LAPORAN JURNALA Prospective Study of Dietary Fat Consumption and
Endometriosis Risk
Disusun Oleh :1. Dwi Putra Haliim (G1A211028)2. Nur Huda Satria
K.(G1A211029)3. Tantri Sopia Sagita(1010221058)
Pembimbing :dr. Adi Setyawan P., Sp.OG (K.Fer)
SMF ILMU KEBIDANAN DAN PENYAKIT KANDUNGANRSUD PROF. DR. MARGONO
SOEKARJOPURWOKERTO
2011HALAMAN PENGESAHAN
A Prospective Study of Dietary Fat Consumption and Endometriosis
Risk
Diajukan Untuk Memenuhi Sebagian Syarat Ujian Kepaniteraan
Klinik Ilmu Kebidanan dan Penyakit KandunganRSUD Prof. Dr. Margono
Soekarjo Purwokerto
Disusun oleh :1. Dwi Putra Haliim (G1A211028)2. Nur Huda Satria
K.(G1A211029)3. Tantri Sopia Sagita(1010221058)
Telah dipresentasikan
Pada Tanggal : September 2011
Menyetujui
dr. Adi Setyawan P., Sp.OG (K.Fer)
Penelitian Prospektif Mengenai Diet Konsumsi Lemak dan Faktor
Risiko Endometriosis
Latar Belakang : Endometriosis adalah gangguan ginekologis umum,
tetapi misterius, beberapa faktor risiko yang dapat dimodifikasi
telah diidentifikasi. Konsumsi minyak ikan berkaitan dengan
perbaikan gejala dalam studi pada wanita dengan dismenor primer dan
dengan penurunan faktor risiko endometriosis pada studi
autotransplantation hewan.Metode : Untuk menyelidiki hubungan
antara diet asupan lemak dan faktor risiko endometriosis, kami
menganalisis selama 12 tahun menggunakan data prospektif dari The
Nurses Health Study II yang dimulai pada tahun 1989. Diet lemak
dinilai menggukanan kuesioner frekuensi makanan pada tahun 1991,
1995, 1999. Kami menggunakan cox proportional hazard models yang
disesuaikan untuk asupan energi total, paritas, ras, dan indeks
massa tubuh pada usia 18 tahun, dan rerata asupan lemak dinilai
secara kumulatif menggunakan tiga kuesioner diet.Hasil : Dari
586.153 orang per tahun yang diteliti, terdapat 1.199 kasus
endometriosis yang dikonfirmasi melalui laparoskopi. Meskipun
konsumsi lemak total tidak berhubungan dengan risiko endometriosis,
wanita dengan konsumsi seperlima tertinggi asam lemak omega 3
rantai panjang memiliki kemungkinan 22% lebih rendah untuk
terdiagnosis endometriosis dibandingkan dengan konsumsi seperlima
terendah. [95% confidence interval (CI) = 0.620.99; P-value, test
for linear trend (Pt) = 0.03].Selain itu, wanita dengan asupan
kuantil tertinggi lemak tak jenuh-trans memiliki kemungkinan 48%
lebih tinggi untuk terdiagnosis endometriosis (95% CI = 1.171.88;
Pt = 0.001)Kesimpulan : Data ini menunjukkan bahwadiet lemak dari
tipe tertentu berkaitan dengan kejadianendometriosisyang
dikonfirmasi melalui laparoskopi, dan bahwahubungan tersebut dapat
menunjukkanfaktor risiko yang dapat dimodifikasi. Bukti ini juga
menyediakan hubungan penyakit lain yang mendukung upaya untuk
menghilangkan lemak trans dari minyak terhidrogenasi dari suplai
makanan.Kata Kunci : endometriosis/ studi kohort/ diet/
epidemiologi/ lemakPendahuluanEndometriosis adalah penyebab utama
ketiga rawat inap kasus ginekologidi Amerika Serikat (Eskenazi dan
Warner, 1997). Meskipun angka morbiditas dan biaya perawatan
kesehatan yang terkait dengan endometriosis cukup tinggi, penyebab
penyakit ini belum diketahui secara pasti dan hanya sedikit faktor
risiko yang dapat diidentifikasi. Patofisiologi dari penyakit ini
meliputi hormon, anatomi, genetik, imunitas dan faktor inflamasi.
Risiko dapat berkaitan dengan faktor yang meningkatkan volume,
frekuensi dan durasi dari menstruasi retrograd dan memicu
terjadinya implantasi dan perkembangan plak endometrium (Oral dan
Arici, 1997). Faktor diet makanan telah menjadi faktor utama yang
meningkatkan jumlah pasien endometriosis. Sayangnya hanya ada
sedikit bukti ilmiah yang mendukung hipotesis ini. Hanya terdapat
satu uji coba hewan yang secara langsung meneliti hubungan antara
diet dan angka kejadian endometriosis (Covens et al., 1988), yang
mengatakan bahwa minyak ikan dapat menginduksi regresi pada operasi
yang disebabkan oleh endometriosis. Dalam sebuah penelitian yang
berfokus pada asupan makanan, endometriosis yang dikonfirmasi
melalui laparoskopi secara positif berkaitan (berbanding lurus)
dengan konsumsi daging merah [rasio odds (OR) = 2,0, 95% CI =
1,4-2,8] dan berbanding terbalik dengan sayuran hijau saat ini (OR
= 0,3; 95% CI = 0,2-0,5) dan konsumsi buah (OR = 0,6; 95% CI =
0,4-0,8). Namun, studi ini tidak mengamati secara signifikan
keterkaitan dengan asupan mentega, margarin atau minyak (Parazzini
et al., 2004). Selain itu, pada penelitian organoklorin dan risiko
endometriosis, diketahui tidak ada hubungan antara makanan tertentu
dengan data yang dikumpulkan berdasarkan hipotesis potensial
organoklorin (Heilier et al., 2007).Terdapat literatur yang
menunjukkan hubungan antara faktor diet makanan dan proses
fisiologis atau gejala yang diyakini berkaitan dengan
endometriosis. Kontraktilitas otot polos, estrogen, peradangan,
metabolisme prostaglandin dan siklus menstruasi adalah beberapa
faktor yang mungkin berkontribusi dalam terjadinya endometriosis
dan dapat dipengaruhi oleh diet. Misalnya, dietasam lemak tertentu
diketahui mempengaruhi tingkat sirkulasi IL-6 dan penanda inflamasi
lain yang ditemukan di tingkat yang lebih tinggi di antara wanita
dengan endometriosis (Baer et al., 2004). Juga, hubungan yang
berbanding terbalik antara suplementasi minyak ikan dan tingkat
sirkulasi dari prostaglandin seri 2 dan gejala inflamasi telah
diamati (Bartram et al., 1993). Selain itu, dalam penelitian
double-blind yang melibatkan suplementasi minyak ikan menunjukkan
penurunan yang signifikan dalam dismenore (Harel et al., 1996), dan
penelitian lain mengamati bahwa nyeri haid meningkat dikarenakan
asupan asam alfa-linolenat menurun (Deutch, 1995). Untuk
menindaklanjuti temuan ini, kami menggunakan data dari Nurses
'Health Study II, sebuah penelitian kohort prospektif dari USA
premenopause perawat yang dimulai pada tahun 1989, untuk
mengevaluasi hubungan antara diet konsumsi lemak dan kejadian
endometriosis yang dikonfirmasi melalui laparoskopi.Bahan dan
MetodePopulasi penelitian dan pengumpulan data Data untuk analisis
ini dikumpulkan dalam Nursess kohort Health Study II dari September
1989 sampai 1 Juni 2001. Kuesioner berisi informasi angka kejadian
penyakit dan demografi, biologis, lingkungan dan faktor risiko gaya
hidup terkini dan dikirim dua tahun sekali. Sebanyak 116.607 wanita
dengan rentang usia antara 25-42 tahun dan berada di satu dari 14
distrik di USA telah menyelesaikan kuesioner dasar. Tindak lanjut
dari kohort ini di setiap interval 2 tahun secara konsisten 90%.
