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La peritonite sclerosante incapsulante:
EziopatogenesiSilvio V BertoliIRCCS Multimedica, Sesto SG - Milano
Sclerosi - Neoangiogenesi
•Sclerosi (spessore sottomesoteliale)
•Neoangiogenesi
Williams J et al J Am Soc Nephr 2002 (13; 470-9)
Neoangio
Lesioni Istopatologiche della Membrana Peritoneale
• Perdita di mesotelio
• Fibrosi submesoteliale
• Neoangiogenesi
Membrana Peritoneale
• Alterazioni istopatologiche secondarie a esposizione prolungata alle soluzioni peritoneali biocompatibili
• Ripetuti episodi di infezioni peritoneale• Infiammazioni croniche tipiche di
condizioni di uremia
Epidemiologia
• Prevalenza: 1 - 3% a seconda del tempo di osservazione
• Mortalità: 30 – 50 %• Tempo medio in DP: 4-6 anni• Frequente diagnosi DOPO il Drop Out (HD,
Trapianto)
Brown et al, Encapsulating Peritoneal Sclerosis in the New Millennium:
A National Cohort Study. Clin J Am Soc Nephrol 4: 1222–1229, 2009.
Le Evidenze Cliniche
• EPS è frequente in DP a lungo termine
• Il tempo in DP ha un ruolo importante
• In alcuni casi la peritonite è un fattore di rischio
• In molti casi si manifesta dopo la sospensione della DP
I protagonisti
• Elementi cellulari– Mesotelio– Fibroblasti
• Mediatori infiammatori• Prodotti di glicazione (AGE)• Fattori DP-correlati
– Bioincompatibilità (GDP, pH, Stress ossidativo)
– Durata della DP– Peritoniti
Cellule Mesoteliali
• Sono fondamentali nel preservare la membrana peritoneale integra
• Sono cellule “attive”, che rispondono agli stimoli dannosi con produzione di citochine, prostaglandine, NO, fattori di crescita, etc
• Le soluzioni di DP danneggiano le cellule mesoteliali con diversi meccanismi
• Il Ca-125 peritoneale (appearance rate) è un marcatore indiretto del mesotelio
Mobilizzazione Mesotelio
Immunoistochimica per citocheratine (mesotelio):A) prima della DPC) dopo DP
Le cellule mesoteliali sono migrate verso gli strati profondi (fibroblasti)
Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003
Fibroblasti
• Producono direttamente il collagene e la fibrosi
• Richiamano Macrofagi (MCP-1)• Nella EPS hanno una alterata
adesione alla matrice extracellulare• Proliferazione policlonale• Crescita e proliferazione (in vitro)
stimolate dall’effluente peritoneale dei pazienti con EPS
Deplezione di Fibroblasti
• Modello sperimentale (topo)
• Riduzione della fibrosi dopo inibizione dei fibroblasti
MASUGAYAY et al: Clin Exp NEPHROL150-6; 702003
Citochine
• Studi in vitro hanno dimostrato un effetto pro-fibrotico delle citochine infiammatorie:– IL – 1 B– IL – 6– IL – 8– TGF – – 1– Hepatocyte GF – PDGF-AB
• Tutti questi fattori sono aumentati nell’effluente dei pazienti con EPS
TGF - beta
• Induce in modelli sperimetali la trasformazione di cellule mesoteliali in fibroblasti
• Inoltre aumenta lo spessore della matrice
Yanez M. et al: N. Engl.J.MED. 348; 5.2003
Effettori non proteici• Prostaglandine, cicline e trombosani
sono sintetizzate dalla COX-2 in risposta agli stimoli infiammatori
• Hanno un ruolo “pro” proliferativo
YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588
Prodotti di Glicazione (AGE)
• Prodotti non enzimatici di glicazione proteica (diabete/glucosio)
• Non hanno un ruolo funzionale specifico
• Esiste un recettore (R-AGE) in grado di indurre attivazione cellulare (eNOS, Proteina Kinasi C, molecole di adesione, etc)
• Attivazione TGF-
RAGE e peritoneo• In DP è espresso a livello
mesoteliale, fibroblastico e vascolare
• Ridotto con Ab specifici• Ab-RAGE riduce fibrosi
DE VRIESEAS et al, J.Am. Soc. Nephrology 14;2019-2028-2003
Soluzioni di DP: bioincompatibilità
EFFETTI LOCALI:•Glucosio, •pH acido,•Iperosmolarità, •Lattato,•Plastificanti,•GDPs
EFFETTI SISTEMICI:•metabolismo•citochine•rimozione di acqua-soluti•Stress ossidativo
Stress Ossidativo e GDP• Le soluzioni
“standard” danneggiano il mesotelio (CA 125 basso)
• Soluzioni a bassi GDP aumentano il CA 125
• Riduzione del danno mesoteliale causa minore infiammazione
WILLIAMS J.D. K.I. vol. 66; 408-418 2004
Ruolo pH• Un pH acido induce
dopo 40 giorni lo sviluppo di fibrosi peritoneale, mentre un pH 7 modifica poco la membrana
• L’esposizione cronica è uno stimolo costante alla fibrosi
NAKAMOTO H. et AllPDI Vol. 21 suppl.3; 350-3532001
CA 125 e pH
• Soluzioni pH 7 (Lattato/Bic) hanno una buona biocompatibilità e mantengono il mesotelio intatto.
