Information från Läkemedelsverket...detta nummer. Sommarhälsningar från Uppsala 2 • INFORMATION FRÅN LÄKEMEDELSVERKET 4:2015 LEDARSIDA Information från Läkemedelsverket Box

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 24 • supplement • september 2013

www.lakemedelsverket.se

Information frånLäkemedelsverketÅrgång 26 • nummer 4 • juni 2015

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn – behandlingsrekommendation Mot bakgrund av att flera direktverkande antivirala läkemedel har godkänts i EU samt att det har tillkommit nya behandlingsdata, arrangerade Läkemedelsverket i samverkan med RAV (Referensgruppen för antiviral terapi) ett expertmöte i april i syfte att ta fram en ny behandlingsrekommendation. Några av de viktigaste nyheterna är att gruppen patienter som är prioriterade för att få behandling har vidgats och att interferon inte längre anges som rekommenderat behandlingsalternativ, utan endast bör ges undantagsvis efter en individuell risk-nyttabedömning.

sid 44

TLV informerarsid 80

sid 10 Tema: Kliniska prövningar och licenserEtt läkemedel som ges till en patient i Sverige måste vara godkänt för försäljning i vårt land, men vilka möjligheter finns om alla godkända behandlingsalternativ är uttömda eller om det behövs en specialanpassning av en produkt till en patient?

I detta temanummer kan du läsa om vilka alternativ som då finns att tillgå, till exempel att pröva en produkt under utveckling inom ramen för en klinisk prövning eller ett compassionate use-program, eller att genom licensförskrivning tillhandahålla en godkänd produkt som saknar försäljningstillstånd i Sverige.

Temat ger också en inblick i hur Läkemedelsverket handlägger och utreder dessa olika tillståndsansökningar samt ger tips och råd till den som planerar att ansöka om klinisk prövning för ett läkemedel eller en medicinteknisk produkt.

sid 31 Hållbarhet – i evighet?

Läkemedels hållbarhet är en ständig källa till oro och diskussioner, där många åsikter och myter florerar. Ibland ser man jämförelser med livsmedel som man kan äta så länge de inte luktar eller smakar illa. Med läkemedel är det tyvärr lite svårare… I denna artikel försöker vi reda ut begreppen om bland annat hållbarhetstid, förvaringsanvisning och användningstid, vilket kan passa bra nu i sommartider.

Ett viktigt uppdrag som Läkemedelsverket ansvarar för sedan ett antal år är den nationella läkemedelsstrategin (NLS). Effektiv och rationell läkemedelsbehandling, oavsett var man bor i landet, är viktigt för mig som tillförordnad generaldirektör på Läkemedelsverket. Därför är det glädjande att regeringen vill prioritera dessa frågor i den nationella läkemedelsstrategin och pekar ut arbetet för en mer jämlik vård i hela landet och innovation som viktiga fokusområden inom strategin.

Läkemedelsverket kommer under de närmaste åren arbeta för att samarbetet mellan våra systermyndigheter blir tätare och mer effektivt. Jag tror att den svenska folk- och djurhäl-san har mycket att vinna på ett mer utvecklat samarbete med framför allt Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV), vården och landstingen. I höst kommer den nya handlings-planen för det fortsatta arbetet med den nationella läkeme-delsstrategin, ett arbete som är avgörande för den framtida läkemedelsanvändningen i Sverige. Här har Läkemedelsver-ket som expertmyndighet, med sin stora erfarenhet och medicinska expertis, en viktig roll.

Läkemedelsbehandling vid hepatit CNyligen godkändes flera nya läkemedel för behandling av infektion med hepatit C-virus (HCV). Läkemedelsverket har i samverkan med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) tagit fram nya behandlingsrekommendationer som presenteras i detta nummer. En av nyheterna är att fler av de svårast leversjuka nu kan få effektiv behandling. I Sverige anmäls årligen cirka 2 000 patienter med nyupptäckt HCV-infektion. Världshälsoorganisationen (WHO) beräknar att det i hela världen finns ungefär 170 miljoner HCV-infekte-rade. I Sverige uppskattas idag cirka 45 000 personer vara drabbade.

Tema kliniska prövningar och licenser Ett läkemedel som ges till en patient i Sverige måste vara godkänt för försäljning i Sverige, men vilka möjligheter finns det när alla godkända behandlingsalternativ är ut-tömda? I detta nummer kan du läsa om de alternativ som

finns att tillgå, till exempel att pröva en produkt under ut-veckling inom ramen för en klinisk prövning eller ett com-passionate use-program, eller att genom licensförskrivning tillhandahålla en godkänd produkt som saknar försäljnings-tillstånd i Sverige.

Köpa läkemedel via internetLäkemedelsverket arbetar med att informera allmänheten om hur man handlar läkemedel på rätt sätt och om riskerna med att handla läkemedel från osäkra källor, till exempel via internet. För att få mer information om omfattningen av problemen och om hur konsumenter i riskzonen resonerar, genomförde Läkemedelsverket förra året en undersökning tillsammans med TNS Sifo. Sammanlagt deltog 2 000 per-soner i undersökningen. Resultatet av undersökningen vi-sade bland annat att 40 % av de tillfrågade kan tänka sig att köpa receptbelagda läkemedel utan recept på internet.

Informationsbroschyr på 28 språkDet är kanske lite tidigt att börja prata om svampplockning redan nu i början av sommaren, men snart är svamp- säsongen här igen. Giftinformationscentralen (GIC) jobbar kontinuerligt med att minska antalet förgiftningstillbud i samband med svampplockning. Idag är icke svensktalade personer och turister överrepresenterade när det gäller anta-let inkomna svampför-giftningar. Därför har GIC tagit fram en in-formationsbroschyr som översatts till 28 språk, om Sveriges giftigaste svampar. Det och mycket mer kan du läsa om i detta nummer.

Sommarhälsningar från Uppsala

2 • INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 4 : 2015

LEDARSIDA

Information från LäkemedelsverketBox 26, 751 03 UppsalaTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66E-post: [email protected]

Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman

Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.

Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information

ISSN 1101-7104 Tryck: Taberg Media AB, 2015

Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.

Foto

: Sve

rige

s lan

tbru

ksun

iver

site

t (SL

U).

Inger Andersson Tillförordnad generaldirektör

Tydligare prioriteringar i den nationella läkemedelsstrategin

Egenvård med receptfria läkemedel ............................................ 4Strukturerade läkemedelssamtal på apotek ......................... 6Många kan tänka sig handla receptbelagda läkemedel på internet utan recept ................................................ 8Tema kliniska prövningar och licenser: När godkända läkemedel inte räcker till ................................. 10Kliniska prövningar i Sverige ............................................................. 10Värt att veta för dig som vill utföra en klinisk prövning ...... 15Ny förordning om kliniska läkemedelsprövningar .......... 22Compassionate Use Programme – möjlighet för allvarligt sjuka patienter att få tillgång till läkemedel under utveckling .......................................................................................... 24Licenser .............................................................................................................. 27Extemporeläkemedel, lagerberedning och rikslicens .... 29Hållbarhet – i evighet? ............................................................................ 31Barn och läkemedel – vilka kunskapsluckor prioriteras inom somatisk barnsjukvård?........................................................... 32Frågor om läkemedel till barn och under graviditet och amning ...................................................................................................... 34Ny typ av nagellack kan ge upphov till hudbesvär ........ 36Brister i märkningen och flera förbjudna ämnen i hårfärgningsprodukter .......................................................................... 37EMA rekommenderar att samtidig användning av vissa hepatit C-läkemedel och amiodaron undviks ..... 38Förslag till utveckling av kommunikation om läkemedelssäkerhet ................................................................................. 39Försäljning av paracetamol i tablettform i detaljhandeln upphör 1 november .............................................. 39Läkemedelsverket fortsätter att hitta avvikelser vid apotek ......................................................................................................... 40Nya åtgärder för att minska risken för osteonekros i käken med zoledronsyra och denosumab.......................... 40Uppdaterade råd för användning av höga doser ibuprofen ............................................................................................................ 41

Frågor till Läkemedelsverket .......................................................... 42

Giftinformationscentralen ................................................................ 43

– Behandlingsrekommendation ................................................... 44– Bakgrundsdokumentation ........................................................... 57

Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C .................................................................................................... 58Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer .................................................................. 62Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros ................................................................................................. 70Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation ................................................................................. 73Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion ......... 76

TLV informerar .............................................................................................. 80

Biverkningsrapportering, djur ............................................................ 82

Biverkningsrapportering ....................................................................... 83Anmälan om negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter ...................................................... 85

Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 88

INFORMATION FR ÅN L ÄKEMEDELSVERKET 4 : 2015 • 3

INNEHÅLL

Nyheter och rapporter

Frågor till Läkemedelsverket

Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn

Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar

Tidigare utgivna nummer

Innehåll

Biverkningsblanketter

Giftinformationscentralen

Läkemedelsverket har genom en rad studier sökt kart-lägga användning, attityder, rådgivning och säkerhet rörande receptfria läkemedel, som har rapporterats till Socialdepartementet och publicerats i en rapport.

Läkemedelsverkets (LV:s) uppdrag innebär att främja den svenska folkhälsan genom att den enskilda patienten och konsumenten ska få tillgång till läkemedel med god balans mellan nytta och risk. Detta innebär även att kontinuerligt följa upp säkerhets- och användningsmönster (Figur 1). I uppdraget ingår att besluta om marknadsföringstillstånd för receptfria läkemedel och godkänna försäljningsställen. När ett företag ansöker om receptfri status, görs en effekt- och säkerhetsbedömning av aktuellt läkemedel. Det görs även en bedömning av om de sjukdomar och besvär som de aktuella läkemedlen är avsedda att användas för är lämpliga för egenvård. Beslutet fattas för varje enskild produkt, det vill säga för ett specifikt läkemedels beredningsform, styrka och förpackning, vilket innebär att samma läkemedelssub-stans kan vara receptbelagd för en styrka men receptfri för en annan. Tillgängligheten av receptfria läkemedel har ökat i samband med att regeringen beslutade tillåta andra aktörer än öppenvårdsapotek, att från och med den 1 novem-ber 2009 sälja vissa receptfria läkemedel. Det är också en pågående trend sedan länge att fler läkemedel blir receptfria.

Figur 1. Ett läkemedels livscykelperspektiv.

Det förekommer att receptfria läkemedel förskrivs på recept och då dokumenteras det i journalens läkemedelslista, men majoriteten av de receptfria läkemedel som används finns inte med i journalen eftersom det är konsumenten själv som initierat användningen i egenvårdssyfte. Det är bara de läke-medel som har hämtats ut mot recept på ett apotek som re-gistreras i Socialstyrelsens läkemedelsregister. Uppföljning och utvärdering av läkemedelsanvändning har traditionellt i första hand berört receptbelagda läkemedel. Syftet med den rapport som Läkemedelsverket genomfört är att kartlägga användning, attityder, rådgivning och säkerhet för receptfria läkemedel. Kartläggningen har skett mellan 2008 och 2013, det vill säga till övervägande del sedan vissa receptfria läkeme-del får säljas i butiker utanför apotek. Läkemedelsverket vill med rapporten skapa ett underlag för fortsatt uppföljning av användningen av receptfria läkemedel för att bidra till en ökad patientsäkerhet och nytta. Den färdiga rapporten publicerades i sin helhet i samband med att den skickades in till Socialde-partementet i början av juni 2015 och den återfinns på Läke-medelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.

Totalt har sex delstudier genomförts, där data har samlats in under olika perioder mellan 2008 och 2013 (Figur 2). Den första delstudien beskriver användningen av receptfria läke-medel i den allmänna befolkningen över 18 år. Delstudie 2 studerar ungdomars attityder till användningen av receptfria smärtläkemedel. I delstudie 3 observeras rådgivning kring användningen av receptfria läkemedel, dels på apotek och dels inom detaljhandeln. I delstudie 4 analyseras de frågor som allmänheten ställer till olika callcenter avseende recept-fria läkemedel. I delstudie 5 beskrivs de biverkningsrapporter gällande receptfria läkemedel som konsumenterna själva anmält. Delstudie 6 är en översikt över förfrågningarna till Giftinformationscentralen (GIC) om negativa effekter som förgiftningar av receptfria substanser. Nedan sammanfattas rapportens resultat avseende receptfria läkemedel och an-vändning, attityder, rådgivning och säkerhet.


NYHETER OCH R APPORTER

Nyheter och rapporterSöker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.

Egenvård med receptfria läkemedel

”Med rapporten vill vi skapa ett underlag för fortsatt uppföljning av användningen av receptfria läkemedel”

Figur 2. Ingående delstudier i kartläggningen av receptfria läkemedel.

AnvändningBaserat på en befolkningsenkät köper en majoritet av vuxna oftast sina receptfria läkemedel på apotek och de vanligaste motiven för val av inköpsställe är i fallande ordning: gammal vana, rådgivning, sortiment samt förtroende för personalen. För dem med hemmaboende barn är även öppettiderna ett skäl för val av inköpsställe. De flesta vuxna uppger att de har minst ett receptfritt läkemedel hemma, åtminstone något mot värk och feber. Utifrån en fokusgruppsstudie uppgav flickor i större utsträckning än pojkar att de använder läke-medel mot värk och feber och även på andra indikationer, till exempel för att må allmänt bättre, för att bli lugna eller för att sova bättre. Ungdomar uppgav även att det är lätt att få tag på receptfria läkemedel och att de framför allt får sina läkemedel av föräldrarna.

AttityderUtifrån befolkningsenkäten anser få vuxna att receptfria lä-kemedel är helt ofarliga, oavsett hur de används. Nästan hälften instämmer i att det finns risker med receptfria läke-medel även då man följer anvisningarna på förpackningen. Dock tycker en majoritet att receptfria läkemedel inte bara ska användas på apoteks- eller sjukvårdspersonals rekom-mendation. I fokusgruppsstudien framkom att ungdomar anser att de känner till det de behöver veta om läkemedel mot värk och feber, men de hade samtidigt många frågor om hur de skulle användas. Ungdomar tror att de ibland kan ta läkemedel för ofta utan att vara medvetna om det själva. Vanor för hur receptfria läkemedel används grundläggs genom föräldrarnas användningsmönster.

RådgivningBaserat på befolkningsenkäten anger en stor majoritet att de frågar på apotek om de undrar över användning av receptfria läkemedel. Den näst vanligaste informationskällan är texten på läkemedelsförpackningarna och bipacksedlarna. Utifrån en observationsstudie framkom uppgifter om att persona-lens rådgivning inom såväl apotek som i detaljhandeln har brister och kan förbättras. Personalen på apotek ställde för få frågor i samband med de observerade scenarierna. I detalj-handeln får inte personalen ge råd om läkemedel, men där gavs förslag på läkemedel under graviditet vid över hälften av besöken som rörde detta scenario. Dessutom gav personalen i detaljhandeln ibland felaktiga råd och hänvisade oftast inte vidare till apotek eller sjukvård, när detta skulle ha gjorts. Cirka hälften av alla frågor till callcentren rör receptfria läke-medel mot värk och feber. Ungdomar är den åldersgrupp som i minst utsträckning vänder sig till callcenter. De uppger också att de inte heller får någon information i skolan om receptfria läkemedel. Det framkom i fokusgrupperna att de i stället får information om de receptfria läkemedel de använ-der från sina föräldrar. De flesta frågor till Läkemedelsupp-lysningen på Läkemedelsverket rörde eventuella risker för interaktion, medan frågorna till 1177 Vårdguiden, som ger sjukvårdsrådgivning och information, mestadels handlade om biverkningar och dosering.

Säkerhet Det var få biverkningsrapporter (4 %) från konsumenter av läkemedel som köptes utan recept. En tiondel av dessa be-dömdes som allvarliga. De biverkningsrapporter som kom in rörde till övervägande del kvinnor. Eftersom det var få in-komna rapporter, är det svårt att dra några slutsatser om bi-verkningsmönster. Var sjätte fråga till alla callcenter gällde redan inträffade biverkningar. En tredjedel av alla frågor om förgiftningar eller tillbud till GIC från vårdpersonal och allmänhet rör receptfria substanser. En av de vanligaste orsa-kerna till tillbudet är olycksfall, bland annat på grund av att det aktuella läkemedlet troligen förvaras lättillgängligt. I befolkningsstudien uppgav en femtedel att de förvarar sina receptfria läkemedel inlåsta, men de flesta receptfria läkeme-del förvaras lättillgängligt, till exempel i badrumsskåpet. Hälften av alla samtal till GIC om receptfria substanser hand-lar om medel mot värk och feber och den i särklass vanli-gaste substansen som samtalen gäller är paracetamol. Antalet samtal med tillbud/förgiftningar med paracetamol ökade under studieperioden med 25 %.

Läkemedelsverkets slutsatser Resultatet visar som förväntat att användningen av receptfria läkemedel är vanlig i Sveriges befolkning samt att dessa läke-medel i huvudsak används på ett ändamålsenligt sätt. Kart-läggningen indikerar brister avseende• förvaring och kassation av receptfria läkemedel• ungdomars användning av receptfria läkemedel mot

värk och feber• rådgivningen på apotek och dagligvaruhandelns följ-

samhet till rådande regelverk vad gäller hänvisning till apotek och hälso- och sjukvård

• användningen av paracetamol.



Kartläggning av receptfria läkemedel: användning, attityder, rådgivning och konsekvenser

1. Allmänhetens användning och riskbedömning

2. Ungdomars uppfattning om läkemedel med fokus på recept-fria analgetika

3. Försäljning av receptfria läkemedel – hur gör personalen?

4. Allmänhetens frågor till call-center

5. Konsument- rapporter om biverkningar

6. Samtal till Giftinformations-centralen om tillbud och förgiftningar

Strukturerade läkemedelssamtal syftar till att öka pa-tientens förståelse för sin behandling, stödja följsamhe-ten och undvika felaktig läkemedelsanvändning. Lä-kemedelsverket har kartlagt genomförbarheten av strukturerade läkemedelssamtal på apotek, och kom-mit fram till att samtalen går att genomföra, men att det bland annat förutsätter att apoteken har tillräckliga re-surser för att genomföra samtalen samt att de identifie-rade juridiska frågorna utreds. Rapporten som beskriver pilotstudien skickades in till Socialdepartementet den 15 december 2014 och den finns också att läsa på Läke-medelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.

Läkemedelsverket (LV) fick den 28 februari 2013 i uppdrag att initiera och utvärdera en försöksverksamhet med struk-turerade läkemedelssamtal på apotek. Försöksverksamheten skulle utformas för en avgränsad patientgrupp och syfta till att uppnå ökad följsamhet till ordinerad behandling. I upp-draget ingick också att göra en bedömning av behovet av förändringar i befintlig lagstiftning, särskilt bestämmelser om sammanhållen journalföring i patientdatalagen (2008:355), till följd av en utbyggd verksamhet med strukturerade läke-medelssamtal på apotek. Uppdraget delrapporterades i form av en kunskapsöversikt den 27 september 2013 (se ”Delrap-port om strukturerade läkemedelssamtal på apotek” på www.lakemedelsverket.se). Kunskapsöversikten baserades på en kartläggning av litteraturen samt på information in-hämtad vid samrådsmöten och studiebesök. Efter en av-stämning med Socialdepartementet begränsades försöket med strukturerade läkemedelssamtal på apotek till en studie av om det är möjligt att genomföra strukturerade läkeme-delssamtal på svenska apotek. Dessutom beslutades att ingen informationsöverföring mellan apotek och förskrivare skulle ske inom ramen för studien på grund av begränsningar i re-surser. Samråd skulle genomföras med bland annat företrä-dare för läkar- och farmaceutprofessionerna samt med före-trädare för patientorganisationer.

Skillnaden mellan ordinarie receptexpediering och den be-gränsade variant av strukturerade läkemedelssamtal som testades i denna studie är att man i de strukturerade läkeme-delssamtalen specifikt eftersträvar samsyn mellan farmaceut och patient avseende åtgärder för att förbättra följsamheten till ordinerad behandling, vidare att samtalen sker på bokad tid, att man dokumenterar samtalets innehåll på individnivå och att det första samtalet följs upp med ytterligare ett bokat samtal. Studien omfattade patienter med receptförskrivna läkemedel mot astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) som hämtade ut sina läkemedel på ett av de apotek som ingick i studien, oberoende av om receptet var förskrivet för första gången eller inte. Interventionen (se Figur 1) innebar att patienten deltog i ett första samtal med en farma-ceut om användningen av sina läkemedel mot astma eller KOL samt ett uppföljningssamtal efter 1–2 veckor, med fokus på följsamhet till ordinerad behandling inklusive hinder för följsamheten, till exempel bristande inhalations-teknik. Samtalen genomfördes huvudsakligen på öppen-vårdsapotek och, när det gäller uppföljningssamtal, i vissa fall per telefon. Samtalen genomfördes på ett strukturerat sätt, baserat på en särskilt framtagen intervjuguide och do-kumenterades skriftligt.

Rapporten omfattar också information om de faktorer som kan tänkas påverka en eventuell implementering och långsiktig användning av strukturerade läkemedelssamtal på svenska apotek. Information om eventuella påverkande faktorer samlades in med hjälp av enkäter bland deltagande farmaceuter och patienter och dessutom via intervjuer med tio läkare. Vidare samlades information in vid utvärderings-seminarier med farmaceuter, Sveriges Apoteksförening och Läkemedelsakademin samt vid de samråd med företrädare för apoteksbranschen, läkar- och farmaceutprofessionerna, patientorganisationer och myndigheter som hölls före och efter studiens genomförande.



Strukturerade läkemedelssamtal på apotek

Figur 1. Flödesschema för strukturerade läkemedelssamtal på apotek.

Dag 0

Dag 7–14

Dag 21–35

Patient hämtar ut astma/KOL-läkemedel på apotek

Farmaceut beskriver SLS-studien och till-frågar patient om deltagande

Patient tackar JA

Tid bokas för första samtalet

Patient tackar NEJ Läkemedel expedieras som vanligt vid nästa apoteksbesök

Inom 1 vecka

Patient besvarar en webbenkät

1–2 veckor efter tackat JA

Första samtal på apotek

Tid bokas för andra samtalet

1–2 veckor efter första samtalet

Andra samtalet på apotek eller via telefon

Studien avslutas

Inom 1 vecka

Patient besvarar en webbenkät

Resultat I studien deltog 43 apotek med 66 farmaceuter under tre månader våren 2014. Data rapporterades från 36 apotek för 901 patienter. Av dessa patienter var det 338 som inte upp-fyllde inklusionskriterierna, 321 som tackade nej till att delta och 242 som tackade ja. Av de 242 patienter som tackade ja deltog 196 i det första och 169 också i det andra samtalet. Tiden för inkludering i interventionen var i genomsnitt 9 minuter och tiden det tog att genomföra båda samtalen in-klusive dokumentering av samtalets innehåll i intervjuguiden var i genomsnitt 43 minuter.

Patienterna som deltog i de strukturerade samtalen tyckte att kontakten med farmaceuten var god (83 %) och att det som de upplevde som det viktigaste avseende deras läkeme-delsanvändning togs upp under samtalet (98 %), samt att antalet samtal var lagom många (98 %). Nästan 90 % kunde tänka sig att delta i liknande samtal framöver och nästan 70 % av patienterna tyckte att deras läkare skulle kunna ha nytta av informationen från samtalen på apoteket. Vidare ansåg 80 % av patienterna att informationen från samtalen skulle kunna dokumenteras i den elektroniska patientjour-nalen. Både patienterna och farmaceuterna bedömde att de strukturerade läkemedelssamtalen var till nytta för patienter-nas användning av deras läkemedel mot astma eller KOL. Baserat på en sammanställning av avidentifierade patientfall uttryckte de tillfrågade läkarna att informationen från sam-talen kunde vara till nytta i vården av patienter.

En eventuell implementering och långsiktig användning av strukturerade läkemedelssamtal på svenska apotek under-lättas av att såväl deltagande patienter som farmaceuter be-dömde att patienterna hade nytta av samtalen i användning

av sina läkemedel. Detta var en av synpunkterna som fram-kom i intervjuer med patienter, farmaceuter och vid de ge-nomförda samråden. Vidare uttryckte patientorganisatio-nerna en positiv inställning till den genomförda varianten av strukturerade samtal; de ville bland annat att patienten skulle kunna ta initiativ själv. Företrädare för apoteksbran-schen uttryckte också en positiv inställning till samtalsmo-dellen. Detsamma gäller de myndigheter som var med på samrådsmötena, medan företrädare för läkarorganisationer-na var mer tveksamma och kritiska.

I samråden och intervjuerna framkom även att en implemen-tering och långsiktig användning av de strukturerade samta-len skulle underlättas av om resurserna på de enskilda apote-ken för denna typ av verksamhet upplevdes vara tillräckliga och om fler apotek hade tillgång till avskilt utrymme för samtal. Vidare skulle det underlättas om samverkan med förskrivare kunde ske, och då helst på ett tidseffektivt sätt genom till exempel elektronisk överföring av information avseende remittering av patienter till samtalen och återkopp-ling av samtalens innehåll till förskrivare. Vid samråden framkom tveksamheter från flera av aktörerna till att den lagstiftning som gäller för hälso-och sjukvården skulle om-fatta de strukturerade samtalen.



Det som genomförtsKartläggning bl.a. genom samråd av faktorer som kan påverka en eventuell implementering och långsiktig användning av strukturerade läkemedelssamtal på svenska apotek.

Uppdraget i sin ursprungliga form – samverkan (remittering och återkoppling) med förskrivare ingår

Det som genomförtsReviderat uppdrag - strukturerade läkemedelssamtal på apotek - ingen samverkan (remittering och återkoppling) med förskrivare

Remittering från förskrivare alt. samråd med förskrivare avseende inkludering av specifik patient

Inkludering av patienter på apotek

Genomförande av samtal mellan farmaceut och patient på apotek

Dokumentering av samtalens innehåll av farmaceut på apotek

Återkoppling till förskrivare

Figur 2. Processen för det ursprungliga respektive det reviderade uppdraget som blev en pilotstudie av genomförbarhet.

”Samtalens mål är att förbättra följsamheten”



Läkemedelsverkets slutsatser Läkemedelsverket har genomfört en studie med strukture-rade läkemedelssamtal på apotek med momenten involvering och inkludering av patienter, genomförande av två samtal och dokumentering av samtalen. Studien omfattade inte samverkan med förskrivare. Resultatet visar att den begrän-sade variant av strukturerade läkemedelssamtal som prövats går att använda med de begränsningar som redovisas i rap-porten. Resultat från intervjuer, utvärderingsseminarier och samråd visar att en implementering och långsiktig använd-ning av strukturerade läkemedelssamtal skulle underlättas av samverkan med förskrivare, dessutom av om apoteken hade tillräckliga resurser samt tillgång till ett användarvän-ligt och informationssäkert elektroniskt system för doku-mentering och återkoppling av samtalen.

I rapporten redogörs för vissa juridiska frågeställningar som har identifierats. Om samtalen genomförs i samverkan med förskrivare bör det enligt Läkemedelsverket närmare

utredas om hälso- och sjukvårdslagstiftningen är den lämp-ligaste och mest ändamålsenliga regleringen av strukture-rade läkemedelssamtal eller om det hellre bör införas regler som är anpassade till de förhållanden som gäller för apoteks-verksamheten. Även i övrigt bör frågan om vilken reglering av de strukturerade läkemedelssamtalen som är mest ända-målsenlig närmare övervägas vid en eventuell implemente-ring av de strukturerade läkemedelssamtalen.

Läkemedelsverket tar inte ställning till om strukturerade läkemedelssamtal bör genomföras eller inte, det är endast genomförbarheten som har utretts. Arbetet har inte heller i detalj omfattat dokumenterade effekter av de strukturerade samtalen på patientnivå, till exempel påverkan på följsamhet till behandling eller patientens hälsostatus. Det är viktigt att notera att denna studie är en pilotstudie (Figur 2) som bidrar med en pusselbit, men att effekten av interventionen måste undersökas vidare.

Många kan tänka sig handla receptbelagda läkemedel på internet utan recept En undersökning som Läkemedelsverket låtit göra visar att 40 % av de tillfrågade kan tänka sig att köpa recept-belagda läkemedel utan recept på internet. Det gäller bland annat läkemedel för behandling av värk, sömn-problem och infektioner.

BakgrundSedan snart tio år har det varit möjligt att köpa receptbe-lagda läkemedel lagligt via internet i Sverige. Idag säljer alla apotekskedjor i Sverige läkemedel på detta sätt. Några siffror över omsättningen finns dock inte offentliggjorda. Samti-digt finns en uppsjö av webbplatser som inte tillhör god-kända apotek och som utan tillstånd och tillsyn säljer recept-belagda läkemedel.

Figur 1. Kan du tänka dig att köpa följande typer av receptbelagda läkemedel på internet, utan recept från sjuk-vårds- eller tandvårdspersonal?

41

5112

42

72

6113

6114

8224

7135

6125

6115

5139

7239

52410

43811

53

10

14

9590

9390 89 89

85 8487 88

81 80 80

7468

%

Tveksamt, vet ej

Kan tänka mig att köpa regelbundet

Kan tänka mig att köpa då och då

Kan tänka mig att köpa någon enstaka gång

Kan inte tänka mig att köpa

Hosta/luftrörsbesvär

Sm

ärta och värk

Antibiotika/penicillin

Potensm

edel

Söm

n/insomning

Ångestdäm

pande

Bantningspiller

Klim

akteriebesvär

P-piller

Antidepressiva m

edel

Prostatabesvär

AD

HD

-läkemedel

Injektion skönhet

Hjärt-/kärlbesvär

Dopningspreparat

Läkemedelsverket bedriver sedan snart tio år ett arbete för att informera allmänheten om hur man handlar läkemedel på rätt sätt och om riskerna med att handla läkemedel från osäkra källor, till exempel på internet. För att få mer infor-mation om omfattningen av problemen och om hur konsu-menter i riskzonen resonerar, lät Läkemedelsverket i höstas TNS Sifo genomföra en webbaserad undersökning med 2 000 vuxna personer bosatta i Sverige.

Många kan tänka sig köpa receptbelagda läkemedel utan recept – få har gjort detAv de tillfrågade uppger 1 % att man handlat receptbelagda läkemedel mot hosta, potensproblem och smärta på internet utan recept. Samtidigt uppger 40 % av de tillfrågade att man kan tänka sig att handla läkemedel från någon av de uppräk-nade grupperna av receptbelagda läkemedel på internet utan recept. Exempelvis kan 22 % av dem som svarat tänka sig att köpa receptbelagda läkemedel mot smärta och värk (Figur 1).

Unga män bosatta i storstäder är mer benägna att handla receptbelagda läkemedel på internet utan recept än andra. Trots att många uppenbarligen är beredda att göra detta uppger ändå många att de är väl medvetna om riskerna.

Nätapotek som tillhandahåller receptDet är osäkert hur den svarande uppfattat vad som är att handla ”utan recept”. Idag finns det internetapotek i andra EU-länder som säljer receptbelagda läkemedel i samband med ”online-konsultation” utan att det behöver vara i strid med gällande nationella regler. Köparen får fylla i ett antal frågor om sin hälsa på webbplatsen i samband med läkeme-delsköpet, och i paketet som sedan kommer hem i brevlådan följer det med ett recept utskrivet av internetapotekets läkare. Även i Sverige förekommer förskrivning av läkemedel på distans via webbplatser, men Läkemedelsverket har inte sett detta kombineras med läkemedelsförsäljning.

Det är oklart hur vanligt förekommande ”online-konsul-tation” är och om företeelsen påverkat utfallet i undersök-ningen. Det går dock att konstatera att 13 % av de tillfrågade anger att det är viktigt för dem att nätapoteket också tillhan-

dahåller receptet. Av dem som handlat receptbelagda läke-medel på internet anger 6 % ”Jag behöver inte träffa en lä-kare först” som ett skäl att handla receptbelagda läkemedel på internet.

Den nationella apotekssymbolen visar vägen Internetförsäljning av läkemedel kan ha fördelar för konsu-menten, men budskapet till konsumenten är enkelt. Det går inte att med blotta ögat se om läkemedel har bra kvalitet eller inte. Enda sättet att veta vad man får är att handla från rätt kanaler. Receptbelagda läkemedel får bara säljas av godkända apotek.

Alla godkända apotek i Sverige ska skylta med den natio-nella apotekssymbolen (Figur 2), även på apotekskedjornas webbplatser. I sommar införs dessutom en ny och klickbar symbol, som alla som har rätt att sälja läkemedel på internet inom EU ska skylta med.

Läs hela rapporten om undersökningen på Läkemedels-verkets webbplats: www.lakemedelsverket.se, fliken Publi-

kationer/Rapporter/Kontroll av läkemedelsprodukter och

narkotika/

Figur 2. Den nationella apotekssymbolen.



Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]



Tema kliniska prövningar och licenser: När godkända läkemedel inte räcker till Enligt lagstiftningen måste ett läkemedel som ska ges till en patient i Sverige vara godkänt för försäljning i vårt land. Men vad finns det för möjligheter om alla godkända behandlingsalternativ är uttömda eller om det behövs en specialanpassning av en produkt till en patient? I detta temanummer ger Enheten för kliniska prövningar och licenser en överblick över de alternativ som då finns att tillgå och de krav som gäller för att få tillstånd från Läkemedelsverket för att till exempel inom ramen för en klinisk prövning eller ett så kallat compassionate use-program, få möjlighet att pröva en produkt under utveckling. Eller för att genom licensförskrivning få tillhandahålla en godkänd produkt som saknar försäljningstillstånd i Sverige. Temat ger också en inblick i hur Läkemedelsverket handlägger och utreder dessa olika tillståndsansökningar samt ger tips och råd till den som planerar att ansöka om klinisk prövning för ett läkemedel eller en medicinteknisk produkt.

Vi vill också uppmärksamma att den EU-gemensamma lagstiftningen för såväl läkemedel som medicintekniska produkter har genomgått eller genomgår förändringar som kommer att implementeras inom några år. I detta nummer ger vi en upp-datering av vad den nya EU-förordingen för kliniska läkemedelsprövningar, (EU) nr 536/2014, kommer att innebära för framtida ansökningar om klinisk prövning.

Kliniska prövningar i Sverige

Antalet kliniska läkemedelsprövningar har minskat i Sverige sedan mitten av 2000-talet. Hur ser den senaste statistiken på området ut och kan vi säga något om framtidens prövningar? Vad gör Läkemedelsverket för att stärka den kliniska forskningen i Sverige? Detta är frågor vi försöker besvara i denna artikel.

InledningKliniska prövningar utgör en viktig del i utvecklingen av nya ändamålsenliga läkemedel och medicintekniska produkter samt för att följa upp användningen av dessa produkter inom vården. Som en del av det medicinska utvecklingsarbetet

bidrar dessutom de kliniska prövningarna till samhällsnyt-tan genom att främja kompetensutveckling och utbildning inom såväl hälso- och sjukvården som universitet och hög-skolor.

Under många år har antalet kliniska läkemedelspröv-ningar i Sverige minskat (se Figur 1). Främst är det de före-tagssponsrade prövningarna som har gått ned. Detta beror bland annat på en kombination av att de globala läkemedels-företagen i större utsträckning koncentrerar prövningar till färre länder och till tillväxtmarknader samt att det är svårt att få utrymme för klinisk forskning inom svensk sjukvård.

Figur 1. Antal inkomna ansökningar om klinisk läkemedelsprövning åren 2005–2014.

Källa: EudraCT/Läkemedelsverket.

Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se



Nationellt engagemang för att stärka den kliniska forskningen i SverigeFör att vända denna trend samt främja den kliniska forsk-ningen i Sverige gjordes under 2012–2014 två resultat-orienterade utredningar: ”Prövningar för svensk medicin”, lett av Kungl. Ingenjörsvetenskapsakademien (1), samt Ingrid Petersons statliga utredning ”Starka tillsammans” 2). Båda initiativen – som involverat såväl hälso- och sjukvård, akademi, industri som myndigheter, däribland Läkemedels-verket – pekar på vikten av att förbättra samarbete och sam-ordning för att stimulera klinisk forskning. Ett antal kon-kreta förslag finns för att vända den negativa trenden. Bland annat har ett nationellt center för klinisk forskning inrättats i Göteborg med uppgift att bland annat samordna de regio-nala noderna för kliniska prövningar som finns kopplade till universitetssjukhusen. Utredningarna har också visat på att det finns utrymme att förbättra de regulatoriska processerna och det nationella samarbetet mellan myndigheter. Imple-mentering av ny lagstiftning om kliniska läkemedelspröv-ningar inom de kommande åren förväntas bidra med sådan förbättring, bland annat genom att en koordinerad hand-läggning av ansökningar om kliniska prövningar mellan Läkemedelsverket och berörd etikprövningsnämnd införs. Om man genomför en klinisk prövning i mer än ett euro- peiskt land kommer sökanden enbart att behöva göra en an-sökan via en gemensam EU-portal. Mer om den nya lagstift-ningen finns att läsa i artikeln Ny förordning om kliniska läkemedelsprövningar i detta nummer.

Nationell statistik och tendenser på området kliniska prövningarLäkemedelsverkets statistik för kliniska prövningar under en 10-årsperiodLäkemedelsprövningarVi följer kontinuerligt utvecklingen av kliniska läkemedels-prövningar genom att studera statistik från den så kallade EudraCT-databasen som samlar data från alla ansökningar om kliniska läkemedelsprövningar som görs i Europa. Då relativt få ansökningar avslås (cirka 1–2 % per år) ger denna statistik en god uppfattning om antalet kliniska läkemedels-prövningar som påbörjas i Sverige. Som nämnts ovan visar statistiken på en nedgång av antalet företagsprövningar under de senaste tio åren (Figur 1). Idag hanterar vi strax under 300 ansökningar per år jämfört med drygt 400 för tio år sedan. Den markanta minskningen under åren 2008–2009

tror vi främst reflekterar det allmänna ekonomiska läget i Europa under den tiden. I kontrast till företagssponsrade prövningar under de senaste tio åren har antalet kliniska läkemedelsprövningar från akademiska prövare inte följt samma nedåtgående trend. Med viss fluktuation har antalet akademiska prövningar legat relativt stabilt runt cirka 80 prövningar per år (variation mellan 66 prövningar år 2011 och 95 prövningar år 2011). Det är också värt att poängtera att även om den totala minskningen av prövningar nationellt är oroväckande, så är Sverige sett till befolkningsantal ändå fortfarande att betrakta som ett betydelsefullt land för kli-nisk prövning.

Medicintekniska prövningarLäkemedelsverket handlägger och utreder även anmälningar om kliniska prövningar med medicintekniska produkter. Här har antalet anmälningar legat på runt 20–30 anmäl-ningar per år (se Tabell I) och det finns inga tydliga tecken på trendbrott inom detta område. En ny förordning för medi-cintekniska produkter är under förhandling inom unionen som bland annat berör kliniska prövningar av dessa produk-ter. Det kommer dock att dröja några år innan den förord-ningen är på plats och vi vet hur den kommer att påverka det medicintekniska området.

Tabell I. Antal anmälningar om klinisk prövning med medicinteknisk produkt.

År Antal inkomna anmälningar

2007 24

2008 23

2009 21

2010 26

2011 19

2012 28

2013 25

2014 23

Källa: Läkemedelsverket.

Statistik och tendenser för prövningar i tidig respektive sen fas Den nedgång vi sett i antalet prövningar i Sverige har berört prövningar i alla faser, men har under åren 2009–2013 varit särskilt markant för prövningar i fas I och fas IV (Figur 2). För prövningar i tidig fas var AstraZenecas beslut att flytta fas I-studier från Sverige till andra regioner i världen samt den efterföljande nedläggningen av Quintiles fas I-enhet i Sverige troligtvis viktiga bidragande orsaker. Under 2012 och 2013 observerades en nedgång också av akademiska fas I-studier (Figur 3).

”Ett antal konkreta förslag finns för att vända den negativa trenden”

Enligt EudraCT-statistik från 2014 handlade vi under det gångna året 274 ansökningar om klinisk läkemedelpröv-ning, varav 193 gällde företagsponsrade prövningar och 81 akademiska prövningar. Det är återigen de företagssponsrade prövningsansökningarna som minskat ytterligare något jäm-fört med 2013 (218 ansökningar av 295 handlagda ansök-ningar). Denna nedgång är framför allt kopplad till en ned-gång av företagssponsrade fas II-prövningar (Figur 2). Orsaken bakom denna nedgång är i dagsläget oklar.

När det gäller de akademiska prövningarna visar statisti-ken från 2014 på en återhämning av den tidigare nedgången i tidig fas (Figur 3). Om denna tendens fortsätter vore det

mycket positivt ur ett nationellt perspektiv eftersom kompe-tensen inom tidig läkemedelsutveckling är viktig att bibe-hålla i Sverige.

När det gäller prövningar i sen fas (III och IV) har an-delen fas III-studier (som också är den vanligaste pröv-nings-typen) legat relativt konstant på cirka 140 stycken per år under perioden 2009–2014. För fas IV-prövningar noterades en nedgång under 2012 av såväl industrispons-rade som prövarinitierade studier som sedan återhämtat sig till en nivå på 50 prövningar sammanlagt per år. Intressant för 2014 är en tendens till ökad andel industrisponsrade fas IV-prövningar.



Figur 2. Antal ansökningar företagssponsrade kliniska läkemedelsprövningar i Sverige 2005–2014.


Figur 3. Antal ansökningar om akademiska kliniska läkemedelsprövningar i Sverige 2005–2014.


