Limportanza di trattare le piccole vie aeree nellasma e
nella BPCO
Zona
di C
ondu
zione
Zo
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di tr
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ione
e
Resp
irato
ria
Generazioni
Trachea
Diametro (cm)
Lunghezza (cm)
Numero Area totale sezione (cm2)
Bronchi
Bronchioli
Bronchioli terminali
Bronchioli respiratori
Dotti alveolari
Sacchi alveolari
0
1
2
3
4
5
16
17
18
19
20
21
22
23
1.80 12.0 1 2.54
1.22 4.8 2 2.33
0.83 1.9 4 2.13
0.56 0.8 8 2.00
0.45 1.3 16 2.48
0.36 1.07 32 3.11
0.06 0.17 6x104 180.0
0.05 0.10 5x105 103
0.04 0.05 6x106 104
Dimensioni delle piccole vie aeree
Dimensioni delle piccole vie aeree
vie respiratorie
vie di conduzione
Confronto dimensionale tra lestensione delle vie aeree di conduzione e quelle respiratorie
Dimensioni delle piccole vie aeree
Le piccole vie hanno dimensioni complessive superiori a quelle delle grandi vie
Recettori nelle piccole vie aeree
Distribuzione di sub-tipi di recettori muscarinici (A) e di recettori adrenergici (B) nelle varie sezioni delle vie aeree umane (differenti scale in A e B).
Da: Ikeda T, et al. British Journal of Pharmacology (2012) 166 18041814.
I recettori dei glucocorticoidi sono distribuiti su tutte le vie aeree da quelle delle vie aeree superiori a quelle inferiori
Punti chiave Le vie aeree pi piccole rappresentano di gran lunga la parte maggiore delle vie aeree I recettori per i farmaci hanno distribuzioni differenti a seconda della classe: I recettori muscarinici (di tipo M3) abbondano nelle vie aeree pi grandi e meno nelle vie aeree pi piccole
I recettori adrenergici beta2 sono maggiormente presenti nelle piccole vie aeree
I recettori per i glucocorticoidi pi uniformemente distribuiti
The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Contoli M, Bousquet J, Fabbri LM, Magnussen H, Rabe KF, Siafakas NM, Hamid Q, Kraft M.
Allergy 2010; 65: 141151
Come misurare le piccole vie aeree
Tanaka H, et al. Allergology International (2004) 53: 16
HRCT effettuata durante asma acuto. Sono visibili opacit a vetro smerigliato (a) e opacit nodulari collegate alle terminazioni dei bronchioli (b, frecce)
Il gold standard delle piccole vie
Altri metodi per misurare le piccole vie
La OSCILLOMETRIA forzata richiede la cooperazione passiva, un metodo non-invasivo per misurare RESISTENZE respiratorie: le resistenze a 5 Hz (R5) e quelle a 20 Hz (R20) riflettono le reesistenze totalie centrali rispettivamente per cui un aumento della differenza R5-R20 pu essere considerato un indice di disfunzione delle piccole vie.
Lossido di azoto (NO) nellesalato, misurato a diversi flussi aumentato nei soggetti con infiammazione intra-polmonare. Tramite una variazione dei flussi possibile separare lNO prodotto dalle vie aeree centrali (bassi flussi) e quello generato dalle regioni alveolari (alti flussi)
La distribuzione dei gas nei polmonai pu essere analizzata misurando I cambiamenti nella concentrazione di N2 durante la fase espiratoria di una manovra di capacit vitale seguitaa da un singolo respiro di Ossigeno al 100%. Misure sono la closing capacity (CC), closing volume (CV), il nitrogen slope of phase III: un aumentato CC o CV riflette AIR TRAPPING legato al restringimento o alla chiusura delle piccole vie [Al-Bazzaz, 1979].
Altri metodi per misurare le piccole vie
Un nuovo vecchio problema
Hogg JC, Macklem PT, Thurlbeck WM N Engl J Med 1968; 278:1355-1360
Site and Nature of Airway Obstruction in Chronic Obstructive Lung Disease
We have wedged a small catheter in airways 2 to 3 mm in diameter in excised human lungs to have measure airway resistance central (Rc) and peripheral (Rp) to this site. In 7 patients with emphysema Rp was increased from 4 to 40 times. Rp was also increased in one case of bronchiectasis and another of bronchiolitis. In all, Rc scattered around the normal value. Bronchographic and histologic studies showed that Rp was increased because of mucus plugging, narrowing and obliteration of the small airways. Disease of small airways may be common to various chronic obstructive lung diseases. Because Rp is normally so small, there may be considerable obstruction in peripheral airways that would affect ventilation distribution and gas exchange but would have little effect on function tests designed to reveal obstruction. When total airway resistance is elevated to a clinically detectable level by disease in the small airways, obstruction is much more severe than is generally recognized.