Penelitian ini telah disetujui oleh Dewan Tinjauan Kelembagaan
Brigham dan Rumah Sakit Khusus Wanita dan Sekolah Kesehatan
Masyarakat Harvard.Penentuan kasus dan definisi analitikPada tahun
1993, pertama kali wanita ditanya apakah mereka pernah didiagnosis
oleh doktermenderita endometriosis ? Jika 'ya', mereka diminta
untuk melaporkan bahwa telah didiagnosis dan telah dikonfirmasi
dengan laparoskopi.Pertanyaan-pertanyaan ini kembali muncul dalam
setiap kuesioner berikutnya.Pada bulan Maret 1994, kami melakukan
penelitian untuk memvalidasi diagnosis endometriosis yang
dilaporkan sendiridalam penelitian kohort prospektif Nurses 'Health
Study II.Kuesioner tambahan dikirimkan ke 200 wanita yang dipilih
secara acakdari 1.766 kasus yang dilaporkan sebagai insiden
diagnosis.Di antara mereka yang dikonformasi dengan laparoskopi (n
= 105), diagnosis dari endometriosis yang dikonfirmasi dengan
laparoskopi adalah sebesar 96,2%.Namun, wanita-wanita yang
didiagnosis tanpa konfirmasi laparoskopi (n =26), bukti diagnosis
klinis hanya ditemukan sebesar 53,8%.Sebagai bagian dari studi
validasi, permintaan izin untukmeninjau catatan medis juga dikirim
untuk setiap wanita yang diindikasikanbahwa ia telah menjalani
histerektomi selama periode waktu endometriosis.Diagnosis
endometriosis pada saat prosedur bedah dikonfirmasi sebesar 79,6%
(n = 144 / 181).Namun, endometriosis yang merupakan indikasi primer
untuk untuk histerektomihanya 5,5% (n = 9 / 163).Oleh karena itu,
untuk mengurangi besarnya kesalahan klasifikasidan mencegah perancu
dengan indikasi untuk histerektomi, analisis insidensidiagnosis
endometriosis dibatasi pada wanita-wanita yangmelaporkan diagnosis
mereka melalui konfirmasi laparoskopi.Dalam definisi
kasusdibatasi,hubungan antaraendometriosis dan statusinfertilitas
cukup kompleks.Pada awalnya,prevalensiinfertilitas (yang
didefinisikan sebagaisulit hamil dalam waktu > 1 tahun) lebih
besarpada wanita dengankonfirmasilaparoskopi(20%) dibandingkan
antara mereka yangsecara klinisdidiagnosistanpa
konfirmasilaparoskopi (4%),berpotensimenghasilkan lebih
darisamplingyang dinyatakan penyakit tanpa gejala.Karena
endometriosis dengan infertilitas dapat menjadi indikasi penyakit
tanpa gejala sekunder untuk penyebab lain dari infertilitas, faktor
risiko endometriosis dengan infertilitas dapat berbeda dari
endometriosis tanpa infertilitas dalam waktu bersamaan.Oleh karena
itu, kami melihat faktor-faktor secara terpisah pada kedua subtipe
endometriosis (i) kasus denganinfertilitasbersamaanlalu
atautidakdan (ii)kasus dengan infertilitasbersamaan.Dengan
penelitian kohort ini, infertilitas telah divalidasidalam studidari
100 wanitayang dipilih secara acakyang dilaporkan menderita
infertilitas ovulasi 95% darilaporan diriyang dikonfirmasimelalui
catatanmedisreview (Rich Edwardsetal.,1994)Penilaian paparanSebuah
kuisioner frekuensi makanan (FFQ) semi-kuantitatif dengan sampel
lebih dari 130 makanan yang dikonsumsi wanita pada tahun 1991, 1995
dan 1999 digunakan untuk menilai asupan makanan biasa selama
setahun terakhir.Peserta ditanya seberapa sering, rata-rata, mereka
telah mengkonsumsi setiap jenis makanan atau minuman selama setahun
terakhir. FFQ memiliki sembilan tanggapan, mulai dari tidak pernah
atau kurang dari sekali per bulan sampai enam kali atau lebih per
hari. Asupan total dan tipe lemak tertentu per individu dihitung
sebagai jumlah kontribusi dari semua makanan berdasarkan Departemen
data komposisi makanan Pertanian (1993), dengan mempertimbangkan
jenis margarin dan lemak yang digunakan dalam memasak dan
baking.Untuk menghitung persentase energi yang disumbangkan oleh
setiap jenis lemak, kami membagi asupan energi dari masing-masing
lemak dengan asupan energi total. Karena hubungan temporal antara
asupan lemak dan risiko endometriosis tidak jelas, dan pengaruh
pra-gejala diagnostik pada diet tidak diketahui, kami memeriksa
waktu paparan makanan dalam tiga cara.Pertama, kami melakukan
analisis hanya atas dasar di mana makanan itu dilaporkan pada tahun
1991 dikaitkan dengan kasus yang dilaporkan selama periode
follow-up keseluruhan (1991-2001).Berikutnya, kami melakukan
analisis terbaru jika kasus tersebut berhubungan dengan diet yang
dilaporkan baru-baru ini, khususnya, diet tahun 1991 terkait dengan
kasus yang dilaporkan dalam periode follow-up dari 1991 sampai
1995, diet tahun 1995 terkait dengan kasus yang dilaporkan dalam
periode follow-up 1995-1999 dan diet 1999 adalah terkait dengan
kasus yang dilaporkan dalam periode follow-up 1999-2001.Terakhir,
kami melakukan analisis yang terpisah menggunakan rata-rata
konsumsi kumulatif menggunakan masing-masing dari diet tiga laporan
untuk paling mewakili asupan jangka panjang untuk analisis utama
kami (Hu et al., 1999).Secara khusus, asupan tahun 1991 adalah
terkait dengan kasus yang dilaporkan pada periode follow up
1991-1995, asupan rata-rata tahun 1991 dan 1995 terkait dengan
kasus yang dilaporkan pada periode follow up 1995-1999, dan asupan
rata-rata tahun 1991, 1995 dan 1999 adalah terkait dengan kasus
dilaporkan pada periode follow up 1999-2001 untuk menjaga analisis
prospektif secara ketat.Ketiga pendekatan tersebut memungkinkan
kami untuk mengamati setiap perbedaan laten, efek diet jangka
pendek dan kumulatif.Namun, hasil-hasil pengamatan untuk ketiga
pendekatan itu sangat mirip, dan oleh karena itu kami hanya
menyajikan hasil rata-rata asupan kumulatif sebagai metodologi ini
untuk meminimalkan kesalahan pengukuran secara acak dengan variasi
dari waktu ke waktu (Hu et al., 1999).Reprodusibilitas dan
validitas asupan lemak ditentukan dengan FFQ serupa telah dinilai
dalam kohort wanita yang lebih tua (London et al., 1991; Willett,
1998, Willet et al., 2001).Untuk jenis lemak tertentu, koefisien
korelasi Pearson antara asupan energi disesuaikan dengan rata-rata
dua catatan dari diet satu minggu dan dari FFQ yang berkisar antara
0,48 sampai 0,73 (0,57 untuk lemak total dan 0,68 untuk lemak
jenuh), dengan koreksi untuk redaman yang dihasilkan dari kesalahan
acak dalam catatan diet (Willett,1998).Asupan lemak total telah
divalidasi dengan menggunakan perubahan kadar lipid dalam darah
(Willett et al., 2001). Koefisien korelasi Spearman antara
persentase asupan lemak dihitung dari FFQ dan komposisi asam lemak
dari aspirasi lemak subkutan telah mengkonfirmasi bahwa FFQ diukur
asam lemak tertentu dari sumber eksogen cukup baik (r = 0,51 untuk
asam lemak tak jenuh-trans; r = 0,48 untuk asam lemak omega-3
rantai panjang, London et al., 1991).Analisis statistikFolow up
dimulai pada tahun 1991 ketika diet pertama kali diukur.Dari 97.807
wanita yang mengembalikan kuesioner makanan (tahun) 1991, kami
mengeksklusikan wanita yang memiliki asupan energi total yang tidak
masuk akal (< 800 atau > 4200 kkal / hari) atau yang
meniggalkan lebih dari 70 item makanan kosong pada FFQ tahun
1991.Mereka yang melaporkan diagnosis endometriosis atau riwayat
infertilitas sebelum Juni 1991 dikeluarkan dari semua
analisis.Analisis juga dibatasi untuk mereka yang premenopause dan
memiliki uteri yang utuh, karena terjadinya endometriosis setelah
histerektomi atau pada wanita pasca-menopause itu cukup
langka.Wanita dengan diagnosa kanker sebelumnya, selain dari
non-melanoma kanker kulit, juga dikeluarkan. Wanita diikuti dari
kembalinya FFQ dasar sampai mati, diagnosis kanker (selain dari
non-melanoma kanker kulit), laporan diri atas diagnosis
endometriosis melalui konfirmasi laparoskopi, histerektomi,
mulainya menopause atau akhir masa studi.Selain itu, karena
infertilitas begitu kuat berkorelasi dengan diagnosis endometriosis
melalui laparoskopi, kami mensensor pada saat dilaporkan sendiri
infertilitas.Oleh karena itu, dalam semua analisis kelompok
perbandingan kami, terdiri dari wanita dengan tidak didiagnosis
endometriosis maupun infertilitas. Dalam semua analisis, wanita
dikategorikan ke dalam kuantil dari asupan lemak dan risiko
dibandingkan dalam kuantil yang spesifik relatif terhadap kuantil
terendah. Insidensi untuk setiap kategori paparan dihitung sebagai
jumlah insiden kasus dibagi dengan orang-waktu akumulasi.Variasi
waktu model Cox proportional hazards memperlakukan usia dalam bulan
dan diklasifikasikan berdasarkan 2-tahun siklus kuesioner sebagai
skala waktu yang digunakan untuk memperkirakan multivariabel (MV)
rasio tingkat kejadian (RR) dan untuk menghitung interval
kepercayaan 95% (CI), setelah disesuaikan secara bersamaan untuk
variabel perancu potensial. Untuk analisis setiap jenis lemak, kami
memeriksa dua model multivariabel yang berbeda.Model multivariabel
pertama (substitusi energi total) meliputi istilah untuk usia,
tahun kalender, usia saat menarche, panjang siklus menstruasi,
paritas, indeks massa tubuh (IMT) dan asupan energi total.Tidak ada
faktor lain, termasuk aktivitas fisik, kafein, merokok, konsumsi
alkohol atau penggunaan kontrasepsi oral yang diamati untuk menjadi
perancu dan karena itu tidak dimasukkan dalam model multivariabel
akhir.Semua kovariat kecuali untuk usia saat menarche diperbarui
pada setiap siklus kuesioner. Koefisien untuk lemak tertentu dalam
model pertama dapat diinterpretasikan sebagai efek peningkatan
persentasi energi dari setiap jenis lemak sekaligus pengurangan
asupan dengan persentase yang sama dari semua sumber energi lain
sambil menjaga konstan kalori.Model kedua (substitusi karbohidrat)
meliputi istilah tambahan untuk semua sumber energi lainnya,
kecuali karbohidrat.Koefisien dalam model kedua dapat
diinterpretasikan sebagai efek dari peningkatan asupan lemak
tertentu dengan mengorbankan karbohidrat sekaligus menjaga konstan
kalori.Model kedua ini memungkinkan perbandingan langsung dari
besarnya asosiasi dengan risiko endometriosis antara jenis lemak
yang berbeda.Kami juga memperkirakan efek dari mengkonsumsi satu
jenis lemak dengan pemodelan asupan lemak tertentu sebagai variabel
kontinu.Kami menggunakan perbedaan koefisien dari model yang sama
dan matrix kovarians, untuk menghitung risiko relatif dan 95% CI
terkait dengan substitusi diet makanan (Willett, 1998). Tes untuk
tren linier (Rosner, 1993), yang mengevaluasi hubungan linear atau
hubungan dosis-respons antara paparan dan endometriosis, paparan
kategori ordinal dihitung dengan menciptakan sebuah variabel di
mana nilai median masing-masing kategori diberikan kepada semua
peserta dalam kelompok itu.Tes untuk heterogenitas membandingkan
perkiraan efek antara kasus tanpa infertilitas masa lalu atau saat
ini dengan kasus bersamaan infertilitas, dihitung dengan statistik
Wald mengacu pada distribusi X2 dengan 1 derajat kebebasan
(Prentice et al., 1978).Untuk mengevaluasi efek modifikasi oleh IMT
(< 25 dan 25 kg/m2), penggunaan kontrasepsi oral (tidak pernah,
pernah), paritas (nulipara, parous), pemeriksaan dokter dalam 2
tahun terakhir (ya, tidak) dan merokok (pernah, masa lalu, saat
ini), dilakukan analisis bertingkat dan kemungkinan tes rasio
membandingkan model subsitusi karbohidrat dengan efek utama dan
istilah interaksi dengan efek utama saja yang dihitung.Hasil
PenelitianSetelah melalui kriteria eksklusi, total 70.709 wanita
yang berkontribusi dalam analisis ini. Sebanyak 1.199 insiden kasus
endometriosis yang dikonfirmasi melalui laparoskopi yang dengan
tanpa riwayat infertilitas. Hal ini meliputi 970 kasus dengan masa
lalu atau saat ini tidak mengalami infertilitas dan 228 kasus yang
dilaporkan sebagai evaluasi infertilitas selama periode tindak
lanjut yang sama pada laparoskopi yang terkonfirmasi endometriosis.
