LE POINT SUR LES INTERACTIONS

ENTREINFECTION VIH PARASITOSES

Oliver Bouchaud

CHU Avicenne & U P13, Bobigny et IMEA

protozooses

paludisme

Les différentes interactions

Impact du VIH sur le paludisme Impact du paludisme sur le VIH Impact VIH et paludisme sur la grossesse Impact pharmacologiques des

antipaludiques et anti-rétroviraux • Efficacité croisée• Interactions pharmacocinétiques

Epidémiologie

Prévalence : 40 millions• PVD : 95%

Incidence : 4,3 millions/an

Mortalité : 3 millions • Afrique sub-Sahara : 60%• Enfants <15 ans : 380 000

(UNAIDS 2006)

Incidence : 350-500 millions/an

• Afrique sub-saharienne : 90%

Mortalité : 1 à 2,5 millions/an • Afrique sub-Sahara : 80% • Enfants <5ans : 75%

(WORLD MALARIA REPORT 2005)

VIH/SIDA PALUDISME

paludisme

Réponse immunitaire complexe humorale et cellulaire (Ly T4)

2 faciès de transmission• Stable endémique

Prémunition – Fragile et difficile à acquérir– Portage asymptomatique – Clairance parasitaire

• Instable épidémiquePas de prémunition Morbi-mortalité

1. Impact du VIH sur le paludisme

Premières études : avant 2000

• La plupart : absence de lien significatif, discordances

• Nombreux biais

études avant 2000

Référence

Période

d'étude

Lieu

Type

Population

Taille de

l'échantillon

Prévalence

parasitémie

VIH + VIH - VIH + VIH -

Nguyen-Dinh 87

1986

Zaïre/RDC

(urbain)

Transversale

< 13 ans

consultants à l'hôpital

40

1006

37.5%

52.2%

Simooya 88

1987

Zambie

(urbain)

Transversale

>11 ans

sympt. évocateurs paludisme

28

142

29%

42%

Muller 90

87-89

Ouganda

(urbain)

Revue de cas

< 8ans

testés pour le VIH

202

216

17.3%

18.5%

Muller 90

87-89

Ouganda

(urbain)

Revue de cas

13ans

testés pour le VH

737

372

19.3%

15.6%

Colebunders 90

86-87

Zaïre/RDC

(urbain)

Cohortes

Transfusés de tout âge

438

702

14.8%

10.5%

Allen 91

86-87

Rwanda

(urbain)

Transversale

Femmes 18-35 ans,

cs prénatale ou pédiatrique

955

2371

9.1%

9.3%

Greenberg 91

87-88

Zaïre/RDC

(urbain)

Cohortes

Enfants 5-21 mois

838

4134

4.7%

3.3%

Impact du VIH sur le paludisme

Etudes après 2000

• Moins de biais• Tendance à un lien significatif• Etudes pivots :

zone endémique (faciès stable Ouganda)– Whitworth, Lancet 2000

– French, AIDS 2001

zone épidémique (faciès instable Afrique du Sud )– Grimwade Ped Infect Dis J 2003, Grimwade AIDS 2004, Cohen

CID 2005,

études pivotsRéférence WHITWORTH FRENCH Période 1990-1998 oct 95-juin 98 Lieu Ouganda (rural, endémique) Ouganda (rural +urb, hyper endémique) Type Prospectif (VIH+ vs VIH-) Prospectif (selon taux de CD4) Population 15-81 ans; 250h/234f; 25 séroconv 19-67 ans; 70%f; 835 VIH1 suivis

VIH- VIH+ CD4 (VIH+) VIH- CD4 (VIH+) 237 pat. 247 pat. >500 200-500 <200 n = ? >500 200-500 <200

Visites routines (asymptomatique) Nb total visites

4097

3123 (-30%)

1134

680

288

368

477

557

568

Parasitémie + (%) 6,3 11,8 10,8 13,4 13,5 9,5 10,5 10,4 8,8 OR 1 1.81 1 1.37 1.48

p <0.0001 0.089 ns ns ns ns Accès Clin. (%) 0,7 2 0,08 2,4 4,2

OR 1 2.56 1 3.23 6.12 p 0.0003 0.0002

Cut off parasit. 1,25 plasm X10.9L Tous frottis + Visites intermédiaires (évènement fébrile) Nb visites (%PY) 155 235 203 281 525 n/a 76 215 465 Nb visites RR 1 1.54 1 1,44 2,63

p <0.001 <0.001 Accès Clin. (%PY) 2,8 8,6 5,8 9,5 20,6 2,24 5,33 8,97

OR 1 3,11 1 1,96 3,86 p <0.001 <0.001 <0,001

Cut off parasit. 50 plasm /200GB (2plasmX10.9L) 2,8 X 10.9/L (75ème percent. des sains)

WHITWORTH 2000 : Ouganda VIH+ vs VIH-

FRENCH 2001 : Ouganda (endémique), cohorte VIH+

Patients asymptomatiques

Patients symptomatiques

Densité parasitaire en fonction des CD4 et des manifestations palustres

Grimwade 2004 : Afrique du Sud (épidémique),

VIH+ vs VIH-

Impact du VIH sur le paludisme :

effet sur la réponse au traitement Efficacité des traitements antipaludiques

• Diminuée ? femmes enceintes VIH + vs VIH- Parise ME, Am J Trop Med Hyg 1998

• Réinfections plus fréquentes après TTT efficace Kamya JID 2006

Résistance• Moins bonnes réponses en faciès stable sur souches de Pf

résistantes (?)Hewitt AIDS 2006, Shah JID 2006

• Impact de la surconsommation en antipaludiques chez VIH+ (plus d ’épisodes fébriles) ??