Vilka typer av produkter och nya terapier studeras i prövningar i tidig fas?Vi har också gjort en närmare genomgång av statistiken med fokus på ansökningar om fas I-studier under de senaste fem åren, för att få en uppfattning om vilka typer av produkter eller inom vilka områden nya terapier är att vänta (Figur 4). Det vi ser är – kanske inte oväntat – en trend mot en ökad andel produkter av biologiskt ursprung (till exempel mono-klonal antikropp eller annat rekombinant protein, vaccin eller läkemedel för avancerad terapi). Hela 50 % (16/32) av ansökningarna om fas I under 2014 gällde utvärdering av ett sådant prövningsläkemedel. Ökningen av denna typ av pro-dukt är inte lika tydlig sett till antalet prövningar, vilket in-dikerar en numerär minskning av prövningar med produkter av kemiskt ursprung. Bland terapiområdena dominerar on-kologiområdet (cirka en tredjedel av prövningarna), följt av neurologiska eller psykiatriska indikationer och hjärta/kärl.

Framtidens prövningarVilka typer av prövningar förutser vi kommer att öka under de kommande åren? Avancerade terapier De senaste årtiondenas snabba utveckling inom bioteknologi och regenerativ medicin har lett till utveckling av nya avan-cerade terapier såsom genterapi, cellterapi och vävnadstek-niska produkter och, med dessa, möjligheten att erbjuda helt nya behandlingsmöjligheter för tidigare svårbehandlade sjukdomar. En stor del av denna utveckling drivs av akade-misk forskning, även om de globala läkemedelsföretagen på senare år visat ett ökat intresse för denna produktgrupp.

I och med implementeringen av den EU-gemensamma för-ordningen om läkemedel för avancerad terapi (1394/2007) för sex år sedan klassas många av dessa terapier som läkeme-del. Detta innebär bland annat att man, för en systematisk klinisk utvärdering av en sådan produkt i Sverige, behöver ansöka om tillstånd för klinisk läkemedelsprövning från Lä-kemedelsverket. Som följd av detta har vi också sedan 2009 sett en ökning av prövningsansökningar som gäller avance-rad terapi, även om dessa typer av produkter fortfarande utgör en relativt liten andel av alla prövningar (cirka 4–6 ansökningar per år av cirka 300 totalt). Även om antalet prövningar med läkemedel för avancerad terapi fortfarande är relativt få har vi under de senaste åren, på såväl nationell som europeisk nivå, sett en tydlig ökning av rådgivningar som rör tidiga utvecklingsprogram för dessa produkter (källa: Läkemedelsverket/EMA). Detta visar på en växande aktivitet inom området och ger en indikation om att antalet ansökningar om prövningar med läkemedel för avancerad terapi kommer att öka under de närmaste åren.

RegisterstudierI Skandinavien och inte minst i Sverige finns ett stort antal patientregister inom vården. Ett mindre antal av dessa så kallade kvalitetsregister innehåller data om läkemedel och deras effekter. De senaste åren har intresset ökat för att an-vända dessa register i kliniska studier för att kunna utvärdera behandlingar i ett större patientmaterial i klinisk praxis. Framför allt används registren i icke-interventionella studier som inte kräver tillstånd från Läkemedelsverket, men vi har också under de senaste åren sett en del ansökningar om kli-nisk läkemedelsprövning från både akademiska prövare och läkemedelsindustri, där insamling av data är tänkt att ske genom befintliga eller nyskapade register. Randomiserade registerstudier (RRCT) är exempel på en typ av klinisk pröv-ning som innebär att patienter i den ”vanliga” sjukvården randomiseras till olika behandlingar, men där resultatet av behandlingen följs upp inom ramen för ett befintligt register med patientdata.



Figur 4. Fas I-prövningar i Sverige med produkt av biologiskt respektive kemiskt ursprung.


”Hela 50 % av ansökningarna om fas I under 2014 gällde utvärdering av produkter av biologiskt ursprung”



Vi ser, utifrån förfrågningar, att gränsdragningen mellan vad som kräver tillstånd för klinisk läkemedelsprövning och vad som inte kräver tillstånd från Läkemedelsverket är oklar för många. Läkemedelsverkets föreskrift (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor beskriver vad som är en klinisk läkemedelsprövning. Vill man få det ytterligare belyst har EU-kommissionen tagit fram ett do-kument med frågor och svar, i vilket man också kan hitta ett beslutsträd som stöd för när en studie är att betrakta som en klinisk läkemedelsprövning (3).

Hur kan Läkemedelsverket stödja kliniska prövningar i Sverige? Som en del av vårt övergripande mål arbetar vi på Läkeme-delsverket och Enheten för kliniska prövningar kontinuer-ligt för att på olika sätt förbättra stödet till dem som vill göra kliniska läkemedelsprövningar i Sverige. Även om vi inte kan sänka våra krav på en produkts kvalitet, effekt och säkerhet kan vi, genom att ge relevant och lättillgänglig information om regelverket, möjliggöra för sökanden att göra rätt från början när prövningen utformas och ansökningsdokumen-tationen sätts samman. På så sätt så kan många onödiga frågor undvikas och fler prövningar godkännas redan efter 30 dagar. För närvarande pågår bland annat arbete med att utöka enhetens webbplats med relevant och bra information som rör kliniska prövningar www.lv.se/kp). För att ytterli-gare stärka stödet till klinisk prövning har vi etablerat ett samarbete med de regionala noderna för kliniska prövningar. Vi är ofta ute och föreläser om god klinisk sed (GCP) och regelverk för kliniska prövningar, till exempel i Läkeme-delsakademins regi.

När det gäller våra bedömningar har vi internationellt över-enskomna riktlinjer att förhålla oss till. Sådana riktlinjer utvecklas kontinuerligt, om än långsamt, baserat på veten-skapligt grundade erfarenheter där Läkemedelsverket är engagerat i normerande arbete på EU-nivå. En annan viktig del i vår verksamhet som syftar till att stödja utvecklingen är att vi bidrar med expertkunskap om tidig läkemedelsutveck-ling och klinisk prövning vid vetenskaplig eller regulatorisk rådgivning.

Hur kan man nå oss med frågor kring kliniska prövningar?Grundläggande frågor kring kliniska prövningar kan besva-ras av oss via [email protected] eller genom telefonkontakt med kansliet för kliniska prövningar (se Faktaruta 1).

Referenser1. Kungl. Ingenjörvetenskapsakademien. Tillväxtmedicin för kliniska

studier-Slutrapport från Prövningar för svensk medicin. April 2014 [2015-05-19]. http://www.iva.se/globalassets/info-trycksaker/prov-ningar-for-svensk-medicin/provningar-for-svensk-medicin-slutrap-port.pdf

2. Regeringen. Statens offentliga utredningar (SOU) 2013:87 - Starka tillsammans. December 2013 [2015-05-19]. http://www.regeringen.se/content/1/c6/23/09/39/6c0f2d00.pdf

3. European commission. VOLUME 10 NOTICE TO APPLICANTS Questions & Answers Clinical Trial Documents. April 2006 [2015-05-19]. http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc2006/04_2006/clinical_trial_qa_april_2006_en.pdf

”Vi bidrar med expertkunskap om tidig läkemedels-utveckling vid vetenskaplig eller regulatorisk rådgivning”


Faktaruta 1. Kontaktuppgifter till kansliet för kliniska prövningar.

Telefon 018-17 42 69Mån–fre: kl. 9.15–11.00(Vecka 26–33: Tis och tors kl. 9.15–11.00)

E-post: [email protected]




Kliniska prövningar är en central del i utvecklingen av nya medicinska produkter och behandlingsrutiner. De görs för att under välkontrollerade former dokumentera en produkts effekt (eller prestanda för en medicinteknisk produkt) samt säkerhet. Resultaten från kliniska prövningar utgör en viktig del av den dokumentation som krävs för att få ett läkemedel godkänt för försäljning och är ofta ett krav för att en medicinteknisk produkt ska kunna CE-märkas och sättas på marknaden. För-sökspersonernas säkerhet är i fokus vid bedömning av en klinisk prövning.

Alla kliniska prövningar som genomförs i Sverige, oavsett om det gäller läkemedel eller medicintekniska produkter, behöver tillstånd från Läkemedelsverket. Enheten för kli-niska prövningar och licenser (KP & L) handlägger och ut-reder varje år cirka 300 ansökningar om tillstånd för klinisk läkemedelsprövning, och tillsammans med Enheten för medicinteknik även ett 30-tal så kallade anmälningar om klinisk prövning av medicinteknisk produkt. Förklaring av termer ses i Faktaruta 1.

Två olika regelverk anger kraven för klinisk prövningDe krav samhället ställer på kliniska läkemedelsprövningar och klinisk prövning med medicintekniska produkter utgår från två skilda EU-regelverk som införlivats i svensk lag. Baserat på dessa har Läkemedelsverket utformat ett flertal föreskrifter, exempelvis Läkemedelsverkets föreskrift (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor. Föreskriften beskriver vilka allmänna krav som ska uppfyllas för att få genomföra en klinisk läkemedelsprövning och vilka dokument en ansökan om klinisk prövning ska innehålla.

På Läkemedelsverkets webbplats finns mer information om kliniska prövningar med läkemedel (www.lv.se/kp) eller medicintekniska produkter (w w w.lv.se/mt), bland annat en sammanställning över regelverk och ytterligare vägled-

ning till hur man ansöker om/anmäler en klinisk prövning till Läkemedelsverket. Där finns också länkar till den euro-peiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och Swedish Stan-dards Institute (SIS), som har ett stort antal internationellt överenskomna vetenskapliga (tekniska) riktlinjer samlade, som specificerar hur en viss produkts effekt eller prestanda och säkerhet ska dokumenteras.

Flera olika experter bidrar till bedömningen av kliniska prövningarProcedurerna för att handlägga en ansökan om klinisk läke-medelsprövning eller en anmälan om klinisk prövning med medicinteknisk produkt är likartade. Även om bedömningen av en klinisk läkemedelsprövning respektive en medicintek-nisk prövning baseras på två olika regelverk är det övergri-pande syftet med granskningen detsamma. Syftet är att se till att den kliniska prövningen är utformad så att försöks-personerna skyddas från onödiga risker samt att resultatet av studien blir vetenskapligt korrekt. För medicinteknik är det också viktigt att granska att produkten har de prestanda som tillverkaren uppger.

Det första som sker när ansökan/anmälan kommit in till prövningskansliet på KP & L är en kontroll av att nödvändiga dokument finns med, en så kallad validering. Därefter för-delas ansökningen utifrån typ av produkt samt indikation till olika experter med speciell kompetens att bedöma de olika delarna av ansökan. För till exempel en läkemedels-prövning delas ansökan till farmaciutredare, prekliniker och kliniker samt vid behov även till statistiker och farmakoki-netiker (Figur 1). Många av kompetenserna finns inom KP & L, men vid behov kopplas experter från andra enheter på Läkemedelsverket in, exempelvis en kliniker specialiserad på medicintekniska produkter eller med annan specialist-kompetens, eller en veterinär (i de fåtal ärenden som gäller klinisk prövning på djur). När delutredningarna är klara görs en sammanvägd bedömning – en så kallad sluthand-läggning – av en läkare vid KP & L. För medicintekniska produkter sker den i samråd med läkare vid Enheten för medicinteknik. Denna primära handläggning tar ungefär 30 dagar. Sökanden, eller sponsorn som det också kallas, för prövningen har därefter tio dagar på sig att komplettera eventuella brister och oklarheter. Om inga brister identifie-rats beviljas för en klinisk läkemedelsprövning tillstånd för prövningen. För en medicinteknisk produkt meddelas att det inte finns några hinder för att starta prövningen.

Värt att veta för dig som vill utföra en klinisk prövning

”Alla kliniska prövningar som genomförs i Sverige behöver tillstånd från Läkemedelsverket”

Figur 1. Exempel på vad olika utredare granskar i en ansökan om klinisk läkemedelsprövning.



Faktaruta 1. Förklaring av termer.

Anmälda organ (notified bodies)Anmälda organ är fristående aktörer på medicinteknikområdet, ackrediterade av sina medlemsländer. De har delegerats rätten att uttala att en produkt uppfyller regelverkets krav. Tillverkare av medicintekniska produkter kan fritt välja bland de anmälda organ som har kompetens inom det aktuella produktområdet.

CE-märkning CE-märket är en försäkran från tillverkaren att produkten uppfyller tillämpliga krav i EU:s regelverk för medicintekniska produkter. Bland annat innebär försäkran att produkten har den prestanda tillverkaren uppger och att den kliniska nyttan överväger eventuella risker när produkten används på föreskrivet sätt. För enklare produkter med låg riskklass är det tillverkaren själv som försäkrar att produkten uppfyller de regler som gäller för medicintekniska produkter inom EU. För produkter med medelhög eller hög riskklass ska ett så kallat anmält organ bistå och övervaka tillverkarens arbete med att verifiera att kraven efterlevs, vilket bekräftas med en EC-certifiering. Specialanpassade och egentillverkade medicintekniska produkter CE-märks inte men de ska ändå uppfylla det medicintekniska regelverkets krav.

Referenssäkerhetsinformation (RSI) Referenssäkerhetsinformationen är en viktig del av dokumentationen av prövningsläkemedlet och utgör underlaget för sponsors bedömning om en allvarlig biverkning av prövningsläkemedlet kan anses vara förväntad. RSI:n är en del av produktresumén eller prövarhandboken och beskriver vilka incidenter (biverkningar) som kan förväntas av prövningsläkemedlet och anger typ, svårighets-grad och frekvens för kända biverkningar och vilka försiktighetsåtgärder som bör iakttas.

Riskklass Medicintekniska produkter indelas i olika riskklasser: I, II a, II b och III, utifrån risker som patienten kan utsättas för på grund produktens konstruktion, tillverkningssätt eller användning. Några faktorer som vägs in vid klassificeringen är bland annat användningstid, om produkten är invasiv eller ej och om den avger energi till patienten. Bedömningen kan i regel göras av tillverkaren när det gäller klass I-produkter, men för högre riskklasser sker klassificeringen i samarbete med ett anmält organ.

SponsorEn fysisk eller juridisk person, vanligen produktens tillverkare, som ansvarar för initiering och planläggning av en klinisk prövning och att den sedan genomförs planenligt. Sponsor svarar för att överenskommelse träffas med huvudmannen för berörd vårdgivare om att genomföra prövningen. Om klinisk prövare och/eller dennes huvudman svarar för initiering och planläggning av prövningen intar dessa rollen som sponsor.

Omfattningen av granskningen kan variera, t.ex. beroende på om prövningen gäller en godkänd produkt eller en produkt under utveckling. * Klinisk bedömning och sluthandläggning görs ofta av samma person (en läkare vid Enheten för kliniska prövningar och licenser). Vid behov konsulteras en regulatorisk utredare eller en specialist utanför enheten.

Statistiker• Är studiedesignen adekvat och dimensionerad

för att besvara studiens frågeställningar?• Hur ska studien utvärderas? • Hur hanteras bortfall av patienter?

Farmaciutredare• Tillverkas, märks och hanteras prövnings-

läkemedlet på ett säkert och kontrollerat sätt? • Uppfyller märkningstexten kraven? • Är läkemedlets kemiska och farmaceutiska

egenskaper tillräckligt dokumenterade?

Prekliniker• Finns stöd för studiens rational inklusive dos-

regim samt säkerhet, utifrån in vitro-data och relevanta djurmodeller?

• Har potentiellt kliniskt relevanta fynd i tox- studier i djur hanterats i studieprotokollet?

Farmakokinetiker• Är dosvalet lämpligt för tänkt studiepopulation? • Finns interaktionsproblematik?• Finns behov av dosjustering för vissa patient-

grupper (t.ex. med nedsatt njur- och leverfunktion)?

Sluthandläggare*• Uppfyller protokollet regulatoriska krav, t.ex.

god klinisk sed (GCP)? • Är den övergripande bedömningen att

prövningen är godtagbar eller ej?

Kliniker*• Styrker rationalen behovet av studien? • Är studiedesignen och utfallsmåtten lämpliga? • Är inklusions- och exklusionskriterier

acceptabla, dosvalet rimligt och metoder/ prover för uppföljning av säkerhet relevanta?

• Är nytta/risk-balansen positiv för studien? • Är patienten beslutskompetent och kan förstå

patientinformationen?



Om ansökan efter kompletteringen fortfarande inte kan ac-cepteras, eller kompletteringen inte kommit in i tid, avslås/avstyrks ansökan. Normalt tar det maximalt 60 dagar att handlägga en ansökan/anmälan om klinisk prövning. För prövningar med gen- eller cellterapiprodukt, liksom pröv-ningar där genetiskt modifierade organismer ingår är dock handläggningstiden 90 dagar. För xenogen cellterapi finns ingen begränsning i handläggningstid.

I denna artikel återges intervjuer av två medarbetare på myndigheten. Vi hoppas att du som läsare ska få större för-ståelse för hur arbetet med kliniska prövningar ser ut och varför. Läkemedelsverkets ambition är att myndigheten ska uppfattas mer som ett stöd än som ett hinder för den kli-niska forskningen och den enskilda forskaren.

Kliniska prövningar av läkemedelCecilia Ahlin är docent och specialist i onkologi och gyne-kologisk onkologi med mångårig klinik- och forskningser-farenhet som onkolog vid Örebro universitetssjukhus. Möj-ligheten att förkovra sig vetenskapligt inom den snabba utveckling som sker inom området onkologi fick henne att söka sig till Läkemedelsverket, där hon sedan ett år arbetar som klinisk utredare vid Enheten för kliniska prövningar och licenser.

Vilka delar i en prövningsansökan tittar ni särskilt noga på?Som kliniker gör jag en vetenskaplig och regulatorisk bedömning av de kliniska delarna i en prövningsansökan. Jag tittar till exempel på att det finns en vetenskapligt underbyggd rational för prövningen inklusive vald dosering samt att primära och sekundära utfallsmått är relevanta och valida. Särskilt fokus lägger jag sedan på att stämma av att alla identifierade risker samt potentiella risker har tagits omhand i protokollet. Jag utgår då från produktresumén (om produk-ten är godkänd) eller prövarhandboken samt prövarens nytta-riskbedömning. Jag bedömer om inklusions- och exklusions-kriterier är anpassade till den aktuella patientpopulationen samt att säkerhetsuppföljningen hanterar identifierade och möjliga risker: Är monitoreringen och uppföljningstiden tillräcklig, finns behov av en säkerhetskommitté, finns tyd-liga stoppkriterier definierade samt finns rutiner för rap-portering av incidenter och biverkningar? Som kliniker an-svarar jag också för att utifrån alla delutredningar bedöma den övergripande nytta-riskbalansen för prövningen och fatta beslut om en ansökan kan godkännas. Ibland behöver vi ytterligare information för att kunna fatta beslut och sponsorn har då tio dagar på sig att besvara våra frågor. Ofta är svaren tillräckliga och prövningen blir godkänd.

Inte sällan behövs tvärvetenskapliga diskussioner. Det kan till exempel gälla om det finns stöd från prekliniska data för vald dosregim, om potential för interaktionsrisker är tillräckligt belyst i protokollet eller att produktföroreningar som kan innebära risk för patienten har identifierats. Det kan också vara bra att veta att vi har rutiner för att kvalitets-säkra våra beslut, dels med kollegor med samma specialise-ring, dels på högre nivå i ett verksgemensamt multidiscipli-närt forum.

Enligt din erfarenhet, vad är det oftast för typ av brister du ser i en ansökan från en akademisk prövare? När det brister i en ansökan handlar det ofta om att doku-mentationen, exempelvis protokollet, är otydligt formulerat eller att det finns en osäkerhet kring på vilken detaljnivå data ska beskrivas eller att vissa uppgifter helt enkelt saknas. Det är oftast kopplat till att prövaren är oerfaren i att sätta sam-man prövningsdokumentationen.

”Kliniker ansvarar för att bedöma den övergripande nytta-riskbalansen för prövningen”


Cecilia Ahlin, klinisk utredare.

Ibland missar sökanden att ange i följebrevet var i ansök-ningsdokumentationen den så kallade referenssäkerhetsinfor-mationen går att hitta. Det kan tyckas vara en petig detalj men att det finns med bidrar till att vi snabbt kan bedöma risknivån av prövningen.

Andra brister kan vara att inklusions- och/eller exklu-sionskriteriererna inte stämmer överens med uppgifterna i produktresumén alternativt prövarhandboken. Det kan till exempel vara att kontraindikationer eller potentiella läke-medelsinteraktioner inte beaktats. Det kan också vara att sponsor inte tydligt redovisat vilka stoppkriterier som gäller för att avbryta behandlingen eller vilka så kallade ”Adverse events of special interest” man ska vara uppmärksam på under prövningen.

Enheten för kliniska prövningar och licenser får ibland kritik av akademiska prövare som tycker att det ställs onödigt petiga frågor i samband med en prövningsansökan och som anser att Läkemedels-verket hämmar läkemedelsutveckling. Har ni förstå-else för denna kritik? Vi måste vara ödmjuka och ha förståelse för den frustration som vi möter hos läkare som är djupt engagerade i att för-bättra vård och behandling av sina patienter. Samtidigt är det vårt ansvar som myndighet att se till att prövningen uppfyller EU-reglerna och de internationellt överenskomna riktlinjer som gäller för kliniska läkemedelsprövningar. Reglerna ska se till att prövningarna utformas så att resulta-ten har en hög vetenskaplig validitet och inte utsätter patien-terna för onödiga risker. Det långsiktiga målet med all klinisk läkemedelsforskning är att patienterna får tillgång till nya ändamålsenliga produkter. De regulatoriska kraven är också desamma oavsett om det är ett företag eller en akademisk prövare som står bakom en prövningsansökan.

Däremot kan vi som myndighet säkert göra ännu mer för att bättre kommunicera vilka kraven är och varför de finns. Eftersom det bara finns utrymme för en frågerunda i proce-duren för kliniska prövningar så lägger vi stor vikt vid att formulera tydliga frågor. Ibland kan dessa frågor uppfattas som byråkratiska. Där kanske vi behöver bli mer pedagogiska i motiveringen till våra frågor.

Vad har du då för tips och råd till akademiska prövare som vill göra en klinisk läkemedelsprövning men som inte har så mycket erfarenhet av detta? Ett generellt råd är att inte tveka att ta hjälp av någon som vet hur man gör. Det kan vara en kollega med erfarenhet av kli-niska prövningar. Numera finns också en regional klinisk prövningsenhet vid de flesta universitetssjukhus, dit akade-miska prövare kan vända sig för att få hjälp med utformning av studieprotokollet samt ansökan om klinisk prövning. På de flesta universitetssjukhus finns också statistiker som kan hjälpa till med att utforma en bra studiedesign.

Gå också gärna in på vår hemsida för kliniska prövningar (www.lv.se/kp). Där finns mycket matnyttigt för den som behöver sätta sig in i regelverket eller som behöver konkreta råd om hur ett bra protokoll utformas. På vår webbplats finns också svar på vanliga frågor om Good Clinical Practice (GCP) och Good Manufacturing Practice (GMP) samt länkar till regelverk och vägledningar som berör kliniska prövningar.

Vilka är dina råd vid utformandet av ansöknings- dokumentationen?Var gärna övertydlig. Genom att undvika begrepp som ”en-ligt klinisk praxis” och istället beskriva i klartext hur till ex-empel uppföljningen av patienterna kommer att utföras undviks många onödiga frågor.

Lägg ner extra kraft på den övergripande nytta-riskbe-dömningen i protokollet. Beskriv och diskutera relevansen av alla identifierade och möjliga risker, möjliga situationer som kan uppstå och hur detta kommer att hanteras.

Ta ställning till om fertila kvinnor kan ingå i studien och, om så är fallet, ange vilka krav på graviditetstestning och antikonception som ställs. Bra råd om vad som bedöms som tillräcklig antikonception finns beskrivna i en ny vägledning framtagen av Clinical Trials Facilitation Group. Dokumen-tet ”Recommendations related to contraception and preg-nancy testing in clinical trials” kan laddas ner från Heads of Medicines Agencies (HMA) webbplats, www.hma.eu (1).

Gå igenom vilka regler och lagar du som prövare förväntas följa, till exempel riktlinjerna för god klinisk sed (Good Clini-cal Practice, GCP) innan du börjar utforma protokollet och andra dokument i ansökan. Vi har förståelse för att GCP ibland uppfattas som byråkratiskt men det är viktigt att förstå att syftet är att säkerställa försökspersonernas säkerhet och att resultaten från studien blir utvärderbara och solida. Om pro-tokollet är utformat enligt kraven i GCP undviks många onödiga frågor från oss (både vetenskapliga och regulatoriska).

För den som dragit sig för att lägga tid på att utforma och ansöka om läkemedelsprövning vill jag ge rådet att inte se regelverket som ett omöjligt hinder utan som en hjälp till att bedriva forskning med hög kvalitet. Ett bra första steg mot en läkemedelsprövning kan vara att ta kontakt med en kollega med stor erfarenhet av kliniska prövningar för att bolla sin idé, diskutera hur man tar frågeställningen vidare och däref-ter kontakta den regionala kliniska prövningsenheten för konkret hjälp med utformandet av prövningen och ansökan. På Läkemedelsverket finns också en uttalad vilja att försöka hjälpa akademiska prövare över ribban. Detta gör vi genom att vara tillgängliga för frågor och diskussioner och ge regu-latoriskt stöd i form av rådgivningar. Vi erbjuder också kostnadsfria protokollrådgivningar eller vetenskapliga råd-givningar för akademiska prövare. Även om man befinner sig i en tidig fas av utvecklingen så finns det möjlighet att disku-tera den fortsatta läkemedelsutvecklingen med oss (exempel-vis diskutera farmaceutisk eller preklinisk utveckling eller diskutera särskilda frågor vid utformning av protokollet). Andra anpassningar Läkemedelsverket har gjort i syfte att underlätta för akademiska prövare är att vi kan bevilja kost-nadsbefrielse från ansökningsavgiften för klinisk läkeme-delsprövning (i dag 45 000 SEK). Vi kan också godta att ett studieläkemedel förskrivs via recept istället för att tillhandahållas kostnadsfritt för de deltagande patienterna (gäller endast godkända läkemedel) och vi kan hjälpa till



”Gå i förväg igenom vilka regler och lagar du som prövare förväntas följa”



med att lägga in biverkningsrapporter i europeiska biverk-ningsdatabasen, EudraVigilance.

Vad är Voluntary Harmonisation Procedure (VHP)?Om en prövning ska gå i flera länder i Europa finns möjlig-het att få en koordinerad och harmoniserad bedömning i berörda länder genom en procedur kallad VHP. Det är ett samarbetsprojekt mellan läkemedelsmyndigheter inom Eu-ropa som utvecklats och drivs genom Clinical Trials Facili-tation Group (CTFG) under HMA.

I VHP-proceduren skickas ansökan om tillstånd för kli-nisk läkemedelprövning till ett särskilt VHP-kansli vid Paul-Erlich Institute i Tyskland. Ansökan ska i stort inne-hålla samma typ av dokument som vid nationell ansökan om klinisk läkemedelsprövning. Den bedöms av de länders myndigheter som är berörda av prövningen under ledning av en av myndigheterna (så kallad referensmyndighet). VHP-utredningen rekommenderar ett beslut och följs sedan av ett kortare nationellt ansökningssteg där det formella beslutet om tillstånd för prövningen fattas. På vår webbplats för kliniska prövningar finns mer information om vad VHP innebär samt länkar till vägledningar om hur du ansöker om en multinationell prövning genom denna procedur.

Vart vänder man sig för råd kring ansökan om till exempel en klinisk prövning? Det går alltid bra att skicka e-post via [email protected] eller att ringa till oss. Kontakta kansliet för kliniska pröv-ningar (kontaktinformation finns i Faktaruta 1 på sidan 14) som hjälper dig att komma till rätt person. Vissa grundläg-gande frågor kan vi besvara direkt, om de är mer komplexa kan vi föreslå att ni ansöker om rådgivning från Läkemedelsverket.

Kliniska prövningar av medicintekniska produkterJan Thorelius, klinisk utredare vid Enheten för medicintek-nik, svarar här på frågor om kliniska prövningar av medicin-tekniska produkter. Han har lång klinisk erfarenhet, bland annat som thoraxkirurg vid Akademiska sjukhuset, mång-årig erfarenhet av klinisk forskning och har disputerat inom hjärtkirurgi vid Uppsala universitet.

Vad fick dig att välja att arbeta på Enheten för medicinteknik? Efter över 30 års kliniskt arbete, varav mer än 25 inom hjärtkirurgi, utlystes en intressant tjänst på Läkemedelsver-ket. Den passade mig bra eftersom jag tidigare inom min kliniska verksamhet arbetat en hel del med högriskprodukter som exempelvis implantat och min avhandling rörde hjärt-metabolism under hjärtkirurgiska ingrepp. Jag trivdes väl-digt bra med mitt arbete på sjukhuset, men såg samtidigt denna tjänst som en utmaning och det kändes naturligt och spännande att kunna byta bana efter alla år.

Medicinteknik är ett mycket intressant område. Redan idag finns cirka 500 000 produkter på marknaden och anta-let ökar kraftigt. Det mest expansiva området för närvarande är mjukvarusystem, allt från smartphone-appar till kompli-cerade medicinska informations- och journalsystem.

Vad är din roll på Läkemedelsverket?Den omfattar flera saker, bland annat bedömning och be-slutstagande gällande kliniska prövningar, men även vad gäller klinisk utvärdering (varav kliniska prövningar utgör en del av underlaget i den kliniska utvärderingen). Jag har också en rad andra uppgifter, som tillsynsärenden avseende produkter på marknaden, inspektioner av pågående kliniska prövningar och anmälda organ. Jag deltar också i expert- arbete i olika grupper på svensk respektive EU-nivå och är kontaktperson i ärenden inom och utom Läkemedelsverket. Inte minst roligt är all kontakt jag får med forskare, enskilda och företag som har frågor eller vill diskutera medicinteknik.

När behöver man göra en klinisk prövning med en medicinteknisk produkt?I korthet, när det inte finns tillräckligt med kliniska data som visar att en produkt uppfyller det medicintekniska re-gelverkets krav. Innan en medicinteknisk produkt (Fakta-ruta 2) får sättas på marknaden måste tillverkaren visa just detta. Bland annat ska produktens konstruktion vara doku-menterad, alla tänkbara risker ska ha belysts och hanterats, och det ska finnas kliniska belägg för att produkten fungerar ändamålsenligt och säkert. Tillverkaren visar detta genom att göra en klinisk utvärdering av produkten. En klinisk prövning är en del av den kliniska utvärderingen och måste

Jan Thorelius, klinisk utredare.

”En klinisk prövning är en del av den kliniska utvärderingen”



göras om det inte redan finns kliniska data i form av veten-skaplig litteratur eller tidigare prövningar som räcker. Gene-rellt gäller att produkter i låg riskklass (klass I, exempelvis plåster och glasögon) oftast kan CE-märkas utan klinisk prövning, medan implantat och högriskprodukter (klass III, exempelvis pacemakers och hjärtklaffar) i de allra flesta fall ska utvärderas i klinisk prövning. Även många produkter i medelhög riskklass (klass II a och II b) genomgår kliniska prövningar eftersom andra kliniska data som visar att regel-verkets krav uppfylls inte är tillräckliga. Centralt är att en klinisk prövning alltid är nödvändig när uppgifter om pro-duktens prestanda, säkerhet och kliniska nytta inte kan fås på annat sätt än att utvärdera produkten på människa. En kli-nisk prövning ska även göras på en redan CE-märkt produkt för att kunna utöka eller ändra produktens användningsom-råde. Med några få undantag (som finns beskrivna på vår webbplats) ska alla kliniska prövningar med medicintekniska produkter anmälas till Läkemedelsverket samt till etikpröv-ningsnämnden.

Hur går en utredning av en anmälan om medicinteknisk prövning till, vilka delar tittar ni särskilt noga på?Ansvaret för att handlägga och bedöma en anmälan om medicinteknisk prövning delas mellan Enheten för kliniska prövningar och licenser (KP & L) och Enheten för medicin-teknik. Flera olika experter – vanligtvis en kliniker, preklini-ker och statistiker – granskar att produkten och prövningen uppfyller regelverkets krav. Viktiga aspekter som jag granskar är till exempel vilka risker som identifierats i riskanalysen för produkten, att steriliseringsmetoden är kontrollerad så att det inte finns risk för infektion, att valda så kallade endpoints är relevanta, hur patienterna följs med avseende på säkerhet och att uppföljningstiden är adekvat. Jag tittar också på om patientdokumentationen är relevant och lätt att förstå, om brukarhandledningen är tillräckligt välutformad och hur man har angett att eventuella tillbud kommer att handläggas.

Till sist görs även här en sammanvägd bedömning, en slut-handläggning, av utredare vid KP & L i samråd med utre-dare vid medicintekniska enheten. I den händelse att kraven på dokumentationen inte uppfylls kommer vi att begära in ytterligare information eller komma med krav på ändringar. Därefter kommer vi med ett yttrande, som formuleras på så sätt att Läkemedelsverket antingen inte ser några hinder för prövningen att genomföras, eller att det finns hinder. Oav-sett om man är akademisk prövare eller företag gäller samma regler, att prövningar ska genomföras i enlighet med det medicintekniska regelverkets krav.

Vad är det oftast för typ av brister du ser i en anmälan om medicinteknisk prövning?Några särskilda tips och råd du vill dela med dig av? Det viktigaste rådet inför prövning av en medicinteknisk produkt lyder helt kort: Gör rätt från början! Ett viktigt ini-tialt steg är att studera hur en klinisk prövningsanmälan för medicinteknik ska vara utformad. En introduktion till detta hittar man på vår webbplats, www.lakemedelsverket.se/mt.

Eventuella brister i anmälan är ofta kopplat till hur erfaren sponsorn är i att utforma anmälningsdokumentationen. Fö-retag med stor erfarenhet av medicintekniska prövningar har sällan problem med att sätta ihop dokumentationen så att det tydligt framgår att produktspecifika krav har uppfyllts och att prövningen är utformad i enlighet med god klinisk sed för medicintekniska produkter. Däremot har mindre er-farna sponsorer, som enskilda forskare och mindre företag, inte alltid tillgång till hjälp med att skriva dokumentationen. För dessa är det inte ovanligt att det behövs en omfattande process med kompletteringar och ändringar för att Läkeme-delsverket ska kunna godta dokumentationen. Ett råd till en mindre erfaren sponsor är därför att tidigt i utvecklingspro-cessen etablera ett samarbete med ett konsultföretag eller ett anmält organ.

De flesta regulatoriska avvikelser brukar återfinnas i prövningsplanen, Clinical Investigational Plan (CIP), eller handla om att uppgifter inte är samstämmiga mellan de olika dokumenten eller mellan anmälan om medicinteknisk pröv-ning och ansökan till etikprövningsnämnd.

Faktaruta 2. Vad är en medicinteknisk produkt?

En medicinteknisk produkt definieras enligt lagen om medicintekniska produkter (SFS 1993:584) som en produkt, vilken enligt till-verkarens uppgift ska användas, separat eller i kombination med annat, för att hos människor1. påvisa, förebygga, övervaka, behandla eller lindra en sjukdom,2. påvisa, övervaka, behandla, lindra eller kompensera en skada eller en funktionsnedsättning,3. undersöka, ändra eller ersätta anatomin eller en fysiologisk process, eller4. kontrollera befruktning.

Om en produkt uppnår sin huvudsakligen avsedda verkan med hjälp av farmakologiska, immunologiska eller metaboliska medel är den dock inte en medicinteknisk produkt utan ett läkemedel och behandlas efter lagar och föreskrifter som avser sådana.

”Oavsett om man är akademisk prövare eller företag gäller samma regler”



Läkemedelsverket får ibland kritik från akademiska prövare om att vi ibland upplevs som byråkratiska och hämmande för produktutveckling – hur ser du på det?Det är helt klart så att det medicintekniska regelverket upp-levs som krångligt av många, och att skriva anmälningsdo-kumentationen på ett sätt som följer kraven är komplicerat. Vi brukar då förklara regelverket och förtydligar att tillver-karen har det fulla ansvaret för sin produkt, samt att tillver-karen tillsammans med det anmälda organet är ansvarig för hur prövningen ska designas. Det är viktigt att komma ihåg att regelverkets syfte är att se till att användarna får tillgång till säkra och ändamålsenliga produkter. I korthet innebär det att de inte får äventyra tillstånd och säkerhet hos patien-ter eller andra, att de ska ha de prestanda som tillverkaren angivit och att oönskade sidoeffekter måste vara godtagbara när de vägs mot produktens avsedda prestanda.

En ny EU-gemensam förordning är på gång för medicin-tekniska produkter. Hur tror du det kommer att påverka ert arbete?Den nya förordningen för medicintekniska produkter är inte klar och frågan är därför omöjlig att svara på. Ett av syftena med förordningen är dock en strävan att, med bibehållna krav för produkterna, underlätta för små och medelstora fö-retag (SME) att vara verksamma inom EU. Detta är relevant, eftersom majoriteten av alla medicintekniska produkter kommer från SME. Exakt vad det innebär för vårt arbete med bedömning av kliniska prövningar återstår att se.

Vart ska man vända sig vid frågor om medicintekniska produkter och prövningar av dessa? För allmänt hållna frågor kan man lämpligtvis börja med att läsa om medicinteknik på Läkemedelsverkets webbplats. Där finns bland annat en sida med frågor och svar respektive information om kliniska prövningar för MT-produkter.Det går också bra att skicka e-post eller ringa till Enheten

för medicinteknik. För frågor gällande en specifik pågående prövning går all kommunikation via sluthandläggaren på KP & L. Det kan vara bra att veta att Läkemedelsverket inte lämnar ut någon information angående pågående pröv-ningar till utomstående.

För frågor rörande specifika frågeställningar och/eller råd inför prövningar som rör medicinteknisk produkt har inte Läkemedelsverket möjlighet att erbjuda vetenskaplig/regulatorisk rådgivning utan detta ligger inom ansvarsom-rådet för tillverkaren och det anmälda organet. Det finns även konsultföretag med speciell inriktning mot medicin-teknik som kan anlitas för rådgivning. Undantaget är frågor om kvalificering, det vill säga frågor som rör om en produkt är en medicinteknisk produkt eller inte. Då vänder man sig till oss på Läkemedelsverket.

Vilken roll har Läkemedelsverket i utvecklingen av medicintekniska produkter innan en produkt är CE-märkt (jämfört med anmält organ)? Det är tillverkaren och, för alla produkter utom klass I-pro-dukter, det anmälda organet som helt och fullt ansvarar för utveckling och CE-märkning av medicintekniska produkter. Läkemedelsverket är inte involverat i denna process, men som tillsynsmyndighet för dessa produkter ansvarar vi för att bedöma om hinder finns för att göra en klinisk prövning med sådan produkt. Den kliniska utvärderingen ska hållas uppdaterad av tillverkaren även när produkten finns på marknaden. Vid behov ska tillverkaren vidta nödvändiga åtgärder i händelse av att det inträffar olyckor eller tillbud. Läkemedelsverket utövar tillsyn över att tillverkaren fullföl-jer sina plikter enligt regelverket.

Indirekt kan vi också påverka utvecklingen av medicin-tekniska produkter genom att vi är representerade i arbetet med standarder. På så sätt kan vi bidra till att ändamålsenliga krav ställs på produkterna.

Referens1. Heads of Medicines Agencies: Clinical Trial Facilitation Group. Re-

commendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials. 2014-09-15 [2015-05-05]. http://www.hma.eu/file-admin/dateien/Human_Medicines/01-About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf


”Läkemedelsverket lämnar inte ut information om pågående prövningar till utomstående”

En ny EU-gemensam förordning har redan trätt i kraft, (EU) nummer 536/2014. Den ersätter nationell lagstift-ning om klinisk läkemedelsprövning och börjar sanno-likt gälla i början av 2017. Tidpunkten avgörs av när de funktionella kraven anses uppfyllda för den centrala portal som samordnas av europeiska läkemedelsmyndig-heten EMA (European Medicines Agency). I framtiden kommer inte separata ansökningar om läkemedelspröv-ningar att skickas till Regionala etikprövningsnämnden och Läkemedelsverket, utan alla handlingar skickas di-rekt till den EU-gemensamma portalen.

Lagen reglerar all prospektiv, interventionell läkemedelsforskningLagtexten reglerar all prospektiv, interventionell klinisk forskning där syftet är att studera säkerhet och/eller effekt av läkemedel. Förordningen gäller kliniska prövningar oavsett om de är kommersiella eller inte och omfattar därmed även akademisk forskning. Så kallad icke-interventionell forsk-ning, där patienter behandlas med läkemedel enligt klinisk praxis utan ytterligare diagnostik eller övervakning omfattas inte av prövningsförordningen. I förordningen definieras prövningens sponsor som person, företag, institution eller organisation som ansvarar för att inleda, leda och ordna med finansieringen av en klinisk prövning

Låginterventionsprövning förenklasPrövningsförordningen innebär förenklade regler för pröv-ningar där prövningsläkemedlen är godkända för försäljning utan omfattande ytterligare diagnostik eller övervakning. Villkoret är att användningen antingen sker i överensstäm-melse med godkännandet för försäljning eller att den är evi-densbaserad och stöds av publicerade vetenskapliga belägg för säkerhet och effektivitet.

Internationell samordning – men nationella beslutDe nya procedurerna för ansökning om och rapportering av data ifrån kliniska läkemedelsprövningar ska både garantera vetenskaplig kvalitet samt patientsäkerhet och även effektivi-sera beslutsprocesserna. Efter att ansökan skickats in till den EU-gemensamma portalen, kommer de länder som pröv-ningen omfattar att göra en bedömning om den är valid och sedan sammanställa två olika utredningsrapporter.