Wanita dengan asupan lemak total yang lebih tinggi akan cenderung
untuk kelebihan berat badan atau obesitas, seorang perokok aktif,
dan kurang kemungkinannya untuk menjalani pemeriksaan ginekologi
terbaru (Tabel 1).Asupan lemak total tidak berhubungan dengan
endometriosis (Tabel II). Hanya saja, terdapat saran bahwa
peningkatan risiko endometriosis berhubungan dengan asupan lemak
hewani. Wanita dengan asupan lemak hewani pada seperlima teratas
memiliki peningkatan risiko endometriosis sebesar 20% dibandingkan
dengan asupan lemak hewani pada seperlima terbawah. (95% CI =
0.991.45; P-value, test for linear trend (Pt) = 0.06). Namun,
asupan lemak jenuh dan lemak tak jenuh tunggal, komponen utama dari
lemak hewani, tidak berhubungan dengan risiko endometriosis.
Menariknya, asupan asam palmitat, lemak jenuh yang terutama
disumbangkan oleh produk-produk hewani, secara signifikan
berhubungan dengan peningkatan risiko endometriosis ketika semua
komponen makanan lainnya tetap konstan. [RR = 1.52 comparing the
fifth to first quintile of intake (95% CI = 0.942.46; Pt = 0.008;
data tidak ditampilkan)]. Tidak ada asam lemak jenuh (miristat,
stearat) dan tak jenuh tunggal yang lain (oleic, palmitoleic) yang
berhubungan secara signifikan dengan risiko endometriosis (Data
tidak ditampilkan).Asupan lemak tak jenuh-trans berhubungan dengan
peningkatan risiko endometriosis (Tabel II). Hubungan (asosiasi)
ini menjadi kuat ketika protein dan jenis lemak lain ditambahkan ke
perkiraan model yang mempresentasikan peningkatan efek dari lemak
tak jenuh-trans dengan mengorbankan karbohidrat. Nilai
multivariable RR untuk kuantil tertinggi dbandingkan dengan kuantil
terendah adalah 1,48. (95% CI = 1.171.88; Pt = 0.001). Namun,
asupan asam lemak omega-3 rantai panjang berhubungan dengan
penurunan risiko endometriosis. Dalam model substitusi energi
total, asupan tinggi dari asam lemak omega-3 rantai panjang
berhubungan dengan penurunan risiko endometriosis sebesar 23% (95%
CI = 0.640.93; Pt = 0.003; Tabel II). Hubungan ini tidak berubah
dengan pola substitusi karbohidrat, yaitu, ketika asupan protein
dan jenis lemak lain ditambahkan ke model (RR = 0.78; 95% CI =
0.620.99; Pt = 0.03).
Selain itu, kami memperkirakan efek dari mengkonsumsi satu jenis
lemak daripada yang lain (Gambar 1). Mengkonsumsi setiap tambahan
1% energi dari asam lemak omega-3 (contohnya peningkatan 1 sampai
2% dari asupan energi total daripada lemak jenuh, tak jenuh tunggal
atau lemak tak jenuh ganda omega-6), berkaitan dengan penurunan
risiko endometriosis sebesar 50%, meskipun tidak ada dari perkiraan
ini yang signifikan secara statistik. Meskipun demikian, setiap 1%
energi dari asam lemak omega-3, bukan dari lemak trans, berhubungan
dengan penurunan risiko endometriosis mendekati 50% (RR = 0.52; 95%
CI = 0.320.85) dan juga, setiap 1% energi dari lemak trans, bukan
dari lemak tipe lain, berhubungan secara signifikan dengan
peningkatan risiko endometriosis.
Kemudian kami mengevaluasi hubungan antara asupan asam lemak
pada kasus yang dilaporkan tanpa infertilitas dan secara terpisah
pada kasus yang secara bersamaan dilaporkan adanya diagnosis
endometriosis dan infertilitas. Wanita dengan konsumsi lemak tak
jenuh-trans memiliki risiko 48% lebih besar untuk terkena
edometriosis jika kasusnya tanpa infertilitas dan sebesar 78% lebih
besar jika kasusnya dengan infertilitas. Sebaliknya, hubungan
antara asupan omega-3 rantai panjang-dan risiko endometriosis
adalah serupa antara kelompok kasus. Semua tes untuk kecenderungan
linier secara statistik signifikan pada wanita tanpa infertiltas
dan tidak signifikan pada wanita yang secara bersamaan mengalami
infertilitas. Namun demikian, tidak ada uji heterogenitas
(membandingakn efek yang diamati pada wanita tanpa infertilitas
terhadap wanita yang dengan infertilitas) yang signifikan secara
statistik (lowest P-value, test for heterogeneity = 0.22). Hasil
untuk model substitusi energi total adalah serupa (data tidak
ditampilkan). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam risiko
terkena endometriosis pada kasus status infertilitas untuk lemak
tipe lain.
Akhirnya, kami memeriksa apakah ada hubungan diet lemak dengan
endometriosis berbeda menurut indeks massa tubuh (IMT), penggunaan
kontrasepsi oral, paritas, pemeriksaan medis terbaru dan konsumsi
rokok. Hubungan dengan konsumsi lemak tak jenuh-trans berbeda
signifikan pada status konsumsi rokok (P-value, test for
heterogeneity = 0.03); dengan yang sedang merokok memiliki risiko
lebih besar (multivariabel RR untuk kuantil tertinggi dibandingkan
dengan kuantil terendah = 1.61, 95% CI = 1.162.23; Pt = 0.002)
dibandingankan dengan yang tidak pernah merokok (multivariable RR
untuk kuantil tertinggi dibandingkan dengan kuantil terendah =
1.15, 95% CI = 0.931.43; Pt = 0.18). Tidak ada perbedaan signifikan
lainnya yang telah diamati (data tidak ditampilkan).DiskusiDalam
studi prospektif pada wanita premenopause ini, kami mengamati
adanya tingkat diagnosis endometriosis melalui laparoskopi yang
jauh lebih rendah pada wanita dengan konsumsi jangka panjang yang
tinggi dari asam lemak omega-3 rantai panjang. Sebaliknya, konsumsi
lemak tak jenuh-trans, secara potensial, diet dengan konsumsi lemak
hewani yang tinggi berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya
endometriosis. Hubungan ini menyatakan bahwa, diet, faktor gaya
hidup yang bisa diubah secara potensial, dapat menjadi hal yang
penting dalam patogenesis dari endometriosis. Asosiasi tetap
konsisten terlepas dari saat paparan makanan (mulai dari 2 sampai
10 tahun sebelum diagnosis) - menampilkan persamaan laten, jangka
pendek dan efek kumulatif dari diet, meskipun hal ini mungkin
karena diet yang relatif konsisten dari waktu ke waktu.Walaupun
data mengenai hubungan antara asupan diet lemak dan endometriosis
di manusia masih jarang, hasil penelitian kami cukup konsisten
dengan beberapa studi pada hewan. In vitro survival pada sel
endometriosis dari wanita dengan dan tanpa endometriosis terlihat
seperti dipengaruhi oleh kandungan asam lemak yang terdapat pada
media kultur. Kelangsungan hidup sel endometrium itu menurun pada
kultur yang mengandung proporsi tinggi dari asam lemak omega-3
rantai panjang (contoh : eicosapentaenic acid). Namun, kelangsungan
hidup sel endometrium tersebut tidak terpengaruh pada kultur sel
yang mengandung proporsi tinggi dari asam lemak omega-6 rantai
panjang (contoh : arachidonic acid) atau mengandung jumlah yang
sama dari asam lemak omega-3 dan omega-6. Sebuah pola yang sama
untuk kelangsungan hidup eksplan endometrium pada peritoneum akan
konsisten dengan temuan kami.Demikian pula, pada model kelinci yang
diinduksi endometriosis, suplementasi asam alpha-linolenic (sebuah
asam lemak omega-3) dapat menurunkan konsentrasi dari prostaglandin
seri 2 dan diameter implantasi endometrium (Convents et al., 1998).
