MDR-TB peditrica:conocemos la magnitud del problema?

Experiencia en frica rural

Antoni Soriano-Arandes, MD/MScPediatra/Epidemilogo

Pediatric Infectious Diseases and Immunodeficiencies UnitUnit of International Health-Tuberculosis Drassanes-Vall Hebron

Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona (Spain)

Cristina

CASO CLNICO PEDITRICO

Historia clnica y examen fsico al ingreso

Da ingreso 31/03/2014

Nia de 6 aos Peso 29kg; Altura 104cm

Evolucin clnica: Prdida de peso en los ltimos 3 meses. Edema generalizado. Tos y fiebre recurrente (>2 semanas).

Exploracin fsica: Consciente y orientada, menos activa que normal, malnutricin grave mixta

(marasmusKwashiorkor). Edema generalizado. Micosis oral y farngea. No signos menngeos. Adenopatas en reas cervical, axilar e inguinal. AC normal. AR: crepitantes bilaterales. Abdomen: distendido, doloroso, con ascitis, y circulacin colateral. Hepatomegalia.

Exmenes complementarios

Hemograma:

Leucocitos: 67,000 L

Hb: 7,6 g/dl

Hto: 24,4%

HIV: negativo

Lquido asctico:

Gram y ZN: negativo

Aspirado gstrico: BK positivo

RX:

ECO abdominal: Hepatomegalia. Ascitis. reas retroperitoneales y mesentricas con adenopatas de 1.2 1.8 cm

Introduccin

La tuberculosis es una importante causa de morbilidad y mortalidad en nios en pases con alta incidencia.

La carga de infeccin y enfermedad TB en nios representa transmisin reciente y contina en la comunidadImportancia de bsqueda de fuentes de contagio (ESTUDIO DE CONTACTOS)

Diagnstico clnico la mayora de veces, pero difcil especialmente en grupos de alto riesgo para TB diseminada o grave como son los lactantes, nios pequeos y aquellos con malnutricin o coinfectados por VIH.

La TB peditrica no representa en general un tema prioritario para los Programas Nacionales de TB, por su carcter paucibacilar y de escasa contagiosidad para la poblacin general.

Estimaciones de 32,000 nuevos casos anuales de MDR en nios.

Evolucin despus del ingreso en hospital

Estado nutricional con escasa mejora.

Fiebre persistente (a diario).

37 da de ingreso: fiebre + convulsin generalizada de >15 minutos.

45 da de ingreso: mejora leve con menos edemas y ascitis.

Siguiendo tratamiento para TB con frmacos de primera lnea desde el da 14 de ingreso.

Mayo 2014: despus de 2 meses de ingreso y sin respuesta a tratamiento de primera lnea para TB: se clasifica como MDR-TB.

Anlisis (23/05/2014): Hb. 11.2gr/dl, Hto. 35.6% Plaquetas 188,000/mm3 Leuc. 9,800/mm3

AG (27/05/2014) BK (+)

Estado actual MDR-TB

Falta de evidencia de estudios randomizados para la optimizacin de tratamiento en pacientes con MDR-TB, incluyendo la mejor combinacin de frmacos y la duracin del tratamiento;

Tambin para el tratamiento de pacientes con resistencia a la isoniazida y/o con XDR-TB;

Informacin muy limitada sobre el tratamiento de la MDR-TB peditrica;

No identificacin de la quimioprofilaxis ms eficaz para los contactos de casos de TB-MDR;

Falta de evidencia para tratamiento de sntomas de reacciones adversas relacionadas con tratamientos de segunda lnea.

