26% dari populasi) adalah perokok. Di Indonesia belum ada laporan mengenai jumlah perokok, namun berdasarkan catatan yang ada, penerimaan pemerintah dari cukai rokok merupakan sumber pemasukan yang besar. Dengan banyaknya perokok maka semakin banyak kemungkinan orang dewasa atau anak-anak untuk terpapar asap rokok baik di tempat kerja, di rumah, di kendaraan, di rumah makan, di sekolah ataupun tempat umum lainnya.39

Asap rokok lingkungan (environmental tobacco smoke) adalah campuran dari asap rokok sampingan (cigarette sidestream smoke/SS) dan asap rokok utama (mainstream smoke/MS). Asap rokok lingkungan terdiri dari 85% SS, asap yang keluar dari ujung rokok, dan 15% MS yaitu asap yang pertama dihisap perokok aktif dan kemudian dihembuskan ke udara lingkungan Pada penelitian Biagini et al., paparan asap rokok selama 15 menit dapat menyebabkan iritasi dan peningkatan gejala rinitis.4

Asap rokok merupakan campuran kompleks dari komponen gas dan partikel yang mengandung sekitar 5000 bahan kimia. Bahan kimia tersebut ada yang dapat bersifat iritan serta racun yang poten pada saluran nafas seperti sulfur dioksida, amonia, formaldehida, dan akrolein.22,39,15,38 Dalam beberapa penelitian mengenai pengaruh asap rokok lingkungan pada penderita rinitis alergi didapatkan adanya peningkatan IgE.35,14

Menurut Nazaroff dan Singer, seperti dikutip oleh Jia et al, terdapat 6 bahan toksik yang menjadi perhatian utama sebagai faktor risiko kesehatan yaitu akrolein, asetaldehida, akrilonitril, benzene, 1,3-butadin dan formaldehida. Di antara bahan tersebut yang lebih toksik (sekitar 10-1000 kali) adalah akrolein, dan dalam cairan saluran nafas perokok kadarnya dapat mencapai 80 µg (Jia et al., 2007).

2.2 AkroleinAkrolein (CH2=CHCHO) termasuk golongan aldehida tak jenuh α, β dan bersifat sangat elektrofilik yang dapat dijumpai pada semua jenis asap (termasuk asap rokok) serta pada makanan yang terbentuk sewaktu pembakaran materi organik. Secara in vivo, akrolein dapat menjadi produk metabolik dari siklofosfamid (obat anti kanker) dan juga telah ditemukan terbentuk dari treonin oleh mieloperoksidase neutrofil pada lokasi peradangan.20

Gambar 6. Struktur kimia akrolein


Akrolein ditemukan dalam setiap batang rokok dalam jumlah yang berbeda. Menurut laporan Food and Drug Administration (FDA), jumlah akrolein yang paling rendah sebesar 10 µg dan yang tertinggi sebesar 140 µg pada mainstream smoke, sedangkan pada sidestream smoke berkisar antara 100-1700 µg.39 Half-life akrolein di udara adalah 4-20 jam sedangkan di dalam air alami adalah 29 jam.49

Berdasarkan penelitian Lambert et al. (2006), level akrolein yang tinggi dalam asap rokok disertai dengan kadar IC50 yang rendah menunjukan bahwa akrolein adalah bahan imunosupresif predominan. Penelitian yang dilakukan beberapa tahun yang lalu tersebut mengindikasikan bahwa akrolein memiliki potensi untuk mengatur transkripsi dari berbagai gen terutama melalui efeknya pada jalur NF-κB, AP-1 dan Nrf2.22

Berdasarkan penelitian Li Li et al. (1999), akrolein memiliki peran untuk menginhibisi aktivasi NF-κB yang diinduksi oleh endotoksin. NF-κB adalah faktor transkripsi utama yang penting untuk mengatur respons imun terhadap berbagai sinyal patogen, selain itu aktivasi NF-κB diperlukan untuk pelepasan sitokin inflamasi dari sel limfosit maupun sel makrofag.23

3. PENGARUH AKROLEIN PADA METABOLISME SEL

1. NF-κBNF-κB sebagai faktor transkripsi dalam sel pertama kali diidentifikasi pada tahun 1986, dan merupakan faktor transkripsi yang mengatur ekspresi lebih dari 500 gen.17 NF-κB adalah suatu famili dari 5 jenis protein yaitu NF-κB1 (p50/p105), NF-κB2 (p52/p100), Re1A (p65), Re1B dan cRe1. Anggota dari famili NF-κB membentuk dimer untuk menjadi homodimer atau heterodimer. Pada sel yang tidak terstimulasi, dimer NF-κB terdapat dalam sitoplasma dalam kondisi inaktif sebagai akibat ikatan dengan protein lain yaitu IκB (inhibitor κB). Protein IκB berikatan dengan NF-κB dengan afinitas dan spesifitas yang berbeda-beda sehingga membentuk kombinasi dengan jumlah besar.7,34,25,48