Selain itu, ligan dari peroxisome-proliferator activated receptor-
(PPAR- ) telah ditemukan untuk menginduksi regresi endometriosis
pada hewan pengerat (Lebovic et al., 2004) dan babon (Lebovic et
al., 2007). Hasil penelitian kami juga konsisten dengan model
tersebut, karena asam lemak trans dapat menurunkan regulasi dari
ekspresi PPAR- sebesar 40% (Saravanan et al., 2005), berbeda dengan
efek peningkatan regulasi oleh asam lemak tak jenuh cis-poly, yang
diyakini sebagai ligan alami untuk PPAR- . (Desvergne and Wahli,
1999; Berger and Moller, 2002). Selain itu, asupan lemak trans
dapat meningkatkan kadar sirkulasi dari beberapa marker inflamasi,
termasuk IL-6 (Baer et al., 2004; Mozaffarian et al., 2004a,b) dan
marker dari aktivasi sistem TNF (Mozaffarian et al., 2004a,b), yang
diyakini terlibat dalam patogenesis endometriosis (Lebovic et al.,
2001).Dalam populasi perawat Amerika Serikat yang terdaftar,
kontributor makanan utama untuk asam lemak omega-3 rantai panjang
meliputi salad kuah, tuna dan ikan gelap, meskipun kontributor
utama asam lemak tak jenuh-trans secara komersial (yaitu jauh dari
rumah) meliputi makanan yang digoreng , margarin dan biskuit. Tujuh
puluh delapan persen dari kontribusi lemak trans diproduksi
industri kemungkinan besar karena hidrogenasi parsial minyak
nabati. Kontributor utama untuk konsumsi asam palmitat berasal dari
produk hewani-daging dan produk susu- yang mungkin mendukung
pengamatan kemungkinan peningkatan endometriosis dengan konsumsi
daging merah lebih besar diamati pada satu-satunya studi manusia
yang dipublikasikan (Parazzini et al., 2004). Dalam studi tersebut,
Parazzini et al., mengumpulkan informasi diet terbaru dari 504
pasangan kasus kontrol dan diamati terdapat peningkatan risiko
endometriosis yang signifikan pada konsumsi daging merah yang lebih
banyak. Namun, penelitian ini termasuk cross-sectional, pengumpulan
data tingkat diet kelompok makanan menggunakan kuesioner yang tidak
tervalidasi yang tidak memungkinkan untuk kuantifikasi dan juga
penyesuaian untuk asupan energi total. Dalam penelitian kami, kami
mengamati adanya peningkatan risiko endometriosis dengan konsumsi
lemak hewani dan khususnya peningkatan risiko yang signifikan
hampir 80% pada asupan asam palmitat. Adanya hubungan yang kuat
dengan konsumsi lemak makanan pada wanita yang belum pernah
melaporkan infertilitas cukup menarik. Kami mempunyai hipotesis
bahwa diet mungkin paling sangat terkait dengan gejala nyeri
panggul kronis pada endometriosis, didukung oleh literatur yang
menunjukkan efek yang menguntungkan dari konsumsi minyak ikan pada
dismenore primer (Deutch, 1995).Kami mengasumsikan bahwa kasus
tanpa infertilitas yang memiliki diagnosis laparoskopi adalah
simtomatik, sebaliknya evaluasi pembedahan tidak akan dilakukan.
Sebaliknya, proporsi yang lebih besar pada wanita yang didiagnosis
selama evaluasi infertilitas akan 'asimtomatik. Hal ini juga
mungkin bahwa wanita yang mengalamai rasa nyeri dibandingkan dengan
sub-fekunditas itu berbeda antara etiologi utama dari gangguan
kontraksi otot polos dan penyimpangan respon inflamasi,
masing-masing, dan jalur ini mungkin dipengaruhi oleh perbedaan
asupan lemak makanan. Meskipun uji statistik untuk heterogenitas
tidak signifikan, hal ini mungkin cukup kuat mengingat ukuran
sampel yang relatif kecil pada kasus infertil.Desain kohort
prospektif pada penelitian ini memungkinkan untuk penulusuran
paparan makanan dan variasi dari jalur diagnostik yang berhubungan
dengan tingkat kejadian endometriosis yang didiagnosis melalui
laparoskopi. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa peningkatan
asupan asam lemak omega-3 rantai panjang dan penurunan asupan
trans-asam lemak tak jenuh merupakan faktor risiko modifiable
pertama yang teridentifikasi untuk endometriosis. Selain itu, bukti
ini menyediakan hubungan penyakit lain yang mendukung upaya untuk
menghilangkan lemak tak jenuh-trans dari suplai makanan.
ENDOMETRIOSIS
PendahuluanEndometriosis adalah kelainan di mana jaringan
endometrium dapat ditemukan di luar kavum uteri. Endometriosis
diperkirakan merupakan kelainan ginekologik yang terjadi pada
sekitar 6-10% wanita. Kondisi endometriosis dapat memicu masalah
klinis serius pada wanita karena dapat berhubungan dengan kejadian
nyeri panggul kronik, dan infertilitas pada wanita usia reproduksi
(Valentine, 2010). Nyeri haid yang disebabkan oleh endometriosis
menyebabkan kaum perempuan sulit melakukan kegiatannya sehari-hari.
Di Amerika Serikat, nyeri haid dialami oleh 30-50% perempuan usia
reproduksi. Sekitar 15 % di antaranya terpaksa kehilangan
kesempatan kerja, bahkan tidak dapat masuk sekolah berhari-hari.
25-30 % penyebab infertilitas primer adalah endometriosis
Endometriosis menjadi penyebab utama ketiga pasien rawat inap pada
kasus ginekologi (Missmer et al., 2010). Endometriosis disebut juga
penyakit misterius, banyak pasien dengan endometriosis, bahkan
endometriosis stadium lanjut sekalipun, dapat mendapatkan
keturunan, namun banyak juga pasien endometriosis ringan, sangat
sulit mendapatkan keturunan; hingga kini penyebab pastinya belum
diketahui. Dalam satu hal para ahli semua sepakat, bahwa
pertumbuhan endometriosis dipicu oleh hormone steroid, terutama
estrogen, sehingga pengobatan medikamentosa bertujuan untuk menekan
produksi hormon estrogen, baik yang dihasilkan oleh ovarium maupun
yang dihasilkan oleh jaringan lemak perempuan gemuk. Lemak
perempuan gemuk dapat menghasilkan estrogen dalam jumlah besar.
(Bazaid, 2010).Endometriosis terjadi pada 10-14% wanita usia
reproduksi dan mengenai 40-60% wanita dengan dismenorhea dan 20-30%
wanita subfertil. Saudara perempuan dan anak perempuan dari wanita
yang menderita endometriosis berisiko 6-9 kali lebih besar untuk
berkembang menjadi endometriosis (Wills et al., 2010).
Endometriosis jarang didapatkan pada orang negro, dan lebih sering
didapatkan pada wanita-wanita dari golongan sosio-ekonomi yang
baik, pada wanita yang tidak kawin, usia muda, dan tidak mempunyai
banyak anak. Penanganan endometriosis baik secara medikamentosa
maupun operatif tidak memberikan hasil yang memuaskan disebabkan
patogenesis penyakit tersebut belum terungkap secara tuntas
(Prawirohardjo, 2007). Salah satu hal yang berperan dalam
patogenesis terjadinya endometriosis adalah faktor diet. Faktor
diet makanan telah menjadi faktor utama yang meningkatkan jumlah
pasien endometriosis. Hanya terdapat satu uji coba hewan yang
secara langsung meneliti hubungan antara diet dan angka kejadian
endometriosis, yang mengatakan bahwa minyak ikan dapat menginduksi
regresi pada operasi yang disebabkan oleh endometriosis. Diet asam
lemak tertentu diketahui mempengaruhi tingkat sirkulasi IL-6 dan
penanda inflamasi lain yang ditemukan di tingkat yang lebih tinggi
di antara wanita dengan endometriosis Selain itu juga, terdapat
hubungan yang berbanding terbalik antara suplementasi minyak ikan
dan tingkat sirkulasi dari prostaglandin seri 2 dan gejala
inflamasi yang berkontribusi dalam penyakit endmetriosis. Namun,
bukti ilmiah yang mendukung hipotesis di atas masih terbatas
(Missmer et al., 2010).
DefinisiEndometriosis adalah satu keadaan dimana jaringan
endometrium yang masih berfungsi terdapat diluar kavum uteri.
