Lymphome à cellules du manteau, les lignes bougent !

Lymphome à cellules du manteau, les lignes bougent !

SFCP Ajaccio, mai 2012

Pr Le Gouill Steven, Service d’hématologie clinique, Nantes; France.

NHLs

SLL 8%

Burkitt1%

2%

PTCL-NOS7%

Anaplasic T/nul

2%

Other6%

MZL3%

MALT8%

DLBCL

35%

MCL6%

Follicular Lymphoma22%

LymphoblastiquesLymphoblastic

Adapted from R Gressin SFCP Ajaccio, mai 2012

M

G1

G2

S

Cyclin D1 CDK4

E2F1

RbRb

P P

E2F1

+

T(11;14)

Cycline E

CDK2

p27

p21

SKP2 p16

p53


Dysregulation of cell cycle in

MCL cells

M

G1

G2

S

Adapted from Malumbres et al. Nature reviews cancer 2009 p153

CDK1

Genomic instability

Abnormal mitotic signals

Lost of « checkpoints »

of cell cycle

Dysregulation

of proliferation

Chromosomic instability

t(11;14)

Tumor suppressor genes

Lost or mutation in key regulator gnes


Cell cycle ApoptosisADN repair

t(11;14): Cyclin D1

Cyclin D2 or D3

p53 (ARF-MDM2-p53)

RB (INK4a-CDK4-RB1)

p27: cyclin D1, cyclin E-CDK2, CDK4,

p21: Cyclin E, CDK4

CDK4 and its inhibitors INK4 (p15, p16)

mTOR

ATM

CHK2 and CHK1 p53 pathway

Karyotype*

Gain:

3q25

4p12-13

7p21-22

8q21 MYC

9q22 SYK

10p11-12 BMI1

12q13 CDK4

18q11-q23 BCL2

Lost:

1p13-p31

2q13 BIM

6q23-q278p21

9p21-22 CDKN2A

10p14-15

11q22-23 ATM

13q11-q13

13q14-q34

17p13 p53

22q12* Adapted from Jares et al. Nature Reviews cancer oct 2007

Proteins:

BCL-2

BIM

FLIP

Pathways:

NFkB

Akt (PTEN)

STAT-3 via Cyclin D1


Dreyling MH & Hiddemann W, ASCO 1999; Abstract 10.

Multicentre evaluation of MCLAnnecy Criteria fulfilled

0 2 4 6 8 10 12 14 160

0.25

0.50

0.75

1.00

Single agentCombination, no anthracyclineCombination, with anthracycline

Event-free interval after chemotherapy in stages III + IV

Years

Prob

abili

tyEfficacy of conventional chemotherapy II


3 questions d’actualité

1/ Quel traitement de première ligne du sujet jeune ?2/ Quel traitement de première ligne du sujet âgé ?3/ Et Demain, quel traitement de première ligne ?



European MCL Network: ASCT vs. IFN

CHOP-like chemotherapy

PR, CR

2 cycles consolidation

Interferon-amaintenance

Cyclo 120mg/kg+ TBI

stem cell transplantation

RELAPSE

DexaBEAM(stem cell mobilization)

Dreyling et al, ASH 2008

European MCL Network: ASCT vs. IFNProgression-free Survival

Dreyling et al, ASH 2008

Chimiothérapie d’induction

R-CHOPR-CHOP/AracytineR-Aracytine

R-Hyper C-VAD

Autogreffe

12

PR, CR

Cyclo 120mg/kg+ TBI 12 Gray

PBSCT

PR, CR

(2+1) x R-CHOP/R-DHAP

alternatingstem cell mobilization

after course 6

PBSCT

TBI 10 GrayAra-C 4x1.5 g/m2Melphalan 140 mg/m2

4 x R-CHOP

2 x R-CHOP

DexaBEAM(stem cell mobilization)

MCL younger Protocol Design

Chimiothérapie d’induction +

rituximab autogreffe

R-VAD-C

R-CHOP

R-CHOP /R-DHAP

Impact of global therapeutic sequence

EFS

Anthra / HD Cyta => TAM

Therapeutic Sequence N= 285

TBI based

Anthra => TBI+AlkAnthra / HD Cyta => TAM

52 (18%)

86 (30%)

Anthra / HD Cyta => TBI+Alk

18 (6%)

Chemo based

Anthra => BEAM 56 (20%)

Anthra / HD Cyta => BEAM 73 (26%)

Results



Gressin et al.; Haematologica

3 questions d’actualité1/ Quel traitement de première ligne du sujet jeune ?2/ Quel traitement de première ligne du sujet âgé ?3/ Et Demain, quelle approche en première ligne ?