• Impact du CMX sur la résistance au Fansidar® ??

Impact du VIH sur le paludisme :

effet des TTT VIH sur le paludisme

CMX quotidien fréquence des épisodes fébriles (Ouganda)

Mermin Lancet 2006

HAART fréquence des accès palustres

Mermin Lancet 2006

• Impact négatif des IP ?? récepteurs CD36 (impliqués dans l’immunité antipalustre) par

diminution de la clairance des GR infectés Nathoo Lancet 2003

Impact du VIH sur le paludisme

synthèse Une des premières causes de morbi-mortalité du

sujet VIH : TB, infections bactériennes, paludisme (Seyler, Antivir Ther 2003; Holmes, CID 2003

Parasitémie Plus fréquente faciès instable/ épidémique

Plus élevée faciès stable/ endémique

Inversement corrélée au taux de CD4

Accès cliniques Plus sévères faciès instable/

épidémique

jeunes enfants et adultes

Plus fréquents faciès stable/ endémique

Effet réversible sous HAART

2. Impact du paludisme sur le VIH

Pourquoi se poser la question ?

• Charge virale : augmentée en cas d'IO (HSV, TB…) (Goletti, J Immunol 1996)

• Paludisme : stimule l'inflammation (Th1, TNFα) et la réplication virale dépend des cytokines inflammatoires

• Pronostic du VIH/SIDA : dépend de la charge virale

Impact du paludisme sur le VIH :a. effet sur la charge virale

Etudes in vitro : culture cellulaire VIH-1 stimulée par Antigène de

P. falciparum

Élévation de la charge virale

Médiation TNF α +++, +/- IL 6

Xiao, J Infect Dis 1998

Impact du paludisme sur le VIH : a. effet sur la charge virale

Etudes cliniques : charge virale augmentée

jusqu'à 7 fois de façon stable mais transitoire réversible sous antipaludique en lien avec les taux de TNFα, IL6

• Mais impact clinique et sur la transmission inconnu

Hoffman, AIDS 1999; Freitag, J Infect Dis 2001; Kublin, Lancet 2005

HOFFMAN 1999 : Malawi (endémique)

Patients avec paludisme vs donneurs de sang (aparasitémique)

Impact du paludisme sur le VIH :

b. effet sur le diagnostic du VIH

Risque de faux positifs des sérologies VIH

Watt CID 2000

3. impact VIHpaludisme surla grossesse

Chez la mère• Parasitémie

Plus fréquente Plus élevée : sang / placenta / cordon

Bloland, AIDS 1995; Steketee, AJTMH 1996; Verhoeff TMIH 1999

• Manifestations cliniques du paludisme Moins de formes asymptomatiques Plus de formes sévères

Van Eijk, AIDS 2003

impact VIHpaludisme surla grossesse

Chez la mère• Le risque de paludisme n'est plus dégressif avec la

parité si co-infection VIH

Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001; Ladner, Am J Trop Med Hyg 2002

• Le traitement présomptif intermittent moins efficace?

nombre de prises ? : 3 voire mensuelle ?

quelle molécule ? : fansidar, méfloquine, dérivés artémisinine?Verhoeff, Trop Med Int Health 1999

impact VIHpaludisme surla grossesse

Chez la mère anémie gravidique

Van Eijk, Am J Trop Med Hyg 2001

• Charge virale : dans le sang jusqu'à 7 mois en post-partum sur placenta (liée à la parasitémie

placentaire)

Kapiga, J Acquir Immune Defic Syndr 2002; Mwapasa, AIDS 2004

impact VIHpaludisme surla grossesse

Chez l'enfant• RCIU• Petits poids de naissance, prématurités• Mortalité post néonatale

Bloland, AIDS 1995; Ayisi AIDS 2003; ter Kuile, AJTMH 2004

transmission verticale du VIH : données discordantes Parasitémie faible activation immunitaire protecteur ?Parasitémie élevée altération barrière HP délétère ?