Jaringan atau lesi tersebut (endometriosis) memiliki karateristik
selular dan molekular yang sama dengan jaringan endometrium yang
normal (endometrium eutopik). Endometrium dapat berada di dalam
miometrium atau diluar kavum uteri. Bila jaringan endometrium
berada diidalam miometrium, maka disebut adenomiosis, dan bila
diluar kavum uteri disebut endometriosis. Urutan tersering
endometrium ditemukan pada tempat-tempat sebagai berikut : ovarium,
peritoneum, ligamentum sakrouterina, kavum douglasi, dinding
belakang uterus, tuba falopii, plika vesikouterina, ligamentum
rotundum, kolon sigmoid, septum retrovaginal, kanalis inguinalis,
apendiks, umbilikus, serviks uteri, vagina, kandung kencing, vulva,
perineum, parut laparotomi, kelenjar limfe, dan dapat pula
ditemukan pada lengan, paha, pleura, dan pericardium
(Prawirohardjo, 2007; Wills et al., 2010).Pada ovarium biasanya
terdapat di keduanya berupa kista-kista biru kecil sampai kista
besar (sebesar tinju) berisi darah tua menyerupai coklat (kista
coklat atau endometrioma). Darah tua dapat keluar sedikit-sedikit
karena perlukaan pada dinding kista dan dapat menyebabkan
perlekatan antara permukaan ovarium dengan uterus, sigmoid dan
dinding pelvis. Kista coklat dapat mengalir dalam jumlah banyak ke
dalam rongga peritoneum karena robekan dinding kista, dan
menyebabkan acute abdomen (Prawirohardjo, 2007)
Gambar 1. Kista Endometriosis
PatogenesisTerdapat beberapa teori yang menyebabakan terjadinya
endometriosis, diantaranya adalah sebagai berikut :1. Teori
retrograde menstruasiTeori pertama yaitu teori retrograde
menstruasi, juga dikenal sebagai teori implantasi jaringan
endometrium yang viable (hidup) dari Sampson. Teori ini didasari
atas 3 asumsi, yaitu terdapatnya darah haid berbalik melewati tuba
falopii; Sel-sel endometrium yang mengalami refluks tersebut hidup
dalam rongga peritoneum; Sel-sel endometrium yang mengalami refluks
tersebut dapat menempel ke peritoneum dengan melakukan invasi,
implantasi dan proliferasi Penjelasan tersebut diketahui
berdasarkan beberapa penemuan, yakni :a. Penelitian terkini dengan
memakai laparoskopi saat pasien sedang haid, ditemukan darah haid
berbalik dalam cairan peritoneum pada 75-90% wanita dengan tuba
falopii paten.b. Sel-sel endometrium dari darah haid berbalik
tersebut diambil dari cairan peritoneum dan dilakukan kultur sel
ternyata ditemukan hidup dan dapat melekat serta menembus permukaan
mesotelial dari peritoneum.c. Endometriosis lebih sering timbul
pada wanita dengan sumbatan kelainan mulerian daripada perempuan
dengan malformasi yang tidak menyumbat saluran keluar dari darah
haid.d. Insiden endometriosis meningkat pada wanita dengan
permulaan menars, siklus haid yang pendek, dan menoragia (Wellbery,
1999; Overton et al., 2007).Kejadian endometriosis diperkirakan
berhubungan dengan kemampuan proliferasi endometrium yang abnormal.
Hal ini ditunjukkan dengan kemampuan proliferasi jaringan
endometrium di luar kavum uteri yang berada di bawah pengaruh
hormon siklus haid. Gambar 2. Dasar Anatomi dari Menstruasi
RetrogradSel punca / progenitor pada lapisan endometrium
diperkirakan memiliki peran dalam patofisiologi penyakit ini.
Pemikiran tersebut didukung dengan adanya teori yang menyatakan
bahwa bahwa fragmen endometrium yang lepas pada saat menstruasi dan
mengalami menstruasi retrograd selanjutnya dapat mencapai rongga
peritoneum. Pada 6-10% wanita dengan endometriosis, mungkin terjadi
pelepasan sel punca/ sel progenitor dari lapisan basal endometrium
bersamaan dengan fragmen endometrium yang berasal dari lapisan
fungsional pada saat menstruasi. Selanjutnya sel-sel endometrium
tersebut akan mencapai rongga peritoneum dan menempel pada lapisan
peritoneum. Terdapatnya sel punca pada lesi endometriosis di bawah
pengaruh hormon siklus haid diperkirakan akan mendukung kesintasan
lesi endometriosis tersebut. Lesi endometriosis yang didukung
kehadiran sel punca/ sel progenitor diperkirakan dapat bertahan
lama (Valentine, 2010).2. Teori metaplasia seolomikTeori ini
pertama kali diperkenalkan pada abad ke-20 oleh Meyer. Teori ini
menyatakan bahwa endometriosis berasal dari perubahan metaplasia
spontan dalam sel-sel mesotelial yang berasal dari epitel soelom
(terletak dalam peritoneum dan pleura). Perubahan metaplasia ini
dirangsang sebelumnya oleh beberapa faktor seperti infeksi,
hormonal dan rangsangan induksi lainnya. Teori ini dapat
menerangkan endometriosis yang ditemukan pada sebelum pubertas dan
gadis remaja, pada wanita yang tidak pernah menstruasi, serta yang
terdapat di tempat yang tidak biasanya seperti di pelvik, rongga
toraks, saluran kencing dan saluran pencernaan, kanalis inguinalis,
umbilikus, dimana faktor lain juga berperan seperti transpor
vaskular dan limfatik dari sel endometrium (Wellbery, 1999; Ruman,
2003).3. Teori genetik dan imunSemua teori diatas tidak dapat
menjawab kenapa tidak semua wanita yang mengalami haid menderita
endometriosis, kenapa pada wanita tertentu penyakitnya berat,
wanita lain tidak, dan juga tidak dapat menerangkan beberapa
tampilan dari lesi. Penelitian tentang genetik dan fungsi imun
wanita dengan endometriosis dan lingkungannya dapat menjawab
pertanyaan diatas. Kejadian endometriosis dapat ditemukan 6-7 kali
lebih sering pada hubungan keluarga ibu dan anak dibandingkan
populasi umum, karena endometriosis mempunyai suatu dasar genetik.
Matriks metaloproteinase (MMP) merupakan enzim yang menghancurkan
matriks ekstraseluler dan membantu lepasnya endometrium normal dan
pertumbuhan endometrium baru yang dirangsang oleh estrogen.
Tampilan MMP meningkat pada awal siklus haid dan biasanya ditekan
oleh progesteron selama fase sekresi. Tampilan abnormal dari MMP
dikaitkan dengan penyakit- penyakit invasif dan destruktif. Pada
wanita yang menderita endometriosis, MMP yang disekresi oleh
endometrium mengalami resisten (kebal) terhadap penekanan
progesteron. Tampilan MMP yang menetap di dalam sel-sel endometrium
yang terkelupas dapat mengakibatkan suatu potensi invasif terhadap
endometrium yang berbalik arah sehingga menyebabkan invasi dari
permukaan peritoneum dan selanjutnya terjadi proliferasi sel
(Overton et al., 2007).Pada penderita endometriosis terdapat
gangguan respon imun yang menyebabkan pembuangan debris pada darah
haid yang membalik tidak efektif. Makrofag merupakan bahan kunci
untuk respon imun alami, bagian sistem imun yang tidak
antigen-spesifik dan tidak mencakup memori imunologik. Makrofag
mempertahankan tuan rumah melalui pengenalan, fagositosis, dan
penghancuran mikroorganisme yang jahat dan juga bertindak sebagai
pemakan, membantu untuk membersihkan sel apoptosis dan sel-sel
debris. Makrofag mensekresi berbagai macam sitokin, faktor
pertumbuhan, enzim dan prostaglandin dan membantu fungsi-fungsi
faktor diatas disamping merangsang pertumbuhan dan proliferasi tipe
sel yang lain. Makrofag terdapat dalam cairan peritoneum normal dan
jumlah serta aktifitasnya meningkat pada wanita dengan
endometriosis. Pada penderita endometriosis, makrofag yang terdapat
di peritoneum dan monosit yang beredar teraktivasi sehingga
penyakitnya berkembang melalui sekresi faktor pertumbuhan dan
sitokin yang merangsang proliferasi dari endometrium ektopik dan
menghambat fungsi pemakannya. Natural killer juga merupakan
komponen lain yang penting dalam proses terjadinya endometriosis,
aktifitas sitotoksik menurun dan lebih jelas terlihat pada wanita
dengan stadium endometriosis yang lanjut (Ruman, 2003; Overton et
al., 2007).4. Faktor endokrinPerkembangan dan pertumbuhan
endometriosis tergantung kepada estrogen (estrogen-dependent
disorder). Penyimpangan sintesa dan metabolisme estrogen telah
diimplikasikan dalam patogenesis endometriosis. Hal ini bermula
dari aromatase, suatu enzim yang mengubah androgen, androstenedion
dan testosteron menjadi estron dan estradiol. Aromatase ini
ditemukan dalam banyak sel manusia seperti sel granulosa ovarium,
sinsisiotrofoblas di plasenta, sel lemak dan fibroblas kulit
(Overton et al., 2007).