Den ena rapporten, Del I, görs via internationell samverkan för prövningar som omfattar minst två EU-medlemsstater eller länder som ingår i det europeiska samarbetsområdet. För varje multinationell prövning väljer de berörda medlems-staterna en rapporterande medlemsstat, som får en koordi-nerande roll för Del I-rapporten. Utredningen bedömer nyttan och riskerna med prövningen, där både den veten-skapliga kvaliteten och patientsäkerheten för medverkande försökspersoner granskas.

Den andra rapporten, Del II, görs i varje land och omfat-tar det som idag till stora delar bedöms av etikprövnings-nämnden. Här bedöms prövarnas och prövningsställets lämplighet samt om det informerade samtycket är korrekt och om den information som ges till försökspersonerna är uttömmande, kortfattad, tydlig, relevant och begriplig för en lekman. I den nationella utredningsrapporten, Del II, granskas även försökspersonernas ersättning och rekryte-ringsprocessen, liksom ersättningssystem vid skador och att hantering av personuppgifter, data samt biologiska prover följer nationella bestämmelser.

I varje land fattas endast ett beslut, som omfattar slutsats-erna i de två delrapporterna. Tiden från att ansökan är valid till tidpunkt då det nationella beslutet fattas får inte överstiga 50 dagar. Dock finns möjlighet att förlänga utredningen med maximalt ytterligare 50 dagar för vissa läkemedel, till exempel modifierade stamcellsterapier, som är läkemedel för avancerad terapi. Om frågor som rör ansökan behöver ställas till den som skickat in ansökan (sponsor eller representant för sponsor) kan ytterligare 31 dagars förlängning av utred-ningen medges. De korta utredningstiderna, som även om-fattar etikprövning, gör att EU/Europeiska samarbetsområ-det kan bli den region i världen som snabbast fattar beslut om stora multicenterprövningar. Det förutsätter dock att sponsorn skickar in en väl förberedd ansökan, där all doku-mentation som krävs för utredningarna Del I och Del II ingår. Beslutet om prövningen är nationellt och lagtexten ger möjlighet att avslå ansökan om försökspersoner får sämre behandling än om man följt normal klinisk praxis i den be-rörda medlemsstaten (trots positiv slutsats i utredningsrap-port Del I) eller om slutsatsen för den nationella utrednings-rapporten Del II är negativ. Nationell lagstiftning kan även ge medlemsstat rätt att säga nej till prövning där etikkom-mitté har rätt att avge negativt yttrande för hela medlems-staten. Tidsgränserna, som räknas i kalenderdagar men tar hänsyn till EU:s regler om hur tidsfrister förlängs vid helger (1182/1971), är strikta. Om medlemsstaterna inte håller tidsramarna leder det till så kallat ”tyst godkännande”. Till-ståndet förfaller om prövningen inte startats inom två år.

Krav på oberoende utredare med medverkan av minst en lekmanDe personer som bedömer ansökan ska vara oberoende av sponsorn, prövningsstället och prövarna samt av eventuell annan otillbörlig påverkan. Minst en lekman ska medverka och om sårbara försökspersoner ingår i prövningen, till



Ny förordning om kliniska läkemedelsprövningar

”Vetenskaplig kvalitet och patientsäkerhet för med-verkande försökspersoner granskas”



exempel patienter som inte är beslutskompetenta, krävs sär-skild sakkunskap hos utredarna om den aktuella sjukdomen.

Skydd av försökspersoner som är besluts- inkompetentaPrövningsförordningen anger i ett särskilt kapitel vilka krav på vetenskaplig grund för nytta som ska vara uppfyllda för olika sårbara grupper av försökspersoner och medger möjlig-het till nationella särkrav för vissa definierade grupper, till exempel frihetsberövade. För medvetslösa, där informerat samtycke inte kan ges före beslutet om medverkan i pröv-ningen, krävs särskild vetenskaplig grund för direkt kliniskt relevant nytta för den medverkande försökspersonen. Be-greppet kliniskt relevant nytta har för första gången definie-rats i lagtext som en mätbar hälsorelaterad förbättring som minskar försökspersonens lidande och/eller förbättrar hans eller hennes hälsa eller diagnosen för dennes tillstånd.

Publicering av resultatGrundregeln är att en sammanfattning av prövningens re-sultat ska publiceras inom ett år efter det att prövningen av-slutats i EU. En mer detaljerad klinisk studierapport krävs inom 30 dagar efter beslut om marknadsgodkännande. Samma tidsfrist gäller om ansökan för marknadsgodkän-nande dras tillbaka eller avslås.

SäkerhetsrapporteringReglerna för årliga säkerhetsrapporter och anmälan av miss-tänkta oförutsedda allvarliga biverkningar förenklas och medlemsstater ska samarbeta i bedömningen av dessa säker-hetsrapporter.

Offentlighet och sekretessAll information i EU-databasen, som omfattar de uppgifter som förmedlas genom EU-portalen, är offentlig om det inte finns särskilda skäl att hålla informationen hemlig. Sådana skäl har begränsats till skydd av personuppgifter, affärshem-ligheter (med hänsyn till om läkemedlet är godkänt inom EU), konfidentiell kommunikation mellan medlemsstater när en utredningsrapport utarbetas och tillsyn av hur pröv-ningen genomförs. De detaljerade reglerna för vid vilken tidpunkt olika uppgifter i prövningsansökningarna och ut-redningsrapporterna blir offentliga, är under utarbetande.

Svensk anpassning av lagar som rör klinisk läkemedelsprövningEn svensk anpassning av berörda nationella lagar och andra författningar som idag beskriver Läkemedelsverkets och re-gionala etikprövningsnämndernas arbete kommer att göras, så att de överensstämmer med den nya prövningsförord-ningen. Den nya portalen och databasen är nyckelfunktioner för att hantera kliniska prövningar på ett transparent sätt, eftersom de kommer att vara den allmänt tillgängliga infor-mationskällan. Ytterligare detaljer samt information om datum då den nya prövningsförordningen kommer att gälla, kommer att publiceras i Läkemedelsverkets publikationer och webbplats. Det blir även en övergångsperiod mellan den nu gällande svenska läkemedelslagen och EU-förordningen. Som kontaktperson för Sverige har docent Ann Marie Janson Lang vid Läkemedelsverket utsetts.

”Kliniskt relevant nytta – nytt begrepp introduceras i lagtext”


För tre år sedan införde Läkemedelsverket en process för att kunna ställa ett läkemedel under utveckling till förfogande för behandling av humanitära skäl, så kallat compassionate use programme (CUP). Hur har det gått sedan dess? I denna artikel berättar vi om vad CUP är för något, hur det skiljer sig från licensansökan respek-tive deltagande i klinik prövning, samt hur du som be-handlande läkare kan få tillgång till läkemedel under klinisk utveckling för dina behövande patienter genom ett CUP.

BakgrundEnligt lagstiftningen måste ett läkemedel som ska ges till en patient vara godkänt för försäljning i Sverige. Detta innebär ibland ett dilemma om patienten är allvarligt sjuk och alla godkända behandlingsalternativ är uttömda. Patienter kan visserligen få tillgång till produkter under utveckling inom ramen för en klinisk läkemedelsprövning, men av flera olika skäl kan inte alla patienter erbjudas den möjligheten. För svårt sjuka patienter som är i behov av alternativ till god-kända läkemedel och som inte kan inkluderas i en klinisk läkemedelsprövning ger EU:s lagstiftning (Förordning [EG] 726/2004) möjligheten till medlemsländerna att under vissa förutsättningar ställa ett läkemedel under ut-veckling till förfogande genom ett compassionate use pro-gramme (CUP). Baserat på denna förordning sjösatte Läke-medelsverket 2012 en nationell procedur för CUP.

Lagstiftningen anger att ett CUP är till för patienter som har en ”kroniskt/allvarligt försvagande sjukdom eller för patienter vars sjukdom anses vara livshotande” och vars sjukdom inte kan behandlas med tillfredsställande resultat med ett godkänt läkemedel. Det aktuella läkemedlet måste antingen vara föremål för en ansökan om godkännande för försäljning genom den centrala godkännandeproceduren inom den europeiska läkemedelsmyndigheten (European Medicines Agency, EMA), eller genomgå kliniska prövningar i eller utanför EU.

Att ansöka om CUPDet är tillverkaren eller det företag som står för ansökan om marknadsföringstillstånd för det aktuella läkemedlet som ansöker om ett CUP. Detaljerad information om denna ansökningsprocess och vilken dokumentation ansö-kan ska innehålla finns på Läkemedelsverkets webbplats. Centralt för att få ett CUP-tillstånd är att det företag som utvecklar läkemedlet kan presentera tillfredsställande do-kumentation om läkemedlets effekt och säkerhet, där nyttan i förhållande till riskerna bedöms som övervägande positiv för patientgruppen.

Det är inte reglerat i någon föreskrift hur lång tid Läke-medelsverket har på sig att bedöma en ansökan om CUP, men normalt sker detta inom samma tidsramar som bedöm-

ningen av en ansökan om klinisk prövning, det vill säga inom cirka 60 dagar. När ett CUP är godkänt av Läkeme-delsverket innebär det att vi godkänt det program som be-skriver användningen av läkemedlet inom ramen för ett CUP, vilket i princip motsvarar ett studieprotokoll. Företa-get är i sin tur skyldigt att se till att patienter, som omfattas av programmet, får tillgång till läkemedlet fram till dess att läkemedlet släpps ut på marknaden i Sverige (det vill säga finns tillgängligt för patienter på apotek i Sverige). Dessutom ansvarar företaget för att patienter som ingår i programmet är försäkrade (allmän patientförsäkring och tillverkarens läkemedelsförsäkring).

Uppföljningar under pågående CUPEventuella biverkningar rapporteras av den behandlande lä-karen direkt till företaget enligt företagets föreskrifter, vilket i sin tur rapporterar vidare till den europeiska farmakovigi-lansdatabasen (EudraVigilance). Företaget ska också skicka in en årsrapport om CUP till Läkemedelsverket. Denna ska innehålla information om allvarliga biverkningar av CUP-läkemedlet, en förnyad nytta/risk-bedömning, information om hur många patienter som inkluderats i programmet i Sverige, samt en försäkran om att annan tillfredsställande behandling fortfarande inte finns tillgänglig på marknaden.

Ett CUP får inte användas i forskningssyfte, vilket inne-bär att företaget inte får samla in data om effekt på ett syste-matiskt sätt samt att ett eventuellt resultat avseende effekt erhållet från ett CUP inte kan användas av företaget i dess marknadsansökan för läkemedlet. Företaget kan inte heller stänga ett CUP för inklusion av nya patienter på grund av företagsstrategiska beslut, utan måste hålla CUP öppet till dess att läkemedlet finns tillgängligt på svenska apotek eller att man har kommit överens med Läkemedelsverket om att stänga programmet av annan anledning. Exempel på sådana andra anledningar till att ett CUP avslutas är nya säkerhets-data som påverkar nytta/risk-balansen till det negativa eller att ett alternativt läkemedel blivit godkänt. Ett godkän-nande av ett CUP gäller dock normalt tills dess att läkemed-let finns tillgängligt på apotek i Sverige. Läkemedelsföreta-get har möjlighet att ansöka om väsentlig ändring av pågående CUP till Läkemedelsverket, till exempel på grund av ändringar som genomförts i samband med ett marknads-godkännande utanför EU. Läkemedelsverket bedömer om denna ändring kan godkännas.



Compassionate Use Programme – möjlighet för allvarligt sjuka patienter att få tillgång till läkemedel under utveckling

”Ett CUP får inte användas i forskningssyfte”

Hur får jag som behandlande läkare tillgång till ett CUP-läkemedel?Om du som behandlande läkare önskar få tillgång till ett lä-kemedel som ingår i ett av Läkemedelsverket godkänt com-passionate use programme, kontaktar du det företag som fått tillståndet för CUP. En lista över aktuella godkända CUP finns på Läkemedelsverkets webbplats. Tillståndshavaren är skyldig att tillhandahålla relevant information till den be-handlande läkaren, till exempel compassionate use-program-met och den senaste prövarhandboken (Investigator’s Bro-chure, IB) för preparatet. Patienten ska i ett CUP få information om läkemedlet på svenska, precis som i en klinisk prövning. Patienten kan i vissa fall behöva skriva under ett informerat samtycke för att visa att denne tagit del av pa-tientinformationen och förstått att detta är ett läkemedel under utveckling. All information som tillhandahålls är granskad och godkänd av Läkemedelsverket.

Inom ramen för ett av Läkemedelsverket godkänt CUP ska läkemedlet alltid tillhandahållas kostnadsfritt för patien-ten. Företaget ansvarar för hur distributionen via apoteken sköts. Vanligen sker detta via rekvisition till kliniken och ut-delning av CUP-läkemedlet till patienten i samband med läkarbesöken. Det kan också ske via receptförskrivning. Om det finns en pågående klinisk prövning i Sverige med läke-medlet i fråga, måste man först ta ställning till om patienten uppfyller kriterierna för deltagande i denna prövning. Om så inte är fallet, kan ett CUP eller en enskild licens bli aktuell. Läkemedelsföretaget kan ge dig vidare information om detta.

Erfarenhet hittills av CUP i SverigeI Sverige har till dags dato tio olika läkemedel under utveck-ling godkänts av Läkemedelsverket för CUP. En lista över godkända/pågående CUP finns på Läkemedelsverkets webbplats.

Av dessa tio läkemedel har åtta indikationer inom onko-logi, ett rör ett nytt läkemedel för kronisk hepatit C-infektion och ett annat svårbehandlad reumatoid artrit. Inom onkolo-gin är indikationen vanligen avancerad, inoperabel eller be-handlingsresistent sjukdom. I nio av tio fall hade läkemedels-företaget som stod bakom CUP-ansökan även skickat in ansökan om centralt marknadsgodkännande till EMA. Tiden från Läkemedelsverkets godkännande av CUP till centralt marknadsgodkännande av EMA/EU för CUP-lä-kemedlet var i genomsnitt cirka åtta månader. Därtill tillkommer tiden till dess att läkemedlet finns tillgängligt på svenska apotek, vilket vanligen dröjer ett antal månader. I de CUP som har pågått eller pågår för närvarande i Sverige har allt mellan 0 och cirka 100 patienter (hittills) inkluderats.

Andra sorters compassionate useEn del läkare i Sverige kan ha hört talas om CUP i ett annat sammanhang, eftersom CUP även är ett internationellt be-grepp inom företagen. Detta innebär att ett flertal multina-tionella läkemedelsföretag kan ha interna CUP (Named patient’s compassionate use) utan att det finns ett CUP som godkänts i Sverige av Läkemedelsverket. För att få tillgång till ett sådant läkemedel måste man, i enlighet med det svenska regelverket, ansöka om enskild licens (se artikeln Licenser i detta nummer). Den behandlande läkaren skriver då en licensmotivering och ett recept till apoteket, som an-svarar för själva licensansökan till Läkemedelsverket. Det är lämpligt att först kontakta företaget som utvecklar läkemed-let för att höra efter om de har ett internt CUP. I det fall fö-retaget har ett internt CUP, har företaget redan förberett lämpliga dokument att bifoga apotekets ansökan om licens till Läkemedelsverket. Den behandlande läkaren får dess-utom själv ta del av nödvändig bakgrundsinformation om läkemedlet under utveckling för att kunna bilda sig en upp-fattning om dess nytta/risk-balans och lämplighet för den enskilda patienten. Vanligen tillhandahåller företaget prö-varhandbok samt tillämpbara delar av tidigare använda studie-protokoll/checklistor eller liknande till läkaren. Skillnaden mot den process som Läkemedelsverket har skapat, är att dessa dokument då inte har granskats och godkänts av Läke-medelsverket och att ingen biverkningsrapportering sker via företaget.

I de fall läkemedelsföretaget inte har någon intern process för Named patient’s compassionate use gäller samma förfa-rande för läkarens ansökan om enskild licens för ett icke godkänt läkemedel som för alla andra licensläkemedel. Ef-tersom det i dessa fall inte är säkert att Läkemedelsverket har någon tidigare information om läkemedlet är det till stor hjälp om du som behandlande läkare underlättar Läkeme-delsverkets bedömning genom att till din licensmotivering bifoga de dokument som du har som underlag för ditt beslut om att söka licens. Det kan till exempel vara vetenskapliga artiklar eller en rapport från en konferens om det nya läke-medlets effekter på sjukdomen i fråga. Om Läkemedelsverket ändå saknar viss information (till exempel prövarhandbok och farmaceutisk dokumentation/IMPD) kan det hända att vi ber dig som förskrivare eller apoteket att kontakta företa-get för att få fram denna information till oss. I Faktaruta 1 belyses skillnader och likheter mellan CUP, klinisk prövning och enskild licens.

I kliniska sammanhang kan dessutom begreppet compas-sionate use användas för behandling av andra slag än den läkemedelsbehandling som ryms inom Läkemedelsverkets process för CUP. Notera särskilt att läkemedel för avancerad terapi, det vill säga genterapi, cellterapi eller kombination av exempelvis modifierade stamceller och medicinteknisk pro-dukt, alltid kräver särskilt tillstånd från Läkemedelsverket i förväg innan de kan ges till patient. Användning av medicin-tekniska produkter där läkemedel inte svarar för den huvud-sakliga effekten omfattas av särskilda regler.



”Patienten ska i ett CUP få information om läkemedlet på svenska, precis som i en klinisk prövning”

Internationellt perspektivÄven om det i EU finns ett gemensamt regelverk för CUP i förordning (EG) 726/2004 så har olika länder valt olika sätt att implementera detta nationellt. I Norge finns ett liknande CUP som i Sverige, men i många andra EU-länder avses med CUP ett program för enskild licens för icke godkända läkemedel (Named patient’s CUP). De nationella läkeme-delsmyndigheterna i EU underrättar EMA om beviljade na-tionella CUP. På EMA:s webbplats (www.ema.europa.eu) finns samlad EU-gemensam information och vägledning om CUP. En nationell läkemedelsmyndighet kan också själv ta initiativ till ett CUP genom att skicka in en begäran att EMA utreder om ett visst läkemedel är lämpligt för CUP. EMA:s kommitté CHMP (Committee for Medicinal Pro-ducts for Human Use, för övrigt samma kommitté som ger rekommendation till EU om godkännande av nya läkeme-del) kan då publicera en rekommendation (opinion) på EMA:s webbplats om hur ett läkemedel under utveckling kan användas i ett CUP, inklusive vilken patientpopulation som ska behandlas. Länk till EMA:s webbsida för CUP finns sist i artikeln.

Om vi blickar över Atlanten så använder läkemedelmyn-digheten FDA i USA begreppet Expanded Access Program, vilket i sin tur kan delas upp i olika nivåer beroende på om man avser tillgång för enstaka patienter (motsvarande vårt licenssystem) eller för en grupp av patienter. I Kanada finns Special Access Programme, som också det mer liknar vårt svenska system för ansökan om enskild licens.

SammanfattningLäkemedelsverket har utarbetat en nationell process för compassionate use programme (CUP) för en grupp patienter som har en kroniskt/allvarligt försvagande sjukdom och där godkänd behandling med tillfredsställande effekt på sjuk-domen saknas. En förutsättning för att en patient ska kunna gå med i ett CUP är dock att patienten inte är aktuell för deltagande i klinisk prövning med läkemedlet i fråga. Hittills har tio CUP godkänts av Läkemedelsverket i Sverige och pa-tienterna har genom dessa program fått tillgång till läkemedel under utveckling i väntan på marknadsgodkännande.

På Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se

finns mer information om CUP i Sverige, ansökningsblan-ketter för företag som önskar starta CUP samt en lista över pågående CUP i Sverige.

På EMA:s webbplats www.ema.europa.eu finns infor-mation om det europeiska regelverket för CUP och CHMP:s rekommendation för att använda ett antal specifika läkeme-del under utveckling inom ramen för compassionate use.



Faktaruta 1. CUP vs klinisk prövning och enskild licens.

CUP Klinisk prövning Enskild licens för icke godkänt läkemedel(Named patient’s compassionate use)

Läkemedelsverkets process

Företaget ansöker till Läkemedelsverket.

Handläggningstid: Normalt inom 60 dagar.

Företaget ansöker till Läkemedelsverket.

Handläggningstid: Inom 60 dagar.

Läkaren skriver recept och licensmotivering till apoteket.

Apoteket ansöker i sin tur till Läkemedelsverket.

Handläggningstid: Normalt inom sju dagar.

Godkännandetid Godkännande för CUP gäller tills läkemedlet finns tillgäng-ligt på apotek eller tills Läke-medelsverket kommit överens med företaget om avslutande av annan orsak.

Godkännande för klinisk pröv-ning gäller till dess att den är avslutad enligt företagets definition.

Godkännande för enskild licens gäller i max ett år, därefter vid behov ny licensansökan.

Ansökan till Etik- prövningsnämnd (EPN)

Nej, CUP är inte klinisk forskning.

Ja, klinisk prövning är klinisk forskning.

Nej, licens är inte klinisk forskning.

Användning i relation till marknadsgodkännande

Ej CUP om läkemedlet redan är godkänt i EU.Ett pågående CUP får dock fortsätta tills läkemedlet finns tillgängligt för patienterna.

Ja, kliniska prövningar även för redan godkända läkemedel.

Licens kan beviljas för läkemedel som ej är godkända i Sverige.

”De nationella läkemedels-myndigheterna i EU under-rättar EMA om beviljade nationella CUP”

Enligt läkemedelslagen får ett läkemedel i Sverige säljas först sedan det godkänts för försäljning av Läkemedels-verket. Trots detta finns möjlighet att behandla patienter i Sverige med läkemedel som inte är godkända. I följande artikel beskrivs vilka möjligheter som finns till förskriv-ning av läkemedel som inte är godkända, via så kallad licensförskrivning.

Läkemedel som har godkänts för försäljning av Läkemedels-verket ska alltid förskrivas i första hand. När godkända läke-medel inte räcker till finns möjlighet att förskriva läkemedel som inte är godkända i Sverige genom så kallad licensför-skrivning. En licens är ett försäljningstillstånd till ett apotek att sälja ett läkemedel som inte är godkänt i Sverige, och kan beviljas av Läkemedelsverket för att tillgodose särskilda behov inom hälso- och sjukvården eller den veterinärmedi-cinska verksamheten. Observera att licensförskrivning inte är avsedd för forskning eller annan systematisk utvärdering av läkemedel (se artikel om klinisk läkemedelsprövning, sidan 10). Licensförskrivning ska inte heller blandas ihop med Compassionate Use Program (sidan 24) eller rikslicens (sidan 29).

Läkemedelsverket tar årligen emot cirka 60 000–70 000 licensansökningar. En komplett licensansökan handläggs normalt inom sju arbetsdagar. Medicinskt brådskande ären-den handläggs i regel samma dag de anländer. Med medi-cinskt brådskande avses tillstånd där det innebär en allvarlig risk för patientens hälsa om handläggningen av ärendet för-dröjs. Vissa ärenden tar längre tid, till exempel om ansökan avser en produkt som inte tidigare förekommit på licens.

Olika typer av licenserEn licens är ett försäljningstillstånd till ett apotek att sälja ett läkemedel som inte är godkänt i Sverige. En beviljad licens gäller endast en specifik läkemedelsprodukt avseende namn, styrka, beredningsform samt tillståndsinnehavare (Marke-ting Authorisation Holder, MAH). Tillståndsinnehavare är

det företag som äger försäljningstillståndet i det land där produkten är godkänd. Om det inte finns någon tillståndsin-nehavare, till exempel för produkter som inte är godkända någonstans, anges istället ansvarigt företag.

Det finns flera olika typer av licenser, se Faktaruta 1 för en sammanställning av de olika licenstyperna. De vanligaste typerna är enskild licens, generell licens och veterinär licens. En enskild licens tillgodoser behovet av ett specifikt licenslä-kemedel för en enskild, namngiven patient. Om läkemedels-behovet inte kan tillgodoses med enskild licens finns möjlig-het att ansöka om generell licens, som tillgodoser behovet av kritiska, akuta och för vården nödvändiga licensläkemedel för utredning, diagnostik och behandling av patienter på klinik eller motsvarande. Vid generell licens får licensläke-medlet endast förskrivas genom rekvisition till kliniken och får inte användas vid förskrivning på recept till enskilda pa-tienter. En veterinär licens tillgodoser behovet för ett enskilt djur, enskild djurbesättning eller ett djurslag.

För att tillgodose behovet av licensläkemedel i syfte att hindra till exempel spridning av patogener och toxiner, i situationer av katastrof- eller nödkaraktär, kan beredskaps-licens beviljas.

AnsökningsförfarandetEftersom en licens är ett försäljningstillstånd till ett apotek, är det alltid ett apotek som ansöker om licens till Läkeme-delsverket. Apoteket ska meddelas när en licensansökan ska göras, lämpligast genom att ansvarig förskrivare kontaktar apoteket. Licensansökan från apoteket ska åtföljas av en li-



Licenser

Faktaruta 1. Olika typer av licenser.

Licens Tillstånd till ett apotek att sälja ett läkemedel som inte är godkänt för försäljning i Sverige.

Enskild licens Tillgodoser behovet av licensläkemedel för en enskild patient.

Generell licens Tillgodoser behovet av licensläkemedel för humant bruk på en klinik eller därmed likvärdig inrättning.

Veterinär licens Tillgodoser behovet av licensläkemedel för ett enskilt djur, en enskild djurbesättning eller ett djurslag.

Beredskapslicens Tillgodoser behovet av licensläkemedel för att hindra spridning av patogener, toxiner, kemiska agens eller konsekvenser av radioaktiv strålning eller för att tillgodose behovet av antidoter och serum.

Extemporeläkemedel Icke-standardiserat läkemedel som tillverkas av ett apotek för en viss patient, ett visst djur eller en viss djurbesättning.

Lagerberedning Standardiserat läkemedel som inte är godkänt för försäljning och som tillverkas av ett apotek.

Rikslicens Licens avseende en lagerberedning om mer än 1 000 förpackningar per år.

”När godkända läkemedel inte räcker till finns möjlighet att förskriva läkemedel genom licensförskrivning”

censmotivering från förskrivaren som styrker behovet av li-censläkemedlet, motiverar valet av licensläkemedlet samt redogör varför godkända läkemedel inte kan användas. Li-censmotiveringen skickas med fördel direkt till apoteket, som då bifogar motiveringen med sin ansökan. För bered-skapslicenser är det Socialstyrelsen, Giftinformationscen-tralen och Statens Veterinärmedicinska Anstalt som motive-rar ansökan. Val av licensläkemedel för humant bruk ska göras enligt följande:1. I första hand ska läkemedel som är godkända inom det

europeiska ekonomiska samarbetsområdet (EES) väljas.2. I andra hand kan läkemedel som är godkända i ett land

utanför detta samarbete och som omfattas av avtal med Sverige, ett så kallat ICH-land eller MRA-land, väljas.

3. I tredje hand kan läkemedel som inte omfattas av god-kännande i länder med samarbetsavtal enligt ovan väljas.

Om lämpligt läkemedel enligt punkt 1–3 inte kan till-handahållas kan licens även beviljas för annat läkemedel, det vill säga läkemedel som saknar godkännande i något land. Detta förutsätter att motsvarande läkemedel inte finns tillgängligt inom Sverige som så kallad rikslicens (se artikel Extemporeläkemedel, lagerberedning och rikslicens på sidan 29). Om beviljad rikslicens finns har sådant läke-medel företräde framför ett läkemedel som inte är godkänt i något land.

Bedömning av licensansökningarLicensansökningar bedöms och beslutas av farmaceuter, lä-kare och veterinärer på Läkemedelsverket. Ansökan bedöms både ur ett farmaceutiskt och kliniskt perspektiv. Om ansö-kan avser ett veterinärmedicinskt läkemedel till livsmedels-producerande djur bedömer även en preklinisk utredare vilken karenstid som ska gälla.

Den farmaceutiska bedömningen utförs om den produkt ansökan avser inte tidigare förekommit på licens. Bedöm-ningen syftar till att säkerställa att produkten har en accepta-bel farmaceutisk kvalitet. För produkter som är godkända i annat land ska det framgå av ansökan i vilket land produkten är godkänd och den godkända produktresumén ska bifogas. I vissa fall krävs mer omfattande dokumentation för att kunna göra en farmaceutisk bedömning. Om detta inte bifogats an-sökan kommer komplettering att begäras. Ett exempel på detta är om aktuell produkt saknar godkännande.

Den kliniska bedömningen utförs i varje enskilt fall. För att licens ska kunna beviljas ska licensläkemedlet vara ända-målsenligt vid aktuell indikation och behovet ska inte kunna tillgodoses av godkända läkemedel. Av licensmotiveringen ska det därför framgå medicinska skäl till varför inte god-kända läkemedel kan användas vid aktuell indikation, en motivering till val av produkt samt en redogörelse av tidi-gare provade terapier och resultat. I regel bedöms licensan-sökan ur kliniskt perspektiv av farmaceuter. Vissa ansök-ningar kräver mer omfattande klinisk utredning och bedöms då av läkare eller veterinär. Exempel på detta är när ansökan avser ett licensläkemedel som inte tidigare förekommit på licens och/eller när Läkemedelsverket inte tidigare har be-viljat licens för aktuellt läkemedel på sökt indikation.

Ansvar som förskrivareFörskrivaren är ansvarig för val av produkt. Uppgift om produkter som tidigare förekommit på licens finns i förskri-varstöden. För information om vilka produkter som finns tillgängliga att beställa bör apoteket kontaktas eftersom Läkemedelsverket saknar uppgift om tillgänglighet. För-skrivaren ska motivera behovet av licensläkemedlet i en li-censmotivering och bifoga dokumentation om aktuell produkt i de fall den specifika produkten inte tidigare före-kommit på licens. Licensmotiveringen och eventuell doku-mentation skickas lämpligast till apoteket som också ska meddelas att en licensansökan ska göras. Förskrivaren skickar även ett recept till apoteket i vanlig ordning. Förskri-varen ansvarar också för att doseringen är medicinskt ända-målsenlig, för att information om läkemedlet ges till pa-tienten/djurägaren samt att behandlingen följs upp på lämpligt sätt. Eventuella biverkningar rapporteras till Lä-kemedelsverket på sedvanligt sätt. Läs mer om hur biverk-ningar rapporteras på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.

Ansvar som sökande apotekNär apoteket har meddelats att en licensansökan ska göras ansvarar apoteket för att ansöka om licens till Läkemedels-verket utifrån förskrivarens val av licensläkemedel. Om för-skrivaren har skickat licensmotiveringen och eventuell annan dokumentation till apoteket ska dessa handlingar bi-fogas ansökan. Apoteket ska kontrollera tillgängligheten för aktuellt licensläkemedel innan ansökan skickas in. Om det specifika licensläkemedlet som förskrivaren valt inte finns tillgängligt att beställa ska förskrivaren kontaktas innan byte till motsvarande tillgänglig produkt kan göras. Om li-censansökan beviljas expedierar apoteket licensläkemedlet i enlighet med de villkor avseende licenstyp, läkemedelspro-dukt och totalmängd som anges i beslutet. Apoteket ska föra anteckningar över alla expeditioner av läkemedlet. Om li-censen avslås får inte licensläkemedlet expedieras, ett sådant beslut kan dock överklagas. Om en överklagan inte medför att beslutet omprövas av Läkemedelsverket kommer ärendet i stället att prövas av Förvaltingsrätten i Uppsala.



”Av licensmotiveringen ska det framgå medicinska skäl till varför inte godkända läkemedel kan användas”

Ibland uppstår situationer när varken godkända läkeme-del eller licensläkemedel är lämpliga att använda. Då finns möjlighet att förskriva särskilda apotekstillverkade läkemedel, så kallade extemporeläkemedel. Extempore-läkemedel tillverkas efter beställning till en viss patient, men kan även tillverkas i större volymer och kallas då lagerberedning. När en lagerberedning tillverkas i en mängd som överstiger 1 000 förpackningar per år ska apoteket som tillverkar lagerberedningen ansöka om rikslicens till Läkemedelsverket.

Enligt läkemedelslagen får ett läkemedel i Sverige säljas först sedan det godkänts för försäljning av Läkemedelsverket. Ett undantag från denna grundläggande regel i läkemedelslag-stiftningen är licensförskrivning enligt föregående artikel på sidan 27. Ytterligare ett undantag utgörs av extemporeläke-medel, det vill säga apotekstillverkade läkemedel som får säljas utan godkännande.

Extemporeläkemedel är läkemedel som tillverkas av apo-tek för en viss patient, ett visst djur eller en viss djurbesätt-ning. Denna typ av läkemedel tillverkas när förskrivaren identifierat ett medicinskt behov av läkemedel som inte kan tillgodoses med godkända läkemedel, eller läkemedel som är godkända i annat land än Sverige och finns tillgängliga via licensförfarandet. Exempel på sådana medicinska behov kan vara att det saknas läkemedel med lämplig styrka eller bered-ningsform. Ett annat exempel är att det inte finns godkänt läkemedel eller tillgängligt licensläkemedel med den aktiva substans som krävs för behandlingen.

Tre kategorier läkemedel som tillverkas på apotekExtemporeläkemedel kan användas som ett samlingsbegrepp för tre kategorier läkemedel som tillverkas på apotek: indivi-duell extempore, lagerberedning och rikslicens.

Individuell extempore tillverkas först när en beställning inkommer för en specifik patient. Lagerberedningar tillver-kas däremot i större satser och kan lagerhållas i väntan på kommande beställningar. Att extemporetillverkning skalas upp till lagertillverkning har bland annat praktiska orsaker. När en lagerberedning tillverkas i volymer som överstiger 1 000 förpackningar per år ska tillverkande apotek ansöka om rikslicens för lagerberedningen till Läkemedelsverket.

Ansökan om rikslicensApoteken som tillverkar extemporeläkemedel ska ha nödvän-diga tillstånd för tillverkningen och inspekteras precis som andra läkemedelstillverkare. På produktspecifik nivå grans-kas dessa läkemedel dock först när tillverkande apotek ansö-ker om rikslicens. En rikslicens är ett försäljningstillstånd för en lagerberedning och ska inte blandas ihop med enskild, generell- eller beredskapslicens (se artikel om Licenser). Skillnaderna beskrivs i Faktaruta 2.

Vilken granskning genomgår en rikslicens-ansökan? Rikslicens för en lagerberedning kan beviljas om följande kriterier uppfylls:- Lagerberedningen är av god kvalitet.- Lagerberedningen är ändamålsenlig.- Lagerberedningen kan inte ersättas av befintligt godkänt

läkemedel eller läkemedel godkänt i annat land tillgäng-ligt via licensförfarandet.

För att Läkemedelsverket ska ha möjlighet att bedöma om lagerberedningen uppfyller dessa kriterier bifogar sökande apotek farmaceutisk, farmakologisk/toxikologisk samt kli-nisk dokumentation till ansökan. Sökande apotek ska också kunna motivera vilket kliniskt behov lagerberedningen fyller i förhållande till befintliga godkända läkemedel eller till-gängliga licensläkemedel. Den farmaceutiska kvalitetsdoku-mentationen sammanfattar läkemedlets kvalitet, tillverkning och kontroll. Den kliniska dokumentationen ska styrka be-redningens ändamålsenlighet och användning vid avsett användningsområde. Extemporeläkemedel studeras i regel inte i kliniska studier och den kliniska dokumentationen består framför allt av artiklar från tillgänglig litteratur.



Extemporeläkemedel, lagerberedning och rikslicens

”Exempel på medicinska behov kan vara att det saknas läkemedel med lämplig styrka”

Faktaruta 2. Skillnader mellan enskild, generell, veterinär licens och beredskapslicens i jämförelse med rikslicens

Enskild, generell, veterinär licens och beredskapslicens ansöks av det expedierande apoteket till skillnad från en rikslicens som ansöks av det tillverkande apoteket.

En annan skillnad är att licensläkemedel via enskild, generell, veterinär licens eller beredskapslicens inte får förskrivas och expedieras förrän licensen har beviljats av Läkemedelsverket. En lagerberedning som omfattas av en rikslicensansökan får förskrivas och säljas under prövningstiden. Endast om rikslicensansökan avslås får den aktuella lagerberedningen inte längre tillhandahållas.

Enskild, generell, veterinär licens och beredskapslicens avser i de flesta fall läkemedel som är godkända i andra länder än Sverige. Endast ett fåtal licensläkemedel är läkemedel som helt saknar godkännande. Rikslicens avser dock läkemedel som tillverkas av apotek i Sverige och som således inte är godkända i något land.



Godkända läkemedel ska förskrivas i första hand Som framgår av ovanstående kriterier kan rikslicens beviljas om lagerberedningen bedöms ändamålsenlig och inte kan ersättas av befintligt godkänt läkemedel eller tillgängligt li-censläkemedel. Syftet med detta är att kvalitet, effekt och säkerhet för läkemedel som förskrivs till patienter ska vara så säkerställd som möjligt. Läkemedel som har godkänts för försäljning har genomgått noggrann myndighetsgransk-ning avseende effekt, säkerhet och kvalitet inför godkän-nandet. Som förskrivare bör man vara medveten om att den granskning/riskbedömning som ett extemporeläkemedel genomgår vid en rikslicensansökan är jämförelsevis begrän-sad. Läkemedel som godkänts för försäljning ska därför an-vändas i första hand.

En av de grundläggande förutsättningarna för att riksli-cens ska kunna beviljas är att det finns ett kliniskt behov av lagerberedningen som inte kan tillgodoses med godkända läkemedel eller tillgängliga licensläkemedel.

Läkemedelsverkets beslutRikslicens är ett försäljningstillstånd och beviljande av rikslicens innebär att läkemedlet får säljas som lagerbered-ning. Avslag på en rikslicensansökan innebär däremot att läkemedlet inte längre får tillhandahållas som en lagerbe-redning. Tillverkning av läkemedlet som individuell extem-pore är dock fortfarande tillåten vid avslag, vilket innebär att läkemedlet kan tillverkas efter förskrivning till en enskild patient.

”Vid en rikslicensansökan för ett extemporeläkemedel är riskbedömningen jämförelsevis begränsad”

Nytt IT-stöd för licensansökningar

Läkemedelsverket och eHälsomyndigheten (tidigare Apotekens Service AB) har sedan 2013 ett regerings-uppdrag att ta fram ett elektroniskt system för licensan-sökningar. Lanseringen av den nya kommunikationslös-ningen kommer att ske den 1 oktober 2015. Den nya lösningen möjliggör en säker elektronisk överföring av licensansökningar och kommer i och med detta att för-bättra patientintegriteten. Regelverket kring licensför-skrivning kommer dock inte att påverkas på något sätt.

Bättre stöd och säkrare hanteringEfter omregleringen är det ett problem att apotek inte kan se vilka licenser som finns. Apotekspersonalen behöver bättre tillgänglighet till och sökbarhet av licensbeslut för att und-vika onödig administration för alla parter. Genom att öka informationssäkerheten i kedjan från förskrivare och apotek till Läkemedelsverket förbättras patientintegriteten, efter-som en licensmotivering ofta innehåller känslig information om en patient. Andra skäl till den nya kommunikationslös-ningen är att ge ett säkrare och smidigare stöd för förskri-vare, apotekspersonal och Läkemedelsverkets personal.

Den nya kommunikationslösningen innehåller• IT-stöd för apotekspersonalen för ansökan om licens.• IT-stöd för registrering och förmedling av licensmoti-

veringar, licensansökningar, kompletteringar och li-censbeslut mellan förskrivare, apotek och Läkemedels-verket.

• IT-stöd för att göra licensbeslut tillgängliga för apoteks-personalen.

Vad blir nytt för dig som förskrivare?• Licensmotiveringen ska efter införandet lämnas via

Läkemedelsverkets webbplats.• Du får stöd att fylla i läkemedelsuppgifter i licensmoti-

veringen efter sökning bland produkter som tidigare förekommit på licens.

• De delar av licensmotiveringen som innehåller känsliga personuppgifter är dolda för apotek.

• Licensmotiveringen valideras då du skickar iväg den och du får ett mottagningsbevis.

Motiveringar ska skickas in via den nya kommunika-tionslösningenTill dess att den nya kommunikationslösningen är på plats ska förskrivare skicka in licensmotiveringar enligt tidigare rutiner. När den nya kommunikationslösningen väl tas i bruk måste licensmotiveringar skapas elektroniskt via denna, då tidigare kanaler för licensansökningar kommer att stängas.

Mer information om det nya licenssystemet finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se/

licens, under Nytt licenssystem.

”Den nya IT-lösningen blir ett säkrare och smidigare stöd för förskrivare, apotek och Läkemedelsverket”

Läkemedels hållbarhet är en ständig källa till oro och diskussioner. Många åsikter och myter florerar. Ibland ser man jämförelser med livsmedel, som man kan äta så länge de inte luktar eller smakar illa. Med läkemedel är det ju tyvärr lite svårare… Hållbarhetstid, förvaringsan-visning, användningstid… Vi reder ut begreppen.