Ayisi, Emerg Infect Dis 2004 ; Meshnick JID 2006

risque transmission VIH transfusionnel c/° l’enfant Greenberg, JAMA 1988

Efficacité croisée antipaludiquesantirétroviraux

• Effet antirétroviral des antipaludiques (chloroquine…)

Sperber, Clin Ther 1997; Boelaert J Clin Virol 2001; Savarino, AIDS 2001

• Effet antipaludique des médicaments utilisés les patients VIH+ :cotrimoxazole, atovaquone… IP

Iyer, Lancet 2001

conclusion

Recoupements épidémiologiques : risque co-infection• Afrique sub-saharienne +++• Population à risque :

Adultes avec peu de CD4, Femmes enceintes, Enfants

Preuves d'interactions physiopathologiques parasitémie & manifestations cliniques inversement

corrélées CD4 charge virale VIH en cas d'accès palustreInfluence délétère sur la grossesse : mère / fœtus /

nouveau-néImpact sur la transmission ???

Conclusion

Recherche complémentaire urgente !!!

• Impact clinique du paludisme sur le VIH ?

• Traitement Présomptif Intermittent antipaludiqueFemme enceinte (régime, séquences)Extension d’indications ?

• Interactions thérapeutiques +++

Autres protozooses

babésiose

Très peu de données Qq cas isolés

• Plus sévères, durée d’évolution >• > recrudescence

TTT plus long • Cyclines, clinda, quinine, azithro

leishmanioses

2èm protozoose IO après toxo L infantum ++

• L donovani (Asie SE), L chagasi (Am sud)• Leishmanies à tropisme cutanée

< 200 CD4 ++ Impact surtout sur L viscérale (LV) mais

• Dissémination cutanée ds LV et viscérale ds LC Primo inf ou réactivation (IO au sens strict) Y penser qd T° au lg cours si séjour en Z

d’endémie même ancien

Leishmanioses (2)

Tableau clinique idem IC (T° + HSPM + pancytopénie + AEG)

Tableaux atypiques• Clinique : atteinte peau et (presque) tous les

organes décrits : poumon, GI, sérites• Parasito :

« septicémie » (> 50% / rare c/° IC) sérologie NEG (50%)

Leishmanioses (3)

Diagnostic• Idem IC (sf sérologie)• Culture + : 55 à 88%• PCR + : 82 à 98%• Intérêt hémoconcentration

TTT• Efficacité très liée à immunité TTT standard moins

efficace (40= 65%) + rechutes++• Pentamidine / ampho B & ampho B liposomal

miltéfosine ?

• Prophylaxie II indispensable tant que ID perisiste seuil d’arrêt ?

Maladie de Chagas IO reconnue (Amérique sud !!)

• < 200 CD4 Impact sur réactivation surtout

• Méningo-encéphalite ++ (substance blanche ++) Nécroses +/- hémorragiques +/- pseudo tumoral Dtic : toxo

• Myocardite : trbles rythme +/- IC T cruzi présents ; svt nombreux

• culture /PCR / biopsies +/- xénodiagnostic TTT : nifurtimox / benznidazole

• Peu de données chez VIH : schéma ?• Intérêt association itraco ou fluconazole ? • Intérêt HAART ++ !!

Trypanosomose africaine

Très peu de données Rien d ’évident 1 étude (Congo)

• 14 non VIH guéris• 4 VIH : 3 DC + 1 aggravation

Autres protozooses Qq cas de tableaux de LV chez VIH+ dus à des

trypanosomes habituellement non pathogènes chez l’homme

Infections à amibes libres• Qq cas chez VIH

évolution + rapide (encéphalite granulomateuse)Formes cutanées disséminées

Protozooses intestinales• microsporidioses : IO reconnue / Z tropicale• giardiose : impact pas évident sf échecs aux TTT plus

fréquent• cryptosporidiose, isosporose : IO reconnues• Cyclosporose : idem

helminthoses

schistosomoses

granulome CD4-dépendant impact limité

• praziquantel moins efficace moindre réduction charge parasitaire réinfection plus facile

• risque de transmission du VIH si schisto urogénitale (femmes ++, homme ?)

cestodoses

cysticercose• très peu de données• kystes géants + fréquents ?

4 cas de cysticercose dus à Taenia crassiceps

1 évolution « fulminante » d’échinococcose alvéolaire c/° VIH

strongyloidose

impact attendu • formes invasives par hyperinfection si déficit

immunitaire• mais pas retrouvé !!

1 étude montrant moins de production de larves dans le TD (auto-infestation) c/° VIH+

filarioses

onchocercose : • pas d’impact retrouvé

épidémio efficacité du TTT

• lésions cutanées plus importantes ?

filariose lymphatique• plus fréquente c/° VIH (2 études) ??

loase : ??

conclusion peu de données

impact surtout avec les protozooses• paludisme : impact réciproque mais de

découverte tardive• leishmaniose • maladie de Chagas• protozooses intestinales

Conclusion 2

pas grand chose avec les helminthoses• schistosomose : impact sur transmission

d’ordre « mécanique » (inflammation) ?• strongyloidose : impact attendu non retrouvé• filariose lymphatique : inattendu à

confirmer

1 article de synthèse (2 parties) : Karp CL et al. CID 2007; 45 : 1208-13 et 1214-20