Gambar 3. Biosintesis Estrogen Wanita Usia ReproduktifKista
endometriosis dan susukan endometriosis di luar ovarium menampilkan
kadar aromatase yang tinggi sehingga dihasilkan estrogen yang
tinggi pula. Dengan kata lain, wanita dengan endometriosis
mempunyai kelainan genetik dan membantu perkembangan produksi
estrogen endometrium lokal. Disamping itu, estrogen juga dapat
merangsang aktifitas siklooksigenase tipe-2 lokal (COX-2) yang
membuat prostaglandin (PG)E2 merangsang aromatase secara poten
dalam sel stroma yang berasal dari endometriosis, sehingga produksi
estrogen berlangsung terus secara lokal (Overton et al.,
2007).Estron dan estradiol saling diubah oleh kerja
17-hidroksisteroid dehidrogenase (17HSD), yang terdiri dari 2 tipe;
tipe-1 mengubah estron menjadi estradiol (bentuk estrogen yang
lebih poten) dan tipe-2 merubah estradiol menjadi estron.
Gambar 4. Sintesis Estrogen pada Susukan EndometriosisDalam
endometrium eutopik normal, progesteron merangsang aktifitas tipe-2
dalam kelenjar epitelium, enzim tipe-2 ini sangat banyak ditemukan
pada kelenjar endometrium fase sekresi. Dalam jaringan
endometriotik, tipe-1 ditemukan secara normal, tetapi tipe-2 secara
bersamaan tidak ditemukan. Progesteron tidak merangsang aktiftas
tipe-2 dalam susukan endometriotik karena tampilan reseptor
progesteron juga abnormal. Reseptor progesteron terdiri dari 2
tipe; PR-A dan PR-B, keduanya ini ditemukan pada endometrium
eutopik normal, sedangkan pada jaringan endometriotik hanya PR-A
saja yang ditemukan (Overton et al., 2007).Faktor endokrin dalam
proses pathogenesis endometriosis berkaitan pula dengan faktor
diet, salah satu faktor risiko yang dapat dimodifikasi, khususnya
diet dalam hal lemak makanan. Seperti yang diketahui, bahwa
endometriosis merupakan penyakit yang dapat bertahan dalam kondisi
tinggi estrogen dan estrogen itu sendiri dapat dihasilkan dari
ovarium dan jaringan lemak tubuh yang tentu saja dapat dipengaruhi
oleh diet lemak makanan (Bazaid, 2010). Berkaitan dengan hal
tersebut, terdapat penelitian kohort yang dilakukan Missmer et al
(2010) di Amerika Serikat ang menyatakan bahwa wanita dengan
konsumsi asam lemak omega-3 rantai panjang yang tinggi memiliki
kemungkinan 22% lebih rendah untuk terdiagnosis endometriosis
dibandingkan dengan konsumsi yang rendah. Sebaliknya, wanita dengan
konsumsi asam lemak tak jenuh-trans yang tinggi memiliki
kemungkinan 48% lebih besar untuk terdiagnosis endometriosis
dibandingkan dengan konsumsi yang rendah. Hal ini cukup menarik
untuk ditelusuri. Pada salah satu studi in vitro pada wanita dengan
dan tanpa endometriosis, ditemuikan bahwa kelangsungan hidup sel
endometrium terlihat dipengaruhi oleh kandungan asam lemak yang
terdapat pada media kultur. Hasilnya ialah kelangsungan hidup sel
endometrium akan menurun pada media kultur yang mengandung proporsi
tinggi dari asam lemak omega-3. Demikian pula, pada model kelinci
yang diinduksi endometriosis, suplementasi asam alpha-linolenic
(sebuah asam lemak omega-3) dapat menurunkan konsentrasi dari
prostaglandin seri 2 (PGE2) dan diameter implantasi endometrium.
Pada penjelasan sebelumnya disebutkan bahwa PGE2 merupakan suatu
perangsang enzim aromatase yang poten, untuk kemudian enzim
tersebut dapat menghasilkan estrogen. Asam lemak omega-3 ini
diketahui dapat menurunkan konsentrasi dari PGE2 sehingga
rangsangan terhadap enzim aromatase menjadi berkurang. Akibatnya
produksi estrogen pun akan berkurang pula. Hal ini akan berimbas
pada keadaan di jaringan endometrium (baik yang eutopik maupun
jaringan endometriosis). Seperti yang diketahui, bahwa hormon
estrogen berfungsi mengendalikan survival dan viabilitas, melalui
reseptor estrogen 1 (ESR1). Reseptor ESR1 merupakan reseptor
estrogen yang cukup dominan ditemukan di lapisan endometrium.
Dengan demikian, adanya penurunan produksi estrogen dapat
menyebabkan ganggua kelangsungan hidup sel endometrium dan juga
viabilitasnya. Pada penelitian Missmer et al (2010) disebutkan
bahwa terjadi penurunan kelangsungan hidup sel endometrium dan
pengurangan dari diameter implantasi endometrium tersebut. Tak
heran jika dewasa ini mulai banyak digunakan obat penghambat enzim
aromatase (aromatase inhibitor). Obat jenis ini selain meng hambat
pembentukan estrogen di ovarium, juga menghambat pembentukan
estrogen di jaringan lemak. (Bazaid, 2010; Valentine, 2010).Pada
penelitian Missmer et al (2010) disebutkan juga bahwa asupan lemak
trans dapat meningkatkan kadar sirkulasi dari beberapa marker
inflamasi, termasuk IL-6 dan marker dari aktivasi sistem TNF yang
diyakini terlibat dalam proses patogenesis endometriosis. Hal ini
cukup dapat diterima karena IL-6 dan TNF berperan dalam pembentukan
PGE2, sehingga apabila kadar IL-6 dan TNF meningkat maka produksi
PGE2 pun akan meningkat. Peningkatan PGE2 dapat menyebabkan
rangsangan aromatase yang berlebih dan pada akhirnya menghasilkan
estrogen yang banyak. Tentu saja hal ini akan berpengaruh baik
terhadap survival dan viabilitas jaringan endometriosis Klasifikasi
/ StagingKlasifikasi stadium yang paling sering digunakan adalah
sistem American Fertility Society (AFS) yang telah direvisi.
Klasifikasi ini menjelaskan tentang lokasi dan kedalaman penyakit
berikut jenis dan perluasan adhesi yang dibuat dalam sistem skor.
Berikut adalah skor yang digunakan untuk mengklasifikasikan stadium
(Kandeel, 2008).Tabel 1. Derajat endometriosis berdasarkan skoring
dari Revisi AFSPeritoneumEndometriosis3 cm
Permukaan124
Dalam246
OvariumKananPermukaan124
Dalam41620
KiriPermukaan124
Dalam41620
Perlekatan kavum DouglasiSebagianKomplit
440
OvariumPerlekatan 2/3
Kanan Tipis 124
Tebal 4816
Kiri KiriTipis124
Tebal 4816
TubaKananTipis124
Tebal4816
Kir KiriTipis 124
Tebal 4816
1. Skor 1-5: Stadium I (penyakit minimal)2. Skor 6-15: Stadium
II (penyakit sedang)3. Skor 16-40: Stadium III (penyakit berat)4.
Skor >40: Stadium IV (penyakit sangat berat)Martin pada tahun
2006 mengusulkan sistem kalsifikasi stadium untuk mengetahui
tingkat kepercayaan dari tindakan laparaskopi diagnostik terhadap
endometriosis. Tingkat kepercayaan laparaskopi terdiri atas 4
tingkatan : 1. Tingkat 1: Mungkin endometriosis Vesikel peritoneal,
polip merah, polip kuning, hipervaskularisasi, jaringan parut,
adhesi2. Tingkat 2: Diduga endometriosis Kista coklat dengan aliran
bebas dari cairan coklat3. Tingkat 3: Pasti endometriosis Lesi
jaringan parut gelap, lesi merah dengan latar belakang jaringan
ikat sebagai jaringan parut, kista coklat dengan area mottle merah
dan gelap dengan latar belakang putih. 4. Tingkat 4: Endometriosis
Lesi gelap dan jaringan parut pada pembedahan pertama.
Gambar 5. Adhesi akibat endometriosis DiagnosisDiagnosis
Endometriosis dibuat dari hasil anamnesis, pemeriksaan fisik, dan
dipastikan dengan pemeriksaan laparoskopi. Untuk anamnesis,
gejala-gejala yang sering muncul pada penyakit ini ialah
(Prawirohardjo, 2007) :1. Nyeri perut bawah yang progresif dan
dekat paha yang terjadi pada dan selama haid (dismenore). Sebab
dari dismenore ini tidak diketahui tetapi mungkin ada hubungannya
dengan vaskularisasi dan perdarahan dalam sarang endometriosis pada
waktu sebelum dan semasa haid. Nyeri tidak selalu didapatkan pada
endometriosis walaupun kelainan sudah luas sebaliknya kelainan
ringan dapat menimbulkan gejala nyeri yang hebat. Nyeri yang hebat
dapat menyebabkan mual, mntah, dan diare. Dismenore primer terjadi
selama tahun-tahun awal mestruasi, dan semakin meningkat dengan
usia saat melahirkan anak, dan biasanya hal ini tidak berhubungan
dengan endometriosis. Dismenore sekunder terjadi lebih lambat dan
akan semakin meningkat dengan pertambahan usia. Hal ini bisa
menjadi tanda peringatan akan terjadinya endometriosis, walaupun
beberapa wanita dengan endometriosis tidak terlalu merasakannya. 2.