Situacin actual MDR-TB en nios

Mtodos diagnsticos poco sensibles,

Capacidad diagnstica limitada en pases con gran carga de TB,

Incapacidad de recoger esputo en nios pequeos,

Percepcin errnea general que los nios contribuyen en un grado menor a la epidemia de TB mundial y que no son vctimas de esta enfermedad,

Escasa evidencia de publicaciones que recojan el nmero de nios tratados para MDR-TB,

Nmero total de casos con MDR-TB publicados en diferentes pases no disgregados por edad: IMPOSIBILIDAD DETERMINAR CUNTOS NIOS CON MDR-TB SON TRATADOS CADA AO

Contexto de la situacin actual de la MDR-TB peditrica

Map the gap: missing children with drug-resistant tuberculosis

C. M. Yuen, C. A. Rodriguez, S. Keshavjee, M. C. BecerraPublic Health Action. International Union Against Tuberculosis and Lung

Disease. Health solutions for the poor (vol 5 no 1 published 21 march 2015)

Background: The lack of published information about children with multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is an obstacle to efforts to advocate for better diagnostics and treatment.Objective: To describe the lack of recognition in the published literature of MDR-TB and extensively drug-resistant TB (XDR-TB) in children.Design: We conducted a systematic search of the literature published in countries that reported any MDR- or XDR-TB case by 2012 to identify MDR-or XDR-TB cases in adults and in children.Results: Of 184 countries and territories that reported any case of MDR-TB during 20052012, we identified adult MDR-TB cases in the published literature in 143 (78%) countries and pediatric MDR-TB cases in 78 (42%) countries. Of the 92 countries that reported any case of XDR-TB, we identified adult XDR-TB cases in the published literature in 55 (60%) countries and pediatric XDR-TB cases for 9 (10%) countries.Conclusion: The absence of publications documenting child MDR- and XDR-TB cases in settings where MDR- and XDR-TB in adults have been reported indicates both exclusion of childhood disease from the public discourse on drug-resistant TB and likely under detection of sick children. Our results highlight a large-scale lack of awareness about children with MDR- and XDR-TB.

Map the gap: missing children with drug-resistant tuberculosis

C. M. Yuen, C. A. Rodriguez, S. Keshavjee, M. C. Becerra

Evidencias recientes

Estimaciones recientes sugieren que cada ao 600.000 nios son evaluados dentro de un estudio de contactos cuyo caso ndice es MDR-TB (Becerra M C, Swaminathan S. A targets framework: dismantling the invisibility trap for children with drug-resistant tuberculosis. J Public Health Policy 2014; 35: 425454).

De ellos 30.00050.000 requieren tratamiento para MDR-TB (Jenkins H E, Tolman A W, Yuen C M, et al. Incidence of multidrug-resistant tuberculosis disease in children: systematic review and global estimates. Lancet 2014; 383: 15721579).

La mayora de estos nios no son diagnosticados.

Destacar que 59% de los pases con datos de MDR-TB disgregados por edad no registraron casos peditricos (Zignol M, Sismanidis C, Falzon D, Glaziou P, Dara M, Floyd K. Multidrug-resistant tuberculosis in children: evidence from global surveillance. Eur Respir J 2013; 42: 701707).

FALTA DE DATOS DE DIAGNSTICO DE NIOS CON MDR-TB O SESGO DE LAS PUBLICACIONES EN RELACIN A LOS DATOS DE NIOS CON MDR-TB?

Estudios de investigacin generalmente excluyen nios;

Anlisis de datos se limitan a pacientes con confirmacin microbiolgica, reduciendo la probabilidad que los nios sean incluidos;

Y los nios son generalmente excluidos de estudios de prevalencia y MDR-TB.

Porqu se diagnostican pocos casos de nios con MDR-TB?

Programas Nacionales de control de la

TB

Sistemas de vigilancia

epidemiolgica

Diagnstico y tratamiento

precoz

Menos tratamientos preventivos

administrados

Diagnstico en nios con

sospecha de MDR-TB

Algoritmo diagnstico para nios con sospecha o confirmacin de MDR-TB

Schaaf HS, et al. Paediatr Resp Rev 2011

Manejo de nios

expuestos a adultos con

MDR-TB: Estudio de contactos

Circunstancias especiales de la MDR-TB en pediatra

Generalmente resistencia PRIMARIA (diferente a adultos)

Las fluorquinolonas no han demostrado retraso del desarrollo cartlago en humanos

Anormalidad en Rx trax no implica necesariamente mala evolucin (reacciones paradjicas?)