NF-κB dapat dilepaskan dari inhibitornya dengan proses fosforilasi dan ubiquitinasi dari IκB oleh suatu enzim IκB kinase (IKK). Terdapat dua jalur aktivasi NF-κB yaitu jalur kanonikal dan jalur nonkanonikal. NF-κB yang telah terlepas dari inhibitornya akan mengalami translokasi ke nukleus, berikatan dengan motif κB pada promoter dari banyak gen, dan mengatur transkripsi. Pada penelitian tersebut, NF-κB yang memasuki nukleus dikaitkan dengan peningkatan transkripsi sejumlah gen seperti pengodean (coding) untuk kemokin (eotaksin), molekul adhesi (VCAM, ICAM), sitokin (IL-1, IL-2, TNF-α, dan IL-12), reseptor (IL-2R) dan enzim inflamasi (iNOS).7 IL-12 diketahui sebagai sitokin yang sangat penting dalam aktivasi respons imun innate dan adaptive terhadap infeksi intraseluler. Proses mulai dari enzim IKK sampai selesainya transkripsi di nukleus memerlukan waktu 60-75 menit.25 Aktifitas NF-κB dapat diinduksi oleh liposakarida (LPS) bakteri, TNFα, interleukin-1 beta, isoproterenol, kokain dan radiasi ionisasi.11

Gambar 7. Peran NF-κB dalam sel7

MEDICAL REVIEW


MEDICAL REVIEW

2. Pengaruh Akrolein terhadap NF-κBBerdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Lambert et al., akrolein berperan menghambat fosforilasi IκB sampai dengan 50% serta menghambat lokalisasi NF-κB ke nukleus pada dosis 5 µM. Selain itu akrolein juga dapat bereaksi dengan bahan sistein, arginin dan histidin pada subunit p50 dari NF-κB dan menginhibisi pengikatan (binding) p50 DNA. Cys-61 dikenal memiliki peran penting dalam aktifitas binding p50 DNA, sehingga penggantian sistein ini akan meningkatkan laju disosiasi dengan DNA lebih dari 500 kali lipat.22

Gambar 8. Pengaruh akrolein terhadap NF-κB21

3. Pengaruh Akrolein terhadap Sel Akrolein yang terdapat dalam asap rokok dapat memberikan pengaruh pada produksi sitokin melalui inhibisi dari NF-κB, di mana dalam kaitan dengan limfosit sel T (Th1), terjadi penurunan sitokin IL-12 yang akan mengakibatkan pematangan sel dan produksi IFN-γ sebagai sitokin utama oleh Th1 menjadi menurun. Bila IFN-γ menurun maka efek inhibisi pada sel Th2 juga menurun, akibatnya Th2 akan mendominasi dan menghasilkan sitokin yang berperan dalam respons imun.18

Pada penelitian efek asap rokok secara in vitro yang dilakukan oleh Lambert et al. (2005) dengan menggunakan darah tepi orang dewasa yang sehat, didapatkan penekanan produksi sitokin IL-2, TNF-α, GM-CSF.22 Quyang et al. (2000) melakukan penelitian darah tepi yang dipaparkan dengan ekstrak asap rokok, diamati bahwa terjadi efek inhibisi terhadap IL-1β, IL-2, IFNγ, TNF-α.38


Penelitian pada hewan primata yang dilakukan oleh Mang et al. (2002), dengan paparan kronis dan subkronis asap rokok terjadi peningkatan imunosupresi. Produksi antibodi menurun ditandai dengan penurunan kadar imunoglobulin darah, kecuali IgE yang meningkat. Pada penelitian in vivo didapatkan peningkatan IL-4.27

Monafo et al, seperti dikutip oleh Castelazzi menemukan bahwa pada anak yang orangtuanya perokok secara bermakna terjadi peningkatan kadar IgE. Hal yang sama juga dijumpai pada penelitian yang dilakukan oleh Wagner et al. terhadap anak usia sekolah pada musim semi, di mana bila orang tuanya perokok terjadi peningkatan kadar IgE yang signifikan.10

Penelitian Sanchez pada penderita alergi secara eksperimental memakai kamar kontrol (control chamber) bertujuan untuk membuktikan apakah asap rokok dapat berinteraksi dengan alergen untuk memengaruhi respons imunologi di saluran nafas. Sebagai hasilnya didapatkan peningkatan produksi IgE, penanda utama dari penyakit alergi, di mana setelah 4 hari terpapar terjadi peningkatan sebesar 16,6 kali lipat. Juga didapat peningkatan sitokin IL-4, IL-5, dan IL-13 serta penurunan IFN-γ yang merupakan lingkungan yang baik bagi Th2. Di samping itu kadar histamin hidung juga meningkat 3,3 kali lipat.14

Gambar 9. Skema pengaruh akrolein yang terkandung dalam asap rokok

MEDICAL REVIEW


MEDICAL REVIEW

DAFTAR PUSTAKA

Berdasarkan uraian di atas dapat diambil kesimpulan seperti pada skema pengaruh akrolein, yaitu akrolein yang terdapat dalam asap rokok akan menekan produksi dari sitokin-sitokin IL-2, IFN-γ, IL-12 dan TNFα. Sitokin IL-12 dan IFN-γ berperan untuk menghambat diferensiasi Th0 menjadi Th2. Dengan menurunnya kadar IL-12 dan IFN-γ maka differensiasi Th0 menjadi Th2 akan meningkat.

Bertambahnya Th2 akan mengakibatkan peningkatan produksi dari sitokin IL-4, IL-13, IL-10 dan IL-5. IL-4 dan IL-13 akan mengaktivasi dan merangsang pertumbuhan sel B limfosit di mana terjadi perubahan kelas isotipe dari IgM yang dibentuk sel B dari mu ke epsilon, sehingga terbentuk IgE.1,50 IgE yang terbentuk akan berikatan pada membran sel mast atau basofil yang pada akhirnya bila berikatan dengan alergen spesifik akan mengalami degranulasi dan melepaskan mediator penyebab reaksi alergi. Pada proses alergi di mana terjadi produksi IgE, diperlukan IL-4 dalam jumlah yang tinggi.1,18,41

1. Abbas AK, Lichtman AH, Pillai A 2007. Cytokines. In: Cellular and Molecular Immunology. 6 th ed. Philadelphia :

Elsevier, 2007.p.267-301

2. Alebuff DJ1992. Allergic rhinitis. In: Otolaryngology-Head and Neck Surgery Cumming CW Mosby – Year Book Boston;

p 763-73.