Dispareunia merupakan gejala yang sering dijumpai disebabkan oleh
karena adanya endometriosis di kavum Douglasi. 3. Nyeri waktu
defekasi, terjadi karena adanya endometriosis pada dinding
rekstosigmoid. Kadang-kadang bisa terjadi stenosis dari lumen usus
besar tersebut. 4. Poli dan hipermenorea, dapat terjadi pada
endometriosis apabila kelainan pada ovarium sangat luas sehingga
fungsi ovarium terganggu.5. Infertilitas, hal ini disebabkan
apabila motilitas tuba terganggu karena fibrosis dan perlekatan
jaringan disekitarnya. Sekitar 30-40% wanita dengan endometriosis
menderita infertilitas.Diagnosis endometriosis oleh dokter
seringkali didapatkan melalui wawancara keluhan dan gejala yang
dirasakan, pemeriksaan organ kelamin dalam serta pemeriksaan
tambahan seperti USG, pemeriksaan laboratorium darah (Ca-125),
pemeriksaan biopsi jaringan. Meski banyak dijumpai pada wanita usia
reproduksi, diagnosis pasti endometriosis tidaklah mudah. Hingga
saat ini standar pemeriksaan terbaik untuk memastikan diagnosis
endometriosis adalah dengan melihat langsung ke dalam rongga perut
melalui laparoskopi (Overton et al., 2007; Wills et al., 2010).
Diagnosis BandingAdenomiosis uteri, radang pelvik, dengan tumor
adneksa dapat menimbulkan kesukaran dalam diagnosis. Pada kelainan
di luar endometriosis jarang terdapat perubahan-perubahan berupa
benjolan kecil di kavum Douglasi dan ligamentum sakrouterina.
Kombinasi adenomiosis uteri atau mioma uteri dengan endometriosis
dapat pula ditemukan. Endometriosis ovarii dapat menimbulkan
kesukaran diagnosis dengan kista ovarium. Sedangkan endometriosis
yang berasal dari rektosigmoid perlu dibedakan dari karsinoma
(Prawirohardjo, 2007).
PenatalaksanaanPenanganan endometriosis terdiri atas pencegahan,
observasi, terapi hormonal dan pembedahan (Winkel, 2003;
Prawirohardjo, 2007).1. PencegahanKehamilan merupakan cara yang
paling baik untuk mencegah terjadinya endometriosis. Gejala-gejala
endomteriosis memang bekurang atau hilang pada waktu dan sesudah
kehamilan karena adanya regresi endometrium dalam sarang-sarang
endometriosis. Oleh sebab itu, hendaknya pernikahan tidak ditunda
terlalu lama dan setelah pernikahan, kehamilan tidak ditunda
terlalu lama pula. Hal ini merupakan profilaksis yang baik terhadap
endometriosis, daripada menghindari terjadinya infertilitas sesudah
endometriosis timbul.2. ObservasiPenanganan endometriosis dengan
gejala dan kelainan fisik yg ringan dapat dilakukan dengan
observasi dan pemberian analgetika. Pada wanita yang sudah agak
berumur, pengawasan itu bisa dilanjutkan hingga menopause, karena
sesudah itu gejala endomteriosis akan hilang dengan sendirinya.
Penanganan yang sama dapat dilakukan pada wanita yang lebih muda,
yang tidak memiliki persoalan tentang infertilitas. Namun, pada
wanita yang ingin mempunyai anak, jika setelah ditunggu 1 tahun
tidak terjadi kehamilan, perlu dilakukan pemeriksaan terhadap
infertilitas dan penanganan lebih lanjut. Pada penanganan observasi
perlu dilakukan pemeriksaan secara periodik untuk memantau
perkembangan penyakit. Dalam masa observasi ini dapat diberi
pengobatan berupa pemberian analgetika untuk mengurangi rasa
nyeri.3. Terapi hormonalDasar terapi hormonal pada endometriosis
adalah bahwa pertumbuhan dan fungsi jaringan endometriosis, seperti
jaringan endomterium yang normal, dikontrol oleh hormon-hormon
steroid. Hal ini didukung oleh data klinik dan laboratorium. Data
klinik tersebut diantaranya :a. Endometriosis sangat jarang timbul
sebelum menarche; juga setelah menopause, keculai jika ada
pemebrian estrogen eksogen.b. Menopause, baik alami maupun karena
pembedahan, biasanya menyebabkan kesembuhanData laboratorium
menunjukkan bahwa pada jaringan endometriosis umumnya terdapat
reseptor estrogen, progesteron dan androgen. Pada percobaan dengan
model endomteriosis pada tikus dan kelinci, estrogen merangsang
pertumbuhan jarngan endometriosis, androgen menyebabkan atrofi,
sedangkan pengaruh progesteron kontroversial. Progesteron sendiri
dapat merangsang pertumbuhan endometriosis, akan tetapi progesteron
sintetik yang memiliki efek androgenik tampaknya menghambat
pertumbuhan endometriosis. Berdasarkan hal tersebut, terdapat
setidaknya dua prinsip pengobatan hormonal pada endometriosis,
yaitu :a. Menciptakan lingkungan hormon rendah estrogen dan
asiklik. Kadar estrogen yang rendah menyebabkan atrofi jaringan
endometriosis. Keadaan asiklik dapat mencegah terjadinya haid, yang
berarti tidak terjadi pelepasan jaringan endometrium yang normal
maupun jaringan endometriosis.b. Menciptakan lingkungan hormon
tinggi androgen atau tinggi progestogen (progesteron sintetik) yang
secara langsung menyebabkan atrofi jaringan endometriosis. Di
samping itu, prinsip tinggi androgen dan progesteron juga
menyebabkan keadaan rendah estrogen yang asiklik karena gangguan
pada pertumbuhan folikel.
AndrogenPreparat yang dipakai adalah metiltestoteron sublingual
dengan dosisi 5 sampai 10 mg per hari. Biasanya diberikan 10 mg per
hari pada bulan pertama dan dilanjutkan dengan 5 mg per hari selama
2-3 bulan berikutnya. Keberatan pemakaian androgen diantaranya
yaitu munculnya efek samping maskulinisasi terutama pada dosis
melebihi 300 mg per bulan atau terapi jangka panjang dan masih
mungkin terjadi ovulasi, atau kehamilan selama terapi, terutama
pada dosis 5 mg per hari. Bila terjadi kehamilan, terapi harus
dihentikan karena androgen dapat membawa cacat bawaan pada janin.
Pemberian androgen ini dapat diberikan pada keadaan endometriosis
stadium dini dengan gejala menonjol; nyeri atau dispareuni.
Pemberian androgen ini juga dapat membantu dalam penegakkan
diagnosis. Jika rasa nyeri disebabkan oleh endometriosis, maka
nyeri tersebut biasanya akan berkurang atau hilang setelah
pengobatan dengan androgen selama satu
bulan.Estrogen-ProgestogenPenggunaan kombinasi estrogen-progesteron
dikenal dengan nama pseudo-pregnancy. Berdasarkan prinsip terapi
yang telah diuraikan, pil kontrasepsi yang dipilih sebaiknya yang
mengandung efek androgenik yang kuat. Pada saat ini, norgestrel
dianggap sebagia senyawa progestogen yang poten dan mempunyai efek
androgenik yang paling kuat. Terapi standar yang dianjurkan adalah
0,03 mg etinil estradiol dan 0,3 mg norgestrel per hari. Bila
terjadi breakthrough bleeding, dosis ditingkatkan menjadi 0,05 mg
etinil estradiol dan 0,5 mg norgestrel per hari atau maksimal 0,08
mg etinil estradiol dan 0,8 mg norgestrel per hari. Pemberian
tersebut diberikan selama 6-9 bulan, bahkan ada yang menganjurkan
minimal satu tahun dan bila perlu dilanjutkan sampai 2-3 tahun.
Dilaporkan bahwa dengan terapi pseudo-pregnancy, 30% penderita
menyatakan keluhan berkurang dan hanya 18% yang secara obyektif
mengalami kesembuhan, 41% penderita tidak menyelesaikan terapinya
karena mengalami efek samping, misalnya mual, muntah dan
perdarahan. Beberapa jenis kontrasepsi oral dalam pengobatan
endometriosis yang terdapat di Indonesia dapat dilihat pada tabel
di bawah ini.Tabel 2. Jenis Kontrasepsi Oral dalam Pengobatan
EndometriosisNo.Nama dagangEstrogenProgestogen
1.Noriday, Kimia Farma0,05 mg mestranol1 mg nortisteron
2.Microgynon 30 Nordette0,03 mg etinil estradiol0,015
norgestrel
3.Marvelon0,03 mg etinil estradiol0,015 desogrestrel
4.Eugynon0,05 mg etinil estradiol0,05 norgestrel
ProgestogenProgestogen atau progestin adalah nama umum semua
senyawa progresteron sintetik. Progestogen dapat dikelompokkan
menjadi 3 golongan, yaitu pregnan, estran dan gonan. Pregnan
merupakan turunan 17 alfa-hidroksiprogesteron, sedangkan estran dan
gonan adalah turunan 19 nor-testoteron. Perbedaan sifat ketiga
golongan tersebut dan preparat yang tersedia dapat dilhat pada
tabel di bawah ini. Tabel 3. Kelompok
ProgestogenNo.ProgestogenEstrogenikProgestogenikAndrogenik
1.Pregnan :
MPA (Provera)-++-
Didrogesteron (Duphaston)-++-
2.Estran :
Linestrenol (Endometril)++++
Norelisteron-+++
3.Gonan :
Norgestrel-+++++
Desogestrel-+++_
Dosis yang diberikan adalah medroksiprogesteron asetat 30-50 mg
per hari atau moretisteron asetat 30 mg per hari. Pemberian
parenteral dapat menggunakan MPA 150 mg setiap 3 bulan sampai 150
mg setiap bulan. Penghentian terapi parenteral dapat diikuti dengan
anovulasi selama 6-12 bulan, sehingga cara pengobatan ini tidak
menguntungkan bagi mereka yang ingin segera mempunyai anak. Lama
pengobatan dengan progestogen yang dianjurkan selama 6-9 bulan.