Monitorizar ganancia de peso y talla; debera hacerse mensualmente y ajustar la medicacin segn esa ganancia: la prdida de peso o fallo en ganancia es uno de los signos o quizs el nico para determinar fallo en el tratamiento.

Usar alguno de los frmacos de primera lnea para las cules la susceptibilidad est documentada o es probable (estudios piloto sugieren que dado el bajo riesgo de efectos adversos y potencial beneficio, dosis altas de INH podran ser incluidas de forma rutinaria, excepto si se documenta un alto nivel de resistencia a INH o mutacin kat-G).

Base del tratamiento: INYECTABLE + QUINOLONA.

Circunstancias especiales de la MDR-TB en pediatra

Usar dosis altas cuando sea posible.

Siempre tratamiento supervisado DOT.

Duracin de 18-24 meses, al menos 12 meses desde ltimo cultivo o BK positivo en formas clnicas delimitadas o 18 meses en formas cavitadas o con afectacin parenquimatosa extensa.

Considerar la inclusin de INH y RIF excepto cuando el paciente ha recibido estos frmacos en el pasado o tiene contraindicaciones para su uso.

Corticoides deberan ser usados en casos de meningitis, pericarditis y enfermedad diseminada.

Repercusiones socio-econmicas del aumento de casos con MDR-TB

AbstractBackground: While the prevalence of multidrug-resistant (MDR) tuberculosis (TB) is high among children in the Western Cape of South Africa, the psychosocial implications of treatment for children with MDR-TB remain poorly understood. We sought to explore how MDR-TB and its treatment impact children on an individual, familial, and social level.Methods: Semi-structured interviews were conducted with 20 children and caregivers purposively sampled from a prospective clinical cohort of children. The sample was stratified by age at the start of treatment (children >10 years, and 5-10 years). Caregiver proxy interviews were conducted with younger children, supplemented with child interviews; older children were interviewed directly, supplemented with caregiver proxy interviews. Data were analysed using grounded theory.Results: Findings revealed pill volume and adverse effects produced significant physical, psychological and academic disturbances inchildren. Adverse effects related to the medication were important obstacles to treatment adherence. While there appear to be no long-lasting effects in younger children, a few older children showedevidence of persisting internalised stigma. Caregivers suffered important treatment-related financial and psychological costs. Community support, notably through the continued involvement of children in strong social networks, promoted resilience among children and their families.Conclusions: We found that the current treatment regimen for childhood MDR-TB has significant psychological, academic, and financial impacts on children and their families. There is a need for psychosocial support of children and caregivers to mitigate the negative effects of community stigma, and to manage the stressors associated with chronic illness.Keywords: South Africa, Childhood MDR-TB, Psychosocial impact,

Qualitative research

Franck et al. BMC Infectious Diseases 2014, 14:426 http://www.biomedcentral.com/1471-2334/14/426

Assessing the impact of

multidrug-resistant

tuberculosis in children:

an exploratory

qualitative study

Caroline Franck, James A Seddon, Anneke C Hesseling, H Simon Schaaf, Donald

Skinner and Lucy Reynolds

Cmo conseguir que los nios con MDR-TB completen el tratamiento?

Adaptar los mensajes relacionados con el tratamiento a la edad del nio y al nivel de comprensin del cuidador. BSICO PARA CONSEGUIR UNA BUENA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO. TAILORED INFORMATION

Evitar el uso de sondas nasogstricas o mecanismos de retencin fsica cuando sea posible.

El cumplimiento debera ser abordado como una relacin de amistad con la familia del nio y con l mismo,

A los nios se les debera ofrecer un pacto del proceso siempre que sea posible (decidir en qu orden tomar la medicacin, dispensar mecanismos para facilitar la toma del frmaco, adaptar horarios de toma que vayan mejor para el nio y la familia).

El cumplimiento o adherencia depende de los supervisores del proceso del tratamiento. Se tienen que implicar en todas las fases del tratamiento para ayudar a tomar decisiones que mejoren el cumplimiento.