3. Bauchau V, Durham SR 2004. Prevalence and rate of diagnosis of Allergic Rhinitis in Europe. Eur Respir J; 24:758-64

4. Biagini. JM,LeMaster GK, Ryan PH et al 2006. Environmental risk factors of rhinitis in early infancy. Pediatr Allergy

Immunol ;17:278-284

5. Broide DH 2006. Cytokines, Chemokines, and Adhesion Proteins. In : Allergy.3rd ed.Philadelphia, Elsevier.p.329-49

6. Bousquet and ARIA Workshop Group 2001. Diagnosis and assessment of severity. J. Allergy Clin Immunol ; 108: S

208-20

7. Caamano J, Hunter CA 2002. NFkB family of transcription factors: central regulators of innate and adaptive immune

functions. Clinical Microbiological Reviews. 414-29

8. Canonica GW, Compalati E 2009. Minimal persistent inflamationin allergic rhinitis: implications for current treatment

strategies. Clinical and Experimental Immunology; 158 : 260-71

9. Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G, Bousquet J, Canonica W, Durham Sl 2000. Position Paper; Concensus

statement on the treatment of allergic rhinitis. Allergy ; 55:116-134.

10. Castellazzi AM 2000. Passive smoking and immune functions. In : Watson RR, Witton M, ed. Environmental Tobacco

Smoke. 1st ed. Florida : CRC Press LLC;.p.289-99

11. Chandel NS, Trzyna WC, McClintock DS, Schumacher PT 2000. Role of oxidants in NFkB activation and TNF-alpha gene

transcription induced by hypoxia and endotoxin. J Immunol 165 (2): 1013-21

12. Davila I, Mullol J, Ferrer M, Bartra J, del Cuvillo A, Montoro J, Jaurergui I, Sastre J, Valero A 2009. Genetic aspects of

Allergic Rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol ; 19 (1) 25-31

13. Del-Rio-Navarro BE, Luna-Pech JA, Berber A, Zepeda-Ortega B, Avila-Castanon L, Del-Rio-Chivardi JM, Baeza-Bacab

M, Sienra-Monge JJL 2007. Factors associated with allergic rhinitis in children from northern Mexico city. J Investig

Allergol Clin Immunol ; 17(2): 77-84

14. Diaz-Sanchez D, Rumold R, Gong H 2006. Challenge with environmental tobacco smoke exacerbates allergic airway

disease in human beings. J All Clin Immunol ;118:441-6

15. Eisner MD, Blanc PD 2000. Environmental tobacco smoke and adult asthma. In : Watson RR, Witton M, ed.

Environmental Tobacco Smoke. 1st ed. Florida : CRC Press LLC;p.81-106

16. Fang BJ, Tonelli LH, Soriano JJ, Postolache TT. 2010. Frontier in bioscience S2, 30-46


MEDICAL REVIEW

17. Gupta SC, Sundaram C, Reuter S, Aggarwal BB 2010. Inhibiting NFkB activation by small molecules as a

therarapeutic strategy. Biochim Biophys Acta ; 1799(10-12). 775-87

18. Janeway CA 2008. T Cell-Mediated Immunity. In : Janeway’s Immuno Biology. 7 th ed.New York, Garland Publishing;

p.323-377

19. JiaLH, LiuZB, SunLJ, MillerSS, AmesBN, CotmanCW, LiuJK 2007. Acrolein, a Toxicant in Cigarette Smoke, Causes

Oxidative Damage and Mitochondrial Dysfunction in RPE Cells : Protection by (R)-α-Lipoic acid. Invest Ophthalmol

Vis Sci. 48(1) 339-48

20. Kehrer JP, Biswal SS 2000. The Molecular effects of Acrolein. Toxicological Sciences. 57, 6-15

21. Lambert C, Li JM, Jonscher K, Yang TC, Reigan P, Quintana M, Harvey J, Freed BM 2007. Acrolein inhibits cytokine

gene expression by alkylating cysteine and arginine residues in the NFkB1 DNA binding domain. Journal of

Biological Chemistry. 282(27) 19666-75

22. Lambert C, McCue J, Portas M, Quyang Y, Li JM, Rosano TG, Lazis A, Freed BM 2005. Acrolein in cigarette smoke

inhibits T-cell responses. J Clin Immunol ; 116 :916-22

23. Li Li, Hamilton RF, Holian A 1999. Effect of acrolein on human alveolar macrophage NF-kB activity. Am J Physics,

277: 550-7

24. Li J, Huang Y, Lin X, Zhao D, Tan G, Wu J, Zhao C, Zhao J, Spangfort MD, Zhong N 2011. Influence of degree of

specific allergic sensitivity on severity of rhinitis and asthma in Chinese allergic patients. Respiratory research ;

12:1-8

25. Lipniacki T, Paszek P, Brasier AR, Luxon B, Kimmel M 2004. Mathematical model of NFkB regulatory module. Journal

of Theoretical Biology . 228: 195-215

26. Madiadipoera T, Surachman S, Sumarman I, Boesoerie TS 2002. Parameter Keberhasilan Pengobatan Rintis Alergi.

Otolaryngologica Indonesia : XXXII(3); 33-40

27. Mang Y, Zheng X, Peake J, Joad JP, Pinkerton KE 2008. Perinatal environmental tobacco smoke exposure alters the

immune response and airway innervations in infant primates. J All Clin Immunol ;122:640-7