GARCIA H. et al, PDI vol. 23; 375-380: 2003
Conseguenze DP• Cosa succede alla
membrana peritoneale durante la DP a lungo termine?– Sclerosi
peritoneale semplice
– Ispessimento mesoteliale/submesoteliale
– Neoangiogenesi
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glu
cose
(gr
die
)
p = 0.023
11 pz 20 pz
absence of collagen band presence of collagen band
97 ± 38 gr 158 ± 49 gr
BERTOLI S.V. et al, INT. J. ARTIF. ORGANS 28;112-116 2005
Glucosio e citochine
• Aumento del TGF-B dopo esposizione prolungata a concentrazioni elevate (nero) di glucosio.
HUNJOO Ha et al, K.Int. Vel. 59; 463-470 2001
Icodestrina
• Argomento dibattuto• Non ha glucosio• Associata a peritonite sterile• Possibile ruolo proinfiammatorio• NON correlata a sviluppo di EPS
Tempo di dialisi
• Stimoli continui al mesotelio ne inducono nel tempo la perdita e le alterazioni.
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dura
tion
of tr
eatm
ent (
mon
thes
)
p = 0.0002
5 pz 26 pz
normal mesothelium alterated mesothelium
57 ± 34 mesi23 ± 7 mesi
BERTOLI S.V. et al, Int.J. Artif.Organs 28; 112-116, 2005
Spessore membrana e tempo
Relazione tra tempo di dialisi e spessore della membrana sotto mesoteliale
Grande aumento dopo 4-6 anni
WILLIAMS J. et al, J.Am.Soc. Nephr. 13; 470-9, 2002
Peritoniti
• Studio sperimentale (topi)– 1.67 peritoniti/topo– 0.33 peritoniti/topo– A 8 settimane i topi
con più peritoniti avevano più fibrosi
• Controverso il ruolo nella EPS
Mortier S. et al: PDI 23; 331-338:2003
Stimoli infiammatori peritoneali
• Alterazioni mesoteliali• Citochine -> peristenza
dell’infiammazione• Fibrosi – Sclerosi semplice
YONG-LIM et al, NDT 24: 3585-3588, 2009
Meccanismi di fibrosi peritoneale
Stimoli diversi nel tempo aumentano la composizione della matrice extracellulare
La sclerosi semplice non ha un carattere evolutivo nel tempo
Fraser D.J. et al, NDT vol 24: 3585-3588, 2009
Circolo Vizioso
Citochine
Mesotelio
Fibroblasti
Macrofagi
Fibrosi
Noxae
Evoluzione “a step” successivi
• Primo “hit”: fattori DP-correlati
• Secondo “hit”: necessario per sviluppare EPS
Transplantation?
Dalla SS alla EPS?
• Substrato genetico individuale• Necessita di un “secondo” evento
– Sospensione della peritoneale– Peritoniti (>> fungine)– Terapia immunosoppressiva (CsA-FK)– Altri fattori non noti
• EPS non correlata a DP– Rara nell’uomo– Patologia veterinaria
EPS non DP-correlata• Malattia rara• Descritta nel 1907 per la prima
volta
Yoshindo Kawaguchi, et al. ENCAPSULATING PERITONEAL SCLEROSIS: DEFINITION, ETIOLOGY, DIAGNOSIS, AND TREATMENT Peritoneal Dialysis International, Vol. 20, Suppl. 4, 2000
Fattori di rischio di EPS non DP
• Condizioni che predispongono a un “second hit”
• Possibili eventi che si comportano da “second hit”
Conclusione
• Determinare quali fattori siano in grado di portare dalla SS alla EPS è di fondamentale importanza per impostare una strategia preventiva/terapeutica
• Identificare quali pazienti siano “per se” ad aumentato rischio di sviluppare EPS (varianti genetiche, diversa espressione di citochine) potrà essere importante nella loro gestione clinica.
Banca DNAwww.regenet.com