Alla läkemedel har ett utgångsdatum tryckt på förpackning-en, det vill säga ett datum efter vilket läkemedlet inte ska användas. För alla läkemedel har Läkemedelsverket (LV) godkänt en hållbarhetstid; en maximal tid mellan tillverk-ning och utgångsdatum, som framgår av avsnitt 6.3 i pro-duktresumén. Den hållbarhet som godkänns baseras på re-sultat från hållbarhetsstudier som företagen har redovisat för LV. Hållbarhetsstudier ska utföras med läkemedlet i sin för-packning och vid definierade temperatur- och luftfuktig-hetsförhållanden. Standardbetingelserna är 25ºC/60 % luftfuktighet för långtidsstudier (hela den avsedda hållbar-hetstiden) samt 40ºC/75 % luftfuktighet för accelererade studier (6 månader). Om man vid nyansökan eller efter en större ändring av produkten inte hunnit få fram data för hela den avsedda lagringstiden kan de accelererade studierna, om de visar tillfredsställande resultat, i vissa fall användas som stöd för en längre hållbarhetstid.

Hållbarhetstiden anger hur länge man kan garantera att lä-kemedlet håller fullgod kvalitet. Med tiden sker hos många läkemedel en nedbrytning som bara undantagsvis kan obser-veras som färg- eller luktförändring. Detta innebär att halten av den aktiva substansen minskar vilket kan leda till försäm-rad effekt. Samtidigt ökar halterna av oönskade nedbryt-ningsprodukter, vilka i sämsta fall kan ge biverkningar eller långsiktiga toxikologiska effekter. Även om läkemedlen inte blir overksamma när utgångsdatum passerat så bör man därför inte använda sådana läkemedel, eftersom effekt och säkerhet inte kan garanteras.

Fullgod kvalitet gäller också aspekter som frisättning av aktiv substans, beredningsformens egenskaper, förekomst av mikroorganismer, förpackningens hållbarhet och så vidare. Generaliseringar som ”Läkemedel håller hur länge som helst” eller ”Utgångsdatum är en myt” är olämpliga, helt enkelt för att läkemedel är så olika. Några exempel: • Flytande och halvfasta beredningsformer är i allmänhet

känsligare för nedbrytning och tillväxt av mikroorga-nismer än fasta beredningar som tabletter.

• Tabletter eller kapslar som är depåberedningar kan på-verkas så att de frisätter för stor eller för liten mängd av den aktiva substansen eller får ett förändrat frisättnings-mönster, vilket i sin tur kan påverka effekt och säkerhet.

• Beståndsdelar i förpackningsmaterialet kan med tiden läcka ut i läkemedlet.

• Förpackningens integritet, det vill säga skyddet mot mikrobiologisk kontamination, hydrolys eller oxidation kan påverkas.

• Bipacksedeln kan bli inaktuell. Vid tidpunkten för ett läkemedels godkännande finns

normalt resultat från pågående studier som medger 2–3 års hållbarhetstid. Läkemedelsföretagen kan sedan, baserat på fortsatta studier, ansöka om utökad hållbarhetstid och någon övre gräns för hållbarhetstid finns inte.

Resultaten från hållbarhetsstudierna ligger också till grund för de förvaringsanvisningar som anges i produktin-formationen för många läkemedel. Det kan handla om att ett läkemedel ska förvaras i viss temperatur, i skydd för kyla, i skydd för ljus och så vidare. Det är viktigt att eventuella förvaringsanvisningar är väl motiverade och har stöd i pre-senterade data från studier, då de ju ställer krav på förva-ringsbetingelser i senare led.

Förvaringsanvisningarna är fastställda med tanke på läke-medlets hela hållbarhetstid och bör därför tolkas med för-nuft. Exempelvis kan alla läkemedel som är märkta ”Förvaras vid högst 25ºC” eller ”Förvaras vid högst 30ºC” under en kortare tid förvaras vid en högre temperatur utan att effekt eller säkerhet påverkas. Vanliga frågor från patienter är om läkemedlet blivit förstört när man haft det hemma under några varma sommardagar eller glömt det några timmar i en varm bil. I sådana situationer behöver man alltså inte oroa sig. Läkemedel som ska kylförvaras behöver i de flesta fall inte bäras hem från apoteket i kylväska, men ska däremot placeras i kylskåp vid hemkomsten. Det kan även vara värt att notera att läkemedel som saknar förvaringsanvisning kan förvaras i normal rumstemperatur och användas fram till hållbarhetstidens slut. En bra tumregel är att om läkemedlets utseende eller konsistens ändrats bör det inte användas.

För sterila läkemedel anges ofta en användningstid (efter förpackningens brytande), som alltid ska respekteras. Däre-mot anges ibland även för andra läkemedel en hållbarhetstid i öppnad förpackning (även benämnd ”in-use”). Denna är viktig när det handlar om potentiell mikrobiologisk tillväxt i flytande eller halvfasta läkemedel, men saknar helt betydelse för torra, fasta beredningar som tabletter och kapslar, som håller fullgod kvalitet under hela hållbarhetstiden, förutsatt att de förvaras i sin originalförpackning. Att hållbarhetstider i bruten förpackning ändå förekommer i produktinforma-tion för fasta beredningar beror i praktiken på att riktlinjen för denna typ av studier ibland tolkas olika av olika medlems-länder inom EU och att EU-procedurerna för godkännande av läkemedel förutsätter en gemensamt överenskommen produktinformation.

Om information om användningstid inte finns i pro-duktresumén/bipacksedeln bör i första hand Svensk Läke-medelsstandard (SLS) följas. Kapitlet ”Förvaring, märk-ning, lagrings- och användningstider för läkemedel” ger god vägledning. SLS finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se/sls.



Hållbarhet – i evighet?

”Många åsikter och myter om läkemedels hållbarhet florerar”

Inom ramen för Läkemedelsverkets regeringsuppdrag om barn och läkemedel, anordnades den 28 april 2015 en workshop, i syfte att prioritera områden som repre-sentanter från professionen anser angelägna att se över.

Läkemedelsverket har sedan 2011 ett regeringsuppdrag som syftar till att utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning och verka för säkrare läkemedelshante-ring. En viktig insats inom ramen för detta uppdrag är att ta fram kunskapsunderlag i form av behandlingsrekommenda-tioner, kunskapsdokument och kartläggningar. Kunskaps-dokument som hittills tagits fram som stöd för sjukvården, utifrån tidigare inventeringsmöte, är behandling vid neona-tal sepsis, smärtsamma procedurer och sömnstörningar hos barn.

Sedan tidigare samarbetar Läkemedelsverket med Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, i arbetet med att identifiera kunskapsluckor och båda myndigheterna har intresse av vilka områden barnsjukvården har störst behov av att få belysta. En workshop anordnades därför av Läke-medelsverket i samverkan med SBU. Till mötet inbjöds sakkunniga representanter för olika specialiteter inom barnmedicin och närliggande områden. Inför mötet fick de sakkunniga föreslå upp till tre områden var kring vilka de ansåg att det fanns ett behov av bättre kunskapsunderlag. Utifrån dessa inkomna förslag samt områden som framkom-mit vid tidigare inventeringsmöten sammanställde Läkeme-delsverket inför mötet en lista över totalt 28 områden. Under workshopen prioriterade representanterna för barn-sjukvården gemensamt de tio viktigaste områdena.

De områden som prioriterades högst av expertgruppen var områden som berör läkemedelshantering till barn och de utmaningar och risker man ser vad gäller:• Hantering av läkemedel (iordningställande och admi-

nistrering) när läkemedel inte är anpassade till barn, till exempel när man behöver hantera små volymer, späda och krossa.

• Läkemedelsmoduler och IT-lösningar som är bristfäl-ligt anpassade för barn samt översyn av de läkemedel som klassas som kontraindicerade för barn.

Medicinska områden som prioriterades högt för att samla kunskap eller kartlägga evidens rörande behandling var:• Långvarig smärta, till exempel vid cancer eller andra

kroniska tillstånd.• Epilepsi inklusive specifika problem vid byte av preparat

eller beredningsformer.• Kronisk förstoppning och motilitetsstörningar.• Vätskebehandling och parenteral nutrition.• Antihypertensiv behandling till barn (blodtrycksmedi-

cinering) samt läkemedelsbehandling vid hjärtsvikt.

Experterna prioriterade också områden där de ser att det kan finnas en möjlig överanvändning av läkemedel och där Läke-medelsverket genom sitt arbete kan verka för en rationell användning. För vissa av dessa områden är kunskapssprid-ning till föräldrar och allmänhet också mycket angeläget. SBU kommer att se över om det, utifrån den vetenskapliga kunskap som finns tillgänglig, är möjligt att göra priorite-ringsstöd för användningen av läkemedel inom nedanstå-ende områden:• Behandling av gastroesofageal reflux hos små barn.• Behandling med hostmediciner och febernedsättande i

öppenvård/egenvård. • Behandling med sederande antihistaminer.

Områden som inte prioriterades bland topp tio-förslagen, men där man önskade samordnad långtidsuppföljning var:• Immunmodulerande behandling av inflammatoriska

tarmsjukdomar och reumatiska sjukdomar.

Läkemedelsverket kommer att använda listan på prioriterade ämnen/områden för framtida planering. Beroende på vad som lämpar sig bäst för respektive område kan dessa komma att lyftas i kunskapsdokument, kartläggningar av tillgäng-ligt evidens eller uppföljningsstudier kring läkemedelsan-vändning. Denna prioritering är en del av Läkemedelsverkets arbete för att myndighetens resurser på bästa sätt utnyttjas för att fylla barnsjukvårdens behov.



Barn och läkemedel – vilka kunskapsluckor prioriteras inom somatisk barnsjukvård?


”Områden som prioriterades högst av expertgruppen var de som berör läkemedels-hantering till barn”

Överläkare barnonkologi, docent Jonas AbrahamssonSvenska Barnläkarföreningens (BLF) sektion, Pediatrisk hematologi och onkologi, (PHO)Drottning Silvias Barnsjukhus, 416 85 Göteborg

Enhetschef Eva ArlanderLäkemedelsverketBox 26, 751 03 Uppsala

Sektionschef pediatrisk gastro-, hepato- och nutritions-medicin, med.dr Henrik ArnellSvenska Föreningen för Pediatrisk Gastroenterologi, Hepatologi och NutritionAstrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm

Barnläkare, professor Inge AxelssonBarnmedicin ÖstersundBarnkliniken, Östersunds sjukhus831 31 Östersund

Överläkare barnmedicin, docent Lillemor Berntsson* BLF:s arbetsgrupp, BarnreumatologiAkademiska sjukhuset 751 85 Uppsala

Överläkare barnmedicin, lektor Maria Björkqvist*BarninfektionUniversitetssjukhuset Örebro701 85 Örebro

Barnläkare, med.dr Per BrandströmSvensk Barnnefrologisk föreningDrottning Silvias Barnsjukhus416 85 Göteborg

Barnsjuksköterska, lektor, med.dr Maria Forsner Riksföreningen för barnsjuksköterskor Falu lasarett791 29 Falun

Projektledare specialistläkare, med.dr Ninna GullbergLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Projektledare, med.dr Christel HellbergStatens beredning för medicinsk utvärdering (SBU)Box 3657103 59 Stockholm

Projektledare, sjuksköterska, farmaceut, med.dr Elin KimlandLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Klinisk farmakolog, docent Jenny KindblomBLF:s intresseförening för barn och läkemedelKlinisk farmakologi (barninriktning)Sahlgrenska Universitetssjukhuset 413 45 Göteborg

Klinisk farmakolog, barnläkare, med.dr Synnöve LindemalmBLF:s sektion för hälso- och öppenvård, HÖVAstrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm

Barnhälsovårdsöverläkare, med.dr Kristin LindblomBarnhälsovårdBHV-enheten Dalarna, Falu lasarett791 82 Falun

Projektledare, med.dr Frida MowafiSBUBox 3657103 59 Stockholm

Överläkare barnkardiologi Peter MunkhammarSvensk Barnkardiologisk föreningBarn- och ungdomsmedicin, Skånes Universitetssjukhus221 85 Lund

Överläkare barnallergi, docent Lennart NilssonBLF:s sektion för barn- och ungdomsallergologiAllergicentrum,Universitetssjukhuset Linköping581 85 Linköping

Apotekare Per NydertScandinavian Paediatric Pharmacist Group (SPPG)Astrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Solna171 76 Stockholm

Specialist i allmän medicin, Docent Margareta SöderströmAllmänmedicin (SFAM)Skånes Universitetssjukhus221 85 Lund

Barnneurolog, docent Kristina TedroffSvensk neuropediatrisk föreningAstrid Lindgrens Barnsjukhus, Karolinska universitetssjukhuset, Solna 171 76 Stockholm

Deltagarlista



* Ej närvarande på mötet.

Att undersöka vilka frågor allmänheten har om läke-medel är ett sätt att kartlägga områden där kunskap och information om läkemedel kan behöva förbättras. Läkemedelsverket analyserar därför frågor från samtal som kommer in till Läkemedelsupplysningen (LMU). Frågor om egenvårdsläkemedel var vanliga bland de samtal som gällde läkemedel till barn och under gravi-ditet och amning.

Enkätundersökningens syfteSedan några år finns en upplysningstjänst – Läkemedelsupp-lysningen (LMU) – på Läkemedelsverket, dit allmänheten kan vända sig med frågor om läkemedel. Frågorna besvaras av legitimerade apotekare och receptarier. LMU tog emot drygt 122 300 samtal under 2014 motsvarade omkring 2 350 frågor per vecka, vilket var en ökning jämfört med frågeantalet från 2013 med omkring 10 %. Många frågor rör läkemedelssäkerhet – ofta om biverkningar och interaktio-ner. Även om man som patient fått information om läkeme-del hos sin förskrivare och på apoteket uppstår det frågor i hemmet när man ska använda sin medicin.

Sedan 2012 kartläggs frågor i samtal som kommer till LMU för att öka kunskapen om vilket behov av information om läkemedel som kan finnas hos allmänheten. Kartlägg-ningen genomförs med hjälp av ett frågeformulär under en vecka varje kvartal. Alla frågor som ingår i kartläggningen dokumenteras anonymt. Metoden finns beskriven mer de-taljerat i Information från Läkemedelsverket nummer 2, 2014. Att undersöka vilka frågor allmänheten har om läke-medel är ett sätt att bättre förstå vilka aspekter av läkeme-delsanvändning som kan vålla oro eller osäkerhet och där informationen till användarna skulle kunna förbättras.

I Läkemedelsverkets regeringsuppdrag att utvidga kun-skapen om barns läkemedel och deras användning ingår att verka för en rationell läkemedelsanvändning till barn och

ungdom. När det gäller läkemedel till barn liksom effekter på barnet av gravida eller ammande kvinnors läkemedelsan-vändning kan ibland uppgifter om säker användning vara bristfälliga i produktinformationen. I ett delprojekt kart-läggs därför frågor till LMU som specifikt avser läkemedel till barn eller till gravida och ammande kvinnor.

Resultat LMU fick under de fyra studieveckorna 2014 knappt 9 700 samtal, varav frågor om läkemedel till barn, gravida och ammande utgjorde 13 %, vilket överensstämmer med 2013. Av dessa frågor rörde 62 % läkemedel till barn, 25 % läkeme-del under graviditet och 13 % läkemedel under amning (Ta-bell I). Majoriteten av frågorna gällde läkemedel för humant bruk (> 90 %), men även frågor om medicintekniska produk-ter (till exempel vårtmedel och lusmedel) förekommer. Vid en jämförelse mellan alla frågor till LMU och frågor avse-ende barn, gravida och ammande, var frågor som rörde egenvårdsprodukter ungefär dubbelt så vanliga i den senare gruppen (Tabell I). De vanligaste frågorna gällde läkemedel för förkylning och allergi följt av läkemedel mot infektioner och smärta. Under 2014 var det inget enskilt läkemedel som efterfrågades mycket ofta, till skillnad mot 2013 där många ställde frågor om smärtstillande läkemedel innehållande paracetamol. Frågorna till LMU är av mycket varierande art och nedan beskrivs några exempel på frågor som rör barn, gravida och ammande kvinnor.



Frågor om läkemedel till barn och under graviditet och amning

Tabell I. Samtliga frågor till LMU samt specifika frågor om läkemedel till barn, gravida och ammande under de fyra undersökningsveckorna 2014 respektive 2013.

Kategori Antal samtal Andel egenvård (%) Antal samtal ställda före intag av läkemedel (%)

2013 2014 2013 2014 2013 2014

Alla 8 695 9 649 19 21 * *

Barn 670 794 31 34 66 49

Graviditet 299 315 40 50 73 64

Amning 137 169 45 44 72 63

”De vanligaste frågorna gällde läkemedel för förkylning och allergi”

*Ej framtaget

BarnFrågor om läkemedel till barn rörde ofta hur väl ett visst lä-kemedel var dokumenterat för användning till just barn, efter att frågeställaren läst i bipacksedeln att det saknas do-kumentation för behandling av barn. Andra vanliga frågeställ-ningar gällde dosering, administreringssvårigheter och olika läkemedelsbiverkningar. Vårdnadshavaren ringde ungefär lika ofta inför att ett barn skulle behandlas med läkemedel som efter att barnet exponerats för läkemedel (Tabell I). Barnets ålder var känt i 80 % av frågorna. Knappt 50 % av frågorna gällde barn upp till 3 år och 27 % av frågorna ställdes om lä-kemedel till barn 0–1 år.

Exempel på frågor om läkemedel till barn.

Mitt barn har svårt att tugga Montelukast Krka, kan hon svälja den hel istället?

Min dotter har fått amoxicillin oral lösning 50 mg/ml, dos 6,5 ml × 3, hon väger 15 kg. Är det en bra dos för henne?

Vilket lusmedel kan användas till en 3-månaders bebis?

Mitt barn är 11 månader, kan jag använda hostmedicin som är från 1 år? I Fass anges att det saknas dokumen-tation för behandling av barn.

GraviditetI samtal om läkemedel under graviditet var det vanligast att frågor om risk för påverkan på fostret ställdes innan mam-man tagit läkemedlet. Under 2014 ställdes fler frågor om lä-kemedel mot allergi och förkylning under graviditet jämfört med 2013.

Exempel på frågor om läkemedel vid graviditet.

Kan jag använda loratadin mot pollenbesvären nu när jag är gravid?

Jag har köpt Bisolvon och läser att om man planerar att bli gravid så bör detta diskuteras med en läkare? Stämmer det?

Kvinna som är gravid i vecka 5 har tagit ibuprofen gel mot ryggskott frågar om det är farligt för barnet?

AmningÄven i samtal om läkemedelsanvändning under amning ställdes frågor om ett läkemedel kan ha en negativ inverkan på barnet, ofta innan barnet exponerats. Fler frågor om läke-medel för allergi eller förkylning (till exempel hostmediciner och näsdroppar) under amning ställdes under 2014, jämfört med 2013. Näst därefter ställdes frågor om användning av olika smärtstillande läkemedel under amning.

Exempel på frågor om läkemedel vid amning.

Vilka hostmediciner kan jag använda när jag ammar?

När kan jag amma min 3-månaders bebis efter att ha tagit Citodon för en timme sedan?

Jag fick information av min läkare att använda desloratadin för mina allergiska besvär men i bipacksedeln står det att man inte får amma? Hur ska jag tolka detta?

SlutsatsI samtal till LMU framgår att allmänhetens frågor är av va-rierande art och att läkemedelsfrågor om barn, gravida och ammande ofta rörde egenvårdsläkemedel och aspekter rö-rande potentiella läkemedelssäkerhetsrisker. Frågor om det finns dokumentation för att få använda en viss behandling till en viss patientgrupp var vanligt förekommande. Det är viktigt att det finns möjligheter för allmänheten och speciellt för vårdnadshavare till barn, liksom för gravida och am-mande kvinnor, att ställa frågor om läkemedel. LMU:s verksamhet har bidragit med efterfrågad information om användning och eventuella risker med egenvårdsläkemedel, av vilka många numera säljs utanför apotek, där det saknas läkemedelskunnig personal som kan ge råd. Läkemedelsver-ket anser att det är viktigt att fortsätta att följa frågor inom detta område för att få en mer heltäckande bild över tid.




Läkemedelsverket har stoppat försäljningen av en ny typ av nagellack för konsumentbruk innehållande akrylater, efter att många rapporterat hudproblem. Nu utreds på EU-nivå om det behövs begränsningar för användning av akrylater i nagelprodukter.

Under våren 2014 fick Läkemedelsverket in över 50 rappor-ter om hudproblem efter användning av en ny typ av nagel-lack för konsumentbruk. Nagellacket är ett så kallat ”gel-lack” som härdas med hjälp av en LED-lampa som medföljer förpackningen. De flesta drabbade personer rapporterade klåda, svullnad, hudavlossning och sårbildning runt naglar och på fingertoppar. I en del fall uppstod smärtande varbild-ning och nageln lossnade från nagelbädden.

Den nya typen av nagellack visade sig innehålla bland annat akrylater som genom kemiska reaktioner härdas till polyme-rer, vilka ger det hårda lackskiktet (Faktaruta 1). Ett av innehållsämnena är HEMA (hydroxyetyl metakrylat) som är känt för att vara irriterande och sensibiliserande och i

försök på marsvin bedömts som extremt potent allergifram-kallande.

Läkemedelsverket förbjöd därför försäljning av produk-ten, något som också meddelades europeiska kommissionen och andra medlemsländer inom EU. Kommissionen ska nu samla in uppgifter från olika parter för att utreda om det behövs begränsningar för de ämnen som användes i den aktuella produkten. Idag finns det inte några speciella regler eller begränsningar för akrylater i kosmetikalagstiftningen.Det är inte klarlagt om de rapporterade besvären orsakats av ett eller flera ämnen eller en kombination av ämnena. På några hudkliniker i Sverige pågår nu utredningar med lapp-test av några av de fall som rapporterades. Med lapptest kan man se om de som drabbats av besvär är sensibiliserade mot ett eller flera ämnen i produkten. Sedan tidigare finns rap-porter om att akrylater och metakrylater gett kontaktallergi bland annat på grund av användningen i nagelprodukter (1,2).

Läkemedelsverket har stor hjälp av att få veta om flera perso-ner har drabbats av besvär av denna nya typ av nagellack. Det finns i dagsläget ingen speciell blankett för anmälan av bi-verkningar av kosmetiska produkter utan detta kan göras genom vanligt brev eller e-post. Var dock noga med att lämna tillräckliga uppgifter för att Läkemedelsverket ska kunna kontakta tillverkaren och utreda fallen vidare, se Faktaruta 2. Läkemedelsverket kontrollerar innehållsämnen och gör en sambandsbedömning av det som rapporterats. I vissa fall övervägs ytterligare kontroller och åtgärder.

Läkemedelsverket tar tacksamt emot rapporter om besvär även för andra kosmetiska produkter, då rapporteringen utgör ett mycket viktigt underlag för verkets tillsyn.



Ny typ av nagellack kan ge upphov till hudbesvär

Gellacket härdas med hjälp av LED-lampa. Foto: Läkemedelsverket.

Faktaruta 1. Innehållsämnen som kan före- komma i gellacker som härdas med LED-lampa.

Di-HEMA Trimethylhexyl dicarbamate (filmbildare)Bis-Trimethylbenzoyl phenylphosphine oxide (fotoinitiator)Polymer acrylate oligomer* (polymer)HEMA (Hydroxyethyl methacrylate) (filmbildare) Hydroxycyclohexyl phenyl ketone (bindmedel)+ olika färgämnen

* behöver inte anges på förpackningen

”Läkemedelsverket har stor hjälp av att få veta om flera har drabbats av besvär av gellacker”

”HEMA är känt för att vara irriterande och sensibiliserande”

Referenser1. Uter W, Geier J. Contact allergy to acrylates and methacrylates in consu-

mers and nail artists - data of the Information Network of Departments of Dermatology, 2004–2013.Contact Dermatitis. 2015;72:224–8.

2. Ramos L, Cabral R, Gonçalo M. Allergic contact dermatitis caused by acrylates and methacrylates - a 7-year study. Contact Dermatitis. 2014;71:102–7.



Faktaruta 2. Viktiga uppgifter vid rapportering av misstanke om biverkning av kosmetiska produkter.

Vilken produkt gäller det? Ha gärna med ett foto av förpackningen.Hur har produkten använts?Hur länge har produkten använts?Efter hur lång tid uppkom besvären? Vilka besvär uppkom (till exempel symtom, eventuell diagnos)? Hur allvarliga blev besvären (till exempel arbets- oförmåga)? Vilka undersökningar har sjukvården gjort (gärna journalkopior)?

Skickas som e-post, eller vanligt brev om personuppgifter ingår, till:[email protected] ellerLäkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala(ingen speciell blankett finns i dagsläget)

Brister i märkningen och flera förbjudna ämnen i hårfärgningsprodukterLäkemedelsverkets och kommunernas tillsynsprojekt Hårfärgskoll 2014 visar att det finns allvarliga fel i var-ningstexterna hos hårfärgningsprodukter. Av 1 300 kontroller av hårfärgningsprodukter hade 39 % ett eller flera fel. I 3 % av kontrollerna hittades förbjudna ämnen.

De vanligaste bristerna gällde den varningstext som måste finnas på produkterna för att de innehåller allergiframkal-lande ämnen. Ett återkommande fel var att varningstexten inte översatts till svenska, vilket krävs enligt reglerna. I 3 % av kontrollerna (36 produkter) hittades förbjudna ämnen i innehållsförteckningen.

Även så kallade hennafärger hade stora brister. Vissa pro-dukter saknade helt innehållsförteckning eller märkning på svenska. Av de kontrollerade hårfärgningsprodukterna hade 61 % inga fel på de punkter de kontrollerats.

Reglerna kräver att en konsument ska få tydlig upplysning om allergirisk genom den varningstext som ska finnas på svenska på produktens förpackning och behållare. Om var-ningstexten saknas eller är bristfällig ökar risken för att pro-dukten används oförsiktigt och att en kontaktallergi utveck-las på sikt.

Läkemedelsverket startade projektet Hårfärgskoll 2014 i syfte att på nationell nivå kontrollera hårfärgningsmedel på den svenska marknaden med avseende på produkternas var-ningstexter om allergirisk samt innehåll av vissa förbjudna hårfärgningsämnen. Projektet genomfördes i samverkan med 86 kommuner och kommunala tillsynsförbund.

– Det här har varit ett mycket lyckat samarbetsprojekt där Läkemedelsverket tillsammans med kommuninspektörer över hela landet genomfört över 1 300 kontroller av hårfärg-ningsprodukter vid besök av 500 verksamhetsutövare. Vi kommer i framtiden att använda oss av denna tillsynsmodell när det gäller andra områden inom kosmetika, säger Gunnar Guzikowski, ansvarig utredare på Läkemedelsverket.

Se även www.läkemedelsverket.se under fliken Allmänhet/Kosmetika.

Faktaruta. Hårfärgningsprodukter.

Användningen av hårfärgningsmedel är stor inom EU och uppskattningsvis färgar mer än 60 % av kvinnorna och 5–10 % av männen sitt hår ungefär 6–8 gånger per år. Användningen är även spridd till barn och i en svensk intervjustudie år 2013 fann man att 27 % av flickorna och 9 % av pojkarna som var 12 år gamla vid något tillfälle hade färgat håret. Av dessa rapporterade 1 % att de upplevt hudbesvär i samband med färgningen. Det är väl känt att hårfärgningsämnen kan orsaka kontaktallergi.

Exempel på uppkomna hudbesvär av gellacker. Foto: Natina Hashimi.

Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har be-kräftat en risk för allvarliga hjärtrytmrubbningar när hepatit C-läkemedlen Harvoni (sofosbuvir och ledipas-vir) eller en kombination av Sovaldi (sofosbuvir) och Daklinza (daklatasvir) används tillsammans med amio-daron. Amiodaron är ett läkemedel som används för att behandla oregelbunden hjärtrytm.

För att minska risken rekommenderar EMA att samtidig behandling med amiodaron och dessa hepatit C(HCV)- läkemedel endast ges då alternativ behandling för oregel-bunden hjärtrytm saknas. Om samtidig användning med amiodaron inte kan undvikas bör patienten övervakas noga. Eftersom amiodaron finns kvar under lång tid i kroppen efter avslutad behandling bör övervakning även ske om HCV-behandlingen påbörjas inom några månader efter det att amiodaronbehandlingen avslutats.

Rekommendationen är resultatet av en genomgång av fall med svår bradykardi (långsam hjärtrytm) eller hjärtblock (störning i hjärtats förmåga att överleda elektriska impulser) hos patienter som tar amiodaron och som påbörjat någon av dessa HCV-behandlingar. Utredningen konstaterar att dessa händelser troligen beror på en läkemedelsinteraktion mellan HCV-behandlingen och amiodaron. Mekanismen är dock okänd och ytterligare granskningar av andra fall med Sovaldi och andra HCV-läkemedel pågår.

Information till vårdpersonal• Svår bradykardi och hjärtblock har rapporterats hos

patienter som samtidigt tar amiodaron och Harvoni eller amiodaron och Sovaldi plus Daklinza. Av de 8 fall som granskats fram till april 2015 resulterade ett i hjärtstillestånd med dödlig utgång och två krävde be-handling med pacemaker.

• Bradykardin uppträdde inom 24 timmar efter påbörjad HCV-behandling i 6 av fallen och inom 2–12 dagar i de andra 2 fallen. I 2 fall resulterade återinsättande av HCV-behandling under pågående amiodaronbehand-ling i att symtomatisk bradykardi återkom. Fall av bra-dykardi noterades även när HCV-behandlingen återin-sattes 8 dagar efter det att amiodaronbehandlingen upphört, men inte om 8 veckor förflutit.

• Amiodaron bör endast ges till patienter som behandlas med Harvoni eller Sovaldi plus Daklinza om andra anti-arytmika är kontraindicerade eller inte tolereras.

• Om samtidig behandling med amiodaron inte kan undvikas bör patienten noga övervakas, särskilt under de första veckorna av behandlingen. Patienter med hög risk för bradyarytmi bör övervakas på klinik under 48 timmar efter start av samtidig behandling.

• På grund av amiodarons långa halveringstid bör även patienter som slutat ta amiodaron under de senaste månaderna övervakas när behandling med Harvoni eller Sovaldi plus Daklinza inleds.

• Patienter som får dessa HCV-läkemedel tillsammans med amiodaron, med eller utan andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen, ska informeras om symtom på bradykardi och hjärtblock och uppmanas att omedel-bart kontakta sjukvården om de uppkommer.

Produktinformationen för Harvoni, Sovaldi och Dak-linza kommer att uppdateras. Ett brev skickas också till be-rörda förskrivare med information om dessa risker och vilka åtgärder som krävs för att minska dem.



EMA rekommenderar att samtidig användning av vissa hepatit C-läkemedel och amiodaron undviks




Förslag till utveckling av kommunikation om läkemedelssäkerhetKommunikation om läkemedelssäkerhet är en central del av Läkemedelsverkets uppdrag. God läkemedelssäker-het kräver tydlig samverkan och dialog mellan myndighe-ter, sjukvård, patienter och företag. I en ny regerings- rapport lämnas förslag på hur kommunikation om läke-medelssäkerhet riktad till hälso- och sjukvårdspersonal kan vidareutvecklas, i syfte att bidra till en ökad patient-säkerhet.

Internationell utveckling, i synnerhet den lagstiftning om säkerhetsövervakning av läkemedel som trädde i kraft 2012, ligger till grund för förslaget om vidareutveckling av Läke-medelsverkets kommunikation inom området läkemedels-säkerhet.

För att utreda hur kommunikationen om läkemedelssä-kerhet kan förbättras genomförde Läkemedelsverket inom ramen för uppdraget dels en skriftlig rapportering avsedd för hälso- och sjukvårdspersonal, ”Läkemedelssäkerhetsrapport 2013”, och dels en förstudie som beskriver, sammanställer och analyserar målgruppens behov av kommunikation om läkemedelssäkerhet och faktorer som påverkar utvecklingen.

Tre insatsområden föreslås:• Säkerhetsinformation i tillgängligt och maskinläsbart

format så att den kan användas och distribueras vidare av andra aktörer via exempelvis journalsystem och apo-tekens expedieringssystem.

• Strukturerad säkerhetsinformation via Läkemedelver-kets webbplats som är anpassad för att öka medvetenhe-ten om läkemedelssäkerhet hos hälso- och sjukvårdsper-sonal. Detta inkluderar återkoppling kring aktuella säkerhetsutredningar som beskriver nyttan och riskerna med läkemedelsbehandlingen.

• Kunskapsfrämjande insatser genom informationsma-terial om läkemedelssäkerhet som är anpassade för att integreras i olika utbildnings- och fortbildningssam-manhang.

Förutsättningar för det fortsatta utvecklingsarbetet är samverkan med berörda aktörer och en säkerställd långsiktig finansiering. Genom en vidareutveckling av kommunikatio-nen kan den ytterligare anpassas utifrån målgruppernas behov av tydlig och lättillgänglig säkerhetsinformation, samt anpassas för att främja ett systematiskt lärande på området.

Försäljning av paracetamol i tablettform i detaljhandeln upphör 1 novemberReceptfria tabletter med paracetamol kommer inte längre att få säljas på andra försäljningsställen än apotek efter den 1 november 2015. Beslutet berör endast tablet-ter med paracetamol. Paracetamol i till exempel flytande form och brustabletter berörs inte. Bakgrunden är en ökning av antalet förgiftningar i självskadesyfte där tillgänglighet till paracetamoltabletter bedöms vara en betydelsefull riskfaktor.

Sedan november 2009 tillåts vissa receptfria läkemedel att säljas utanför apotek, och idag finns cirka 5 600 försäljnings-ställen anmälda till Läkemedelsverket. Det finns cirka 900 receptfria läkemedel godkända i Sverige, varav cirka 600 får säljas utanför öppenvårdsapotek. Paracetamol som används mot smärta och feber tillhör de vanligaste receptfria läke-medlen. Säkerhetsprofilen för paracetamol vid normal an-vändning är mycket gynnsam. Vid överdosering finns dock risk för uppkomst av svår leverskada som kan vara livshotande.

Signaler om ett ökande problem med paracetamolförgift-ningar har kommit via ett stadigt ökande antal förfrågningar till Giftinformationscentralen (GIC) rörande paracetamol. Antalet samtal till GIC från hälso- och sjukvård, som direkt kan kopplas till enskilda patienter som vårdats på sjukhus på grund av paracetamolförgiftning, ökade från 529 under år 2006, till 1 161 under år 2013. Samma tendens sågs fort-satt under 2014. Läkemedelsverket har därför under 2014

genomfört en studie av förekomsten av paracetamolförgift-ningar under perioden 2000–2013. Förgiftningsfall har i studien identifierats med hjälp av blodprovsresultat (cirka 68 000 enskilda provsvar) med förhöjda nivåer av paraceta-mol från 20 landsting, data från Socialstyrelsens patientre-gister, läkemedelsregistret och dödsorsaksregistret. År 2013 skattades förekomsten till 1 558 fall i landet, vilket motsvarar en ökning på cirka 40 % sedan 2009. Huvuddelen utgörs av medvetna självskadehandlingar där patientgruppen domine-ras av yngre kvinnor. Studieresultaten kommer att redovisas i en vetenskaplig artikel.

Läkemedelsverkets beslut innebär att paracetamol i ta-blettform (tabletter och filmdragerade tabletter) inte längre får säljas på andra försäljningsställen än öppenvårdsapotek efter den 1 november 2015. Orsaken till detta är att den vanliga tablettformen står för de allra flesta förgiftningsfal-len. Andra former av paracetamol (till exempel flytande form, stolpiller, munsönderfallande tabletter och brustablet-ter) berörs inte av beslutet och kommer fortsatt att vara till-gängliga även utanför apotek. På detta sätt behålls tillgäng-lighet till substansen paracetamol för normal användning samtidigt som impulsdrivna självskadehandlingar försvåras.

Läkemedelsverket följer noga försäljning, användnings-mönster och förekomst av förgiftningar med receptfria läke-medel.



Läkemedelsverket fortsätter att hitta avvikelser vid apotekDokumentation gällande personal och organisation samt egenkontroll är två områden där Läkemedelsverket har sett flest avvikelser under 2014. Myndigheten har också gjort en djupdykning i hur receptexpeditionen hanteras på apoteken. Det visar Läkemedelsverkets till-syn av apotek för 2014.

Under 2014 genomförde Läkemedelsverket 40 fältinspek-tioner på apotek. Apotek från både större och mindre aktörer har inspekterats. Vanligt förekommande avvikelser är doku-mentation avseende personal och organisation, egenkon-troll, lokaler och utrustning.

– Det är viktigt att apoteksbranschen tar till sig av de signaler som redovisas i vår tillsynsrapport och på andra sätt fortsätter att verka för att patientsäkerheten prioriteras på alla apotek i Sverige, säger Annika Babra, enhetschef på Lä-kemedelsverket.

Antalet anmälda allvarliga avvikande händelser och bris-ter från apoteken var under 2014 relativt oförändrat jämfört med föregående år. Sammantaget har myndigheten under 2014 tagit emot 160 anmälningar om allvarliga avvikande händelser. Hälften av dessa handlade om felexpeditioner av

läkemedel där farmaceuts färdigställande inför utlämnandet hade fallerat. För 2013 var motsvarande siffra lägre. Läke-medelsverket valde därför att genomföra en särskild tillsyn i form av temainspektioner på 25 apotek under hösten 2014. Myndigheten kommer också under 2015 att följa upp apote-ken på det här området.

Läkemedelsverket vill tydliggöra att myndigheten inte drar några övergripande slutsatser om kvaliteten hos Sveri-ges apotek utifrån de redovisade resultaten. Läkemedelsver-ket har totalt genomfört knappt 230 inspektioner på svenska apotek efter omregleringen av apoteksmarknaden, vilket fortfarande är ett begränsat underlag. Eftersom Läkeme-delsverket har gjort ett riskbaserat urval av apotek för in-spektion kan bilden inte sägas motsvara hur det ser ut på landets apotek i stort.

– Vi kommer under 2015 att fortsätta prioritera de tre fokusområden som vi började med 2014: inspektion av nya öppenvårdsapotek, apotek som bedriver distanshandel med läkemedel och färdigställande av förordnade läkemedel. Vi kommer även under 2015 att genomföra informationsdagar för läkemedelsansvariga på apotek, något som har varit väl-digt uppskattat, säger Annika Babra.

Nya åtgärder för att minska risken för osteonekros i käken med zoledronsyra och denosumabDen europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhets-kommitté PRAC rekommenderar uppdaterad produkt-information och särskilda patientkort för läkemedel som innehåller zoledronsyra och denosumab. Liknande åtgärder kommer att övervägas för övriga intravenösa bisfosfonater i samband med periodiska granskningar under 2015/2016.

PRAC har nu avslutat ett antal periodiska granskningar av läkemedel som innehåller zoledronsyra (Aclasta, Zometa och generiska produkter till Zometa) och denosumab (Pro-lia och Xgeva)*. Dessa läkemedel används för att behandla sjukdomar som påverkar benvävnaden, till exempel vissa tumörsjukdomar och benskörhet.

Risken för att utveckla osteonekros (benvävnadsdöd) i käken vid användning av dessa läkemedel är sedan tidigare välkänd. PRAC konstaterar att risken är mycket liten hos patienter som behandlas för osteoporos, men större hos pa-tienter som behandlas med högre doser vid tumörsjukdo-mar. Risken kan minskas ytterligare med de åtgärder som nu införs.

PRAC rekommenderar att produktinformationen för läke-medel som innehåller zoledronsyra och denosumab uppda-teras med aktuell kunskap om risken för osteonekros i käken och att patientkort tas fram för att påminna och informera om åtgärder som kan minska den.

Patientkorten ska påminna patienten om• nyttan med behandlingen• risken för osteonekros i käken under behandlingen• behovet av att informera läkare/sjuksköterka om alla

eventuella tandbesvär innan behandling påbörjas• vikten av god tandhygien under behandlingen• behovet av att informera sin tandläkare om behand-

lingen samt att kontakta läkare och tandläkare om mun- eller tandbesvär uppstår under behandlingen.

*Granskning av periodiska säkerhetsrapporter (Periodic Safety Update Single Assessment, PSUSA), som görs regelbundet och vid fastställda tidpunkter för godkända läkemedel.



Uppdaterade råd för användning av höga doser ibuprofenDen europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskom-mitté PRAC har avslutat en granskning som bekräftar en liten ökad risk för hjärt-kärlbiverkningar, såsom hjärtinfarkt och stroke, hos patienter som tar höga doser ibuprofen. Med höga doser avses 2 400 mg eller mer per dygn. Någon ökad risk sågs inte vid doser upp till 1 200 mg per dygn, vilket är den högsta godkända re-ceptfria dygnsdosen av ibuprofen.

PRAC anser att nyttan med ibuprofen, som används vid smärta, feber och inflammation, överväger riskerna, men re-kommenderar att råden för användning av höga doser upp-dateras. Doser om 2 400 mg eller mer per dygn bör undvikas hos patienter med allvarliga underliggande hjärt-kärlbesvär, såsom hjärtsvikt, annan hjärtsjukdom eller cirkulationspro-blem. Ibuprofen bör också undvikas hos patienter som tidi-gare haft hjärtinfarkt eller stroke. PRAC konstaterar att ris-ken med höga doser ibuprofen är densamma som för COX-2-hämmare och diklofenak, som också tillhör gruppen icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).

Läkaren bör dessutom noggrant utvärdera varje patients riskfaktorer för hjärt-kärlbiverkningar innan långtidsbe-handling med ibuprofen inleds, särskilt när höga doser krävs. Exempel på riskfaktorer är rökning, högt blodtryck, diabetes och höga kolesterolnivåer i blodet.

PRAC:s rekommendation baseras på en granskning av ibuprofendata i flera vetenskapliga artiklar, däribland kombi-

nerade analyser av ett stort antal kliniska studier (så kallade meta-analyser) och data från populationsbaserade studier. Granskningen omfattar inte ibuprofenläkemedel i form av gel eller spray som appliceras på huden.