Gi nei primi anni 60 Macklem et al osservarono che cerano 2 siti di resistenze delle vie aeree. Liniziale e verosimilmente il maggior sito di ostruzione nelle malattie ostruttive respiratorie nelle vie aeree di meno di 2-3 mm di diametro (Hogg, Macklem, Thurlbeck, 1968). Siccome le piccole vie aeree normalmente contribuiscono con meno del 30% al totale delle resistenze delle vie aeree (Macklem & Mead 1967), anormalit possono insorgere in questi siti prima che i comuni test di PFR possano segnalare alterazioni (Cochrane GM, et al., 1974).
William Briscoe, Jere Mead, Ewald Weibel, Sol Permutt, Peter Macklem, Dick Riley and Domingo Gomez 1966
J.C. Hogg
Le piccole vie aeree nellasma
In asma, tutto lalbero bronchiale mostra infiammazione
(A) Grandi vie aeree. (B) Piccole vie aeree in asma, con evidenza di cellule infiammatorie. AL = airway lumen; E = epithelium; SM = smooth muscle
Lostruzione periferica presente in asma
Anderson, Zajda, and Lipworth / Ann Allergy Asthma Immunol 109 (2012) 185189
69,9%
63,5%
64,6%
Le resistenze delle piccole vie aeree (R5-R20) misurate in 3 gradi di severit dellasma bronchiale
Lossido nitrico alveolare correla con i sintomi
Lehtimaki L et al. Eur Respir J. 2002; 20: 841-845
p=0.032
p=0.012 p=0.453
A(NS): asmatici con sintomi notturni A(no NS): asmatici senza sintomi notturni C: Controllo (soggetti non asmatici)
Conc
entr
azio
ne d
i NO
alv
eola
re
Il fenotipo di asma grave con Frequenti Riacutizzazioni correla pi con indici di compromissione delle piccole vie (desunti dal Volume di Chiusura, CV/CC e CC/TLC) che con altri parametri funzionali.
in t Veen JCC et al. Am J Respir Crit Care Med 2000 (21)
0 FEV1
% d
el p
rede
tto
150
175
200
75
50
p = 0,54
Asma difficile (frequenti riacutizzazioni)
Asma stabile
25
100
125
TLC FRC RV RV/TLC dN2 CV/VC CC/TLC
p = 0,40 p = 0,99
p = 0,26 p = 0,21
p = 0,23
p = 0,024
p = 0,030
Negli asmatici le cellule infiammatorie sono presenti nelle piccole e grandi vie aeree
Hamid Q et al. JACI 1997 (6)
0 < 2
Cellu
le p
ositi
ve/m
m2
300
400
500
600
200
100
> 2 < 2 > 2 < 2 > 2 < 2 > 2 Diametro interno vie aeree (mm)
Soggetti asmatici
Cellule T (CD3)
Eosinofili (MBP)
Eosinofili attivati (EG2)
Mastociti (Triptasi)
p < 0,05
Punti chiave Le vie aeree pi piccole sono coinvolte fortemente
nellasma Infiammazione misurabile anche nelle piccole vie Le piccole vie con alterate maggiormente in asmatici pi
gravi, come i soggetti con frequenti riacutizzazioni Pertanto le piccole vie sono un necessario bersaglio della
terapia anti-asmatica
Le piccole vie aeree nella BPCO
Piccole vie aeree e BPCO
Meccanismi alla base della limitazione del flusso aereo nella BPCO
Small airways disease Infiammazione delle vie
aeree Fibrosi Occlusione del lume Aumento della resistenza
al flusso
Distruzione del parenchima
Perdita di attacchi alveolari
Riduzione del ritorno elastico
LIMITAZIONE DEL FLUSSO AEREO
GOLD Guidelines 2016 Update
Linfiammazione cronica causa modifiche strutturali e restringimento delle piccole vie aeree. La distruzione del parenchima polmonare, anche questo causato da processi infiammatori, porta a perdita degli attacchi alveolari a livello delle piccole vie aeree e riduzione del ritorno elastico. Questi cambiamenti riducono la capacit delle vie aeree di rimanere pervie durante lespirazione.
La bronchiolite sempre presente nei fumatori
Fraig M et al. Am J Surg Pathol 26(5): 647653, 2002.
Piccole vie aeree in BPCO
Hogg JC. Lancet 2004; 364: 70921
Piccola via aerea normale Piccole vie aeree in BPCO
Formazione di tappi di muco Ipertrofia del muscolo liscio Ispessimento della membrana basale Perdita di attacchi alveolari Riduzione del lume
Unelevata quota di pazienti BPCO presenta anomalie periferiche
Caratteristiche riscontrabili allHRCT in pazienti BPCO: i soggetti con alterazioni delle piccole vie rappresentano il 90%
Gupta PP et al. Singapore Med J 2009; 50 (2) : 193
Parametri spirometrici e alterazioni piccole vie
Le resistenze periferiche incrementano in funzione dei livelli di ostruzione, misurati tramite FEV1)
differenza significativa vs fumatori sani di