28. Miyake Y, Tanaka K, Arakawa M 2011. Case-control study of IL-13 polymorphisms, smoking and rhinoconjunctivitis

in Japanese women: the Kyushu Okinawa Maternal and Child Health Study. BMC Medical Genetics , 12:1-8

29. Mullol J 2009. A Survey of the burden of AllergicRhinitis in Spain. J Investig Allergol Immunol ; 19(1) : 27-34

30. Mullol J, Bachert C, Bousquet J 2005. Management of persistent allergic rhinitis: evidence-based treatment with

levocetirizine. Therapeutics and Clinical Risk Management. ; 1 (4) 265-71

31. Mullol J, Maurer M, Bousquet J 2008. Sleep and Allergic Rhinitis. J Investig Allergol Clin Immunol; 18 (6). 415-9

32. Montoro J, Sastre J, Jauregui I, Bartra J, Davila I, del Cuvillo A, Ferrer M, Valero A 2007. Allergic rhinitis : Continuous

or on demand antihistamine therapy? J Investig Allergol Clin Immunol . 17 (2) 21-7

33. Natt RS, Karkos PD, Natt DK, Theochari EG, Karkanevatos A 2011. Treatment trends in allergic rhinitis and asthma : a

British ENT survey. BMC Ear, Nose and throat disorders , 11;1-5

34. Orange JS, Levy O, Geha RS 2005. Human disease resulting from gene mutations that interfere with appropriate

NFkB activation. Immunological Reviews.; 203:21-37

35. Oryszczyn MP, Raherison C, KopferschmittC, Pauli G, Taytard A, Tunonde LaraM, BerbloetD, Charpin D 2004.

Increased prevalence of asthma and allied diseases amomg active adolescent tobacco smokers after controlling

for passive smoking exposure. A cause to concern? Clin Exp Allergy ; 34: 1017-1023

36. Pawankar R, Mori S, Ozu C, Kimura S 2011. Overview on the pathomechanisms of allergic rhinitis. Asia Pac Allergy ;

1: 157-67

37. Pinto JM, Jeswani S 2010. Rhinitis in the geriatric population. Allergi, asthma & clinical immunology. ; 6,1-12


MEDICAL REVIEW

38. Quyang Y, Virasch N, Hao P,Aubrey MT, Mukerjee N, Blerer BE, Freed BM 2000. Supression of human IL-1β, IL-2, IFN-γ,

and TNF-α production by cigarette smoke extracts. J All Clin Immunol ;106:280-7

39. Rando RJ, Simlote P, Salvaggio JE. Lehrer SB1997. Environmental tobacco smoke : Measurement and health

effects of involuntary smoking. In : Bardana ED, Montanaro A ed. Indoor Air Polution and Health Clinical Allergy and

Immunology.9 th ed. Portland : Informa Healthcare; p.61-82

40. Riedi CA, Rosario NA, Ribas LFO, Backes AS, Kleiniibing GF, Popija M, Reisdorfer S 2005. Increase in prevalence of

rhinoconjunctivitis but not asthma and atopic eczema in teenagers. J Inves Allergol Immunol 15(3); 183-8

41. Roitt IV 2011. The production of effectors. In : Roitt’s essential Immunology.12th ed. Oxford, Wiley-Blakwell.p.226-62

42. Saleh HA 2007, Durham SR. Perennial rhinitis. BMJ; 335.502-7

43. Scadding GK, Chuch MK, 2006. Rhinitis. in Allergy. Third Edition. Mosby Elsevier; p.55-76.

44. Suh M, Kim HH, Sohn MH, Kim KE, Kim CS, Shin DC 2011. Prevalence of allergic diseases among Korean School-age

children: A Nationwide cross-sectional questionnaire study. J Korean Medical Sci ; 26:332-8

45. Suprihati 2005. The Prevelence of Allergic rhinitis and its relation to some risk factors among 13-14 year old students

in semarang, Indonesia Otolaryngologica Indonesiana : XXXV(2); 37-70

46. Todo-Bom A, Loureiro C, Almeida MM, Nunes C, Delgado L, Castel-Branco G, Bousquet J 2007. Epidemiology of rhinitis

in Portugal : evaluation of the intermittent and the persistent types. Allergy ;62 :1038-43

47. Tran NP, Vickery J, Blaiss MS 2011. Management of rhinitis : Allergic and Non-Allergic. Allergy Asthma Immunol Res.;

3 (3). 148-56

48. Tripathi P, Aggarwal A 2006. NFkB transcription factor : a key player in the generation of immune response. Current

Science. ; 90 (4) 519-29

49. US Environmental Protection Agency 2003. Toxicological review of Acrolein. (CAS No. 107-02-8), EPA/635/R-03/003.

50. Volcheck GW 2009. Clinical Allergy Diagnosis and Management. Rochester MN : Humana press; .p 1-39

51. Wang DY 2005. Risk factors of allergic rhinitis : genetic or environmental. Therapeutics and clinical risk management .

1(2) 115-23

DAFTAR PUSTAKA

Informasi Produk:6

Komposisi Tiap ml mengandung

budesonide 0,25 mg Tiap ml mengandung budesonide 0,5 mg

Kemasan dan nomor ijin edar Kotak, 20 container monodose x 2 ml DKI1848500168A1

Kotak, 20 container monodose x 2 ml DKI1848500168B1

Referensi:

1. Global Initiative for Asthma (GINA). Pocket guide for asthma management and prevention (for adults and children older than 5 years).