PRAC granskade även data angående interaktionen mel-lan ibuprofen och låga doser acetylsalicylsyra (ASA), när ASA används för att minska risken för hjärtinfarkt och stroke. PRAC konstaterade att ibuprofen i laboratoriestudier mins-kat ASA:s antikoagulerande effekt. Det är dock ännu oklart om långtidsanvändning av ibuprofen minskar nyttan med lågdos ASA hos patienter. Tillfällig användning av ibuprofen förväntas inte påverka nyttan med lågdos ASA.

PRAC rekommenderar att produktinformationen för ibuprofenläkemedel uppdateras med den nya informationen angående höga doser ibuprofen och risken för hjärt-kärl- biverkningar samt om interaktionen mellan ibuprofen och ASA.

Rekommendationerna gäller även dexibuprofen, som är en variant av ibuprofen. Med en hög dos dexibuprofen avses 1 200 mg eller mer per dygn.

PRAC:s rekommendation överlämnas nu till CMDh (the Coordination Group for Mutual Recognition and Decentrali-sed Procedures-Human), som kommer att avge ett slutgiltigt utlåtande.

För ytterligare information se även www.lakemedelsverket.se.



FR ÅGOR TILL L ÄKEMEDELSVERKET

Jag har tidigare ibland köpt koffeintabletter med 100 mg koffein. Den enda receptfria förpackningen har då varit på 30 tabletter. Koffein ingår ju också som en del i olika kombinerade läkemedel, både receptfria och receptbelagda. Jag blev därför mycket förvånad över att mitt apotek saluför koffein recept-fritt i burkar om 100 tabletter. Jag är än mer förvånad över etikettens text, där det under produktnamnet står ordet ”kosttillskott”. Hur kan ett potent läke-medel som koffein numera säljas som kosttillskott? Det innebär att tabletterna kan säljas fritt i både hälskostaffärer och i vanliga butiker. Är detta verkligen riktigt?

Koffein finns naturligt i kaffe, te, kakao och guarana. Kof-fein tillsätts även till många livsmedel som aromämne. En kopp kaffe, 15 cl, och en burk energidryck, 25 cl, innehåller ungefär lika mycket koffein som de tabletter du nämner i början av din fråga, det vill säga 100 mg. Det finns dock produkter med betydligt högre koffeinmängder, till exempel prestationshöjande kosttillskott och koncentrerade energi-drycker, så kallade ”shots”.

Att få i sig för mycket koffein kan leda till kräkning, exci-tation, tremor, takykardi och takypné. Större doser ger ihållande kräkningar, hypokalemi, hypertermi, hyperglyk-emi, kramper och arytmier. Ungefär 20 mg per kilo kropps-vikt kan ge lindrig förgiftning hos en vuxen. Hos en person som väger 60 kg motsvarar detta bara 12 tabletter à 100 mg.

Vad som är läkemedel bestäms av 1§ i läkemedelslagen. Det är dels produkter som presenteras med medicinska på-ståenden och dels produkter som innehåller ämnen som har en farmakologisk verkan i kroppen. Rena substanser betrak-tas vanligtvis inte som läkemedel. Koffein i sig är alltså inte ett läkemedel. Istället är det produkten som innehåller sub-stansen som kan betraktas som ett läkemedel, vilket avgörs efter en bedömning av produktens samtliga egenskaper.

EU-domstolen har ansett att en produkt inte behöver vara ett läkemedel om den innehåller ett ämne som finns i ett livsmedel i motsvarande halt. Enbart risken med över-dosering av en produkt gör inte heller att den måste vara ett läkemedel. Läkemedelsverket har därför inte hittills funnit skäl att ifrågasätta denna produkts klassificering som kost-tillskott.

Jag äter tabletter med vitamin B12 varje dag på grund av att jag har opererat bort min tjocktarm. Jag har nyligen läst om att det är cyanid i tabletterna. Jag känner mig orolig över det och undrar om det är sant?

Vitamin B12 är ett mycket vanligt läkemedel och ett nödvän-digt tillskott för många, särskilt om man har genomgått en tarmoperation, eftersom upptaget av vitamin B12 från födan sker i tarmen. Vitamin B12 tillhör en grupp substanser som heter kobalaminer. Det finns flera varianter, till exempel metylkobalamin, hydroxokobalamin och cyanokobalamin. Hydroxokobalamin är den aktiva formen som ger effekt och den förekommer som läkemedel i form av injektionsvätska. Cyanokobalamin finns i tabletter med vitamin B12 och i detta ämnes struktur ingår en cyaniddel. I kroppen omvand-las cyanokobalamin till hydroxokobalamin och cyaniddelen frigörs. Den mängd cyanid man får i sig från den rekom-menderade dosen av vitamin B12-tabletter anses däremot med stor marginal understiga de nivåer som skulle kunna utgöra en risk för skadliga effekter.

Av intresse för säkerheten är att läkemedel med vitamin B12 funnits i många år. De läkemedel som finns att tillgå idag godkändes på 1960-talet och det har funnits liknande produkter tidigare än så. Enligt produktinformationen för de olika läkemedlen finns få biverkningar rapporterade. De biverkningar som finns rapporterade för läkemedel med vita-min B12 i tablettform är kraftig överkänslighetsreaktion som kan yttra sig som nässelfeber, hudutslag eller klåda över stora delar av kroppen, samt feber och hudutslag av aknetyp. Dessa biverkningar är sällsynta (förekommer hos färre än 1 av 1 000 användare). Dessa läkemedel har alltså funnits länge, har använts av många patienter och har en mild bi-verkningsprofil.

I överdoseringsavsnittet står det att den akuta toxiciteten är låg, att överdosering i allmänhet inte ger några symtom och att det endast i undantagsfall krävs behandling för att lindra eventuella symtom vid överdosering.

Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området. De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom. Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupp- lysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.

Frågor till Läkemedelsverket

?

Icke svensktalande personer, det vill säga invandrare och turister, är överrepresenterade bland svampförgif-tade personer. Därför har Giftinformationscentralen (GIC) tagit fram en broschyr om giftiga svampar som nu finns översatt till 28 språk. Att invandrare och turis-ter oftare blir svampförgiftade kan dels bero på att svampen liknar ätlig svamp som de brukar plocka i sina hemländer, dels på språksvårigheter.

Den svenska allemansrätten kan också spela viss roll genom att den erbjuder en för vissa kanske ovan tillgång till fri natur. Några fall blir svårt sjuka och även dödsfall har inträf-fat. Giftinformationscentralen försöker minska antalet tillbud av svampförgiftning genom informationsmaterial som innehåller bilder och beskrivningar av de farligaste giftsvamparna i Sverige.

Under hösten 2014 fick GIC ta emot många samtal från misstänkt svampförgiftade, icke svensktalande personer, vilket resulterade i ett flertal sjukhusbesök. Precis som i den nedan beskrivna händelsen, var man angelägen om att infor-mationen om giftiga svampsorter skulle nå målgruppen så snart som möjligt. En stor utmaning utgjordes av hur man kan nå en grupp som inte läser svenska tidningar, inte tittar på svensk TV och i många fall saknar socialt nätverk i Sverige.

FallrapportI augusti 2014 kontaktades GIC om en grupp nära släk-tingar på sex personer som bodde på en flyktingförläggning och som alla hade ätit soppa gjord på svamp och lök. De som deltog i måltiden var fem vuxna, varav en gravid kvinna i graviditetsvecka 28, och en sexårig pojke.

Soppan intogs vid olika tidpunkter och några personer åt sannolikt av den vid mer än ett tillfälle. Följande morgon insjuknade alla familjemedlemmarna med illamående, kräk-ningar och uttalad diarré. Baserat på anamnes och klinisk bild väcktes misstankar om förgiftning med vit flugsvamp varför alla skickades in till sjukhus. Där inleddes omedelbart behandling med antidoterna silibinin (Legalon) och N-acetylcystein. Urinanalys av amatoxin (giftet i vit flugsvamp) utfördes och samtliga personers analyssvar var positiva.

Två familjemedlemmar, varav en var barnet, utvecklade svår leverpåverkan och två andra måttlig påverkan. Den gravida kvinnan utvecklade lyckligtvis inte någon leverpåverkan trots högt U-Amatoxinvärde. Samtliga tillfrisknade utan men, och den gravida kvinnan födde senare ett friskt barn i fullgången tid.

I samband med denna händelse kontaktade GIC Migra-tionsverket som inom mindre än 24 timmar kunde sprida information om broschyren till alla landets flyktingförlägg-ningar och via SKL till kommuner och landsting. Ett press-meddelande skickades till TT som publicerades i 22 tidningar och händelsen fick uppmärksamhet i radio och TV.


GIF TINFORMATIONSCENTR ALEN

GiftinformationscentralenDen svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en själv-ständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om aktuella frågeställningar inom vårt område. Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för sjukvårdspersonal: 08-736 03 84.

Broschyr om giftiga svampar översatt till 28 olika språk

Broschyren kan laddas ner från GIC:s webbplats, www.giftinformation.se.

Förekomst och prognosVärldshälsoorganisationen (WHO) beräknar att det globalt finns ungefär 170 miljoner HCV-infekterade. I Sverige upp-skattas prevalensen till ≤ 0,5 %, vilket motsvarar cirka 45 000 personer. Omkring 2 000 patienter med nyupptäckt HCV-infektion anmäls enligt smittskyddslagen årligen i Sverige. Intravenöst missbruk är idag den dominerande smittvägen i västvärlden. Omkring 75 % av dem som smittas med HCV utvecklar en kronisk infektion med hepatit, vilken i allmän-het har en långsam progress (1,2). Dock bedöms närmare 20 % (4–24 %) av dem med kronisk HCV-infektion utveckla levercirros redan inom 20 år från smittotillfället (3). Kronisk hepatit C med levercirros innebär en påtaglig risk för allvar-liga komplikationer som leversvikt och portal hypertension med esofagusvaricer, ascites och leverencefalopati samt även en årlig risk på 1–4 % att utveckla levercancer (4). Kronisk hepatit C är den bakomliggande orsaken till cirka en fjärde-del av de levertransplantationer som utförs i Sverige.

Akut HCV-infektionTidigare har rekommendationen varit att vissa patienter med akut HCV-infektion bör behandlas med peg-IFN i 24 veckor då detta visats kunna förhindra utveckling av

kronisk hepatit (5). Detta gäller inte längre, då behandling av kronisk infektion förväntas vara effektiv även vid ett sena-re skede om det blir nödvändigt (Rekommendationsgrad A1).

Kronisk HCV-infektionDet kliniska målet för behandling av kronisk HCV-infektion är att förhindra utveckling av cirros, eftersom det medför signifikant risk för levercancer och/eller dekompenserad le-versjukdom. Detta uppnås genom att HCV-infektionen eli-mineras genom antiviral kombinationsbehandling. Det omedelbara virologiska behandlingsmålet definieras som sustained virologic response (SVR). I klinisk praxis definieras SVR som omätbart HCV-RNA i plasma 12–24 veckor efter avslutad behandling och motsvarar en botad infektion.

Hos patienter som redan utvecklat cirros är behandlings-målet i första hand att förhindra leversvikt och hepatocellu-lär cancer (HCC), där den årliga risken är cirka 4 %. Vid cirros föreligger en förhöjd risk för HCC även efter virolo-gisk utläkning (cirka 1 % årlig risk). Övergången från fibros-stadium F3 (bryggfibros) till F4 (cirros) kan vara svår att diagnostisera exakt, och detta gäller även övergången mellan F2 (måttlig fibros) och F3. Även vid fibrosstadium F3 kan en ökad risk för HCC föreligga. Det är därmed centralt att pa-tienter som ännu inte har avancerad fibros behandlas innan cirros har uppstått. Behandling ska därför inte fördröjas till patienter med fibrosstadium F3, och bör om möjligt ges innan stadium F3 nåtts. Av dessa skäl rekommenderas att behandling initieras till alla patienter med fibrosstadium F2 eller högre så snart som detta är praktiskt möjligt (se avsnitt om prioritering för behandling).


BEHANDLINGSREKOMMENDATION

Läkemedelsbehandling av hepatit C- virusinfektion hos vuxna och barn– behandlingsrekommendationSamtliga läkemedel som diskuterades i det kunskapsunderlag om behandling av hepatit C som Läkemedelsverket publi-cerade 2014, är nu godkända i EU. Det har även tillkommit nya behandlingsdata. Mot bakgrund av detta arrangerade Läkemedelsverket den 15 april 2015, i samverkan med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV), ett endags expert-möte för att ta fram en ny behandlingsrekommendation.

De viktigaste nyheterna i den nya behandlingsrekommendationen är:

• Gruppen patienter som prioriteras för behandling vidgas till att även innefatta de med måttlig leverfibros (F2) och kvinnor som behöver IVF-behandling.

• Dokumentet fokuserar på interferonfria behandlingsregimer. Interferon anges inte som rekommenderat behandlings-alternativ utan bör endast ges undantagsvis efter en individuell risk-nyttabedömning.

• Rekommendationerna för behandling av hepatit C med direktverkande antivirala (DAA) läkemedelskombinationer utan interferon har uppdaterats efter de studiedata som tillkommit sedan våren 2014.

• Rekommendationerna för handläggning av specifika patientkategorier (dekompenserad leversjukdom, före och efter levertransplantation) har uppdaterats.

• En mer utförlig diskussion om behandling av patienter med pågående missbruksproblematik har tillförts behandlings-rekommendationen.

”WHO beräknar att det globalt finns ungefär 170 miljoner HCV-infekterade”

Vid extrahepatiska manifestationer, som kryoglobulin-orsa-kad vaskulit eller glomerulonefrit, är antiviral behandling också angelägen och kan medföra att de immunrelaterade sjukdomsmanifestationerna går i regress.

En lyckad behandling innebär inte enbart att risken för allvarlig leversjukdom eller andra sjukdomar minskar eller försvinner. SVR innebär även att patienten blir smittfri. Därmed elimineras riskerna för till exempel mor-barnsmitta vid graviditet och förlossning (1–5 % risk), för sexuell smitta, och för smitta om injektionsverktyg delas.

Det är viktigt att i varje enskilt fall ta ställning till om patienten är i behov av behandling så snart detta är praktiskt möjligt, eller om det går att avvakta. Förutom graden av le-verskada bör andra faktorer, som patientens ålder, hälsotill-stånd och annat som kan påverka den förväntade livslängden vägas in, liksom patientens egna önskemål. Patientens för-måga att genomföra behandlingen ska också beaktas. Hos patienter med pågående missbruk, där följsamhetsproblem kan förutses, bör strukturerade stödinsatser ges.

Bedömning av fibrosstadiumHos alla patienter med kronisk HCV-infektion bör fibros-grad i levervävnaden skattas, eftersom detta har avgörande betydelse för fortsatt handläggning (Rekommendationsgrad A1). Denna skattning gjordes tidigare vanligen med hjälp av leverbiopsi. På senare tid har det blivit allt vanligare att icke-invasiv fibrosskattning ersätter leverbiopsi. En kombination av validerade biomarkörer i blod och leverelasticitetsmätning (med exempelvis FibroScan) anses ge en tillräckligt god fi-brosskattning (6,7). Framför allt diagnostiseras frånvaro av fibros samt cirros med relativt hög säkerhet genom icke-inva-siv leverelasticitetsmätning (8). Bedömning med icke-invasiva mätningar refererar till samma histologiska fibrosstadie-indelning som leverbiopsi. Fibrosstadiet anges enligt Batts och Ludwig eller Metavir i en skala från F0 till F4, där F4 innebär levercirros (9,10). Leverbiopsi ger mer information än endast fibrosskattning och är dessutom av värde när icke-invasiv fibrosbedömning fallerar, eller om andra orsaker till leversjukdom än kronisk hepatit C misstänks. Vid lever-biopsi är det väsentligt att en erfaren leverpatolog gör be-dömningen, att biopsimaterialet är tillräckligt och att risken för sampling error (att provmaterialet inte är representativt för resten av levern) beaktas när biopsifynden vägs in i be-handlingsbeslutet.

Icke-invasiv fibrosskattning med leverelasticitetsmätning och/eller serummarkörer är således standardmetod för de flesta patienter med hepatit C. Dessa metoder är dock behäf-tade med viss osäkerhet, framför allt vad gäller att skilja fi-brosstadierna F2 och F3. Att patienter som skattas ha F2 nu inkluderas bland dem som bör prioriteras för behandling minskar risken att missa och senarelägga behandling hos så-dana som kan ha svårare fibros än vad skattningen visar.

Regelbundna, vanligen halvårsvisa, undersökningar med ultraljud för bedömning av eventuell HCC-utveckling re-

kommenderas vid cirros, både inför och efter avslutad be-handling (se även avsnittet ”Uppföljning efter behandling”) (Rekommendationsgrad B2).

Patienter med konstaterad levercirros bör dessutom alltid erbjudas gastroskopi för diagnostisering av eventuella varicer och därefter fortsatt uppföljning enligt lokala rutiner och vårdprogram för övervakning av varicer vid levercirros. För patienter med HCV-orsakad cirros men som inte haft varicer är det förmodligen inte nödvändigt med fortsatta gastrosko-pikontroller efter utläkning av HCV-infektionen. Om och när gastroskopikontroller ska avslutas bör dock bedömas från fall till fall med hänsyn till andra riskfaktorer för cir-rosprogress (Rekommendationsgrad C2).

Prioritering för behandlingDet föreligger behandlingsindikation för alla patienter med kronisk HCV-infektion.

Vid behov av prioritering bör sjukdomens allvarlighets-grad och risk för snar sjukdomsprogression vid obotad HCV-infektion beaktas. Patienter som uppfyller ett eller flera av följande fyra kriterier bedöms vara prioriterade för behandling:• Patienter med fibrosstadium 2–4 (F2, F3, F4). Då

bryggfibros (F3) eller cirros (F4) föreligger bör patien-ten behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle. Eftersom progression av kronisk hepatit till fibrosstadium F3 bör undvikas är även patienter med måttlig fibros (F2) prio-riterade (Rekommendationsgrad A1).

• Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämp-liga tillfälle (Rekommendationsgrad A1). Övriga organ- och stamcellstransplanterade bör handläggas på samma sätt, eftersom snabbare fibrosutveckling förvän-tas även hos dessa patienter på grund av given im-munsuppression (Rekommendationsgrad A1).

• Vid extrahepatiska manifestationer, till exempel sym-tomgivande kryoglobulinemi med vaskulit eller glome-rulonefrit, rekommenderas behandling oberoende av fibrosstadium (Rekommendationsgrad A1).

• Kvinnor som har indikation för IVF-behandling (då IVF inte tillåts vid HCV-infektion).

Andra specifika omständigheter att beakta• Kvinnor som önskar bli gravida bör, om det inte ur fer-

tilitetssynpunkt eller av annat skäl är olämpligt, be-handlas före graviditeten för att inte riskera att barnet smittas i samband med förlossningen (Rekommenda-tionsgrad A1). I dessa fall rekommenderas om möjligt ribavirin-fri behandling (Rekommendationsgrad A1). Erfarenhet av behandling av HCV under graviditet saknas, och rekommenderas inte generellt.

• Patienter vars HCV-infektion har en stark negativ påver-kan på livskvalitet eller psykosocial situation, kan i ut-valda fall behandlas oberoende av fibrosstadium (Re-kommendationsgrad B2).

Fibrosstadium 0–1 (F0, F1) innebär ingen eller obetydlig fi-bros. Vid dessa fibrosstadier kan man vanligen avvakta med behandling och följa patienten avseende eventuell progress av sjukdomen (Rekommendationsgrad B2). Patienter med



”En lyckad behandling innebär även att patienten blir smittfri”

dessa fibrosstadier är utifrån levermedicinska grunder lågt prioriterade för behandling (Rekommendationsgrad B1).

Vid beslut om prioritering för behandling är det även rimligt att beakta risken för att patienten ska smitta andra med hepatit C. Pågående missbruk, inklusive injektions-missbruk, utgör inte i sig en kontraindikation för behand-ling (se även avsnitt om behandling av patienter med pågå-ende eller nyligen avslutat missbruk).

Om patienten på grund av låg fibrosgrad inte erhåller behandling bör ny bedömning avseende behandlingsindi-kation med fibrosskattning göras inom 1–2 år (Rekommen-dationsgrad A2).

Bedömning av faktorer som påverkar behandlingsval och sannolikhet för SVRMed idag tillgängliga behandlingar är sannolikheten för SVR hög oavsett demografiska, kliniska och virologiska bakgrundsfaktorer hos patienten, förutsatt att rätt behand-ling ges med rätt duration.

Viral genotyp samt om patienten har cirros eller inte är de viktigaste faktorerna som styr behandlingsval.• HCV-genotyp ska bestämmas innan behandling på-

börjas eftersom den påverkar preparatval, behandlings-tid och sannolikheten för SVR. En ny bestämning av HCV-genotyp kan vara aktuell inför ny behandling efter relaps (se avsnitt om återbehandling).

• Fibrosgraden påverkar behandlingstid och för vissa re-gimer om ribavirin bör ingå i behandlingen eller inte.

Andra faktorer som i vissa fall kan påverka sannolikheten för SVR med DAA-behandling är manligt kön (lägre chans för SVR), virusmängd i plasma (högre chans för SVR vid låga nivåer), IL28B-genotyp (högre chans för SVR vid IL28B CC än CT/TT), samt parametrar som indikerar svår cirros (låga trombocyter och lågt albumin). Behandlingarna är dock så effektiva att dessa parametrar är av tveksam klinisk relevans vid planering av behandlingen.

Naturligt förekommande virusvarianter som ger nedsatt känslighet för NS5A-hämmare eller NS3/4A-proteashäm-mare påverkar också till viss del sannolikheten för SVR (se bakgrundsdokumentation). Rutinmässig resistensbestäm-ning rekommenderas inte.

Inför behandling av kronisk HCV-infektionFöre behandlingsstart är det viktigt att patienten är välin-formerad om behandlingen och förstår betydelsen av god följsamhet och täta kontroller. En noggrann genomgång och dokumentation av patientens övriga läkemedel är viktig med tanke på risken för läkemedelsinteraktioner (se avsnitt om läkemedelsinteraktioner). Ribavirin är potentiellt terato-gent, och i den mån detta läkemedel ingår i behandlingen är det mycket viktigt att patienten (oavsett kön) förstår nöd-vändigheten av antikonception (se avsnitt om kontraindika-tioner). Även vid behandling med andra antivirala läkemedel bör graviditet undvikas, eftersom erfarenhet av behandling under graviditet saknas.

ProvtagningBasal utredning, där andra orsaker till transaminasstegring beaktats, ska vara utförd enligt lokala rutiner inför behand-lingsstart.

Inför start av HCV-behandling rekommenderas provtag-ning enligt Faktaruta 1.

Behandling av kronisk HCV-infektionBehandling bör skötas på specialistklinik. Följande rekom-mendation gäller för patienter med kompenserad leversjuk-dom. I Tabell I ges en preparatöversikt. Observera att be-handling av patienter med dekompenserad levercirros diskuteras längre fram i denna rekommendation.

Kombinationsbehandling med interferon rekommende-ras inte på grund av en sämre säkerhetsprofil (Rekommen-dationsgrad A1). Interferoner är dock godkända läkemedel för behandling av HCV-infektion. Interferoninnehållande behandling bör endast ges i undantagsfall och efter en indi-viduell risk-nyttabedömning. För ytterligare information om behandling av hepatit C med interferoninnehållande behandlingsregimer, var god se produktinformation för dessa läkemedel.

Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se



Faktaruta 1. Provtagning inför HCV-behandling.

HCV-RNA-kvantifiering i plasmaHCV-genotypning

B-Hb, B-trombocyterS-albumin, S-bilirubin, PK-INRS-ASAT, S-ALATS-kreatinin, för beräkning av kreatininclearance

Graviditetstest hos kvinnor

Bedömning av leverfibrosstadium

”HCV-genotyp ska bestämmas innan behandling påbörjas”

Genotyp 1Följande rekommendationer gäller för patienter som inte tidigare behandlats med DAA.

Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad A1):• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor.

Behandling i 8 veckor kan övervägas hos patienter med positiva prognostiska faktorer för SVR.

• I ION-3-studien sågs vid 8 veckors behandling med sofosbuvir/ledipasvir något högre relapsfrekvens än vid 12 veckors behandling. Behandling i 8 veckor kan för-väntas vara lika effektiv för patienter med positiva prognostiska faktorer (till exempel fibrosstadium < F3, lägre virusnivåer; var god se produktinformationen).

• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor.• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor.• Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) +

dasabuvir i 12 veckor. Vid genotyp 1a tillägg av ribavi-rin, vid genotyp 1b utan ribavirintillägg.

Kompenserad cirros – fibrosstadium F4Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand:• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor

(+/-ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekom-mendationsgrad A1).– Rekommendationsgrad satt med hänsyn tagen till

SIRIUS-studien (randomiserad och blindad) (11). Denna studie publicerades helt nyligen och finns därför inte med i bakgrundsdokumentationen.

I studien jämfördes sofosbuvir/ledipasvir i 24 veckor mot sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin i 12 veckor hos cirrotiker med tidigare non-respons på peg-IFN + ribavirin + NS3/4A-hämmare. SVR12 sågs hos 149 av 154 patienter utan skillnad mellan studiearmarna.

• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad B1).

• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad B1).

För de tre ovanstående behandlingsalternativen gäller följande:– För patienter utan negativa prediktiva faktorer för

SVR (låga trombocyter, lågt albumin och/eller tidi-gare non-respons på behandling med peg-IFN + ri-bavirin) rekommenderas 12 veckors behandling, utan tillägg av ribavirin.

– För patienter med negativa prediktiva faktorer för SVR rekommenderas 12 veckors behandling med tillägg av ribavirin, alternativt 24 veckors behand-ling utan ribavirin för patienter som har svårt att tolerera ribavirin.

• Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) + dasabuvir + ribavirin i 12 veckor vid genotyp 1b. Vid genotyp 1a ges denna behandling i 24 veckor (Rekom-mendationsgrad B1).– Hos patienter med normala trombocytvärden och

normalt albumin som inte tidigare behandlats för sin HCV-infektion kan 12 veckors behandling övervägas även vid genotyp 1a (Rekommendations-grad B1).

Tabell I. Direktverkande antivirala läkemedel mot HCV-infektion som är godkända inom EU för användning vid interferonfri behandling.

Substansklass Substans Preparatnamn Genotyp-specificitet Resistensbarriär

NS5B-polymerashämmare(nukleotidanalog)

Sofosbuvir SovaldiHarvoni*

Hög aktivitet mot geno-typ 1–6a.

Mycket hög

NS5B-polymerashämmare (icke-nukleotidanalog)

Dasabuvir Exviera Relevant aktivitet endast för genotyp 1.

Låg

NS3/4A-proteashämmare Simeprevir Olysio Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Ingen aktivitet mot genotyp 3.

Låg

NS3/4A-proteashämmare Paritaprevir Viekirax** Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4.

Låg

NS5A-hämmare Daklatasvir Daklinza Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Kliniskt relevant aktivitet även mot övriga genotyper.

Låg

NS5A-hämmare Ledipasvir Harvoni* Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4. Kliniskt relevant aktivitet även mot genotyp 3–6.

Låg

NS5A-hämmare Ombitasvir Viekirax** Hög aktivitet mot genotyp 1 och 4.

Låg

* Harvoni: fast kombination av ledipasvir och sofosbuvir.** Viekirax: fast kombination av ombitasvir, paritaprevir och ritonavir (ritonavir hämmar CYP3A vilket medför ökad systemisk exponering för paritaprevir, som är ett CYP3A-substrat).




Genotyp 2Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3• Sofosbuvir + ribavirin ges i 12 veckor (Rekommenda-

tionsgrad A1).• Om patienten förväntas ha problem att tolerera ribavi-

rin kan sofosbuvir + daklatasvir ges i 12 veckor (Re-kommendationsgrad B2).

Kompenserad cirros – fibrosstadium F4• Ökad relaps-frekvens har setts hos patienter med cirros.

Sofosbuvir + ribavirin i 16 veckor rekommenderas där-för (Rekommendationsgrad C2).

• I den mån dessa patienter inte tolererar ribavirin re-kommenderas kontakt med expert för diskussion.

Genotyp 3För patienter med genotyp 3-infektion är för närvarande möjligheterna till effektiv återbehandling mer begränsade än vid andra genotyper (se bakgrundsdokumentation). Ris-ken för relaps måste därför minimeras genom en adekvat behandlingslängd, och med tillägg av ribavirin till patienter med mer avancerad fibros.

Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3• I första hand rekommenderas sofosbuvir + daklatasvir i

12 veckor (Rekommendationsgrad A1).– Tillägg av ribavirin bör övervägas till patienter med

fibrosgrad F3 (Rekommendationsgrad B1).• Som alternativ till interferonfri behandling finns sofos-

buvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad A1).– Denna regim har jämförts mot sofosbuvir + peg-

IFN + ribavirin givet i 12 veckor för behandling av genotyp 3, och där den sistnämnda regimen gav en högre utläkningsfrekvens (BOSON-studien, se avsnitt om återbehandling respektive bakgrunds-dokumentation).

Kompenserad cirros – fibrosstadium F4• Dessa patienter rekommenderas sofosbuvir + daklatas-

vir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1).

Genotyp 4För de sofosbuvir-baserade regimerna saknas i stort sett data för behandling av genotyp 4 och publicerad data för grup-pen cirrotiker är minimal. Rekommendationerna nedan baseras till stor del på extrapolering. Vid expertmötet före-slogs samma behandlingsrekommendationer som vid geno-typ 1 för de sofosbuvir-baserade behandlingarna.

Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand:• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor

(Rekommendationsgrad A1).• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (Rekommenda-

tionsgrad B1).• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (Rekommenda-

tionsgrad B1).• Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) +

ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1).

Kompenserad cirros – fibrosstadium F4Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i första hand (Rekommendationsgrad B1):• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor

(+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin).• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller

24 veckor (utan ribavirin). • Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller

24 veckor (utan ribavirin).För de tre ovanstående behandlingsalternativen gäller följande:

– För patienter utan negativa prediktiva faktorer för SVR (låga trombocyter, lågt albumin och/eller ti-digare non-respons på behandling med peg-IFN + ribavirin) rekommenderas 12 veckors behandling, utan tillägg av ribavirin.

– För patienter med negativa prediktiva faktorer för SVR rekommenderas 12 veckors behandling med tillägg av ribavirin, alternativt 24 veckors behand-ling utan ribavirin för patienter som har svårt att tolerera ribavirin.

• Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) + ribavirin i 24 veckor.– Denna regim har för genotyp 4-infektion endast

studerats hos patienter utan cirros, där 12 veckors behandling gav hög utläkning, se bakgrundsdoku-mentation. Den rekommenderade behandlingsti-den (24 veckor) baseras på konservativ extrapole-ring från utfall hos cirrotiker infekterade med genotyp 1a, i frånvaro av andra data.

Genotyp 5 och 6• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor

(Rekommendationsgrad B1).– Hos patienter med cirros rekommenderas samma

åtgärder som vid genotyp 1, det vill säga tillägg av ribavirin, eller förlängd behandlingsduration (Re-kommendationsgrad B1).



Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 5 och 6 (konsensus-stam 6a) in vitro, med EC-50-värden på 0,15 respektive 1 nM. För närvarande har kliniska data genererats för dessa mer ovanliga genotyper främst med sofosbuvir/ledipasvir. I två mindre studier gavs sofosbuvir/ledipasvir (utan ribavi-rin) i 12 veckor till patienter med genotyp 5 respektive 6. Dessa studier presenterades helt nyligen och finns därför inte med i bakgrundsdokumentationen. I den ena studien upp-nåddes SVR hos 39 av 41 patienter med genotyp 5 (två fick relaps) (12).

I den andra studien var 24 av 25 genotyp 6-infekterade patienter virusfria vid fyra veckors uppföljning efter avslutad behandling (SVR4) (13). Studierna innefattade både tidigare obehandlade och behandlade med eller utan cirros. Hos pa-tienter med cirros bedöms därför tillägg av ribavirin, eller förlängd behandlingsduration, vara lämpligt för att mini-mera risken för relaps.

Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner vid behandling med direktverkande antiviralerInteraktionsriskerna med läkemedel för behandling av HCV skiljer sig åt mellan preparaten. Detta gäller både hur de på-verkar exponeringen för andra läkemedel och hur de själva påverkas. Inför behandlingen måste man noggrant gå ige-nom patientens aktuella läkemedelslista. Läkemedelsanam-nesen bör innefatta alla läkemedel, kosttillskott och andra hälsopreparat patienten använder. Om mest lämplig DAA-kombination ur interaktionssynpunkt är olämplig eller krä-ver dosanpassning, bör man i första hand överväga andra alternativ till patientens stående medicinering, snarare än till de antivirala preparaten. Ett annat alternativ är att om möj-ligt göra uppehåll med interagerande stående medicinering under HCV-behandlingen. Endast om detta inte är möjligt bör alternativ eller i vissa fall dosanpassad antiviral behand-ling övervägas.

För information om interaktioner, se avsnitt 4.5 i produkt-resumén för de antivirala läkemedel som ska ges. Om detta inte ger tillräcklig klarhet om lämplighet och eventuella dos-justeringar vid samförskrivning rekommenderas den avgifts-fria interaktionsdatabasen www.hep-druginteractions.org som drivs av University of Liverpool (finns även som app).

Ett alternativ är att rådfråga klinisk farmakolog via den re-gionala läkemedelsinformationscentralen.

Kontraindikationer och biverkningarKontraindikationer för direktverkande antiviralerKontraindikationerna är få och varierar något från preparat till preparat – se respektive produktresumé.

Kontraindikationer för ribavirinGraviditet, amning och anamnes på eller konstaterad instabil hjärtsjukdom.

Biverkningar av direktverkande antiviralerBiverkningsprofilen för de direktverkande antiviralerna skil-jer sig från preparat till preparat, men de hittills beskrivna biverkningarna är få och vanligen lindriga. Andelen patienter som avslutar behandlingen i förtid på grund av biverkningar har i de kliniska studierna generellt sett varit mycket låg, i många fall jämförbar med placebo. Se även bakgrundsdoku-mentationen och för en fullständig lista över biverkningar, se aktuella produktresuméer.

Biverkningar av ribavirinDen viktigaste biverkningen av ribavirin är hemolytisk anemi; en genomsnittlig nedgång i Hb om cirka 20 g/l ses vid behandling. Därutöver kan ribavirin ge hudutslag och klåda. Hosta samt neuropsykiatriska biverkningar, till exem-pel insomni, är vanligare hos patienter som behandlas med ribavirin än hos patienter som får ribavirin-fri behandling. För en fullständig lista över biverkningar, se aktuella produkt-resuméer.

Monitorering under behandlingenI Faktaruta 2 ges förslag på lämpliga grundläggande kon-troller under behandlingen.

Monitoreringen kan lämpligen skötas av särskild sköterska som håller kontakt med såväl patient som läkare, informerar patienterna om provsvar och registrerar biverkningar.

Följsamhet är centralt för ett bra behandlingsresultat och varje klinik som behandlar patienter med HCV-infektion bör upparbeta rutiner för att följa följsamheten hos de be-handlade patienterna.

För patienter där virusnivån är detekterbar efter vecka 4 ska följsamheten på nytt efterfrågas, och eventuellt behov av förändrad behandling diskuteras med expert.



”Inför behandling måste man noggrant gå igenom patientens aktuella läkemedelslista”


Hantering av ribavirin-orsakad anemiI enlighet med produktinformationen för respektive ribavi-rin-preparat bör dosen sänkas vid B-Hb < 100 g/l och temporärt sättas ut vid B-Hb < 85 g/l.

Dossänkningar av ribavirin har inte visats vara förenade med minskad effekt vid DAA-behandling. Därför kan man vara relativt liberal med att sänka dosen om en patient har svårt att tolerera startdosen.

Specifika överväganden för patienter med dekompense-rad cirros, som genomgått levertransplantion eller har njur-svikt framgår i respektive avsnitt. Det är främst i dessa sam-manhang som bestämning av ribavirin-koncentration är aktuell.

Uppföljning efter behandlingBestämning av SVRHCV-RNA i plasma ska analyseras när behandlingen avslu-tas. Därefter kontrolleras HCV-RNA minst 12 veckor efter avslutad behandling, och enligt nuvarande praxis vid ytterli-gare ett tillfälle. Det positiva prediktiva värdet av SVR12 för SVR24 är dock > 99 %, och i praktiken är således ett nega-tivt HCV-RNA taget minst 3 månader efter avslutad be-handling att jämställa med bot.

Patienterna är fortfarande antikroppspositiva och får därför inte lämna blod eller vara organdonatorer. Organ från HCV-positiv donator kan dock accepteras i fall där mottagaren av organet är HCV-infekterad. Patienterna bör också upplysas om att de inte är immuna mot en ny HCV-infektion.

Risken för HCC sjunker från upp till 4 % per år till cirka 1 % per år efter utläkning hos patienter med kompenserad cirros (4). Till dess mer data har genererats rekommenderas att patienter med cirros som efter behandling uppnått SVR, även fortsättningsvis kontrolleras med ultraljudsundersök-ning var sjätte månad på grund av den kvarstående risken för HCC (Rekommendationsgrad B2).

Patienter som behandlas för hepatit C eller följs upp efter avslutad HCV-behandling bör ingå i strukturerad uppfölj-ning och föras in i kvalitetsregistret InfCare Hepatit.

Återbehandling av patienter som tidigare fått direkt-verkande antiviral behandlingVid behandlingssvikt med DAA ses ofta en selektion av vi-rusvarianter med nedsatt känslighet mot ett eller flera läke-medel (se bakgrundsdokumentation). Undantaget är sofos-buvir, där selektion av varianter med nedsatt känslighet endast setts i enstaka fall och varit övergående. Sofosbuvir är den enda DAA som klart visats behålla sin fulla effekt vid återbehandling.

Selekterad NS3/4A-resistens tenderar att revertera (den selekterade resistenta viruspopulationen konkurreras ut av icke-resistenta varianter efter avslutad läkemedelsexpone-ring) över en period om 1–3 år. NS3/4A-proteashämmare kan alltså sannolikt ge ett betydelsefullt bidrag till den nya regimens aktivitet förutsatt att reversion av resistenta varian-ter skett.

Reversion förefaller däremot enligt tillgängliga data inte ske vid NS5A-hämmarresistens. Däremot förefaller NS5A-hämmare behålla en partiell aktivitet även vid närvaro av re-sistenta virusvarianter, och kan sannolikt ge viss effekt som en del i en återbehandling (se bakgrundsdokumentation).

Patientgruppen som inte blivit virusfri vid tidigare DAA-behandling är heterogen och data beträffande återbehand-ling är fortfarande sparsamma. Dessa patienter bör därför handläggas individuellt i samråd med expert på HCV-be-handling. Följande omständigheter bör beaktas:• Inför en återbehandling ska genotypning göras om,

eftersom infektion med flera genotyper kan ha förelegat och relaps då kan ha inträffat med en genotyp som inte detekterades inför den föregående behandlingen.

• Patienter som sviktat virologiskt på DAA-innehållande behandling har, oavsett resistenssituation, genom bris-tande behandlingssvar visat sig vara svårbehandlade. Detta bör man ta hänsyn till vid en återbehandling, med en förlängd behandlingsduration samt en läkeme-delskombination med högre total aktivitet än den förra behandlingen (exempelvis genom tillägg av ribavirin).

• Alla återbehandlingsregimer bör innehålla sofosbuvir, oavsett om patienten tidigare behandlats med sofosbu-vir eller inte (Rekommendationsgrad B1).

• Om möjligt bör sofosbuvir kombineras med en för pa-tienten ny DAA-klass, exempelvis en NS5A-hämmare om patienten tidigare fått NS3/4A-proteashämmare, och vice versa (Rekommendationsgrad A1).

• Om byte till annan DAA-klass inte är tillämplig, eller om flerklass-resistens kan misstänkas, kan resistensbe-stämning vara av värde. Diskutera med klinisk virolog eller kliniker med specialkunskap inom området.



Faktaruta 2. Grundläggande kontroller under behandling (för rekommenderad provtagning inför behandlingen, se Faktaruta 1).

Prov Tidpunkt

HCV-RNA-kvantifiering(metod med detektionsgräns på 10–15 IU/ml)

Vid behandlingsstart, vecka 4 samt vid behandlingsavslut. Om HCV-RNA detekteras vecka 4 tas nytt prov efter 2 veckor. Om kliniskt motiverat kontrolleras HCV-RNA tätare.

Blodstatus, S-bilirubin, S-ALAT, S-albumin, S-kreatinin Vecka 2 och 4 och därefter var fjärde vecka, tätare vid behov.

Klinisk undersökning Om kliniskt motiverat.

”Selekterad NS3/4A- resistens tenderar att revertera över en period om ett till tre år”



• Peg-IFN som del i behandlingen kan bli aktuell om flerklass-resistens är att förvänta (efter svikt med ombi-tasvir/paritaprevir/ritonavir). Detta gäller även vid ge-notyp 3-infektion och relaps efter kombinationen sofos-buvir och daklatasvir (där NS5A-resistens sågs hos samtliga patienter med relaps i ALLY-3-studien), där återbehandling med sofosbuvir, peg-IFN och ribavirin i 12 veckor uppvisat goda resultat (BOSON-studien, se bakgrundsdokumentation) (Rekommendationsgrad A1).

Behandling av patienter med dekompenserad levercirrosDessa patienter behandlas på samma sätt oavsett om de står på transplantationsväntelista eller inte. Behandlingsval styrs av genotyp.