Berdasarkan hasil ringkasan laporan beberapa peneliti, kehamilan
setelah terapi dengan progestogen rata-rata sebesar
26%.DanazolDanazol adalah turunan isoksazol dari 17 alfa
etiniltestoteron. Danazol menimbulkan keadaan asiklik, androgen
tinggi dan estrogen rendah. Kadar androgen meningkat karena pada
dasarnya danazol bersifat androgenik (agonis androgen). Kadar
estrogen yang rendah dikarenakan danazol menekan sekresi GnRH, LH
dan FSH sehingga dapat mengambat pertumbuhan folikel; danazol
mengambat kerja enzim-ensim steroidgenesis di folikel ovarium
sehingga produksi estrogen menurun.Dosis yang dianjurkan untuk
endometriosis ringan (stadium II) atau sedang (stadium III) adalah
400 mg per hari sedangkan untuk endometriosis berat (stadium IV)
dapat diberikan dengan dosis 800 mg per hari. Pada dosis 400-800
mg, Danazol merupakan kontrasepsi yang poten dengan insidensi
ovulasi kurang dari 1%. Lama pemberian minimal 6 bulan, dapat pula
diberikan selama 12 minggu sebelum terapi pembedahan konservatif.
Sebanyak 85% pemakai Danazol mengalami efek samping berupa : akne,
hirsutisme, kulit berminyak, perubahan suara, pertambahan berat
badan dan edema. Kehamilan dan menyusui merupakan kontraindikasi
absolut pemakaan Danazol. Angka kehamilan total setelah pemakaian
Danazol sebesar 37%. Rekurensi keluhan dan gejala setelah
pengobatan Danazol sebesar 5-20% per tahun. Pada saat ini Danazol
merupakan obat yang paling efektif untuk endometriosis yang
diizinkan oleh UD FDA (Federal Drug Adminstration).GnRH analogGn-RH
analog, baik jenis agonis maupun antagonis merupakan pengobatan
yang paling efektif menekan produksi estrogen di ovarium, sehingga
angka kekambuhannya paling rendah. Kedua jenis obat ini menekan
produksi hormon estrogen di ovarium saja. Dewasa ini mulai banyak
digunakan obat penghambat enzim aromatase (aromatase inhibitor).
Obat jenis ini selain menghambat pembentukan estrogen di ovarium,
juga menghambat pembentukan estrogen di jaringan lemak. Gn-RH
analog memiliki potensi 15-80 kali lebih besar dari GnRH alamiah.
Pemberiannya selama 6 bulan saja. Karena penekanan terhadap
produksi estrogen begitu kuat, dapat muncul keluhan-keluhan seperti
yang dialami perempuan menopause, seperti rasa panas di wajah dan
dada, berkeringat dan nyeri tulang dan otot. Oleh karena itu,
selama pemberian Gn-RH analog harus ditambahkan estrogen +
progestogen alamiah, yang dikenal dengan istilah addback therapy;
yang paling banyak digunakan adalah tibolon. pil kontrasepsi
kombinasi tidak boleh digunakan sebagai addback therapy, karena
estrogen di dalam pil kontrasepsi masih sanggup memicu endometrium
yang mengakibatkan terjadi perdarahan bercak.4. PembedahanAdanya
jaringan ovarium yang berfungsi merupakan syarat mutlak untuk
tumbuhnya endometriosis. Oleh karena itu pada waktu melakukan
pembedahan, harus dapat ditentukan apakah fungsi ovarium masih
harus dipertahankan atau sudah dapat dihentikan. Fungsi ovarium
harus dipertahankan pada endometriosis yang dini, tidak memberikan
gejala dan pada wanita muda yang masih ingin mempunyai anak.
Sebaliknya, fungsi ovarium dihentikan apabila endometriosis sudah
mengadakan penyerbuan yang luas dalam pelvis, khususnya pada wanita
berusia lanjut. Hanya saja, dalam praktek, pada umumnya
endometriosis berada di antara kedua macam keadaan tersebut,
sehingga sulit untuk membuat keputusan. Dengan bertambahnya
pengetahuan mengenai endometriosis, didapatkan kecenderungan untuk
bertndak konservatif. Hal tersebut didukung dengan fakta-fakta
sebagai berikut.a. Endometriosis umumnya menjalar lambat dan
memerlukan waktu bertahun-tahunb. Endomtriosis bukanlah penyakit
ganas dan jarang sekali menjadi ganas.c. Endometriosis mengalami
regresi pada waktu menopause.Terapi pembedahan biasanya dilakukan
pada kasus berikut :a. Bercak jaringan endometrium memiliki
diameter yang lebih besar dari 3,8-5 cmb. Perlengketan yang berarti
pada perut bagian bawah atau panggulc. Jaringan endometrium
menyumbat salah satu atau kedua tubad. Jaringan endometrium
menyebabkan nyeri perut atau panggul yang sangat hebat, yang tidak
dapat diatasi dengan obat-obatan.Umumnya pada terapi pembedahan
yang konservatif, sarang-sarang endometriosis diangkat dengan
meninggalkan uterus dan jarngan ovarum yang sehat, dan perlekatan
sedapat-dapatnya dilepaskan. Pada kista coklat ovarium, hendaknya
tidak seluruh ovarium diangkat, tetapi ditinggalkan bagian ovarium
yang kiranya masih sehat. Pembedahan konservatif dapat dilakukan
dengan dua pendekatan, yakni laparotomi atau laparoskopi operatif.
Laparoskopi operatif mempunyai beberapa keuntungan jika
dibandingkan dengan laparotomi, diantaranya dapat dilihat pada
tabel di bawah ini.Tabel 4. Perbandingan Laparoskopi operatif
dengan laparotomiNo.PembandingLaparoskopi operatifLaparotomi
1.Lama tinggal di rumah sakit0,5 2 hari5 5,7 hari
2.Kembalinya aktivitas kerja7-10 hari4-6 minggu
3.Luas dan derajat perlekatan setelah tindakanlebih sedikit
(23%)lebih banyak (56%)
Pada saat laparoskopi, lesi endometriosis yang terlihat perlu
dikauter, dan bila ditemukan kista coklat > 4 cm, perlu
dilakukan kistektomi. Perlu diketahui, meskipun telah dilakukan
kauterisasi secara menyeluruh dan benar, lesi-lesi endometriosis
tidak akan pernah 100% hilang (Bazaid, 2010).Pembedahan radikal
dilakukan pada wanita dengan endometriosis yang umurnya hampir 40
tahun atau lebih, dan yang menderita penyakit yang luas disertai
dengan banyak keluhan. Operasi yang paling radikal adalah
histerektomi total, salpingo-ooforektomi bilateral dan pengangkatan
semua sarang-sarang endometriosis yang ditemukan. Namun, pada
wanita kurang dari 40 tahun dapat dipertimbangkan untuk
meninggalkan sebagian dari jaringan ovarium yang sehat. Hal ini
bertujuan untuk mencegah timbulnya gejala-gejala premenopause atau
menopause dini dan mengurangi kecepatan timbulnya osteoporosis.
Referensi
Baziad, Ali. 2010. Endometriosis. Available from URL :
http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/05_175Endometriosis.pdf/05_175Endometriosis.pdf.
Diakses pada tanggal 12 September 2011. Kandeel, Mohamed. 2008.
Endometriosis : An Update. Availabel from URL :
http://www.gfmer.ch/GFMER_members/pdf/Endometriosis_Kandeel_2008.pdf.
Diakses pada tanggal 16 September 2011.Martin. 2006. Endometriosis
Staging. Available from URL : http://www.memfert.com/endostage.htm.
Diakses pada tanggal : 16 September 2011.Missmer, S.A., Chavarro,
J.E., Malspeis, S., Johnson, E.R., Hornstein, M.D., Spiegelman, D.,
Barbieri, R.L., Willett, W.C., Hankinson, S.E. 2010. A Prospective
Study of Dietary Fat Consumption and Endometriosis Risk. Human
Reproduction, Vol. 25, p.1528-1535. Prawirohardjo, Sarwono. 2007.
Endometriosis dalam Ilmu Kandungan. Ed.2. Jakarta : Yayasan Bina
Pustaka Sarwono Prawirohardjo.Overton, C. Davis, C. McMillan, L.
Shaw, R. 2007 An Atlas Of Endometriosis. Third edition. Informa
Healthcare. Ruman, Angela. 2003. Diagnosis and Treatment of
Endometriosis. Availabel from URL :
http://www.med.ucla.edu/modules/wfsection/article.php?articleid=59.
Diakses pada tanggal 16 September 2011. Valentine, G., Sumapraja,
K. 2010. Peranan Sel Punca Endometrium dalam Patogenesis
Endometriosis. Avalaible from URL :
http://www.kalbe.co.id/files/cdk/files/10_177Perananselpuncaendometrium.pdf/10_177Perananselpuncaendometrium.pdf.
Diakses pada tanggal 12 September 2011.Wellbery, Caroline. 1999.
Diagnosis and Treatment of Endometriosis. The American Academy of
Family Physicians. Avaialble from URL :
http://www.aafp.org/afp/991015ap/1753.html. Diakses pada tanggal 16
September 2011. Wills, H., Demeriou, C., May, K., Kenedy, S.,
Kirtley, S., Hogg, S. 2010. Endometriosis; Annual Evidence Update
March 2010. NHS Evidence Womens Heath Winkel, Craig A. 2003.
Evaluation and Management of Women With Endometriosis. The American
College of Obstetricians and Gynecologists. Vol. 102. p.
400-404.