Updated 2018 (cited Feb 2019). Available from: https://ginasthma.org/2018-pocket-guide-for-asthma-management-and-prevention/.

2. Ye Qian, et al. A review on the safety and efficacy of inhaled corticosteroids in the management of asthma. Pulmonary Therapy 2017;3:1-18.

3. Volovitz, Benjamin. Inhaled budesonide in the management of acute worseningns and exacerbations of asthma: A review of the evidence. Respiratory medicine 2007;101:685-695.

4. McLaughlin, T., et al. Risk of recurrent emergency department visits or hospitalizations in children with asthma receiving nebulized budesonide inhalation suspension compared with

other asthma medications. Current medical research and opinion 2007;Vol.23:No.6:1319-1328.

5. Leigh, Richard, et al. Effects of montelukast and budesonide on airway responses and airway inflammation in asthma.

American journal of respiratory and critical care medicine 2002;Vol.166:1212-1217.

6. Budesma. . PT Dexa Medica. 2019Package insert


MEET THE EXPERT

Dr. dr. Renindra Ananda Aman, SpBS(K)

Sang Ahli Bedah Saraf Penyuka Olahraga Menyelam

MEET THE EXPERT

Sempat mengidap penyakit asma beberapa tahun, yang cukup mengganggu masa kecilnya, justru

menjadi motivasi awal bagi Dr. dr. Renindra Ananda Aman, SpBS(K) untuk melabuhkan cita-citanya di

dunia kedokteran. Hingga saat ini, pria kelahiran Bonn (Jerman Barat) itu masih setia mendedikasikan

dirinya sebagai dokter spesialis Bedah Saraf di Rumah Sakit Cipto Mangunkusomo (RSCM), Jakarta. Selain

itu, masih banyak cerita menarik lainnya yang ingin dibagikan Dr. dr. Renindra SpBS(K) [RA] kepada para

pembaca MEDICINUS. Berikut rangkuman wawancaranya bersama Redaksi MEDICINUS (RM):

RM : Apa motivasi awal Dokter memilih terjun di dunia medis?

RA : Ketika saya masih duduk di bangku Sekolah Dasar (SD), yang kebetulan saat itu saya bersekolah di Australia karena

mengikuti penugasan dinas Ayah saya yang seorang diplomat, Ayah saya sering membelikan buku ensiklopedia untuk

saya. Dari beberapa ensiklopedia yang saya baca, ternyata yang paling membuat saya tertarik adalah di bidang sains.

Jadilah muncul dorongan kalau saya kelak ingin menjadi seorang scientist. Motivasi menjadi dokter pun semakin kuat,

ketika saya mengidap asma saat berusia 10 tahun. Karena kerap berobat ke dokter untuk memeriksakan penyakit asma,

saya pun jadi kagum dengan pekerjaan dokter. Terlebih lagi saat dokter saya tersebut berhasil mengobati asma saya, cita-

cita menjadi seorang dokter makin kuat di dalam jiwa saya.

RM : Bagaimana dukungan dari keluarga dekat terhadap profesi Dokter?

RA : Alhamdulillah, istri dan anak-anak sangat mendukung pekerjaan saya sebagai dokter. Meskipun pada awalnya, anak-anak

yang memang waktu itu masih kecil, kerap bertanya-tanya, setiap kali saya harus pergi ke rumah sakit karena ada pasien

yang membutuhkan pertolongan, “Lho, Papi mau kemana lagi ini?”. Tapi, seiring waktu, anak-anak yang juga semakin

besar, makin memahami bagaimana profesi Ayahnya.

RM : Adakah suka-duka menjadi seorang dokter?

RA : Menjalani profesi seperti ini lebih banyak sukanya, karena bisa membagikan keterampilan saya untuk menolong orang.

Terlebih lagi jika pasien yang saya rawat tersebut, kondisinya bisa berangsur-angsur membaik. Selain itu, saya juga

berkesempatan untuk bisa mendidik, membimbing, membagikan ilmu saya kepada anak-anak didik atau residen yang


MEET THE EXPERT

ingin melebarkan sayap ilmunya di bidang bedah saraf. Sementara itu, sisi dukanya adalah ketika saya mengetahui bahwa

kondisi pasien yang saya tangani semakin menurun. Dalam situasi ini, saya merasakan ‘beban’ yang cukup berat untuk

memberitahukan kondisi yang kurang baik kepada keluarga pasien, sebab saya juga harus mampu berempati terhadap

mereka. Duka lainnya adalah dalam hal pembagian waktu untuk keluarga, dimana sebagian besar waktu, kepada saya

banyak dihabiskan di rumah sakit daripada di rumah. Meskipun demikian, bila ada waktu libur, saya pasti luangkan

sepenuhnya waktu bersama untuk keluarga di rumah.

RM : Apa hobi Dokter? Apakah Dokter memiliki waktu untuk menyalurkan hobi tersebut?

RA : Saat masih muda dulu, saya hobi bermain sepakbola. Namun, seiring dengan bertambahnya usia, secara perlahan, hobi

sepakbola saya tinggalkan. Kemudian, saya sempat beralih ke kegiatan golf bersama-sama rekan sejawat. Nah, sekarang

ini, saya lebih senang berolahraga menyelam (diving). Diupayakan, paling tidak tiga kali dalam setahun, saya bersama-sama

dengan residen dan staf di kantor yang memiliki hobi yang sama, pergi untuk menyelam. Karena kebetulan di Departemen

Bedah Saraf ini banyak yang memiliki hobi menyelam, jadilah kami membuat sebuah kelompok seminat diving, sehingga

memiliki jadwal khusus dalam satu tahun untuk menyalurkan hobi ini bersama.