Genotyp 1 eller 4 Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas:• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) + ribavirin i

12 veckor (Rekommendationsgrad A1).• Sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 12 veckor (Rekom-

mendationsgrad B1).För patienter som har svårt att tolerera ribavirin är alter-

nativet 24 veckors behandling med någon av ovanstående DAA-kombinationer (Rekommendationsgrad C2).

Genotyp 2• Sofosbuvir + ribavirin i 16–24 veckor (Rekommenda-

tionsgrad B1). • För patienter som inte tolererar ribavirin kan sofosbuvir

+ daklatasvir i 16–24 veckor övervägas (Rekommenda-tionsgrad B2).

Genotyp 3• Sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 24 veckor (Rekom-

mendationsgrad B1). • För patienter som inte tolererar ribavirin kan sofosbuvir

+ daklatasvir i 24 veckor övervägas (Rekommendations-grad C2).

Dosering av ribavirin vid dekompenserad cirrosSom framgår rekommenderas ribavirin i samtliga regimer för patienter med dekompenserad cirros, där toleransen för riba-virin samtidigt är sämre. Om anemi föreligger vid behand-lingsstart bör en lägre startdos om 600 mg per dag övervägas, som därefter ökas till normal viktbaserad dos (1 000 eller 1 200 mg) i mån av tolerabilitet. Om normaldos av ribavirin används vid behandlingsstart, bör snabb dossänkning av ri-bavirin ske vid utveckling av anemi.

Behandling av patienter med kompenserad eller dekompenserad cirros som accepterats för lever-transplantationDessa patienter bör skötas i samråd med leverspecialist på ett levertransplantationscentrum. Det föreligger en omedelbar behandlingsindikation. Om omständigheterna tillåter (så-som njurfunktion) bör patienter med HCV-infektion som ställs på väntelista för levertransplantation få antiviral be-handling.

Patienterna kan grovt delas upp i två grupper: patienter med kompenserad cirros och HCC, där tumören är grundor-saken till transplantationsbehovet, samt patienter med de-kompenserad cirros, där den gravt nedsatta leverfunktionen är det som motiverar åtgärden.• Om leversjukdomen är kompenserad bör behandlings-

rekommendationer för kompenserad cirros följas. På grund av interaktionsproblem med immundämpande läkemedel – om HCV-behandlingen behöver fortsätta efter transplantationen – bör paritaprevir/ritonavir- baserad behandling undvikas. Detsamma gäller sime-previr-innehållande behandling om immunsuppression med ciklosporin planeras.

• Om dekompensation föreligger bör patienten behandlas som övriga dekompenserade patienter (se avsnitt om behandling av patienter med dekompenserad cirros).

Rekommendation för provtagning under tiden på väntelistaUtöver sedvanliga prover på leversjuk patient analyseras:Under HCV-behandlingen• HCV-RNA-kvantifiering med PCR vid uppstart, det vill

säga vecka 0. Därefter tas HCV-RNA en gång/vecka (vecka 1, 2, 3, etc.) till och med veckan efter första virus-fria resultatet.

• Därefter tas HCV-RNA var fjärde vecka fram till trans-plantationen.

Efter avslutad HCV-behandling• HCV-RNA tas 1, 2, 3 respektive 4 veckor efter avslutad

HCV-behandling• Därefter tas HCV-RNA var fjärde vecka fram till trans-

plantationen. Vid eventuell relaps efter behandlingsförsök under tiden

på väntelista bör eventuell ny HCV-behandling före trans-plantationen diskuteras med ansvarig hepatolog på trans-plantationscentra. Ett alternativ till detta är att göra ett nytt behandlingsförsök efter transplantationen.

Information om HCV-RNA-nivåer måste kontinuerligt meddelas till aktuell transplantationsklinik, detta då hepato-log/transplantationskirurg måste fatta beslut om HCV-be-handlingen ska fortsätta att ges i det peri- och postoperativa skedet.

Handläggning vid transplantationOm patienten varit virusfri i ≥ 4 veckor före transplantationen:Avsluta behandlingen vid operationen även om inte full behandlingslängd hunnit ges.

Om patienten varit virusfri < 4 veckor före transplantationen:Fortsätt att ge behandlingen, utan avbrott, fram till 12 veckor efter transplantationen.

Överväg uppehåll med eventuell ribavirindosering vid nedsatt njurfunktion.

Behandling efter levertransplantationenAlla patienter som är viremiska vid tidpunkten för trans-plantationen får relaps redan när cirkulationen till den ny-insatta levern släpps på. Den HCV-orsakade leversjukdo-men har en snabbare progress hos levertransplanterade än hos icke-transplanterade. Patienter med HCV-infektion ska erbjudas behandling oavsett histologiska tecken på HCV-infektion.

Behandlingsval gäller enligt samma principer som för icke-transplanterade, med hänsyn tagen till genotyp och fibrosgrad. På grund av problem med läkemedelsinteraktio-ner bör behandling som inkluderar paritaprevir/ritonavir inte ges. Om ciklosporin ingår i patientens immunsuppres-siva behandlingsregim bör även simeprevir-innehållande behandling undvikas på grund av interaktion. Om patienten före transplantationen genomgått full behandlingsomgång med DAA men recidiverat bör hänsyn till detta tas vid be-handlingsval (se avsnitt om återbehandling).

Dosjustering av takrolimus, ciklosporin eller everolimus/sirolimus behöver inte göras före start av samtidig behand-ling med sofosbuvir i kombination med ledipasvir, daklatas-vir eller simeprevir. Till följd av potentiella interaktioner och leverfunktionsförbättring (ökad metabolisering) rekom-menderas tätare koncentrationsbestämning av immunsup-pressiva läkemedel.

På bas av klinisk praxis vid transplantationsenheterna (Karolinska respektive Sahlgrenska universitetssjukhuset) kan dosen ribavirin, som bör ges var tolfte timme, räknas fram med hjälp av följande formel:Ribavirindosen (mg) = 0,244 × målkoncentra-tion × T × (0,122 × CLCR + 0,0414 × kroppsvikt)

Kreatininclearance (CLCR

) beräknas enligt Cockroft-Gaults formel baserat på serumkreatinin, kroppsvikt, kön och ålder (se www.fass.se), och målkoncentrationen för ri-bavirin sätts till 10 µmol/l. Doseringsintervallet (T) sätts till tolv timmar, vilket medför att framräknad ribavirindos ska ges två gånger per dygn.

Monitorering av laboratorieparametrar under behand-ling rekommenderas enligt samma schema som hos icke-transplanterade.

Behandling före eller efter annan organ- eller stamcellstransplantationPatienter som ska transplanteras med annat organ än lever behandlas på samma sätt som leversjuka utifrån HCV-geno-typ samt eventuell fibros i levern.

För patienter som organtransplanterats med annat organ än lever gäller att ta hänsyn till samma läkemedelsinteraktio-ner med immunsuppressiva som beskrivs i avsnittet ”Be-handling efter levertransplantation”.

Behandling av patienter med njurinsufficiensDAA vid nedsatt njurfunktionHos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion gäller samma behandlingsval som vid normal njurfunktion.• Exponeringen för sofosbuvirs virologiskt inaktiva hu-

vudmetabolit ökar vid minskande njurfunktion. Sofos-buvir-dosen behöver dock inte justeras vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion.

• Det finns idag ringa erfarenhet av att ge sofosbuvir till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (< 30 ml/minut i kreatininclearance) eller hemodialys. Om det, med hänsyn till patientens genotyp och grad av lever-sjukdom finns lämplig sofosbuvir-fri behandling bör sådan i första hand ges till dessa patienter. Det finns visst stöd för behandling med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir även vid GFR < 30 ml/minut.

• Om lämplig sofosbuvir-fri regim inte finns bör behand-ling i nuläget endast ges då stark indikation för snar behandling föreligger. Behandling av njurinsufficient HCV-patient med sofosbuvir bör alltid ske under noggrann monitorering och i samråd med expert inom området njurinsufficiens vid hepatit C.

Ribavirin vid nedsatt njurfunktionRibavirin var tidigare kontraindicerat till patienter med sviktande njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/minut) på grund av risken för ackumulation och därmed toxiska biverkningar, framför allt svår anemi. Behandling av sådana patienter bör alltid ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av behandlingen.

Begränsad dokumentation har publicerats för patienter med njursvikt och/eller pågående hemodialys som be-handlats med interferon och ribavirin i reducerad dos. Förutsättningarna för att ribavirin ska kunna ges vid nedsatt njurfunktion är att dosen reduceras (graden av dosreduktion beror på graden av njursvikt) och att moni-torering och titrering av ribavirin-dosen görs med plasma-koncentrationsbestämning.

Koncentrationsbestämning, som är indicerad vid krea-tininclearance < 50 ml/minut, utförs på Farmakologiska laboratoriet, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge. Dessutom måste Hb kontrolleras ofta, samt erytropoietin och järnsubstitution ges i lämplig dos vid behov.

Optimal målkoncentration är inte känd, men toxiciteten ökar kraftigt vid koncentrationer > 15 µmol/l och dessa bör därför undvikas. I sammanhanget bör noteras att dossänk-ning av ribavirin inte har associerats till en minskad utläk-ningsfrekvens med de nya interferonfria behandlingarna.

Vid steady state, som inträder efter mer än fyra veckor hos njurfriska, nås vid viktbaserad ribavirin-dosering på 1 000



”Det finns ringa erfarenhet av att ge sofosbuvir till patienter med gravt nedsatt njurfunktion”



eller 1 200 mg/dag vanligen dalkoncentrationer på omkring 2 000–3 000 ng/ml (cirka 8–12 µmol/l). Hos individer med njurfunktionsnedsättning är halveringstiden förlängd och därmed också tiden till steady-state. Vid svår njurfunktions-nedsättning kan det ta flera månader. Hänsyn till detta bör tas vid tolkning av plasmakoncentrationsvärden. Därutöver kan koncentrationsbestämning övervägas vid kraftiga Hb-fall.

Hos patienter med uttalat nedsatt njurfunktion är krea-tininclearance en signifikant bättre prediktor av ribavirin-clearance, och därmed av ribavirinkoncentrationen, än kroppsvikten. Ribavirin bör därför huvudsakligen doseras efter njurfunktion och inte enbart efter kroppsvikt, se Tabell II (Rekommendationsgrad A1).

Tabell II. Förslag till startdos för ribavirin vid nedsatt njurfunktion anpassat efter kreatinin-clearance hos en patient som väger 70 kg. Modifierad efter Bruchfeld, et al. 2002 (14).

Kreatininclearance, ml/min Startdos ribavirin, mg/dag

80 800

60 600

40 400

20 400 tre gånger/vecka

Behandling av patienter med samtidig infektion med HCV och HIVKomplikationer till kronisk HCV-infektion är en betydande orsak till morbiditet och mortalitet bland hiv-patienter. I Sverige uppvisar cirka 15 % av hiv-patienterna antikroppar mot HCV.

Samma rekommendationer om indikation och kontrain-dikationer för HCV-behandling gäller som för patienter utan samtidig hiv-infektion (Rekommendationsgrad A1). Direkta data till stöd för en kortad behandling (8 veckor med sofosbuvir och NS5A-hämmare) saknas för närvarande, och rekommenderas inte.

Studier av co-infekterade patienter är fortfarande begrän-sade till antal och storlek. De utläkningsfrekvenser som setts med de moderna regimer som studerats är dock i full paritet med dem som uppnåtts hos HCV-monoinfekterade (se bak-grundsdokumentation).

Den viktigaste faktorn att ta hänsyn till vid behandling av co-infekterade är eventuella läkemedelsinteraktioner mellan hiv- och HCV-behandlingarna. Information finns i HCV-läkemedlens produktresuméer. Om patienten av resistensskäl står på en komplex hiv-behandling kan det vara svårt att få en klar bild av interaktionerna, och kontakt med specialist re-kommenderas då. I den mån hiv-behandlingen behöver för-ändras bör detta göras i ett första steg som utvärderas innan HCV-behandlingen påbörjas.

Patienter med pågående hiv-behandling ska ha stabil viro-logisk kontroll av hiv-infektionen innan HCV-behandling påbörjas. CD4-talet bedöms inte vara en betydande predik-tor för chansen att nå SVR (för patienter med låga CD4-tal trots längre tids suppression av hiv-virusnivåerna).

Vid nyupptäckt hiv-infektion prioriteras handläggandet av denna framför behandling av hepatit C.

Samma rekommendationer för provtagning gäller som för övriga patienter, och hiv-kontrollen kan följa det normala schemat.

Patienter med pågående eller nyligen avslutat missbrukPatienter med pågående alkohol- eller drogmissbruk bör er-bjudas kontakt med beroendevården oavsett om HCV-be-handling i nuläget är aktuell eller inte. Pågående eller nyligen avslutat missbruk är inte en absolut eller relativ kontraindika-tion om behandlingsindikation finns. Istället bör man foku-sera på en individuell bedömning med fokus på möjlighet till följsamhet till behandling av hepatit C.

Avancerat alkoholmissbruk kan ha en negativ påverkan på följsamhet till behandling av hepatit C och är också en risk-faktor för progress av leversjukdomen. Att patienten får hjälp med att avsluta eller reducera sitt alkoholintag kan därför ha stor betydelse för sjukdomsförloppet. Om en patient inte kan avstå från alkohol bör initiering av behandling bedömas ut-ifrån patientens möjlighet till följsamhet till behandlingen av hepatit C.

Patienter som använder eller är beroende av narkotika eller injicerar droger kan också vara aktuella för behandling av hepatit C. Även här kan följsamheten påverkas negativt. Om behandlingsindikation för hepatit C finns bör patienten erbjudas kontakt med beroendevården för att ta ställning till och utreda parallell behandlingsmöjlighet av beroendet.

För att skapa optimala förutsättningar för följsamhet till behandling av hepatit C krävs ofta ett multidisciplinärt om-händertagande. Det kan utöver infektionsmedicinsk kompe-tens även innefatta nära kontakt med beroendevården, psy-kiatrin och socialtjänsten. Inför behandlingsstart kan ett nätverksmöte mellan berörda aktörer för att samordna be-handlingen vara av stor vikt.

Studier har visat jämförbara behandlingsresultat (SVR) vid behandling av patienter som står på behandling med metadon eller buprenorfin. Även här bör dock fokus ligga på ett multidisciplinärt omhändertagande för optimerad följ-samhet till behandlingen.

Patienter med fortsatt intravenöst missbruk som botats från sin HCV-infektion bör erbjudas lämpliga stödåtgärder, inklusive deltagande i sprututbytesprogram, för att skyddas mot nysmitta.

Barn och ungdomar (< 18 år) med kronisk HCVFörekomsten av kronisk hepatit C är mindre än 0,5 % bland europeiska barn. Under det senaste decenniet har, enligt statistik från Folkhälsomyndigheten, cirka 50 smittade i åldrarna 0–18 år anmälts årligen. Hälften av dem var yngre än 16 år. Med tanke på det förväntade antal som årligen smit-

”Hänsyn måste tas till eventuella läkemedels- interaktioner mellan hiv- och HCV-behandlingarna”

tas via mor-barnöverföring samt antalet barn som flyttar till Sverige från länder med högre prevalens av HCV-infektion, återspeglar denna siffra troligen en viss underdiagnostik. Kliniskt kännetecknas infektionen hos barn av få eller inga symtom. Risken för utveckling av kronicitet förefaller vara lika stor (55–80 %) som hos vuxna. Spontan virologisk utläk-ning efter vertikal smitta förekommer i begränsad omfatt-ning fram till fem års ålder och har visat sig vara relaterad till barnets IL28B-genotyp (15). Hos dem som förblir kroniskt infekterade sker en successiv fibrosutveckling med tiden. Bland tonåringar som smittats tidigt i livet har 2–3 % cirros, och vissa av dem behöver levertransplanteras.

Utredning och ställningstagande till behandling alternativt exspektansVid diagnostik av kronisk HCV-infektion gäller samma provtagningar som för vuxna. Tolkningen av serologisk diagnostik hos barn till infekterade mödrar försvåras dock av kvarvarande maternella antikroppar upp till 15 månaders ålder. Anti-HCV-prov vid 18 månaders ålder rekommende-ras som screening av barn till smittade mödrar, och vid po-sitivt utfall ska infektionen bekräftas med PCR för HCV-RNA. Barn med verifierad kronisk HCV-infektion bör följas årligen genom HCV-RNA-kvantifiering och leverfunktions-prover. Ställningstagande till antiviral behandling bör tas i samarbete med specialistklinik med erfarenhet av att ge sådan behandling till barn.I nuläget finns inga pediatriska data om effekt och biverk-

ningar för något av de nya HCV-preparaten. Det är angelä-get att få sådana data för att kunna behandla kroniskt infek-terade barn och ungdomar, eftersom de har en förväntat lång sjukdomsduration och en lyckad behandling. Dessutom minskar risken för smittspridning i vuxen ålder.

Fibrosgraden hos barn kan antingen värderas genom le-verbiopsi eller genom elastografi. För det sistnämnda krävs dock en storleksanpassad barnprobe. Förhållandet mellan histologisk fibros och elastografiresultat är mindre välutrett hos barn, men sannolikt kan liknande cut off-nivåer som för vuxna användas.

Preparatval vid behandling av barn med kronisk HCVBarn bör i första hand behandlas inom ramen för kliniska prövningar av interferonfria behandlingar. Till patienter som är 12 år och äldre kan man överväga att ge de befintliga nya preparaten på samma indikationer och i samma kombi-nationer och doser som rekommenderas för vuxna.



Förkortningar

HCC: Hepatocellulär cancerHCV: Hepatit C-virusSVR: Sustained virologic response – omätbar virusnivå i plasma 12–24 veckor efter avslutad behandlingDAA: direktverkande antiviral substans

Rekommendationernas styrka och underliggande evidens har graderats enligt EASL:s skala, baserad på GRADE-systemet (16).

Evidens Definition

Hög kvalitet Det är osannolikt att vidare forskning ändrar tilltron till effektestimatet. A

Måttlig kvalitet Det är sannolikt att vidare forskning påverkar tilltron till och bedömningen av effektestimatet. B

Låg kvalitet Det är mycket sannolikt att vidare forskning påverkar tilltron till och bedömningen av effekt-estimatet. Estimatet är att betrakta som osäkert.

C

Rekommendation

Stark 1

Svag 2

ReferenserSe även bakgrundsdokumentationen till denna behand-lingsrekommendation för ytterligare referenser.

1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance follo-wing acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat. 2006;13(1):34–41.

2. Seeff LB. The history of the “natural history” of hepatitis C (1968-2009). Liver international: official journal of the International Associa-tion for the Study of the Liver. 2009;29 Suppl 1:89–99.

3. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cir-rhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology (Baltimore, Md). 2001;34(4 Pt 1):809–16.

4. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology. 2004;127(5 Suppl 1):S35–50.

5. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, et al. Acute hepatitis C: high rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gast-roenterology. 2003;125(1):80–8.

6. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012;142(6):1293–302.e4.

7. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. SAFE biopsy: a validated met-hod for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepa-tology (Baltimore, Md). 2009;49(6):1821–7.

8. SBU. Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros. Stockholm, Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2013.

9. Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol. 1995;19(12):1409–17.

10. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chro-nic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology (Baltimore, Md). 1996;24(2):289–93.

11. Bourlière M, Bronowick JP, de Ledinghen V, et al. Ledipasvir-sofosbu-vir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet Infect Dis. 2015;15(4):397–404.

12. Abergel A, Loustaud-Ratti V, Metivier A, et al. Ledipasvir/sofosbuvir treatment results in high SVR rates in patients with chronic genotype 4 and 5 HCV infection. The 50th Annual Meeting of the European As-sociation for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria. J Hepatol. 2015;62:S219.

13. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High Efficacy of LDV/SOF Regimens for 12 Weeks for Patients with HCV Genotype 3 or 6 Infection. Hepato-logy (Baltimore, Md). 2014;60(6):1274A–5A.

14. Bruchfeld A, Lindahl K, Schvarcz R, et al. Dosage of ribavirin in patients with hepatitis C should be based on renal function: a population phar-macokinetic analysis. Ther Drug Monit. 2002;24:701–8.

15. Ruiz-Extremera A, Munoz-Gamez JA, Salmeron-Ruiz MA, et al. Gene-tic variation in interleukin 28B with respect to vertical transmission of hepatitis C virus and spontaneous clearance in HCV-infected children. Hepatology (Baltimore, Md). 2011;53(6):1830–8.

16. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommenda-tions on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015. www.easl.eu.



Deltagarlista

Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket. Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket ([email protected]).

Apotekare Kristina Aggefors*Hälso- och sjukvårdsförvaltningenBox 17533118 91 Stockholm

Bitr. överläkare, docent Soo AlemanGastrocentrum Medicin/InfektionsklinikenKarolinska Universitetssjukhuset171 76 Stockholm

Överläkare, docent Per BjörkmanInfektionsklinikenSkånes universitetssjukhus205 02 Malmö

Överläkare, med.dr Maria CastedalTransplantationscentrumSahlgrenska Universitetssjukhuset413 45 Göteborg

Överläkare Ann-Sofi DubergInfektionsklinikenUniversitetssjukhuset Örebro701 85 Örebro

Överläkare, docent Björn FischlerSektionen för barngastroenterologi, hepatologi och nutritionAstrid Lindgrens barnsjukhus Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Överläkare, med.dr Henrik GjertsenTransplantationskirurgiska klinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Specialistläkare Filip JosephsonLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Specialistläkare Olle KarlströmLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Specialistläkare Martin KåbergInfektionsklinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Professor Martin LaggingKlinisk mikrobiologi och InfektionSahlgrenska Universitetssjukhuset413 46 Göteborg

Medicinsk utredare Lisa Landerholm*Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketBox 225 20104 22 Stockholm

Överläkare, med.dr Karin LindahlInfektionsklinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Professor Magnus LindhKlinisk mikrobiologiSahlgrenska Universitetssjukhuset413 46 Göteborg

Professor Gunnar NorkransInfektionsklinikenSahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra sjukhuset416 85 Göteborg

Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare)LäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Assistent Elisabeth RubbetoftLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala

Överläkare, docent Robert SchvarczInfektionsklinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Överläkare, smittskyddsläkare Stephan StenmarkSmittskyddsenheten Västerbotten901 89 Umeå

Överläkare, docent Hans VerbaanSektionen för Medicinsk Gastroenterologi Skånes universitetssjukhus205 02 Malmö

Professor Ola WeilandInfektionsklinikenKarolinska Universitetssjukhuset, Huddinge141 86 Stockholm

Överläkare, docent Rune WejstålInfektionsklinikenSahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra sjukhuset416 85 Göteborg

Överläkare, docent Johan Westin Infektion och Klinisk VirologiSahlgrenska Universitetssjukhuset413 45 Göteborg

Medicinsk utredare Anja Wikström*Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketBox 225 20104 22 Stockholm

Apotekare Pernilla ÖrtqvistLäkemedelsverketBox 26751 03 Uppsala




*Närvarade vid expertmötet men har inte medverkat i framtagandet av behandlingsrekommendationen.


BAKGRUNDSDOKUMENTATION

Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit CRune Wejstål, Gunnar Norkrans

Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimerOlle Karlström

Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirrosSoo Aleman, Olle Karlström

Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantationMaria Castedal, Ola Weiland

Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektionOlle Karlström

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Läkemedelsbehandling av hepatit C- virusinfektion hos vuxna och barn– bakgrundsdokumentation

Naturalförlopp För att kunna belysa behandlingsindikationerna måste man klargöra naturalförloppet hos hepatit C-virussmittade (HCV-smittade), både i gruppen som helhet och hos den individuella patienten.

Hepatit C leder, hos majoriteten av dem som smittas, till en kronisk infektion. Den akuta infektionen är oftast asym-tomatisk (hos 80 %), varför den sällan upptäcks. I 25–50 % av fallen läker infektionen ut spontant inom de första 6 (–12) månaderna. Därefter är chansen till spontan utläkning mycket låg.

I en litteraturgenomgång redovisas 31 studier på vuxna patienter, med en genomsnittlig utläkningsfrekvens på 26 % (1). Vid akut symtomatisk infektion läkte fler (31 %) än vid asymtomatisk posttransfusionshepatit (18 %). Kvinnor läkte ut i större utsträckning än män (40 % vs 19 %), men ingen skillnad sågs avseende HCV-genotyp eller ålder. I en annan studie av 632 patienter med akut HCV-infektion läkte 25 % inom ett år (2). Här sågs att kvinnor, IL28B CC-genotyp och HCV-genotyp 1 oftare läkte ut. Inverkan av HCV-ge-notyp och IL28B var störst hos kvinnor. I en stor pågående retrospektiv-prospektiv studie av unga kvinnor som fick anti-D-immunglobulin kontaminerat med HCV-genotyp 1 i Tyskland i slutet av 70-talet, sågs spontan utläkning hos cirka 50 % (3,4). Liknande siffror ses i en motsvarande pa-tientgrupp som har följts på Irland (5).

När den kroniska infektionen etablerats leder den till en oftast långsamt progredierande sjukdom, där inflammatio-nen i levern leder till en tilltagande fibros (6). Hastigheten varmed fibrosutveckling sker varierar mycket mellan olika individer och ett flertal faktorer har identifierats som skyn-dar på fibrosutvecklingen (Faktaruta 1). Efter i allmänhet flera decennier kan fibrosen övergå till levercirros vilket, beroende på vilken typ av population som studerats, ses hos cirka 4–24 % efter 20 års sjukdomsduration (7). Lägst frek-vens levercirros ses bland kvinnor och unga individer. I den

tyska studien av anti-D-immunglobulinsmittade unga kvin-nor sågs efter 25 år levercirros hos endast 0,5 % av patien-terna, men hos 9,3 % efter 35 år (3,4). Naturalförloppsstu-dierna blir svårare att värdera allt eftersom effektiv behandling nu ges, framför allt till dem med svårare sjuk-dom, och de långtidsuppföljda obehandlade patienterna blir färre.

Fibrosutvecklingen sker gradvis och vid histologisk bedöm-ning (leverbiopsi) används olika kriterier för stadieindelning av fibrosen. I Sverige används i allmänhet kriterier enligt Ludwig och Batts, vilket ganska väl motsvarar den mer in-ternationellt använda Metavirskalan. Stadieindelning sker enligt en femgradig skala där F0–F1 avser ingen eller mini-mal fibros, F2 måttlig fibros, F3 fibros med bryggbildning och F4 cirros. I denna skala finns ingen linjär kvantitativ relation mellan stadierna vad gäller mängden fibros i lever-vävnaden. Flera studier visar att fibrosprogressionen mellan stadierna i början sker mycket långsamt, men efter att ha nått stadium F2, och framförallt F3, sker progressen snab-bare. I en metaanalys av histologisk fibrosprogression vid kronisk hepatit C uppskattades att 16 % utvecklar cirros efter 20 år och 41 % efter 30 år (8). Det går således betydligt snabbare senare i förloppet.

Om patienten utvecklar cirros finns en årlig risk för ut-veckling av hepatocellulärt carcinom (HCC) på cirka 1–4 % och en femårig kumulativ risk i USA och Europa på 17 % (9). Det finns även risk för sviktande leverfunktion som i slutsta-diet leder till döden om patienten inte kan levertransplante-ras. Även vid HCC används i vissa fall transplantation som led i en behandling, men generellt är femårsöverlevnaden vid HCC låg, mindre än 15 %. I Sverige har knappt 30 % av de som levertransplanteras kronisk hepatit C.

I Faktaruta 1 redovisas de vanligaste faktorerna som tycks försämra prognosen vid kronisk hepatit C (6). Risken för snabbare fibrosutveckling ökar speciellt vid högt alkohol-intag, påtaglig inflammation i levern och samtidig immuno-suppression. Yngre personer har ett långsammare förlopp. Även infektion med genotyp 3 (ofta associerat med lever-steatos) har sämre prognos (10). Kaffe anses minska fibros-utvecklingen (11).



”Nya metoder för icke- invasiv bedömning av fibros har minskat behovet av leverbiopsi”

Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit CRune Wejstål, Gunnar Norkrans

SammanfattningDe flesta individer som smittas med hepatit C-virus (HCV) utvecklar en kronisk infektion. Denna har ett livslångt förlopp och ger i allmänhet en långsamt tillta-gande fibrosutveckling i levern. En bedömning av varje patients fibrosutveckling är väsentlig för att kunna be-handla infektionen i rätt tid och därmed undvika ut-veckling av allvarlig leversjukdom, i första hand sviktande leverfunktion eller hepatocellulär cancer. Framgångsrik behandling innebär även att patienten blir smittfri. Nya metoder för icke-invasiv bedöm-ning av fibros har utvecklats och minskat behovet av leverbiopsi.

Förutom risken för cirros och HCC förekommer associerade extrahepatiska manifestationer av hepatit C, vanligast kryo-globulinemi och glomerulonefrit. Vid samkörning av natio-nella dödsorsaks- och diagnosregister i Sverige, var speciellt non-Hodgkin lymfom och multipelt myelom överrepresen-terat bland hepatit C-smittade (12). En högre dödlighet sågs generellt bland hepatit C-patienter, särskilt avseende lever-relaterad död (35 gånger högre risk jämfört med normalbe-folkningen) (13).

Även utan cirros finns flera studier som visar att livskvali-teten är sänkt hos de kroniskt infekterade patienterna och att denna förbättras om infektionen behandlas och läker ut (14). Kognitiv dysfunktion, trötthet och depression är vanli-gare hos patienter med kronisk hepatit C. Studier har även påvisat HCV-RNA i hjärnvävnad och cerebrospinalvätska, vilket kan tyda på att HCV även replikerar i centrala nerv-systemet (15).

Det förefaller som att några patienter utvecklar en kronisk ”ockult” HCV-infektion, där dock olika studier ger motsä-gelsefulla resultat och mekanismerna för eventuell virusper-sistens är oklara (16). Dessa individer är HCV-RNA-negativa i serum men har påvisbart HCV-RNA i levervävnad eller perifera mononukleära blodceller (peripheral blood mononu-clear cells, PBMC). Den kliniska signifikansen av ”ockult hepatit C” är fortfarande oklar.

Bedömning av fibrosutvecklingen hos den enskilde patientenFibrosskattning är viktig eftersom fibrosstadiet är den bästa prediktorn för sjukdomsprogression vid kronisk hepatit C och är därför även en väsentlig del av priorite-ring inför behandling av sjukdomen. Icke-invasiv fibros-skattning med elastografi (mätning av leverstyvhet), eventuellt i kombination med serumbiomarkörer, kan of-tast ersätta leverbiopsi (17,18).

Testerna bör ha god prestanda att detektera F2–F4 efter-som behandlingen då anses indicerad. Särskilt viktigt är att precisionen är mycket god för F4.

Testernas tillförlitlighet/precision, prediktionsvärden och prestanda med sannolikhetskvoter och/eller grafisk be-skrivning i form av ROC-kurvor (ROC, Receiver Operating Characteristics) redovisas (19–21). Som exempel visas AUR-OC-värden (AUROC, arean under ROC-kurvan) för de tre mest studerade metoderna i Tabell I. ROC redovisar grafiskt testmetodernas prestanda i en ROC-kurva. Om AUROC är > 0,9 är testerna utmärkta, om 0,8–0,9 goda, om 0,7–0,8 acceptabla och därunder dåliga.

De mest utvärderade icke-invasiva markörerna är det enkla Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index (APRI), FibroTest som är ett patenterat kommersiellt till-gängligt test, samt elastografi (med FibroScan).

I Tabell II ses bland annat prediktiva värden för diagnos-tik av F4 med dessa test. Olika cut off-värden påverkar de prediktiva värdena.

Tabell I. AUROC-värden för tre validerade icke- invasiva metoder (19,20).

Test AUROC-värden

F2–F4 F3–F4 F4

APRI 0,77 0,80 0,83

FibroTest 0,79 0,86

FibroScan 0,84 0,89 0,94



Faktaruta 1. Faktorer som skyndar på fibrosutvecklingen vid kronisk hepatit C.

• Högt alkoholintag eller alkoholism• Inflammation i levern (lägre progression om normala

ALAT-nivåer eller mindre inflammation histologiskt)• Immunosuppression• Högre ålder vid smittotillfället• Högre ålder under uppföljning• Manligt kön• Hiv- eller hepatit B-coinfektion• Genetiska faktorer• Diabetes mellitus, insulinresistens• Fetma, leversteatos• Genotyp 3-infektion• Rökning

Tabell II. Prediktiva värden för non-invasiva test vid diagnostik av cirros vid HCV-infektion (modifierad tabell efter Castéra L et al. 2009 [26]).

Icke-invasiva test Cut off-värden

Patient med cirros(N = 70)

Patient utan cirros(N = 229)

Sens. (%)

Spec. (%)

PPV (%)

NPV (%)

Andel korrekt klassificerade patienter (%)

Fibroscan(kPa)(ej bedömbart N = 10)

< 12,5 11 212

≥ 12,5 55 10 83 95 85 95 90

< 14,6 19 217

≥ 14,6 47 5 71 98 90 92 89

FibroTest < 0,75 31 197

≥ 0,75 39 31 51 86 55 86 79

APRI < 1,0 25 186 64 81 52 88

Ej klassat 24 29

≥ 2,0 21 13 30 94 62 81 70

PPV = postitivt prediktivt värde; NPV = negativt prediktivt värde.



En bedömbar elastografi har bättre prestanda (AUROC) än serumbiomarkörer både för F4 och för F2–F4. En nackdel med FibroScan är dock att drygt 15 % av undersökningarna tidigare ej har varit tolkningsbara (22). Undersökarträning och teknisk utveckling (med probe för överviktiga) kan avse-värt förbättra dessa resultat.

Falskt förhöjda värden med FibroScan erhålls om föda intagits 2–3 timmar före undersökningen. Även inflamma-tion med förhöjda ALAT-nivåer i blodet påverkar mätresul-tatet även om undersökningen är tekniskt fullgod.

Skillnader i prestanda mellan olika serumbiomarkörer är relativt liten, och resultat som bygger på indexformler med enkla rutinprov skiljer sig endast måttligt från väsentligen kostsammare kommersiella test. Om elastografi är tillgäng-lig finns alltså inget egentligt behov av kommersiella serum-biomarkörer. En kombination av elastografi och en serum-markör kan dock sannolikt förbättra prestanda något. Det tycks även gälla för en kombination av två olika serummar-körer (23–25), vilket kan bli aktuellt om FibroScan-utrust-ning saknas eller undersökning inte ger bedömbart resultat.

Det är under alla omständigheter angeläget att man gör en rimlighetsbedömning av resultaten av den icke-invasiva fibrosskattningen utifrån anamnes, status och andra labora-toriedata, i relation till eventuell förekomst av faktorer som är associerade till fibros och fibrosprogression.

Icke-invasiv fibrosskattning har större precision att identifiera F4 jämfört med mindre avancerad fibros. Trots detta, samt att det är svårt att välja ”rätt” cut off-värden för stadiediagnostiken, så är denna metod användbar i klinisk verksamhet.

BehandlingsindikationerBehandlingen syftar framför allt till att, genom att läka ut infektionen, hejda fortsatt fibrosutveckling och undvika framtida sviktande leverfunktion eller cancerutveckling. Den kroniska sjukdomen påverkar även livskvaliteten enligt flera studier och framgångsrik behandling förbättrar denna (14). Risken för smittöverföring till sexualpartner, från mamma till barn i samband med förlossning och mellan narkotikamissbrukare minskar eller försvinner helt.

Akut hepatit CCirka 50 % av patienterna med akut hepatit C är redan anti-HCV-positiva vid diagnos, varför bedömningen måste grundas på eventuellt tidigare negativt anti-HCV och kli-nik, eller höga laboratorieparametrar förenliga med akut hepatit (HCV-RNA, ALAT, ASAT och bilirubin). Gynn-samma faktorer för spontan utläkning inkluderar symtoma-tisk akut sjukdom, kvinnligt kön, låg ålder och IL28B CC-genotyp. Flera studier med interferonbehandling har visat

att behandling av akut hepatit C inom 12 veckor från diag-nos, i mycket hög utsträckning (> 80 %) leder till utläkning och därmed förhindrar övergång till kronisk hepatit (26,27). Behandlingsstart senare än 12 veckor efter diagnos ger sämre resultat. De flesta behandlingsstudier har undersökt patienter med symtomatisk akut infektion och i allmänhet räcker monoterapi med pegylerat interferon under 24 veck-or, oberoende av HCV-genotyp (27,28). De direktverkande antiviralerna (DAA) är godkända för behandling av kronisk hepatit C. Aktuella behandlingsregimer kan dock antas ha god aktivitet även vid behandling av akut hepatit C. Om kronisk hepatit utvecklas får behandlingsindikationen prö-vas i senare skede.

Kronisk hepatit CMed de nu tillgängliga direktverkande antivirala läkemedlen (DAA) kan över 90 % av de HCV-infekterade botas från in-fektionen. Dessa behandlingsregimer utan interferon tolere-ras väl, har få biverkningar liksom även färre kontraindika-tioner, vilket innebär att antiviral behandling kan ges till flertalet patienter, även de med avancerad leversjukdom. För interferonbaserade behandlingar utgjorde risken för biverk-ningar en begränsning av vilka som kunde erbjudas behand-ling. På grund av en betydligt bättre säkerhetsprofil anses behandling med DAA-kombinationer utan interferon indi-cerad i alla fall med kronisk hepatit C-infektion där kontra-indikation inte föreligger.

Alla patienter kommer inte att utveckla cirros eller allvar-lig leversjukdom, även om andelen ökar med stigande ålder och sjukdomsduration. Varje patient måste därför bedömas utifrån risken att utveckla allvarlig leversjukdom och erbju-das behandling så tidigt att bestående leverskada undviks, eller om sådan redan uppkommit, att allvarlig progress och komplikationer undviks. Det är därför viktigt att man gör en bedömning av patientens fibrosutveckling, med vilken hastighet denna progredierar samt om komplikationer före-ligger (se tidigare avsnitt).

De patienter som uppnått stadium F3–F4 löper relativt stor risk att inom de närmaste åren utveckla hepatocellulär cancer och/eller sviktande leverfunktion. Det är därför an-geläget att kronisk hepatit C behandlas innan avancerad le-verfibros (F3–F4) uppstått.

Patienter med F2 eller lägre är efter framgångsrik be-handling av HCV-infektionen botade från leversjukdom, om inte någon annan sådan samtidigt föreligger, och behö-ver därefter ur leversynpunkt inte följas upp ytterligare.

Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle, liksom övriga organ- eller stamcellstransplanterade, eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa patienter på grund av given immunosuppression.

Vid extrahepatiska manifestationer av hepatit C, såsom kryoglobulinemi eller glomerulonefrit, krävs skyndsamt

”Med de nu tillgängliga direktverkande antivirala läkemedlen kan > 90 % av HCV-infekterade botas”

”Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle”



Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se

insättande av behandling för att minska risken för allvarliga komplikationer.

Kronisk hepatit C utgör hinder för IVF-behandling och det har uppmärksammats som angeläget att erbjuda dessa patienter antiviral behandling.

Svår påverkan av livskvalitet, med extensiv trötthet och nedsatta kognitiva funktioner, har framförts som en extrahe-patisk manifestation av hepatit C och även fynd av virus-RNA i likvor hos patienter med denna symtomatologi har beskrivits. Enligt de behandlingsrekommendationer för he-patit C som publiceras av EASL är denna grupp prioriterad för behandling.

Referenser1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance follo-

wing acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepatitis 2006;13:34–41.

2. Grebely J, Page K, Sacks-Davis R, et al. The effects of female sex, viral genotype, and IL28B genotype on spontaneous clearance of acute he-patitis C virus infection. Hepatology 2014;59:109–20.

3. Wiese M, Grungreiff K, Guthoff W, et al. Outcome in a hepatitis C (genotype 1b) single source outbreak in Germany - a 25-year multicen-ter study. J Hepatol 2005;43:590–8.

4. Wiese M, Fischer J, Löbermann M, et al. Evaluation of liver disease progression in the German hepatitis C virus (1b)-contaminated anti-D cohort at 35 years after infection. Hepatology 2014;59:49–57.

5. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N. Engl J Med 1999;340:1228–33.

6. Seeff LB. The history of the “natural history” of hepatitis C (1968-2009). Liver International 2009;29(s1):89–99.

7. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cir-rhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34:809–16.

8. Thein H-H, Yo Q, Dore GJ, et al. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology 2008;48:418–38.

9. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:S35–S50.

10. Bochud PY, Cai T, Overbeck K, et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol 2009;51:655–66.

11. Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, et al. Coffee intake is asso-ciated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;50:1360–9.

12. Duberg A-S, Nordström M, Törner A, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma and other nonhepatic malignancies in Swedish patients with hepatitis C virus infection. Hepatology 2005;41:652–9.

13. Duberg A-S, Törner A, Davidsdottir L, et al. Cause of death in indivi-duals with chronic HBV and/or HCV infection, a nationwide commu-nity-based register study. J Viral Hepatitis 2008;15:538–50.

14. Spiegel B, Younossi ZM, Hays RD, et al. Impact of hepatitis C on health related quality of life: A systematic review and quantitative as-sessment. Hepatology 2005;41:790–800.

15. Fletcher NF, McKeating JA. Hepatitis C virus and the brain. J Viral Hepatitis 2012;19:301–06.

16. Welker M-W, Zeuzem S. Occult hepatitis C: How convincing are the current data? Hepatology 2009;49:665–75.

17. Sebastiani G, Alberti A. How far is noninvasive assessment of liver fi-brosis from replacing liver biopsy in hepatitis C? J Viral Hep 2012;19(suppl. 1):18–32.

18. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology 2012;152:1293–302.

19. Chou R, Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in pa-tients with chronic hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 2013;158:807–20.

20. Friedrich-Rust M, Ong M-F, Martens S, et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: A meta-analysis. Gastroen-terology 2008;134:960–74.

21. SBU Alert-rapport nr 2013-01. Transient elastografi vid misstänkt le-verfibros och levercirros. 2013-03-13.

22. Castéra L, Foucher J, Barnard P-H, et al. Pitfalls of liver stiffness mea-surement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepato-logy 2010;51:828–35.

23. Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B, et al. Prospective comparison of two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fi-brosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:191–8.

24. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. Safe biopsy: A validated met-hod for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. He-patology 2009;49:1821–7.

25. Calès P, Boursier J, Ducancelle A, et al. Improved fibrosis staging by elastometry and blood test in chronic hepatitis C. Liver Int 2014;34:907–17.

26. Castéra L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F. Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepati-tis C: Comparison of transient elastography (FibroScan) with standard laboratory tests and non-invasive scores. J Hepatol 2009;50:59–68.

27. Corey KE, Mendez-Navarro J, Gorospe EC, et al. Early treatment improves outcomes in acute hepatitis C virus infection: a meta-analysis. J Viral Hepatitis 2010;17:201–7.

28. Wiegand J, Deterding K, Cornberg M, et al. Treatment of acute hepa-titis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon a. J Antimicrob Chemoter 2008;62:860–5.

Genotyp 1-infektionFör genotyp 1-infektion, där antalet studier är flest, presen-teras resultat av interferonfria behandlingsregimer i tabeller för patienter utan cirros (Tabell I) respektive med cirros (Tabell IV).

Behandlingsdurationerna är i de allra flesta fall 12 eller 24 veckor. För ledipasvir/sofosbuvir har även 8 veckors be-handling prövats i större skala, och i mindre skala (fas II) även för kombinationen Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) + Exviera (dasabuvir) + ribavirin.

Patienter utan cirrosInom ION-3-studien (tidigare obehandlade patienter utan cirros) testades 8 veckors behandling. Det medförde, som framgår av Tabell II, en något högre frekvens av relaps, oavsett tillägg av ribavirin.

Den faktor som i post hoc-analys bäst predikterade risk för relaps med förkortad behandling var virusmängd vid start av behandling. Som ses i Tabell II var frekvensen av relaps lik-värdig med 8 respektive 12 veckors behandling för patienter med virusmängd < 6 miljoner IU/ml vid behandlingsstart.

Ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 6 veckor testades inom fas II-programmet (tidigare obehandlade pa-tienter utan cirros; inom ELECTRON-studien). Relaps-frekvensen var hög och företaget gick inte vidare med studier av denna duration.

Åtta veckors behandling med Viekirax/Exviera + ribavi-rin utvärderades inom fas II-programmet för samma popu-lation som studerades i ION-3 (tidigare obehandlade patient utan cirros) (studie M11-652, AVIATOR), för utfall se Ta-bell III. Här sågs en ökad frekvens av relaps hos patienter med genotyp 1a, medan resultat var bra vid genotyp 1b. Notera att antalet patienter är lågt.

Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimerOlle Karlström



SammanfattningDe interferonfria behandlingsregimer som presenteras i denna översikt är sådana som studerats med positiva utfall i stora pivotala studier eller där behandlingen uppvisat påtagligt goda behandlingsresultat i mindre studier, vilka kan anses vara extrapolerbara på basis av andra data.

Som en följd av en mycket snabb utveckling av di-rektverkande antivirala substanser (direct acting antivi-rals, DAA) mot hepatit C-virus, och då fördelarna med interferonfria regimer gentemot interferonbaserad te-rapi tidigt var uppenbar, finns endast en pivotal jämfö-rande studie mellan interferonbaserad och interferonfri behandling (FISSION). Därutöver saknas jämförande studier mellan olika interferonfria regimer. I den mån randomiserade kontrollgrupper ingått i studier har denna generellt erhållit placebo för utvärdering av sä-kerhet. För flera kombinationsregimer med DAA har patienter randomiserats mellan olika behandlingsdura-tioner, med eller utan tillägg av ribavirin.

Effekten av behandlingarna är mycket hög. Samtliga regimer är väl tolererade, endast någon eller några pro-cent av patienterna avslutade behandling på grund av biverkningar. Virologisk orsak till non-respons består för de allra flesta regimer i praktiken av relaps efter av-slutad behandling. Med sofosbuvir-fri regim (Viekirax/Exviera) utan ribavirin vid genotyp 1a, sågs även en låg andel med virologiskt genombrott under behandling (så kallad rebound). Övrig orsak till att inte nå SVR12 (sustained virologic response vecka 12) gäller mestadels patienter som inte återkom för uppföljning, men där deras senaste HCV-RNA-prov var under detektionsnivå och de därför sannolikt var botade.

Huvudsakligt fokus vid granskning av regimernas antivirala effekt har således legat på frekvensen av relaps, där risken för relaps ses minska med längre behand-lingsduration. Vid en sammanfattande bedömning av en behandlingsregim är även möjligheten till effektiv re-behandling efter en eventuell relaps av intresse. Detta diskuteras separat i avsnittet om resistens i detta bakgrundsdokument.

Förkortningar som används i tabellerna

BL: Baseline; RBV: ribavirin; TN: Tidigare obehandlad (treatment naive); TE: Tidigare behandlad (treatment experienced). Om inte annat anges avses tidigare behandlingserfarenhet med peg-interferon (peg-IFN) + RBV.


Tabell I. Utfall med olika regimer, icke-cirrotiker, genotyp 1-infektion.

Studie Population RBV +/-

Duration

SVR12 (ITT) Relaps

andel (%), (KI90 %)GT1 GT1a GT1b

Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir)(F0–F3 i biopsi, eller Fibroscan ≤ 12,5 kPa, eller FibroTest ≤ 0,48 och APRI ≤ 1)

ION-1* + ION-3 TN

-8

94,0 % Andelen patienter med genotyp 1a var cirka 65 % i ION-1, och cirka 80 % i ION-2 och ION-3.

Relapsfrekvens var likvärdig för GT1a och GT1b.

11/215 (5,1 %) (2,9; 8,3)

+ 93,1 % 9/216 (4,2 %) (2,2; 7,2)

-12

96,5 % 2/396 (0,5 %) (0,1; 1,6)

+ 96,7 % 0/184 (0 %) (0; 1,6)

ION-2 TE**

-12

95,4 % 4/86 (4,7 %) (1,6; 10,3)

+ 100 % 0/88 (0 %) (0; 3,4)

-24

98,9 % 1/87 (1,2 %) (0,1; 5,3)

+ 98,9 % 0/98 (0 %) (0; 3,0)

Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir)(F0–F3 i biopsi, eller FibroTest ≤ 0,72 och APRI ≤ 2)

AI444040

TN-

1241/41 Cirka 80 % hade

genotyp 1a.

(17 % hade fibrosgrad 4/4 på basis av Fibro-test).

0/41 (0 %) (0; 7,1)

+ 39/41 0/41 (0 %) (0; 7,1)

TE***-

2421/21 0/21 (0 %) (0; 13,3)

+ 20/20 0/20 (0 %) (0; 13,9)

Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir) (F0–F2 i biopsi)

COSMOS (COHORT 1)

TE

-12

13/14 Cirka 80 % hade genotyp 1a.

3/3 med relaps hade GT1a och mutation Q80K vid BL.

1/14 (7,1 %) (0,4; 29,7)

+ 26/27 1/27 (3,7 %) (0,2; 16,4)

-24

14/15 0/15 (0 %) (0; 18,1)

+ 19/24 1/24 (4,2 %) (0,2; 18,3)

Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir). (F0–F3 i biopsi, eller Fibroscan < 9,6 kPa, eller Fibrotest ≤ 0,72 och APRI ≤ 2)

PEARL-4

TN

-

12

90,2 % -10/194 (5,2 %) (2,8; 8,6) + rebound 6/205

+ 97 % -1/98 (1,0 %) (0,1; 4,8) + rebound 1/100

PEARL-3- 99,0 % 0

+ 99,5 % 0

SAPPHIRE-1 + 96,2 % 95,3 % 98,0 %GT1a: 6/322 (1,9 %) (0,8; 3,6)GT1b: 1/151 (0,7 %) (0,0; 3,1)

SAPPHIRE-2

TE

+ 96,3 % 96,0 % 96,8 %GT1a: 5/173 (2,9 %) (1,2; 6,0) GT1b: 2/124 (1,6 %) (0,3; 5,0)

PEARL-2- 100 % 0

+ 96,6 % 0

Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b

PEARL-1 + M12-536

TN - 12 40/42 0/42 (0 %) (0; 6,9)

TE - 12 70/76 4/76

(5,3 %) (1,8; 11,6) + rebound 1/76

* ION-1 hade även två 24-veckors armar (visas ej i tabellen). ** En stor andel av patienterna i ION-2 var tidigare behandlade med NS3/4A. *** Tidigare behandlade patienter i AI444040 hade alla tidigare haft behandlingssvikt på NS3/4A.




Patienter med cirrosAntalet cirrotiker som behandlats med aktuella regimer är mera begränsat (se Tabell IV). Observera att SOLAR-1-studien gäller patienter med dekompenserad cirros (Child-Pugh B/C), medan alla övriga studier nedan gäller patienter med kompenserad cirros.

Regimen med Viekirax + Exviera har studerats i flest patienter, inom en dedikerad studie för cirrotiker (TURQUOISE-2). Här fick alla patienterna ribavirin (oavsett genotyp 1a eller genotyp 1b). Det är således inte formellt studerat om den minimala relaps-frekvensen för genotyp 1b vid behandling utan ribavirin även gäller i en situation med cirros.

Tabell II. Relaps-frekvens per patientparametrar och behandlingsduration, ION-3.

SOF/LDV, 8vandel (%), (N = 215)

SOF/LDV, 12vandel (%), (N = 217)

End of treatment response 215/215 (100) 217/217 (100)

Relaps per baseline-parameter

Genotyp 1a 10/171 (5,9) 2/172 (1,2)

1b 1/43 (2,3) 1/44 (2,3)

HCV-RNA, miljoner IU/ml

< 1,5 0/52 0/60

≥ 1,5 11/163 (6,8) 3/156 (1,9)

< 6 2/123 (1,6) 2/131 (1,5)

≥ 6 9/92 (9,8) 1/85 (1,2)

IL28B CC 2/56 (3,6) 0/56

Non-CC 9/159 (5,7) 3/160 (1,9)



Tabell III. SVR12 med Viekirax/Exviera + ribavirin i 8 eller 12 veckor, tidigare obehandlade utan cirros, M11-652.

Genotyp 8 veckorandel (%)

12 veckorandel (%)

1a 47/56 (84) 51/54 (94)

1b 23/24 (96) 25/25 (100)

Tabell IV. Utfall med olika regimer, kompenserad cirros (eller minimum F3), genotyp 1-infektion.


Behandlings-längd

SVR12 Relaps


Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir)(F4 i biopsi, eller fibroscan > 12,5 kPa, eller Fibrotest > 0,75 och APRI > 2)

ION 1 TN

-12

32/34 Andelen patienter med genotyp 1a var cirka 65 % i ION-1, och cirka 80 % i ION-2.

Relapsfrekvens lik-värdig för GT1a och GT1b.

1/34 (2,9 %) (0,2; 13,2)

+ 33/33 0/33 (0 %) (0; 8,7)

-24

32/33 1/33 (3,0 %) (0,2; 13,6)

+ 36/36 0/36 (0 %) (0; 8,0)

ION-2* TE

-12

19/22 3/22 (13,6 %) (3,8; 31,6)

+ 18/22 4/22 (18,2 %) (6,5; 36,9)

-24

22/22 0/22 (0 %) (0; 12,7)

+ 22/22 0/22 (0 %) (0; 12,7)

SOLAR-1 TN/TE + 12 45/42 4/52 (7,7 %) (2,7; 16,7)

+ 24 42/47 2/47 (4,3 %) (0,8; 12,8)

Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir)

Studie saknas.

Övriga genotyperI Tabell V–VII, vilka redovisar data på behandlingsutfall i studier på patienter med genotyp 2, 3 respektive 4, presente-ras inte relaps-frekvensen. Andelen patienter som inte full-följde var dock mycket låg i samtliga studier. Det stora flerta-let som inte uppnådde SVR12 hade relaps efter avslutad behandling.

Genotyp 2Sofosbuvir + ribavirin är den interferonfria regim som stude-rats i större skala vid genotyp 2. Data av relevant mängd saknas för övriga regimer. Behandling i 12 veckor botar flertalet patienter. I närvaro av cirros och/eller tidigare be-handlingssvikt (en indirekt indikator på negativa prediktiva patientfaktorer) kan en förlängd behandling sannolikt minska risken för relaps (se Tabell V).




Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir)(F3–F4 i biopsi)

COSMOS**(KOHORT 2)

TN/TE

-12

13/14 Ca 80 % hade geno-typ 1a.

3/3 med relaps hade GT1a och 1/3 hade mutation Q80K vid BL.

1/14 (7,1 %) (0,4; 29,7)

+ 25/27 2/27 (7,4 %) (1,3; 21,5)

-

24

16/16 0/16 (0 %) (0; 17,1)

+ 28/30 0/30 (0 %) (0; 9,5)

Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir)(> F3 (inklusive F3/F4) i biopsi, eller Fibroscan ≥ 14,6 kPa)

TURQUOISE - 2

TN

+

1281/86(94,2 %)

59/64(92,9 %)

22/22GT1a: 4/64 (6,3 %) (2,2; 13,7) + rebound 1/64

2470/74(94,6 %)

52/56(92,9 %)

18/18 GT1a: 1/56 (1,8 %) (0,1; 8,2)

TE

12110/122(90,2 %)

65/76(85,5 %)

45/46GT1a: 7/76 (9,2%) (4,4; 16,6) + rebound 1/56GT1b: 0/46 (0 %) (0; 6,3)

2495/98(96,9 %)

62/65(95,4 %)

33/33GT1a: 0/65 (0 %) (0; 4,5) + rebound 3/65

Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b(Fibrosgrad som ovan)

PEARL-1TN/TE - 24 46/47 0/44 (0 %) (0; 6,6)

TE - 24 50/52 1/52 (1,9 %) (0,1; 8,8)

* En stor andel av patienterna i ION-2 var tidigare behandlade med NS3/4A. ** Fibrosgrad F3 och F4 inkluderades, i proportion cirka 50/50. Andelen TN och TE var också cirka 50/50.

Tabell IV, forts.


Behandlings-längd

SVR12 Relaps


Tabell V. SVR12 med sofosbuvir + ribavirin, genotyp 2 (poolat FISSION + FUSION + VALENCE).

12 veckor 12 veckor 16 veckor

TN TE

n/N (%), (KI90 %) n/N (%), (KI90 %) n/N (%), (KI90 %)

Alla 201/214 (94) (91; 96) 69/80 (86) (78; 92) 31/35 (89) (76; 96)

Cirros

Nej 173/183 (95) (91; 97) 56/62 (90) (82; 96) 24/26 (92) (78; 99)

Ja 28/31 (90) (77; 97) 13/18 (72) (50; 88) 7/9 (78) (45; 96)

Genotyp 3Sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor var den första re-kommenderade interferonfria regimen för behandling av genotyp 3. Som framgår av Tabell VI är denna behandling förknippad med en relativt hög relaps-frekvens hos patienter med cirros och tidigare historia av behandlingssvikt.

Vid godkännandet av NS5A-hämmarna daklatasvir (Daklinza) och ledipasvir (som del i Harvoni) fanns begrän-sade data till stöd för relevant effekt även mot genotyp 3- infektion, trots betydligt lägre effekt in vitro jämfört med den som ses mot genotyp 1. Magnituden av effekt var dock oklar och rekommendationen blev att NS5A-hämmarna var att rekommendera som del i trippelregim (med sofosbuvir + ribavirin) för 24 veckors behandling av patienter med hög risk för relaps med den tidigare godkända regimen (sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor). Vid jämförelse in vitro uppvisar genotyp 3-virus betydligt högre känslighet mot daklatasvir än mot ledipasvir.

Nyligen presenterades data från ALLY-3-studien, som stödjer 12 veckors behandling av icke-cirrotiska patienter med daklatasvir + sofosbuvir (utan ribavirin), medan relaps-frekvensen var hög för de med cirros (se Tabell VI). Däremot sågs ingen relevant skillnad avseende tidigare behandlings-status. Vid en mer detaljerad granskning av data (utöver den som presenteras i Tabell VI), ses en ökad risk för relaps (cirka 20 %) även för patienter med fibrosgrad F3, baserat på Fibro-test, som fanns tillgängligt för alla inkluderade patienter. Stöd för 12 veckors behandling utan ribavirin kan således

sägas föreligga för patienter med F0–F2, medan tillägg av ribavirin kanske optimerar denna behandling för patienter med mer avancerad fibros. För närvarande saknas data av-seende förlängd ribavirin-fri behandling med sofosbuvir + daklatasvir. För genotyp 3-infekterade patienter med cirros är därför 24 veckors trippelbehandling att betrakta som det mest säkra alternativet, inte minst med tanke på oklara möjligheter till interferonfri, kurativ re-behandling.

Nyligen presenterades en större studie där sofosbuvir + ribavirin + peg-IFN givet i 12 veckor gav högre utläkning av svårbehandlade patienter, än sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor (BOSON-studien, se avsnittet om Sovaldi i bakgrundsdokumentet ”Läkemedel som ingår i interferon-fria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion”). Denna regim utgör sannolikt ett effektivt alternativ vid re-behandling av patienter som inte nått SVR med sofosbuvir + daklatasvir.

Genotyp 4Den interferonfria regim som studerats hos flest patienter är Viekirax med eller utan ribavirin i PEARL-1-studien. Här inkluderades tidigare obehandlade och behandlade patien-ter utan cirros. Observera att Exviera (som är att se som ett rent genotyp 1-läkemedel) inte ingår i regimen.

Begränsade kliniska data finns även för de sofosbuvir-baserade regimerna. På basis av hög effekt in vitro (likvärdig den som ses för genotyp 1) och kliniska data genererade i



Tabell VI. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 3.

Regim

TN TE

Ej cirrosn/N (%), (KI90 %)

Cirrosn/N (%), (KI90 %)

Ej cirrosn/N (%), (KI90 %)

Cirrosn/N (%), (KI90 %)

SOF + RBV 12v 1

SOF + RBV 16vSOF + RBV 24v

89/145 (61) (54; 68)-86/92 (93) (88; 97)

13/38 (34) (22; 49)-12/13 (92) (68; 100)

14/38 (37) (24; 51)25/40 (63) (48; 75)85/100 (85) (78; 91)

5/26 (19) (8; 36)14/23 (61) (42; 78)27/45 (60) (47; 72)

SOF + DCV 12v 2 73/77 (95) (89; 98) 11/19 (58) (37; 77) 32/34 (94) (83; 99) 9/13 (69) (43; 89)

SOF/LDV 12v 3

SOF/LDV + RBV 12v15/22 (68) (48; 84)21/21 (100) (89; 100)

1/3 (33) (2; 86)5/5 (100) (55; 100)

-25/28 (89) (75; 97)*

-17/22 (77) (58; 91)*

1 Poolad data från FISSION, FUSION och VALENCE.2 ALLY-3 (av tidigare behandlade patienter (TE) hade 8 av 42 patienter behandlats med sofosbuvir + ribavirin, övriga med peg-IFN + RBV).3 ELECTRON-2.* SVR4.

Tabell VII. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 4.

Regim Alla Ej cirros Cirros

andel (%), (KI95 %)

Viekirax 12v 1 TN: 40/44 (91)

-Viekirax + RBV 12v 1 TN: 42/42 (100)

Viekirax + RBV 12v 1 TE: 49/49 (100)

SOF/LDV 12v 2 20/21 (8 av de 21 patienterna var tidigare behandlade, 7 hade cirros)

SOF + RBV 12v 3 21/31 (68) (49; 83) 18/24 (75) (53; 90) 3/7 (43) (10; 82)

SOF + RBV 24v 3 27/29 (93) (77; 99) 20/22 (91) (71; 99) 7/7 (100) (59;100)1 PEARL-1 (M13-393). Icke-cirrotiker. TN: +/- RBV. TE + RBV. 2 GS-US-337-1119 (1).3 Egyptian Ancestry Trial; hälften tidigare behandlade (2).

kombination med peg-IFN + ribavirin, bedöms att samma behandling kan rekommenderas för genotyp 4-infektion som för genotyp 1-infektion för dessa regimer. Undantaget gäller möjligen förkortad behandling (8 veckors behand-ling), där konfirmerande studier hos genotyp 4-infekterade patienter vore önskvärt. SVR12 för interferonfria regimer vid genotyp 4 redovisas i Tabell VII.

Resistens – påverkan på behandlingsutfall och möjligheter till re-behandlingFörekomst i den obehandlade patienten och påverkan på utfall av behandlingEtt antal gensekvenser som medför nedsatt känslighet för aktuella läkemedel (benämns fortsättningsvis mutationer), förekommer i en så stor andel av viruspopulationen att de kan detekteras med vanlig resistensscreening (populations-sekvensering) hos en icke försumbar andel av tidigare obe-handlade patienter.

Detta gäller dock inte för sofosbuvir, där den enda muta-tion som medför en kliniskt relevant påverkan på virusets känslighet för sofosbuvir (S282T i NS5B-genen), inte ses i den obehandlade patienten ens med känsliga metoder (deep sequencing). Mutationen, som ger en måttlig påverkan på känsligheten för sofosbuvir, medför kraftigt nedsatt replika-tionsförmåga hos viruset, och ses endast kortvarigt i sam-band med svikt/relaps. Sådant virus reverterar snabbt åter till vildtypsvirus (utan S282T) i frånvaro av läkemedelstryck.

För HCV-proteashämmare och NS5A-klassen ses däre-mot mutationer som ger nedsatt känslighet för läkemedlen relativt frekvent i den obehandlade patienten. I det generella fallet har dock förekomsten av sådana mutationer en begrän-sad påverkan på det kliniska utfallet. Den sammantagna nyttan av att införa generell resistensscreening inom HCV-behandling är därför långt ifrån självklar. Förekomst av cir-ros har genomgående varit en starkare prediktor för att inte nå SVR12.

För NS5A-klassen finns data avseende genotyp 1-infek-tion i samband med ledipasvir/sofosbuvir-behandling, som ger intressant information i denna fråga. Vid behandlings-start (baseline, BL) detekterades ledipasvir-associerade NS5A-mutationer hos 15 % av patienterna i Harvoni-pro-grammet. Inom ION-2 studien (tidigare behandlade med eller utan cirros), sågs en inte försumbar frekvens av relaps hos de patienter som behandlades i 12 veckor. I Tabell VIII visas relaps-frekvens för icke-cirrotiska patienter som be-handlades i 12 veckor. Intrycket är att närvaron av baseline-mutationer påverkar risken för relaps. Antalet patienter med relaps är lågt, men i denna population (icke-cirrotiker) före-faller tillägg av ribavirin eventuellt minimera risken för relaps i en 12-veckors behandling, i de fall då NS5A-resistens före-ligger vid baseline. Detta förefaller mekanistiskt rimligt. Vid

24 veckors behandling sågs ingen relaps med ribavirin-fri behandling, oavsett baseline-resistens. Cirrotikerna var få och här är motsvarande analys inte av samma intresse.

Tabell VIII. Frekvens relaps per närvaro av baseline NS5A-resistens*, ION-2 (icke-cirrotiker, 12 veckors behandling).

BL NS5A-resistens LDV/SOF andel (%), (N = 86)

LDV/SOF + RBV andel (%), (N = 88)

Ja 4/14 (28,6) 0/12 (0)

Nej 0/72 (0) 0/76 (0)

*Detta gäller ett större antal mutationer (> 2,5-faldigt nedsatt känslighet in vitro), men där i praktiken mutationerna M28, Q30, H58 och Y93 medför påtagligt nedsatt känslighet vid genotyp 1a, och framför allt mutation Y93H vid genotyp 1b.

Liknande data saknas för daklatasvir och genotyp 1-infektion (lågt antal patienter studerade). Här finns istället motsvarande data från ALLY-3 som ger samma bild. Vid denna genotyp var mutation Y93H den enda NS5A-mutationen av relevans för utfall. Den påverkar in vitro-känsligheten för daklatasvir hos genotyp 3-virus påtagligt. Mutationen detekterades vid baseline hos 13 av 147 (9 %) av patienterna (en högre andel än förväntat), varav 7 patienter fick relaps. SVR12 för icke-cirro-tiker med Y93H detekterad vid baseline var 6 av 9 (106 av 108 i frånvaro av Y93H). Utfallet påverkas helt klart, men samti-digt kan man konstatera att daklatasvir av allt att döma har en viss kvarstående aktivitet även i närvaro av Y93H, då sofosbu-vir i 12 veckors monoterapi ej skulle förväntas läka ut geno-typ 3-infektion i denna omfattning.

För simeprevir finns hos genotyp 1a en mutation, Q80K, vars förekomst är påtagligt beroende av geografisk region (mer i USA än i EU). Q80K vid baseline påverkade tydligt utfallet då simeprevir gavs i en interferonbaserad behandling. Hos den begränsade mängd patienter som fick ribavirin-fri behandling med sofosbuvir + simeprevir under 12 veckor i COSMOS-studien sågs också en trend till lägre effekt i pa-tienter med Q80K. Inverkan på effekten av denna regim är dock helt klart lägre än då simeprevir ges med peg-interferon/ribavirin.

Resistensselektion vid icke-kurativ behandling och strategi vid återbehandlingVirologiska fynd (se föregående stycke) och tillgängliga kli-niska data, visar att sofosbuvir kan återanvändas med bevarad effekt i en re-behandling (oavsett genotyp), se European Public Assessment Report (EPAR) för Sovaldi och Harvoni på www.ema.europa.eu.

Vid relaps efter behandling med sofosbuvir + NS5A-hämmare ses NS5A-resistens hos flertalet patienter (hos cirka 80 % i Harvoni-programmet, gällande genotyp 1, och 100 % i ALLY-3-studien, gällande genotyp 3). Sådan resis-tens förefaller kvarstå (utan reversion till vildtyp) på basis av långtidsuppföljningar som gjorts av patienter som erhållit icke-kurativ behandling med daklatasvir (3–5)

Aktuella data talar således för att NS5A-klassen inte kan återanvändas med fullt bevarad effekt. Detta är av särskild



”Aktuella data talar för att NS5A-klassen inte kan åter-användas med fullt bevarad effekt”

betydelse för genotyp 3-infektion, där en optimerad be-handling då är svår att skapa.

Vid icke-kurativ behandling som innefattar HCV-proteas-hämmare utvecklas klassresistens i majoriteten av fallen. Mutationer i 155- respektive 168-genen medför korsresis-tens mellan första generationens hämmare (telaprevir, boce-previr) och de senare godkända (simeprevir respektive pari-taprevir som del i Viekirax). Långtidsuppföljning av resistens har skett hos ett större antal patienter som inte nått SVR under behandling med telaprevir + peg-IFN/ribavirin. Under en uppföljningstid på cirka tre år sågs, i motsats till situationen med NS5A-resistens, i detta fall en reversion från resistent virus till vildtypsvirus hos flertalet patienter (6). Pyrosekvensering med hög känslighet (1 %-nivå) använ-des i studien. Reversion till vildtyp skedde snabbare vid ge-notyp 1b (hos i stort sett alla inom något år) än vid geno-typ 1a (inom 2–3 år hos de flesta men inte alla patienter).

Om nödvändigt kan proteashämmarklassen sannolikt återanvändas med väsentligen bevarad effekt, om reversion av virus till vildtyp skett.

Ur ett resistensperspektiv är terapisvikt med behand-lingsregimen Viekirax/Exviera särskilt ogynnsam då resis-tens mot både proteashämmar- och NS5A-klassen sågs hos i stort sett alla patienter, och utöver det även resistens mot NS5B-klassen (Exviera) hos cirka 50 % av fallen. Observera att den sistnämnda resistensen inte påverkar sofosbuvir (so-fosbuvir och dasabuvir är båda hämmare av NS5B, men med olika verkningsmekanismer och utan korsresistens).

Ribavirin som del av regimenFör den sofosbuvir-fria regimen (Viekirax + Exviera) är det visat att ribavirin ger en tilläggseffekt vid genotyp 1a-infek-tion (minskad relaps-frekvens).

Även vid sofosbuvir-baserad regim finns stöd för en till-läggseffekt av ribavirin vid mycket avancerad leversjukdom. I SOLAR-1 studien inkluderades patienter med geno-typ 1-infektion och avancerad leversjukdom (dekompense-rad cirros, Child Pugh B och C) för behandling med ledi-pasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. Den låga relaps-frekvensen, som inte skiljde sig påtagligt mellan stu-diearmarna, stödjer betydelsen av ribavirin vid en kortare behandling, i ljuset av relaps-frekvensen i ELECTRON-2 där ledipasvir/sofosbuvir gavs i 12 veckor utan ribavirin till patienter med Child Pugh B (7 av 20 patienter fick relaps). Utfall med ledipasvir/sofosbuvir med eller utan tillägg av ribavirin under 12 veckor vid behandling av genotyp 3-in-fektion (ELECTRON-2) talar för en tilläggseffekt även här (relaps-frekvens 0 av 26 med ribavirin jämfört med 9 av 25 utan ribavirin).

Studierna med interferonfria regimer ger en bättre för-ståelse för biverkningsprofilen hos ribavirin. Andelen pa-tienter som avbröt behandling på grund av biverkningar inom fas III-studierna för Harvoni och Viekirax/Exviera var låg och likvärdig, med eller utan tillägg av ribavirin (< 1 %). I ION-studierna (Harvoni) var andelen patienter med biverkningar av grad 3–4 liknande vid behandling utan och med ribavirin (1 % vs 3 %), skillnaden låg i biverkningar av lätt till måttlig grad (grad 1–2). Om man gör en samtidig jämförelse av biverkningar som rapporterades för sofosbuvir

+ ribavirin jämfört med placebo inom Sovaldi-studierna tycks, utöver hemolytisk anemi, även trötthet, insomnings-besvär, irritabilitet, klåda och möjligen milda/måttliga ut-slag, vara kopplat till användning av ribavirin.

I studierna som diskuteras gavs en viktbaserad dos av ri-bavirin (1 000 eller 1 200 mg per dygn, brytpunkt 75 kg) och andelen som sänkte dosen till följd av anemi var 7–10 %. Denna siffra var likartad (11 %) i TURQUOISE-2 (Vieki-rax/Exviera/ribavirin), där bara cirrotiker inkluderades. Dossänkning på grund av biverkan var inte förknippat med lägre utläkningsfrekvens.

I den enda större studie som hittills presenterats för pa-tienter med dekompenserad cirros (SOLAR-1 med ledipas-vir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor), var startdosen av ribavirin 600 mg per dygn, med ökning till normal dos om det tolererades, och sänkning vid behov. Här blev me- diandosen 600 mg och en tredjedel tolererade full dos (1 000 eller 1 200 mg). Även i studier hos levertransplante-rade har lägre startdoser använts och lägre tolerabilitet för ribavirins (monitorerbara) biverkningar har noterats.

Sammanfattningsvis var viktbaserad dosering av ribavirin inte förknippat med några allvarligare biverkningar och dos-sänkning krävdes i < 10 % av fallen hos patienter utan de-kompenserad cirros.

Behandling av patienter med samtidig HIV- och HCV-infektionDe studieresultat som presenterats (genotyp 1-infektion) uppvisar liknande utläkningsfrekvenser som hos monoinfekterade.

HCV-regimens interaktionspotential är av praktisk bety-delse, eftersom många hiv-läkemedel interagerar kraftigt med andra läkemedel, inklusive de som ingår i HCV-regi-merna. För många patienter kan hiv-behandlingen vid behov justeras, till exempel till en integrashämmarbaserad behandling, som kan ges tillsammans med samtliga diskute-rade HCV-regimer. Det är av stor vikt att potentialen för läkemedelsinteraktion övervägs noggrant i god tid inför behandling.

I ION-4 (8) gavs ledipasvir/sofosbuvir under 12 veckor till patienter utan eller med tidigare HCV-behandling. An-delen cirrotiker var cirka 20 %. Alla stod på framgångsrik behandling av hiv-infektionen, där tillåtna hiv-regimer framgår av Tabell IX. Antalet patienter var begränsat, men frekvensen av relaps ter sig något högre med efavirenz-base-rad behandling än med raltegravir, där efavirenz till skillnad från raltegravir (och rilpivirin) medför en minskad expone-ring av ledipasvir (AUC –35 %).



”Vid behov kan proteas-hämmare sannolikt åter- användas med bevarad effekt, om reversion till vildtypsvirus skett”

I ALLY-2 (se Tabell X) gavs sofosbuvir + daklatasvir till pa-tienter med pågående välfungerande hiv-behandling (7). Dosen av daklatasvir (normaldos 60 mg) justerades beroende på hiv-regimen (30 mg vid boostrad proteashämmare, 90 mg vid NNRTI-baserad behandling, rilpivirin undantaget). Förutom genotyp 1 inkluderades även ett mindre antal pa-tienter med genotyp 2, 3 och 4. Cirros förelåg hos 15 % av patienterna.

Tidigare obehandlade patienter (TN) erhöll 8 eller 12 veckors behandling och tidigare behandlade (TE) erhöll 12 veckors behandling. På basis av denna studie kan inte en förkortad behandling (8 veckor) rekommenderas för co-in-fekterade patienter för närvarande, då relaps-frekvensen var klart högre.

Tabell X. SVR12 i ALLY-2.

Genotyp 8 veckor (TN)andel (%)

12 veckor (TN/TE)andel (%)

GT1 31/41 (76) 123/127 (97)

GT2 5/6 13/13

GT3 2/3 10/10

GT4 - 3/3

TN: tidigare obehandlad (treatment naive); TE: tidigare behandlad (treatment experienced).

Preliminära resultat har presenterats från TURQUOISE-1 för behandling av genotyp 1-infekterade patienter, med eller utan tidigare HCV-behandling, där 20 % hade cirros. Vieki-rax + Exviera + ribavirin gavs i 12 eller 24 veckor. Initialt inkluderades patienter med stabil behandling baserad på atazanavir (där ritonavir i Viekirax utnyttjas för boostring) eller raltegravir. Även här sågs utfall som är i paritet med de hos mono-infekterade (SVR > 90 %), med en enda relaps (i den kortare studiearmen). I en senare del studeras patienter med darunavir-baserad behandling (även denna gång med boostring av darunavir via Viekirax). Resultat av denna del av studien har ännu inte presenterats.

Samtidig infektion med flera genotyperPlasmaprodukter för behandling av hemofili, som produce-rades innan screening för HCV var möjligt, och som därmed kunde vara kontaminerade av HCV, tillverkades av plasma från ett mycket stort antal givare. Som en följd av detta är samtidig infektion med fler än en genotyp vanligt hos hemo-filiker med hepatit C-infektion. Samtidig infektion med flera genotyper kan, beroende på vilken analysmetod som an-vänds, föreligga utan att detta diagnostiseras. I en studie sågs blandad genotyp hos 5 % av patienterna med vanlig metodik,

men hos över hälften av patienterna med en känsligare teknik (9).I vilken mån samtidig infektion med flera genotyper är av

relevans vid behandling är oklart. För de interferonfria regi-mer som diskuteras i detta dokument, vilka till varierande del har olika effekt beroende på genotyp, har inte specifika behandlingsstudier genomförts på HCV-infekterade med hemofili. Antalet patienter med hemofili som ingår i registe-ringsstudierna är genomgående mycket lågt.

Innan studier har genomförts kan en behandling som har effekt mot samtliga genotyper vara rimligt att överväga. I praktiken skulle detta innebära behandling med sofosbuvir + NS5A-hämmare + ribavirin.

ReferenserData utgår ifrån de kliniska rapporter som legat till grund för godkännandet av produkterna, om inte annan referens anges.1. Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, et al. All oral treatment for genotype

4 chronic Hepatitis C infection with sofosbuvir and Ledipasvir: Interim results from the NIAID SYNERGY trial. [Abstract 240.] 65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD). November 7–11, 2014. Boston, MA. Available at http://www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_76.htm.

2. Ruane PJ, Ain D, Stryker R, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for the treat-ment of chronic genotype 4 hepatitis C virus infection in patients of Egyptian ancestry. Journal of hepatology. 2015;62(5):1040–6.

3. Wang C, Sun JH, O’Boyle DR, 2nd, et al. Persistence of resistant vari-ants in hepatitis C virus-infected patients treated with the NS5A replica-tion complex inhibitor daclatasvir. Antimicrobial agents and chemo- therapy. 2013;57(5):2054–65.

4. McPhee F, Hernandez D, Yu F, et al. Resistance analysis of hepatitis C virus genotype 1 prior treatment null responders receiving daclatasvir and asunaprevir. Hepatology (Baltimore, Md). 2013;58(3):902–11.

5. Murakami E, Imamura M, Hayes CN, et al. Ultradeep sequencing study of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients treated with daclatasvir, peginterferon, and ribavirin. Antimicrobial agents and che-motherapy. 2014;58(4):2105–12.

6. Dierynck I, Thys K, Bartels D, et al. Post-Treatment Viral Evolution Assessment Using Ultra-Deep Pyrosequencing in Samples from Patients with Hepatitis C Virus Infection: The EXTEND Study. Hepatology (Baltimore, Md). 2013;58:939A–40A.

7. Wyles D, Ruane P, Sulkowski M, et al. Daclatasvir in Combination With Sofosbuvir for HIV/HCV Coinfection: ALLY-2 Study. Abstract 151LB, CROI, February 23–26, 2015. Seattle, WA.

8. Naggie S, Cooper C, Saag M, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks in Patients Coinfected With HCV and HIV-1. Abstract 152 LB, CROI, February 23–26, 2015. Seattle, WA.

9. Parodi C, Culasso A, Aloisi N, et al. Evidence of occult HCV genotypes in haemophilic individuals with unapparent HCV mixed infections. Haemophilia. 2008;14(4):816–22.



Tabell IX. Utfall i ION-4.

TDF + FTC + EFVantal (%), (N = 160)

TDF + FTC + RALantal (%), (N = 146)

TDF + FTC + RPVantal (%), (N = 29)

Alla antal (%), (N = 335)

SVR12 151 (94) 141 (97) 28 (97) 320 (96)

Relaps 8 (5) 2 (1) 0 10 (3)

TDF: tenofovir; FTC: emtricitabin; EFV: efavirenz; RAL: raltegravir; RPV: rilpivirin.

”I vilken mån samtidig infektion med flera genotyper är av relevans vid behandling är oklart”

Kompenserad levercirrosAtt uppnå utläkning av hepatit C-virusinfektionen är mycket angeläget för patienter som utvecklat levercirros, då dessa patienter löper en ökad risk för hepatocellulär cancer (HCC), dekompensation (ascites, varicerblödning, leveren-cefalopati) och leverrelaterad död. Den årliga risken för de-kompensation (Child-Pugh klass B/C) för den obehandlade patienten med kompenserad cirros (Child-Pugh klass A) har i medeltal skattats till 7,5 % (1). Den enskilda patientens riskestimat är avhängigt prognostiska faktorer såsom trombo-cyt- och albuminvärde.

Om utläkning uppnås ses en signifikant reduktion av dessa risker, men med en kvarstående risk för HCC på cirka 1 % per år (2). Därför rekommenderas fortsatt övervakning med ultraljud av lever var sjätte månad hos patienter med levercirros, såväl innan behandling som efter utläkning av hepatit C, enligt internationella riktlinjer (3).

Interferoninnehållande behandlingar medger en relativt låg chans till sustained virologic response (SVR) hos cirroti-ker, även med tillägg av HCV-proteashämmare (4). Vidare är interferonrelaterade biverkningar särskilt frekventa hos dessa patienter. Vinsten med modern interferonfri terapi är således särskilt påtaglig för denna patientgrupp.

I bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepa-tit C-virusinfektion med interferonfria regimer” framgår att utläkningsfrekvenserna med interferonfri behandling hos patienter med cirros i stort är likvärdiga med dem som ses hos icke-cirrotiker, men att risken för relaps tenderar att öka vid behandlingstider kortare än 24 veckor. Lägre utläk-ningsfrekvenser ses framför allt hos behandlingserfarna pa-tienter med genotyp 3-infektion vid kort behandling (12 veckor).

Där framgår också att det är oklart i vilken mån tillägg av ribavirin till en sofosbuvir-baserad regim (sofosbuvir +

NS5A-hämmare eller NS3/4A-proteashämmare) medför en relevant minskad risk för relaps, om 24 veckors behandling ges. Vid 12 veckors behandling medför tillägg av ribavirin däremot en minskad risk för relaps (5).

Konsekvensen av en icke-kurativ behandling till en pa-tient med cirros är allvarlig redan i det korta perspektivet, särskilt om behandlingen selekterat för resistens som medför att en optimal re-behandling saknas (se diskussion om resis-tens i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepa-tit C-virusinfektion med interferonfria regimer”).

Genotyp 3-infektion, den mest svårbehandlade med in-terferonfri behandling, utgör här ett speciellt problem:– I kombination med sofosbuvir, som har pangenotypisk

effekt, är daklatasvir det läkemedel som för närvarande uppvisar den bästa effekten mot genotyp 3-infektion, baserat både på in vitro-data och vid analys av resultaten i ALLY 3- och ELECTRON-2-studierna (6,7). Likväl sågs en hög relaps-frekvens (12 av 32) hos cirrotiska pa-tienter som behandlades med sofosbuvir + daklatasvir (utan tillägg av ribavirin) under 12 veckor (6). Hos samtliga patienter med relaps sågs NS5A-klassresistens, som kvarstår över tid.