Traitement d’inductionTraitement d’entretienMRDTEPNouvelles molécules

Initial evaluation

+Inclusion

C1 C2 C3 C4

W0 W4 W8 W12

R-CHOP 14 x4

R-DHAP*

PBSC collectionAfter C3 or C4

Arm BMaintenance R (375mg/m²)

every 2 months for 3 yrs

EvaluationM2 and every 2 months for 3 yrs

RANDO

Arm AObservation

every 2 months for 3 yrs

Auto-SCT

R-BEAM

< 45 days after C4

Response using TDM

≥75% ?

EvaluationIntermédiaire4 or 5 w post C4

response using TDM

≥75% ?

<75%

Induction Consolidation Maintenance and FU

≥ 75%

≥ 75%

M10 M12M2 M4 M6 M8 M14 …

M2 M4 M6 M8 M14 …M12M10

M36

EVALUATION

EvaluationEvery 6 months

for 3 yrs

M72

EVALUATION

TDM

PET

Biological studies (MRD)BloodBM

M2: every 6 months

: M12

M36

: M6,12,18, 24, 30

Before ASCT

Before R-DHAP

: M42, M48

: every yearM72

: M12, 24 : M48

R-DHAP* or R-DHA-Carboplatin or R-DHA-Oxaliplatinum

Etude LyMA

Andersen, N. S. et al. J Clin Oncol; 27:4365-4370 2009

Patients en RC clinique

Patients avec rechute clinique après

Nested-PCR

sang MO Neg Pos Ritu Rechute clinique

Remission Duration according to MRD Status after Induction - pooled Arms -

n = 178

MRD: OUI mais…

• Quelle technique ? (PCR, CMF ..)• A quel moment faire la MRD ?• MRD pour un traitement préemptif de la

rechute ?• Quel seuil pour traiter ?• MRD biologique ou MRD iconographique ?

Résultats – FDG-TEP lors du bilan initial

Détermination des SUV

Hétérogénéité inter et intra-individuelle

SUV max médiane* 8,6 (1,7-18,8)Gradient SUV** médiane 4,4 (0,2-17,5) >5 16 (46%) >10 4 (13%)

* déterminées chez 38 patients ** déterminées chez 35 patients

A

B

Bodet-Milin et al eur j nucl med mol imaging, 2010

Résultats – Analyse des facteurs pronostiques

Score pronostique : IPI - SUVmax:

SSEFavorable (n= 9):

aucune rechute ni décès

Intermédiaire (n=13):

SSE médiane : 37 mois SG médiane : 40 mois

Défavorable (n=9):

SSE médiane = 22 mois SG médiane = 22 mois

Bodet-Milin et al eur j nucl med mol imaging, 2010

Des nouveaux outils

Mais aussi des nouvelles molécules:

Qui est posé sur la benchside et qui ira (peut-être) jusqu’au bedside ?

Efficacité prouvée en Phase III avec AMM:Torisel (temsiolimus)

Efficacité prouvée cliniquement:Immunothérapie: GA-101Radio-immunothérapie: ZevalinInhibiteur du protéasome: VelcadeLénalidomideBendamustine

Efficacité biologiqueHDACInhibiteurs du cycle cellulairePeptides agissant sur les voie la régulation de l’apoptose (ABT-

737)BTK inhibiteur ++

MERCI


Pr Le Gouill Steven, Service d’hématologie clinique, Nantes; France.

Documents

Lymphome à cellules du manteau, les lignes bougent !