RM : Adakah ritual/kebiasaan Dokter untuk melakukan liburan bersama keluarga?

RA : Untuk ritual khusus sih, tidak ada. Destinasi liburan favorit kami juga bisa kemana saja. Kadang kami memilih ke daerah

pegunungan, yang menjadi tempat favorit istri saya. Namun, saat kami pergi ke Bali, mau tidak mau ya tujuan wisatanya

ke daerah pantai. Permasalahannya saat ini hanya penyesuaian waktu libur/cuti di antara kami. Karena anak-anak yang


MEET THE EXPERT

sudah semakin besar, semakin banyak pula kegiatan pribadi yang mereka lakukan atau jadwal liburan mereka bersama

teman-temannya. Jadi, bila kami ingin menetapkan agenda liburan keluarga, pasti harus ditentukan dari beberapa waktu

sebelumnya. Kalaupun anak-anak masih sibuk dengan aktivitas lain di luar rumah, saya dan istri hanya mengisi liburan di

rumah saja.

RM : Bagaimana prinsip pola hidup sehat ala Dokter Renindra?

RA : Pola hidup sehat dari saya itu cukup sederhana, seperti makan yang teratur (diatur jenis dan waktu makannya), istirahat

yang memadai (jangan terlalu memforsir aktivitas, baik fisik maupun yang banyak menguras pikiran), tidak merokok, tidak

mengonsumsi alkohol dan olahraga yang cukup. Saya sendiri berusaha melakukan pola hidup sehat, salah satunya dengan

melakukan olahraga sederhana tiap harinya; jalan kaki diupayakan 5000-6000 langkah. Termasuk pada saat saya ada di

kantor. Agar bisa berjalan kaki secukupnya, saya mengakalinya dengan memarkir mobil agak jauh dari gedung Departemen

Bedah Saraf. Belum lagi ketika saya harus bolak-balik menemui pasien-pasien di poliklinik dan ruang rawat. Tapi saya

usahakan, olahraga jalan ini kalau bisa dilakukan di landasan yang datar (bukan naik-turun tangga). Pasalnya, menurut

literatur mengenai kesehatan tulang dan sendi, frekuensi aktivitas naik-turun tangga yang berlebihan akan menurunkan

kemampuan bantalan sendi/tulang, mengurangi kadar minyak (cairan sinovial) pada persendian, sehingga akan semakin

membatasi kemampuan gerak sendi dan tulang pada bagian kaki tersebut.

RM : Bagaimana perkembangan ilmu bedah saraf di Indonesia saat ini?

RA : Berdasarkan pengalaman saya, perkembangan bedah saraf saat ini cukup maju. Khususnya dalam hal kesempatan untuk

mendapatkan pendidikan dan pelatihan bedah saraf yang adekuat, seperti latihan bedah mikro, dan dengan penggunaan

peralatan yang memadai, bahkan lebih canggih dibandingkan pada saat saya mengenyam pendidikan spesialis dahulu.

Ditambah dengan perkembangan IT yang sangat pesat, saat ini para Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis (PPDS)

yang membantu saya melakukan operasi, mereka langsung bisa melihat proses operasi tersebut melalui tayangan rekaman

video. Dengan cara ini, saya dan para PPDS bisa mengevaluasi hal-hal apa saja yang sudah cukup dan mana saja yang

harus ditingkatkan.

RM : Bagaimana perkembangan teknologi pengobatan bedah saraf di Indonesia saat ini?

RA : Secara global, teknologi pengobatan bedah saraf saat ini sudah cukup maju walaupun masih terdapat kasus-kasus sulit

seperti tumor otak ganas (glioma derajat tinggi) yang belum bisa tertangani secara memuaskan. Hal ini tidak hanya terjadi

di Indonesia, tetapi di seluruh dunia, karena kami memakai protokol pengobatan yang bersifat global, namun hasil akhirnya

mengecewakan. Selain pengobatan, faktor lain yang kurang memadai adalah jumlah SDM (dokter bedah saraf) di tanah air.

Idealnya, jika dilihat dari jumlah penduduk kita, yaitu 260 juta orang, secara proporsional, dokter bedah saraf di Indonesia

harusnya bisa mencapai sekitar 500-700 orang, dan dengan penyebaran yang merata di seluruh daerah. Dengan begitu,

paling tidak, satu dokter bedah saraf bisa menangani minimal 500 kasus bedah saraf dalam periode satu tahun. Kondisi

tersebut dapat dikatakan bahwa dokter bedah saraf di negara kita sudah memiliki keterampilan yang adekuat. Namun,

pada kenyataan di lapangan sangatlah berbeda, dimana jumlah dokter bedah saraf di tanah air baru mencapai sekitar 350

orang dan dengan kondisi penyebaran yang kurang merata. Sebab, sampai saat ini, keberadaan dokter bedah saraf lebih

banyak terkumpul di kota-kota besar pada suatu provinsi. Tapi memang, untuk menempatkan seorang dokter bedah saraf

di satu daerah dibutuhkan fasilitas kesehatan yang memadai pula, seperti penyediaan peralatan bedah saraf yang lengkap

dan canggih, antara lain mikroskop operasi dan beberapa peralatan bedah dalam ukuran yang mikro. Jadi, hal inilah yang

seharusnya menjadi perhatian pemerintah agar kasus-kasus bedah saraf di Indonesia, terutama di wilayah kabupaten bisa

tertangani secara baik.