Incentivos pueden ser tan simples como marcar un punto positivo en un tablero colgado de la pared, cantar una cancin favorita del nio, dispensar una comida preferida del nio, dar minutos de llamadas en el telfono mvil para los adolescentes,

Registro de casos peditricos con diagnstico de MDR-TB en Cubal (Angola) 2014-2015

Sexo (M=1, F=0)Frequency Percent Cum.

Male 9 60 60Female 6 40 100.0 Total 15 100.00

EdadObs Mean Median SD IQR Min-Max15 3.73 4 2.34 1-6 1-7

Registro de casos peditricos con diagnstico de MDR-TB en Cubal (Angola) 2014-2015

Was nutritional edema present at start of MDR-TB treatment?(0=no, 1=yes, 2=unknown)

Freq. Percent Cum.No 9 64.29 64.29Yes 2 14.29 78.57Unknown 3 21.43 100.00Total 14 100.00

Was the childs weight

Registro de casos peditricos con diagnstico de MDR-TB en Cubal (Angola) 2014-2015

Was the child documented to be malnourished at the start of MDR-TB treatment? (0=no, 1=yes, 2=unknown)

Freq. Percent Cum.No 3 20.00 20.00Yes 8 53.33 73.33Unknown 4 26.67 100.00Total 15 100.00

Confirmed: A bacteriologically confirmed TB case is one from whom a biological specimen is positive by smear microscopy, culture or WHO approved rapid diagnostics (such as GeneXpert MTB/RIF or LPA).

Clinically diagnosed case: a case who does not fulfill the criteria for bacteriological confirmation but who has been diagnosed with TB disease by a clinician or other medical practitioner who has decided to give the patient a full course of MDR-TB treatment.

3

12

Mtodos diagnsticos para TB en Angola

Was there a history of TB treatment prior to this MDR-TB treatment episode? (0=no, 1= yes, 2= unknown)

9/15 (60%)

Is there a known TB source case for this current MDR-TB episode? (0=no, 1=yes)

9/15 (60%)7/9 mother7/9 DST (+)

Registro de casos peditricos con diagnstico de MDR-TB en Cubal (Angola) 2014-2015

Was the child hospitalized for TB treatment? (0=no, 1=yes, 2=unknown)

12/15 (80%)

TB treatment (4 children required to change treatment)

INH high doses+ Ethambutol+ Kana/Amika+ Levoflox + Prothionamide/Ethionamide + Cycloserine

Evolucin Cristina despus del ingreso en hospital

Tratamiento de segunda lnea se inicia el 27/05/2014 con los frmacos disponibles en el hospital:

Pirazinamida 400mg/da sustituida por cicloserina el 22/06/2014

Etambutol 400mg/da

Ofloxacino 200mg/da

Capreomicina 300mg/da

Protionamida 250mg/da

01/07/2014:

Hb. 13.5gr/dl, Plaquetas 351,000/mm3 Leuc. 5,000/mm3

Peso 15kg (-14kg respecto al del ingreso)

16/07/2014: kanamicina en lugar de capreomicina por rotura de stock

27/08/2014: convulsiones, stop cicloserina y la familia quiere dejar el hospital, se les convence para que acudan 1 vez por semana.

CONCLUSIONES

La MDR-TB peditrica existe y est infra diagnosticada.

No existe disgregacin de los casos notificados de MDR-TB por edad en la mayora de pases con elevada incidencia.

No conocemos la magnitud del problema por ahora.

Una historia de contacto con un caso sospechoso o confirmado de MDR-TB es fundamental en la evaluacin y manejo de los nios asintomticos o con sospecha de MDR-TB.

Se estn registrando todos los casos de MDR-TB peditricos en el mundo a travs de proyecto OMS coordinado desde Sudfrica, meta-anlisis con base de datos individualizada y estandarizada.

Estudios en curso para optimizar tratamiento preventivo en nios que son contactos de MDR-TB adultos.

Moltes grcies!!!Muchas gracias!

Obrigado!!!Thank you very much!