PATIENT COMPLIANCE

Obat antituberkulosis atau sering disingkat dengan OAT berguna untuk membunuh bakteri Mycobacterium tuberculosis yang menyerang tubuh penderita tuberkulosis (TB). Pengobatan penyakit TB dengan OAT memang membutuhkan waktu yang relatif lama dan tidak boleh terputus seperti lupa mengonsumsi OAT. Dibutuhkan waktu setidaknya 6 bulan untuk membasmi semua bakteri TB. Ketika pasien tidak teratur dalam mengkonsumsi OAT, hal ini akan membahayakan jiwa pasien, karena bakteri TB akan cepat berkembang dan kemungkinan resisten (kebal) terhadap OAT. Istilah kebalnya bakteri TB terhadap OAT dikenal dengan istilah multidrug-resistant TB (MDR TB). Bila sudah mengalami resistensi, OAT lini pertama yang diberikan akan diganti dengan OAT lini kedua yang membutuhkan waktu terapi yang jauh lebih lama hingga 2 tahun.

Mengonsumsi obat-obatan dalam kurun waktu yang lama tanpa putus tentu bukanlah perkara mudah. Rasa malas meminum obat memang bukan hal langka diantara pasien-pasien TB. Sama halnya dengan obat-obatan lain, OAT dapat menimbulkan efek samping yang menjadi salah satu faktor penyebab tidak patuhnya pasien TB mengonsumsi OAT. Berdasarkan derajat keseriusannya, efek samping OAT dibagi menjadi: • Efek samping berat yaitu efek samping yang dapat menjadi sakit serius. Dalam kasus ini maka pemberian OAT harus dihentikan dan harus segera dibawa ke rumah sakit. • Efek samping ringan yaitu hanya menyebabkan sedikit perasaan yang tidak enak. Gejala-gejala ini sering dapat ditanggulangi dengan obat-obat sederhana, tetapi kadang-kadang menetap untuk beberapa waktu selama pengobatan. Dalam hal ini, pemberian OAT dapat diteruskan.

Di bawah ini adalah penjelasan efek samping masing-masing jenis OAT:Ethambutol Ethambutol dapat menyebabkan gangguan penglihatan berupa berkurangnya ketajaman penglihatan, buta warna untuk warna merah dan hijau. Gangguan penglihatan akan kembali normal dalam beberapa minggu setelah obat dihentikan.

Isoniazid (INH) Efek samping berat berupa hepatitis yang dapat timbul pada kurang lebih 0,5% penderita. Bila terjadi ikterus (perubahan warna kulit menjadi kuning), hentikan pengobatan sampai ikterus membaik. Bila tanda-tanda hepatitis muncul, sebaiknya pasien harus segera berobat ke rumah sakit. Efek samping INH yang ringan dapat berupa: • Kesemutan dan nyeri otot sampai gangguan kesadaran. Efek pada saraf ini dapat dikurangi dengan pemberian vitamin B6 atau dengan vitamin B kompleks. • Kelainan kulit yang bervariasi, antara lain gatal-gatal. Bila terjadi efek samping ringan ini pemberian OAT dapat diteruskan sesuai dosis.

Pyrazinamide Efek samping utama dari penggunaan pyrazinamide adalah hepatitis. Juga dapat terjadi nyeri sendi dan kadang-kadang dapat menyebabkan serangan asam urat. Kadang-kadang terjadi reaksi hipersensivitas misalnya demam, mual, kemerahan dan reaksi kulit yang lain. Rifampicin Rifampicin bila diberikan sesuai dosis yang dianjurkan, jarang menyebabkan efek samping, terutama pada pemakaian terus-menerus setiap hari. Salah satu efek samping berat dari rifampicin adalah hepatitis. Bila terjadi ikterus maka pengobatan perlu dihentikan. Pemberian rifampicin dapat diulang kembali bila pasien sudah pulih dari hepatitis.

Efek samping rifampicin yang berat tapi jarang terjadi adalah sesak napas dan syok yang membutuhkan perawatan di rumah sakit.

Kenali dan Atasi Efek Samping Obat Antituberkulosis (OAT)


PATIENT COMPLIANCE

Efek samping rifampicin yang ringan antara lain: • Gangguan pada kulit seperti gatal-gatal kemerahan • Gejala flu berupa demam, menggigil, nyeri tulang • Gangguna pada saluran pencernaan seperti nyeri perut, mual, muntah, kadang-kadang diare. Efek samping ringan sering terjadi pada saat pemberian berkala dan dapat pulih dengan sendirinya atau hanya memerlukan pengobatan sederhana. Rifampicin juga dapat menyebabkan warna merah pada air seni, keringat, air mata, dan air liur. Hal ini tidak perlu dikhawatirkan karena warna merah tersebut terjadi akibat proses metabolisme obat dan tidak berbahaya.

Streptomycin Efek samping utama dari streptomycin adalah kerusakan saraf yang berkaitan dengan keseimbangan dan pendengaran. Risiko efek samping tersebut akan meningkat seiring dengan peningkatan dosis yang digunakan dan usia penderita. Kerusakan alat keseimbangan biasanya terjadi pada 2 bulan pertama dengan tanda-tanda telinga mendenging, pusing dan kehilangan keseimbangan. Keadaan ini dapat dipulihkan bila obat segera dihentikan atau dosisnya dikurangi. Reaksi hipersensivitas kadang-kadang terjadi berupa demam yang timbul tiba-tiba disertai dengan sakit kepala, muntah dan ruam pada kulit. Hentikan pengobatan dan segera pergi ke rumah sakit. Efek samping sementara dan ringan misalnya reaksi setempat pada bekas suntikan, rasa kesemutan pada sekitar mulut dan telinga yang mendenging dapat terjadi segera setelah suntikan.

Beberapa efek samping ringan dengan kemungkinan penyebab dan penanganannya disampaikan dalam tabel berikut :

EFEK SAMPING PENYEBAB PENANGANAN

Tidak ada nafsu makan, mual, sakit perut Rifampicin Obat diminum malam sebelum tidur

Nyeri sendi pyrazinamide Beri aspirin

Kesemutan sampai dengan rasa terbakar di kaki Isoniazid (INH) Beri vitamin B6 (pyridoxine) 100 mg per hari

Warna kemerahan pada air seni Rifampicin Tidak perlu diberi apa-apa

Beberapa efek samping berat dengan kemungkinan penyebab dan penanganannya disampaikan dalam tabel berikut :

EFEK SAMPING PENYEBAB PENANGANAN

Gatal dan kemerahan kulit Semua jenis OAT Diberi anti histamin

Tuli Streptomycin Streptomycin dihentikan, ganti ethambutol.

Gangguan keseimbangan Streptomycin Streptomycin dihentikan, ganti ethambutol.

Ikterus tanpa penyebab lain Hampir semua OAT Hentikan semua OAT sampai ikterus menghilang.

Bingung dan muntah-muntah (permulaan ikterus karena obat) Hampir semua obat Hentikan semua OAT, segera lakukan tes fungsi hati.

Gangguan penglihatan Ethambutol Hentikan ethambutol.

Syok Rifampicin Hentikan rifampicin.

Frekuensi kejadian efek samping yang paling sering timbul pada bulan pertama dan kelima yaitu mual; pada bulan kedua pusing; serta pada bulan ketiga, keempat dan keenam nyeri sendi. Efek samping lain yang sering timbul akibat penggunaan OAT yaitu mengantuk dan lemas pada bulan pertama, kedua dan ketiga.

Jangan segan berkomunikasi dengan dokter saat proses pengobatan TB. Pemantauan efek samping perlu dilakukan agar tidak menyebabkan menurunnya kepatuhan dalam mengonsumsi obat dan tujuan pengobatan pun dapat tercapai.

Referensi:

- Pharmaceutical Care untuk Penyakit Tuberkulosis. Jakarta: Direktorat Bina Farmasi Komunitas dan Klinik, Direktorat Jenderal Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan Departemen

Kesehatan RI; 2005

- Tuberculosis, fact sheet. Media Center World Health Organization; 2017. Available from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/

- Guidelines for the treatment of drug-susceptible tuberculosis and patient care, 2017 update. Geneva: World Health Organization; 2017. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

RESPITIDE 25/50, kotak, 1 canister @ 120 metered doseDKI1849700268A1

RESPITIDE 25/125, kotak, 1 canister @ 120 metered doseDKI1849700268B1

KOMPOSISIRESPITIDE 25/50

RESPITIDE 25/125

Tiap metered-dose mengandung :Salmeterol xinafoate setara dengan salmeterol 25 µg dan �uticasone propionate 50 µg Juga mengandung: 1,1,1,2-tetra�uoroethane (HFA 134a)

Tiap metered-dose mengandung :Salmeterol xinafoate setara dengan salmeterol 25 µg dan �uticasone propionate 125 µg Juga mengandung: 1,1,1,2-tetra�uoroethane (HFA 134a)

DOSIS REKOMENDASIDewasa dan remaja 12 tahun:Dua inhalasi 25 µg salmeterol dan 50 µg �uticasone propionate, 2 kali sehari. AtauDua inhalasi 25 µg salmeterol dan 125 µg �uticasone propionate, 2 kali sehari.Dewasa ≥18 tahun:Peningkatan dosis sebanyak dua kali lipat pada semua kekuatan RESPITIDE pada dewasa sampai 14 hari memiliki keamanan dan tolerabilitas yang sebanding dengan dosis reguler dua kali sehari dan dapat dipertimbangkan ketika pasien membutuhkan tambahan terapi inhalasi kortikosteroid jangka pendek (sampai 14 hari) seperti yang dijelaskan pada panduan pengobatan asma.Anak-anak ≥ 4 tahunDua inhalasi 25 µg salmeterol dan 50 µg �uticasone propionate, 2 kali sehari.Belum tersedia data untuk penggunaan salmeterol/�uticasone propionate pada anak-anak berumur di bawah 4 tahun.Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) Untuk pasien dewasa, dosis yang dianjurkan adalah dua inhalasi 25/125 µg sampai 25/250 µg salmeterol/�uticasone propionate, 2 kali sehari.

HANYA UNTUK PROFESI KESEHATAN

120.00

100.00

80.00

60.00

40.00

20.00

0.000 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Plas

ma

conc

entr

atio

n (n

g/m

L)

Time (hour)2mg FC Tablet (T)

Originator 2 mg Tablet (R1)

Originator 2 mg Tablet (R2)

pitavastatin calcium 2 mg

bioekuivalen dengan originator1

Referensi :1. Putri RS, et al. Bioequivalence study of 2 mg pitavastatin film-coated tablets produced by PT Dexa Medica in comparison with the comparator drug. 2019

Documents

MEDICINUS 32(2) July 2019... · 2 medicinus JULY 2019 VOL. 32 ISSUE 2 INSTRUCTION FOR AUTHORS MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature review, research or