– Behandling med kombinationen ledipasvir/sofosbuvir med tillägg av ribavirin i 12 veckor var också associerat med en hög relaps-frekvens vid genotyp 3-infektion; 5 av 22 efter 4 veckors uppföljning i ELECTRON-2-studien (7).

För närvarande saknas det jämförande studier vid olika behandlingsdurationer för genotyp 3-infekterade patienter med cirros som belyser utfallet med sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin (den regim som de facto rekommenderas baserat på sammanlagda data). I vilken mån förlängd behandling (24 veckor) med denna trippelbehandling medför en lägre risk för relaps än samma behandling som ges i 12 veckor är alltså fortfarande oklart, liksom om ribavirin tillför något ytterligare i den mån 24 veckors behandling ges. Två mindre studier har just initierats som jämför utfallet mellan 12 och 16 veckors, respektive 16 och 24 veckors trippelbehandling hos genotyp 3-infekterade patienter med cirros.

Dekompenserad levercirrosPatienter med dekompenserad cirros kan delas upp i två ka-tegorier: 1) dekompenserade patienter som inte är listade för levertransplantation och 2) de som är listade för lever-transplantation.



Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirrosSoo Aleman, Olle Karlström

SammanfattningDet är angeläget att uppnå utläkning av hepatit C-virus-infektionen hos patienter med levercirros eftersom detta minskar risken för allvarliga komplikationer som levercellscancer och leversvikt. Dock behöver särskilda överväganden göras vid behandling av patienter med levercirros för att optimera möjligheterna till fram-gångsrik behandling. I detta bakgrundsdokument dis-kuteras behandling med interferonfria regimer vid le-vercirros. Då det finns skillnader mellan behandling vid kompenserad respektive dekompenserad cirros diskute-ras dessa separat. I detta dokument diskuteras också kliniskt farmakologiska aspekter på användning av läke-medel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virus (HCV), vid dekompenserad lever-cirros.

”Om utläkning uppnås ses en signifikant reduktion av risken för allvarliga cirros-komplikationer”



– För dem som ännu inte är listade för levertransplantation är målet med antiviral behandling att stoppa progression, förbättra leverfunktionen och minska risken för HCC. Förhoppningsvis kan levertransplantation undvikas eller fördröjas om utläkning uppnås.

– För dekompenserade patienter som står på transplanta-tionslista är främsta målet att eradikera infektionen innan transplantationen för att undvika reinfektion av den nya levern, men också att minska risken för HCC under väntetiden och eventuellt förhindra levertransplantation. Det finns fallrapporter och erfarenhet i Sverige av patien-ter som har tagits bort från listan på grund av förbättrad leverfunktion och klinik efter insatt HCV-behandling (8). Om detta endast medför en fördröjning av trans-plantation, vilket i sig är en vinst, eller om de permanent kan undvika en levertransplantation återstår att se.

De begränsade data som finns avseende långtidsutfall för patienter med dekompenserad cirros som uppnådde utläk-ning efter interferonbaserade behandlingar tyder på förbätt-rad leverfunktion och ökad överlevnad efter utläkning även i denna population (9). För de nyligen introducerade interfe-ronfria behandlingarna saknas överlevnadsdata, men förbätt-rade leverfunktionsprover och reversering av dekompensation har setts efter kort uppföljning (10–13). Hos en mindre grupp av dekompenserade patienter fortsätter dock försäm-ringen av leverfunktionen trots eradikering av infektionen, och behovet av levertransplantation kan inte undvikas.

I en studie gavs 48 veckors behandling med sofosbuvir och ribavirin till cirrotiker med portal hypertension, med eller utan dekompensation. Här visade en preliminär analys efter 24 veckor (n = 25) att trombocytantal och albuminnivå ökade signifikant hos de dekompenserade patienterna. Ingen för-ändring av PK-INR sågs under denna uppföljningstid (10).

Data avseende utläkningsfrekvenser i kliniska studier är fortfarande begränsad för patienter med dekompenserad cirros:• I ELECTRON-2 (kombinationen ledipasvir/sofosbuvir

utan tillägg av ribavirin, genotyp 1-infektion) uppnåd-des utläkning hos 65 % (13 av 20) av patienter med Child-Pugh B-cirros efter 12 veckors behandling (11).

• I SOLAR-1 (kombinationen ledipasvir/sofosbuvir med tillägg av ribavirin, genotyp 1-infektion) uppnåddes ut-läkning hos Child-Pugh B-patienter i en frekvens av 87 % (26 av 30) och 89 % (24 av 27) efter 12 respektive 24 veckors behandling. Ingen relevant skillnad sågs alltså vid förlängning till 24 veckors behandling. Mot-svarande siffror för Child-Pugh C-patienterna var 86 % (19 av 22) efter 12 veckors behandling respektive 90 % (18 av 20) efter 24 veckors behandling (14).

• I ALLY 1-studien, där genotyp 1-infekterade patienter med Child-Pugh A–C behandlades med daklatasvir + sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor, läkte 92 % (22 av 24) med Child-Pugh B och 50 % (5 av 10) med Child-Pugh C (15).

Läkemedlen och den dekompenserade patientenI situationen med dekompensation ses potentiellt kliniskt relevanta förändringar av läkemedelsexponering i vissa fall:• För sofosbuvir respektive NS5A-hämmarna ses inga för-

ändringar som bedöms vara kliniskt relevanta (16–18).• För simeprevir ökar exponeringen signifikant hos pa-

tienter med Child-Pugh C-cirros. Vidare medför sime-previr en risk för tillfällig bilirubinstegring redan vid kompenserad cirros, vilket torde kunna vara mer uttalat vid dekompenserad cirros. Detta kan medföra differen-tialdiagnostiska problem hos den svårt leversjuka pa-tienten, då bilirubinnivån ingår vid bedömning av le-verfunktionen. En rapport av misstänkt läkemedels- reaktion hos två patienter med Child-Pugh B-cirros (bi-lirubinstegring och ökad dekompensation) har publice-rats (19), men med tanke på naturalförloppet är det svårt att dra några säkra slutsatser från sådana fallrapporter.

• Paritaprevir (som ingår som en av tre substanser i Vieki-rax) medför en risk för transaminasstegringar och bili-rubinstegring, som är exponeringsberoende. Dessa en-zymstegringar har inte bedömts vara tecken på svårare leverskada, men innebär på samma sätt ett differential-diagnostiskt problem. Vid Child-Pugh C-cirros, där koncentrationerna av paritaprevir dessutom ökar påtag-ligt, bör behandling med Viekirax dock undvikas. Om detta är ett kliniskt signifikant problem för Child-Pugh B-patienter är oklart (20).

• Ribavirin, som för närvarande är en rekommenderad del i behandlingen för samtliga interferonfria regimer i denna population, har i studierna getts i sänkt dosering från start, eller i normaldosering (se avsnitt om ribavirin som del av behandlingsregimen i bakgrundsdokumen-

”Målet är att eradikera infektionen innan transplantationen”


tet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”) (10,12). I SOLAR-1-stu-dien gavs 600 mg som startdos, som ökades till vanlig viktbaserad dosering om så var möjligt, eller sänktes vid behov. Medianpatienten låg kvar på 600 mg, och unge-fär en fjärdedel kunde höja dosen. Övriga krävde sänkt dosering. Varken inom SOLAR-1 eller andra studier har sänkt dos av ribavirin varit associerad till ökad risk för relaps.

Referenser1. Dienstag JL, Ghany MG, Morgan TR, et al. A prospective study of the

rate of progression in compensated, histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology 2011;54:396–405.

2. Aleman S, Rahbin N, Weiland O, et al. A risk for hepatocellular carci-noma persists long-term after sustained virologic response in patients with hepatitis C-associated liver cirrhosis. Clin Infect Dis 2013;57:230–6.

3. European Association For The Study Of The Liver; European Orga-nisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;56(4):908–43.

4. Boccaccio V, Bruno S. Management of HCV patients with cirrhosis with direct acting antivirals. Liver Int 2014;34 Suppl 1:38–45.

5. Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, et al. An integrated safety and efficacy analysis of > 500 patients with compensated cirrhosis treated with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin [Presentation 82]. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The Liver Meeting; November 7–11, 2014; Boston, MA; oral LB-6.

6. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology 2015;61:1127–35.

7. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy of LDV/SOF regi-mens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The Liver Meeting; November 7–11 2014; Boston; LB-11.

8. Ruiz I, Feray C, Pawlotsky JM, et al. Patient with decompensated he-patitis C virus-related cirrhosis delisted for liver transplantation after successful sofosbuvir-based treatment. Liver Transpl 2015;21:408–9.

9. Iacobellis A, Perri F, Valvano MR, et al. Long-term outcome after antiviral therapy of patients with hepatitis C virus infection and de-compensated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:249–53.

10. Afdahl N, Everson G, Calleja JL, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and without decompensation: early virologic response and safety. Program and abstracts of the 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 9–13, 2014; London, England; abstract O68.

11. Gane E, Hyland RH, An D, et al. Sofosbuvir/ledipasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult to treat populations inclu-ding geneotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. Pro-gram and abstracts of the 49th Annual Meeting of the European As-sociation for the Study of the Liver; April 9–13, 2014; London, Eng-land; abstract O6.

12. Manns M, Forns X, Samuel D, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with riba-virin is safe and efficacious in decompensated and post-liver transplan-tation patients with HCV infection: preliminary results of the SOLAR-2 trial. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria; oral G02.

13. Reddy KR, Lim JK, Kuo A, et al. All oral HCV therapy is safe and ef-fective in patients with decompensated cirrhosis: report from HCV-TARGET. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria; abstract O007.

14. Flamm S, Everson G, Charlton M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: Preliminary results of a prospective, multicenter study. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The Liver Meeting; November 7–11 2014; Boston; abstract 239.

15. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV with advanced cirrhosis or posttrans-plant recurrence: phase 3 ALLY-1 study. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria; L08.

16. Summary of Product Characteristics (SmPC) for Sovaldi. European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/docu-ment_library/EPAR_-_Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf. 2014.

17. Bifano M, Sevinsky H, Persson A, et al. Single-dose pharmacokinetics of daclatasvir (DCV; BMS-790052) in subjects with hepatic impair-ment compared with healthy subjects. Program and abstracts of the 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 6–9, 2011; San Francisco; abst-ract 1362.

18. German P, Mathias A, Yang J, et al. The pharmacokinetics of ledipas-vir, an HCV specific NS5A inhibitor in HCV-uninfected subjects with moderate and severe hepatic impairment (abstract). Hepatol 2013;58:3(suppl).

19. Stine JG, Intagliata N, Shah NL, et al. Hepatic decompensation likely attributable to simeprevir in patients with advanced cirrhosis. Dig Dis Sci 2014 Nov 6. [Epub ahead of print]

20. Khatri A, Gaultier I, Menon R, et al. Pharmacokinetics and safety of co-administered ABT-450 plus ritonavir (ABT 450/r), ABT-267 and ABT-333 as single dose in subjects with normal hepatic function and in subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment. Pro-gram and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American As-sociation for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 9–13, 2012; Boston; abstract 758.






Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantationMaria Castedal, Ola Weiland

Behandling av kronisk hepatit C- virusinfektion före levertransplantationRedan 2013 redovisades preliminära behandlingsresultat från en numera publicerad studie där sofosbuvir gavs kombi-nerat med ribavirin i upp till 48 veckor före transplantationen (5). I denna studie gavs inte någon behandling efter transplantationen. De 61 patienterna som ingick i studien var uppsatta på väntelista för transplantation på grund av hepatocellulär cancer (HCC) och behandlades fram till trans-plantationen. Av de 43 patienter som uppnådde HCV-RNA under detektionsnivån vid transplantationstillfället läkte 30 patienter (70 %) ut infektionen, återfall sågs hos tio patienter (23 %) och tre patienter avled i annan komplikation. Det ska särskilt poängteras att av de patienter som varit HCV-RNA-negativa i minst fyra veckor innan transplantationen fick endast 1 av 25 (4 %) återfall. Detta utgör en radikal förbätt-ring jämfört med tidigare, då flertalet patienter var HCV-RNA-positiva vid transplantationen, med infektion av trans-plantatet som följd (6,7).

Patienter med HCV-orsakad cirros som står på transplan-tationsväntelista kan grovt indelas i två grupper. Den ena gruppen utgörs av patienter som har kompenserad cirros och ska levertransplanteras på grund av upptäckt av hepatocel-lulär cancer (HCC). Dessa patienter behandlas i princip med samma regimer som övriga cirrospatienter, på basis av geno-typ. Den andra gruppen utgörs av patienter med dekompen-serad cirros, där leverskadan i sig kräver en transplantation, och där vissa behandlingsalternativ ses som mindre lämpliga (simeprevir respektive kombinationen paritaprevir/ritona-vir/ombitasvir), av säkerhetsskäl som diskuteras i bak-grundsdokumentet ”Behandling och uppföljning av hepa-tit C vid levercirros”.

Utöver bristande säkerhetsdokumentation med främst pro-teashämmarbehandling hos patienter med Child-Pugh C-cirros, är farmakokinetisk läkemedelsinteraktion med de immunhämmande läkemedel som ges efter transplantation en viktig aspekt att beakta. Detta gäller om HCV-behand-lingen som patienten har före transplantationen inte hinner avslutas innan operationen utförs, utan måste fortsätta efter transplantationen.- Viekirax (paritaprevir/ritonavir/ombitasvir) intar här en

särställning genom en uttalad farmakokinetisk interak-tion med de immunhämmare (takrolimus, ciklosporin) som ges efter transplantationen. Denna kombination blir därför betydligt mer svårstyrd och ses därför som ett andrahandsalternativ.

- Vid kombination av simeprevir och ciklosporin ses en 5-faldigt ökad koncentration av simeprevir och denna kombination ska därför inte användas.

Av detta följer att sofosbuvir i kombination med NS5A-hämmare, med eller utan tillägg av ribavirin, eller sofosbuvir kombinerat med simeprevir (om ciklosporin inte planeras ingå i den immunsuppressiva behandlingen postoperativt), kan ses som de mest lämpade regimerna för patienter infek-terade med HCV-genotyp 1 och 4 och som är aktuella för transplantation. För patienter med genotyp 2 och 3 blir re-kommendationen densamma som för andra patienter med cirros.

Behandlingsbeslut i den perioperativa perioden för patienter med pågående HCV-behandlingGenerellt kan sägas att om man uppnått ≥ 4 veckors HCV-RNA-negativitet före transplantationstillfället så behövs inte fortsatt behandling efter transplantationen, även om den fulla behandlingslängden inte hunnit uppnås (5).

Om < 4 veckors HCV-RNA-negativitet förelegat eller om HCV-RNA-negativitet inte uppnåtts före transplantationen, måste behandlingen återupptas så snart det är möjligt efter transplantationen. Innan klara regler finns för denna situa-tion bör behandlingen efter transplantationen omfatta 8–12 veckor beroende på utfallet av HCV-RNA-kvantifieringen vid operationen.

SammanfattningÅterfall av kronisk hepatit C-virusinfektion (HCV-in-fektion) efter levertransplantation kan förhindras om antiviral behandling given före transplantationen leder till utläkning (sustained virologic response, SVR). Eradi-kering av HCV-infektion hos patienter med levercirros på väntelista för transplantation var med tidigare inter-feronbaserad kombinationsbehandling svår att uppnå på grund av en hög frekvens av biverkningar, framför allt cytopenier, livshotande infektioner och ytterligare dekompensation (1–3). Tillkomsten av nya direktver-kande antiviraler (direct acting antivirals, DAA) har förbättrat behandlingssituationen dramatiskt i och med att fler patienter med avancerad leversjukdom kan er-bjudas behandling och behandlingsresultaten med DAA-kombinationer är bättre än tidigare interferonba-serade behandlingsregimer (4).

”Tillkomsten av nya direktverkande antiviraler har förbättrat behandlings-situationen”



Behandling av kronisk hepatit C- virusinfektion efter levertransplantationFibrosprogressen vid kronisk HCV-infektion är betydligt snabbare hos transplanterade patienter, till följd av den immundämpande behandlingen, jämfört med hos icke-transplanterade. Levertransplanterade patienter löper även risk att utveckla fibroserande kolestatisk hepatit (FCH), ett tillstånd med hög mortalitet utan effektiv HCV-behandling. Innan introduktionen av de biverkningsfattiga interferon-fria behandlingsregimerna var 5-årsöverlevnaden efter transplantation därför relativt låg, cirka 65 % (8–10). Denna siffra kan antas förbättras markant efter introduktionen av de nya antivirala behandlingarna (4).

Behandling av HCV-återfall efter levertransplantation har tidigare getts när en protokollbiopsi utförd 6–12 månader efter transplantationen visat aktiv inflammation och fibros-stadium ≥ 1, alternativt då tidiga svåra återfall utvecklats, ofta i form av FCH (11). Idag då väsentligen biverkningsfria behandlingsregimer finns tillgängliga är samtliga organ-transplanterade patienter prioriterade för behandling, oav-sett fibrosstadium (4).

Precis efter transplantationen ses relativt ofta en påtagligt nedsatt njurfunktion som vanligen förbättras efterhand. Av de skäl som nämnts ovan ses sofosbuvir-baserade regimer som förstahandsalternativ för flertalet av transplanterade patienter. Säkerheten för sofosbuvir vid påtagligt nedsatt njurfunktion är dock inte klarlagd. Det finns därför skäl att invänta ett läge där patienten är stabil och njurfunktionen

återhämtat sig (se även avsnittet om njurfunktion i behand-lingsrekommendationen).

I den första större studien där sofosbuvir och ribavirin gavs till patienter med återfall av hepatit C efter lever-transplantation, gavs sofosbuvir 400 mg dagligen i kombi-nation med ribavirin. Startdosen av ribavirin var 400 mg dagligen och dosen ökades beroende på tolerans (12). Denna behandling ledde till utläkning hos 27 av 35 patien-ter (77 %).

Flera nya studier har presenterats i samband med interna-tionella kongresser om leversjukdomar (AASLD och EASL), som visar att de nya regimerna (sofosbuvir + simeprevir, so-fosbuvir + daklatasvir, kombinationen sofosbuvir/ledipas-vir, alla med eller utan tillägg av ribavirin) kan användas för att behandla återfall av HCV-infektion efter levertransplan-tation (13–16). Även kombinationen paritaprevir/ritonavir/ombitasvir och dasabuvir har använts, men med hänsyn taget till läkemedelsinteraktioner är detta ett mer komplicerat alter-nativ (17).

Sammanfattningsvis uppvisar preliminära resultat för patienter som behandlats efter levertransplantation utläk-ningsfrekvenser som är i paritet med resultaten för icke-transplanterade, med mer än 90 % SVR hos patienter som ännu inte utvecklat avancerad cirros, se Tabell I. Hos patien-ter med Child-Pugh B- och särskilt Child-Pugh C-cirros har svaret varit sämre (12–19).

Utöver dessa studier finns ett flertal ännu inte publicerade interimsrapporter från större grupper av behandlade patien-ter. I en studie av compassionate use-programmet (CUP) för sofosbuvir och daklatasvir, där behandling gavs i 24 veckor med eller utan ribavirin till 281 patienter, visar Weizel, et al. att goda resultat uppnåddes också hos 72 levertransplante-rade patienter, majoriteten med avancerad cirros. I hela ma-terialet uppnådde 93 % negativt HCV-RNA vid test efter 12 veckors behandling (20). I en annan omfattande studie (> 600 patienter) som även inkluderade levertransplanterade, visades att kombinationen sofosbuvir/ledipasvir med tillägg

Tabell I. Publicerade studier över utfallet vid behandling av HCV-återfall efter levertransplantation.

DAA-regim Studie Patientgrupp Duration (veckor)

Antal(N)

Genotyp ETR SVR4 SVR12

3D + RBV Kwo, et al. (17) Coral-1

Naiva, erfarna12 mån post-LTx,ingen cirros

24 34 1a 85 %1b 15 %*

34 (100 %) 33 (97 %) 33 (97 %)

SOF + RBV Charlton, et al. (12)

Naiva, erfarna varav Child-Pugh A- cirros 40 %

24 40 1–4; 1a 35 % 38 (100 %) 29 (93 %) 28 (70 %)

SOF + RBV Forns, et al. (18)

(CUP)

FCH (tidig) eller cirros* (sen)

24–48 5252

1–4; 1a 35 % 38 (79 %)38 (81 %)

38 (79 %)24 (52 %)

35 (73 %)19 (43 %)

SOF + SMV Pungpa-pong, et al. (19)

Naiva, erfarna varav FCH 11 %

12 109 1a 62 %1b 38 %**

99 (98 %) 83 (92 %) 60 (91 %)

DAA = direktverkande antiviraler; 3D = paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir; RBV = ribavirin; SOF = sofosbuvir; SMV = simeprevir; LTx = lever-transplantation; FCH = fibroserande kolestatisk hepatit; ETR = end of treatment response; SVR4 = sustained viral response vecka 4; SVR12 = sustained viral response vecka 12; CUP = Compassionate Use Programme.* presumtivt.** under förutsättning att inga med genotyp 4 eller blandformer fanns i denna grupp.

”Fibrosprogressen vid kronisk infektion är betydligt snabbare hos transplanterade”



av ribavirin är säkert att ge till denna patientkategori (21). Här gavs ribavirin i en låg startdos, 600 mg. I en mindre studie visades att 12 patienter med fibroserande kolestatisk hepatit (FCH), effektivt kunde behandlas med sofosbuvir/ledipasvir givet i 12 eller 24 veckor med ribavirin (22). Alla åtta patienter med fyra veckors uppföljning efter avslutad behandling var virusfria (SVR4). I en fransk studie redovisa-des utfall av behandling med sofosbuvir + daklatasvir med eller utan ribavirin, respektive med sofosbuvir + ribavirin hos 35 patienter med svåra HCV-recidiv efter levertransplanta-tion. Alla som nått till behandlingsvecka 24 var HCV-RNA-negativa (23). En klinisk studie där sofosbuvir gavs tillsam-mans med simeprevir i 12–24 veckor till 40 patienter efter levertransplantation har redovisats av Te, et al. (24). Avance-rad ärrbildning eller cirros förelåg hos 15 av 40 (37 %) patien-ter. Alla 22 patienter som nått behandlingsvecka 12 var HCV-RNA-negativa (24).

Sammantaget visar ett stort antal studier och rapporter att det är säkert att behandla patienter efter levertransplanta-tion med de nya interferonfria regimerna, som alla medför förbättring av leverskadan redan under behandlingen. Alla redovisade kombinationer leder till höga SVR-tal, vilket utgör en fantastisk förbättring för denna patientgrupp, som nu äntligen har fått bra behandlingsalternativ.

Referenser1. Everson GT, Trotter J, Forman L, et al. Treatment of advanced hepati-

tis C with a low accelerating dosage regimen of antiviral therapy. He-patology. 2005;42(2):255–62.

2. Berenguer M. Systematic review of the treatment of established recur-rent hepatitis C with pegylated interferon in combination with ribavi-rin. Journal of hepatology. 2008;49:274–87.

3. Hezode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) - NCT01514890. Journal of hepatology. 2013;59(3):434–41.

4. Price JC, Terrault NA. Treatment of hepatitis C in liver transplant pa-tients: Interferon out, direct antiviral combos in. Liver Transplanta-tion. 2015;221:423–34.

5. Curry M, Forns X, Chung R, et al. Sofosbuvir and Ribavirin prevent Recurrence of HCV Infection after Liver Transplantation: an open label study. Gastroenterology. 2015;148:100–7.

6. Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, et al. The association between hepa-titis C infection and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology. 2002;122:889–96.

7. Terrault NA, Berenguer M. Treating hepatitis C infection in liver transplant recipients. Liver Transpl. 2006;12:1192–204.

8. Adam R, Karam V, Delvart V, et al. Evolution of indications and results of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver Transplant Registry (ELTR). Journal of hepatology. 2012;57:675–88.

9. Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med. 1996;334:815–20.

10. Melum E, Friman S, Bjøro K, et al. Hepatitis C impairs survival follow-ing liver transplantation irrespective of concomitant hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology. 2007;47:777–83.

11. Fontana RJ, Hughes EA, Bifano M, et al. Sofosbuvir and daclatasvir combination therapy in a liver transplant recipient with severe recur-rent cholestatic hepatitis C. American Journal of Transplantation. 2013;13:1601–5.

12. Charlton M, Gane E, Manns MP, et al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Gastroenterology. 2015;148:100–7.

13. O’Dell H, Raiford DS, Scanga A, et al. Combination Sofosbuvir and Simeprevir is Very Effective and Well Tolerated for the Treatment of Recurrent Hepatitis C after Liver Transplant. Hepatology. 2014;60:LB-8, AASLD.

14. Brown RS, Reddy K, O´Leary JG, et al. Safety and efficacy of new DAA-based therapy for hepatitis C post-transplant: interval results from the HCV-TARGET longitudinal, observational study. Hepato-logy. 2014;60:LB-4, AASLD.

15. Andreone P, Vukotic R, Fagiuoli S, et al. Sofosbuvir for the treatment of severe HCV recurrence after liver transplantation: interim results of the AISF-SOFOLT. Italian compassionate use program. Hepatology. 2014;60:LB-9, AASLD.

16. Reddy KR, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of HCV in patients with post-transplant recurrence: preliminary results of a prospective, multicenter study. Hepatology. 2014;60:200A, AASLD.

17. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regi-men for HCV after liver transplantation. New Engl J Med. 2014;371:2375–82.

18. Forns X, Charlton M, Denning J, et al. Sofosbuvir Compassionate Use Program for Patients with Severe Recurrent Hepatitis C Following Liver Transplantation. Hepatology. 2014, Dec 29. doi: 10.1002/hep.27681 [epub ahead of print].

19. Pungpapong S, Aqel B, Leise M, et al. Multicenter experience using simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 after liver transplant. Hepatology. 2015. doi:10.1002/hep.27770 [epub ahead of print].

20. Weizel TM, Herzer K, Ferenci P, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin for the treatment of HCV in patients with severe liver disease: interim results of a multicenter compassionate use pro-gram. Journal of Hepatology. 2015;62:A619–20 abstract P0772.

21. Samuel D, Manns M, Forns X, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with riba-virin is safe in > 600 decompensated and post liver transplantation pa-tient with HCV infection: an intergrated safety analysis of the Solar 1 and 2 trials. Journal of Hepatology. 2015;62:A620 abstract P0774.

22. Forns X, Mutimer D, Manns M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with riba-virin for the treatment of fibrosing cholestatic hepatitis after liver transplantation. Journal of Hepatology. 2015;62:A621 abstract P0779.

23. Dumortier J, Botta-Fridlund D, Coilly A, et al. Treatment of severe HCV-recurrence after liver transplantation using sofosbuvir-based re-gimens: the ANRS C023 Culpit study. Journal of Hepatology. 2015;62:S247 abstract O109.

24. Te H, Ahn J, Schiano T, et al. Simeprevir + sofosbuvir combination therapy for recurrent genotype 1 hepatitis C in liver transplant reci-pients: a real-life multicenter experience. Journal of Hepatology. 2015;62:S248 abstract =00110.


Sovaldi (sofosbuvir)Sofosbuvir är en nukleotidanalog som metaboliseras intra-cellulärt till det farmakologiskt aktiva uridinanalogtrifosfa-tet, vilket hämmar hepatit C-virusets RNA-polymeras. Po-lymeraset kodas av NS5B-genen och sofosbuvir kan således benämnas en nukleotidanalog NS5B-hämmare.

Sofosbuvir har pangenotypisk effekt (effekt mot alla ge-notyper). Detta har visats i replikonsystem in vitro för geno-typerna 1–6 (EC50-värden 10–100 nM) och i kliniska stu-dier för genotyperna 1–4, samt för ett litet antal patienter med genotyperna 5–6.

I studieprogrammet som låg till grund för godkännande gavs sofosbuvir tillsammans med ribavirin med eller utan tillägg av peg-interferon (peg-IFN), men inte tillsammans med någon annan direktverkande antiviral.

Genotyp 1Hög utläkningsfrekvens (cirka 90 %) har visats hos tidigare obehandlade patienter, som behandlades med sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin under 12 veckor. Andelen cirrotiker var begränsad och för dem var svarsfrekvensen lägre (cirka 80 %). Effekten av sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin har inte studerats hos patienter med tidigare non-respons på interfe-ronbaserad behandling.

Sofosbuvir + ribavirin (utan peg-IFN) givet i 12 eller 24 veckor botade cirka 50 % av tidigare obehandlade patienter, medan endast 1 av 10 tidigare null-responders botades med den behandlingen.

Genotyp 2 och 3I utvecklingsprogrammet låg fokus på interferonfri behand-ling för dessa genotyper, i form av sofosbuvir + ribavirin med olika behandlingstid (12–24 veckor).

Vid genotyp 2 ses hög utläkning (> 90 %) med sådan be-handling given i 12 veckor, även hos cirrotiker.

Vid genotyp 3 nås hög utläkning med 24 veckors behand-ling hos patienter som saknar negativa prediktiva faktorer (cirros, tidigare non-respons), men inte en optimal effekt när sådana faktorer föreligger. I BOSON-studien, som nyli-gen presenterats, jämfördes sofosbuvir + ribavirin givet i 16 eller 24 veckor med sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin (trip-pelbehandling) givet i 12 veckor (N = 592, 1:1:1). En ansen-lig andel av patienterna hade cirros (37 %), och cirka 50 % var tidigare behandlade. Trippelbehandling i 12 veckor gav en cirka 10 % högre utläkningsfrekvens än sofosbuvir + ribavi-rin givet i 24 veckor, för alla subgrupper. SVR12 var för icke-cirrotiker 95 % jämfört 87 %, för cirrotiker 88 % (44 av 56) jämfört 79 % (51 av 58), och för de mest svårbehandlade patienterna, behandlingserfarna cirrotiker, 86 % (30 av 35) jämfört 77 % (26 av 34). Andelen patienter som behandlades med trippelbehandling och som inte fullföljde studien var låg (3 %), trots att interferon var del i regimen (1).

Genotyp 4, 5 och 6I utvecklingsprogrammet studerades sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin givet i 12 veckor hos tidigare obehandlade pa-tienter med genotyp 4 och en handfull patienter med geno-typ 5 eller 6. Utläkningsfrekvensen var > 90 %.

Senare har andra grupper visat goda resultat med sofos-buvir + ribavirin (utan peg-IFN) för genotyp 4, med en hög utläkning även hos patienter med tidigare non-respons på peg-IFN + ribavirin (se Tabell VII i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med inter-feronfria regimer”).

Säkerhet Vid godkännandet bedömdes säkerheten på basis av cirka 1 300 patienter som fått sofosbuvir + ribavirin under 12–24 veckor, inklusive en jämförelse mot placebo (N = 71) under 12 veckor, och utöver detta cirka 450 patienter som fått so-fosbuvir + peg-IFN + ribavirin i 12 veckor. Andelen patienter som avbröt behandlingen med sofosbuvir + ribavirin på grund av biverkningar var mycket låg, cirka 1 %. Bedömningen av den egentliga biverkningsprofilen för sofosbuvir inom Sovaldi-programmet försvåras av närvaron av ribavirin. På basis av studierna med kombinationen av ledipasvir/sofos-buvir (nedan) kan man summera att biverkningsprofilen är gynnsam och inte skiljer sig påtagligt från den som ses med placebo. Blodkemi, inklusive leverprover och kreatinin, på-verkas inte.



Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektionOlle Karlström

SammanfattningI detta dokument redovisas sammanfattningar för de läkemedel som vid detta dokuments färdigställande (juni 2015) finns tillgängliga för interferonfri behand-ling av kronisk hepatit C-virusinfektion (HCV-infek-tion). Denna sammanställning baseras på den dokumen-tation som legat till grund för beslut om godkännande av de nedan listade läkemedlen. Detta dokument ska ses som ett komplement till bakgrundsdokumentet ”Be-handling av kronisk hepatit C-virusinfektion med inter-feronfria regimer”, där resultat från studier av interfe-ronfria behandlingsregimer redovisas detaljerat.

”Sofosbuvirs aktiva meta-bolit hämmar hepatit C-virusets RNA-polymeras”

Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir)Ledipasvir, en NS5A-hämmare, ingår endast i fast kombina-tion med sofosbuvir.

Genotyp 1Ledipasvir uppvisar hög antiviral potens mot genotyp 1 (EC50 < 0,05 nM) och effektstudierna gäller framför allt denna genotyp. För icke-cirrotiker sågs en utläkningsfrek-vens på > 95 % med 12 veckors behandling. Vid ytterligare förkortad behandling (8 veckor hos tidigare obehandlade icke-cirrotiker) sågs en något högre relaps-frekvens. Hos pa-tienter med fördelaktiga faktorer för utläkning (lägre virus-mängd, IL-28 CC) var dock relaps-frekvensen likvärdigt låg med den kortare behandlingen.

Behandling i 24 veckor har primärt rekommenderats för cirrotiker på basis av begränsad mängd fas III-data (ION 1 + 2). Efter godkännandet har data för SVR12 (sustained virolo-gic response vecka 12) även presenterats för svårt sjuka patien-ter med dekompenserad cirros (SOLAR-1), som behandlades med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. En hög utläkning sågs med båda durationerna (> 90 %), utan en signifikant skillnad i frekvens av relaps mellan behandlingsar-marna. SOLAR-1 stödjer således att 12-veckorsbehandling som, med tillägg av ribavirin, erbjuder en effektiv behandling för patienter med avancerad cirros.

Genotyp 2 och 3Naturliga NS5A-polymorfismer (till exempel M31), som är frekvent förekommande hos genotyp 2-virus, medför en klart nedsatt in vitro-effekt av ledipasvir (> 500 nM). I brist på klinisk data ses inte ledipasvir/sofosbuvir som ett lämpligt val vid genotyp 2.

Partiell effekt ses mot genotyp 3 in vitro (EC50 170 nM) och här finns kliniskt stöd för att ledipasvir medför en till-läggseffekt vid denna genotyp. Utfallet med ledipasvir/so-fosbuvir + ribavirin givet i 12 veckor i ELECTRON-2 studien (SVR12 hos 26 av 26 tidigare obehandlade patienter) jäm-fört med den förväntade effekten av sofosbuvir + ribavirin utan ledipasvir givet i 12 veckor, kan inte tolkas på annat sätt. Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor bedöm-des vid godkännandet av Harvoni därför som ett alternativ att överväga för svårbehandlade patienter med genotyp 3- infektion, där sofosbuvir + ribavirin inte ger en optimal ef-fekt. Stödet för denna trippelbehandling som en 12-veckors-behandling vid genotyp 3-infektion är begränsat till utfall i små studier, och det finns inte stöd för behandling med ledi-pasvir/sofosbuvir utan ribavirin vid genotyp 3.

Genotyp 4 och 6Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 4 in vitro (EC50 cirka 0,5 nM mot genotyp 4a) och en mindre studie, som inkluderade tidigare behandlade och en viss andel cirrotiker har visat mycket hög utläkning (24 av 25) med ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12 veckor.

God effekt har även rapporterats med ledipasvir/sofosbu-vir (utan ribavirin) givet i 12 veckor till patienter med geno-typ 6; av 25 behandlade var 24 virusfria vid fyra veckors

uppföljning (SVR4) (2). Vilken undergrupp av genotyp 6 som behandlades framgår inte av rapporten; genotyp 6 innefattar många undergrupper, och in vitro-effekt mot ge-notyp 6e var begränsad (EC50 250 nM).

Säkerhet Fas III-studierna omfattade cirka 2 000 patienter som be-handlats med Harvoni med eller utan tillägg av ribavirin i 8–24 veckor. Biverkningsprofilen är gynnsam och andelen patienter som slutade på grund av biverkningar i studierna var cirka 1 %. I SIRIUS-studien undersöktes biverknings-profilen för ledipasvir/sofosbuvir blindat mot den för placebo (N = 155; 1:1). Andelen som rapporterade biverkningar var tämligen identisk i båda grupperna (84 % jämfört med 83 %). Trötthet (17 % jämfört med 4 %) och huvudvärk (35 % jäm-fört med 21 %) var vanligare vid behandling med ledipasvir/sofosbuvir. Påverkan på blodkemi, inklusive leverprover och kreatinin, har inte setts i studierna.

Daklinza (daklatasvir)Vid utvecklingen av daklatasvir, en NS5A-hämmare, fanns endast under en kortvarig period tillgång till sofosbuvir (studie AI444040, utfall summerat i Tabell I i bakgrundsdo-kumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”). Det omfattande utvecklings-programmet gällde därför till helt dominerande del kombi-nationen med peg-IFN + ribavirin för patienter med geno-typ 1- och 4-infektion, och i viss mån daklatasvir i kombination med asunaprevir (en HCV-proteashämmare som inte bedömts av Europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA). Godkännandet av daklatasvir, inklusive indikationen utan interferon, baserade sig därför på omfattande säkerhets-data från kombinationen med peg-IFN + ribavirin, samt ef-fektdata som även inkluderade de begränsade men högst övertygande data som sågs i studie AI444040. Nyligen har även utfallet med daklatasvir + sofosbuvir presenterats för en större studie avseende genotyp 3-infektion (ALLY-3).

In vitro ses likvärdigt hög aktivitet (EC50 cirka ≤ 0,005 nM) för genotyperna 1, 4, 5 och 6a, en något lägre effekt mot genotyp 3 (0,25 nM) och vid genotyp 2 beroende på förekomst av naturligt förekommande mutationer (vild-typ 0,005–0,001 och med L31M ökat till 4–13 nM).

Genotyp 1I studier med peg-IFN + ribavirin gav daklatasvir en till-läggseffekt jämfört med placebo på cirka 20–40 %, beroende på vilken typ av patienter (det vill säga tidigare behandling, cirrosstatus) och genotyper (1b > 1a) som studerades. För svårbehandlade patienter var frekvensen botade fortfarande



”NS5A-hämmaren ledipasvir ingår endast i fast kombination med sofosbuvir”


låg och resultaten är idag av mindre intresse, med tanke på utfallet tillsammans med sofosbuvir, där 99 % av patienterna nådde SVR.

Genotyp 2 och 3Kliniska studier av relevans för daklatasvir som del av be-handling av genotyp 2-infektion saknas.

I ALLY-3-studien, som specifikt studerat genotyp 3-pa-tienter, gavs 12 veckors behandling med sofosbuvir + dakla-tasvir utan ribavirin till alla patienter, med en utläknings-frekvens på cirka 95 % för patienter utan cirros och drygt 60 % för patienter med cirros. Vid en närmare granskning av utfallet av ALLY-3 förefaller risken för relaps öka redan vid mer avancerad fibros, som fortfarande inte klassas som cirros (F4); en relaps-frekvens på cirka 20 % sågs hos patienter med fibrosgrad F3 vid en preliminär granskning. Detta talar för att tillägg av ribavirin bör övervägas till alla patienter med fibrosgrad > F2, och där behandlingslängden, i brist på konklusiva data, tills vidare bör vara 24 veckor hos patienter med cirros.

Genotyp 4, 5 och 6I kombination med peg-IFN + ribavirin (24 veckor) gav tillägg av daklatasvir (12–24 veckor beroende på initialt svar) en påtagligt ökad utläkningsfrekvens jämfört med placebo, cirka 80 % SVR12 jämfört med drygt 40 %. Dessa data i kombination med effekt in vitro (likvärdig med den som ses för genotyp 1) ger stöd för att genotyp 4-infektion kan behandlas på samma sätt som genotyp 1-infektion med kombinationen sofosbuvir + daklatasvir. Inga kliniska data finns att tillgå för genotyp 5 och 6.

SäkerhetSäkerhetsvärderingen av daklatasvir baserades på cirka 1 000 patienter som behandlats med dosen 60 mg inom fas II och III; drygt 200 som behandlats med daklatasvir + sofosbuvir med eller utan ribavirin, cirka 500 som behand-lats med daklatasvir + peg-IFN + ribavirin, övriga med daklatasvir + asunaprevir (en NS3/4 hämmare).

Biverkningsprofilen är gynnsam; ingen signifikant skillnad i biverkningar sågs till exempel vid jämförelse av daklatasvir och placebo, i kombination med peg-IFN och ribavirin.

Antalet cirrotiker som erhöll daklatasvir var för lågt för att specifikt yttra sig om säkerhet hos denna population. Exponering för daklatasvir (fri koncentration, det vill säga ej bunden till protein) är dock oberoende av grad av leverskada (Child Pugh A, B och C) och det bedöms därför inte före-ligga några hinder för att använda daklatasvir även vid svår leversjukdom.

Olysio (simeprevir)Simeprevir, en HCV-proteashämmare, har hög aktivitet mot genotyp 1 (EC50 < 20 nM) och 4 in vitro, vilket be-kräftats in vivo. Effekten vid monoterapi under kort tid är likvärdig för dessa genotyper. Eventuell effekt mot geno-typ 2 (intermediär) bedöms inte vara av kliniskt intresse och mot genotyp 3 ses ingen effekt.

För behandling av genotyp 6 finns stöd i form av in vitro-data och god effekt vid monoterapi under kort tid till ett begränsat antal patienter (N = 8). Det stora antalet under-grupper inom genotyp 6 medför dock osäkerhet. Motsva-rande data vid korttidsterapi talar för en mer begränsad ef-fekt vid genotyp 5.

Utvecklingsprogrammet gällde i stort sett kombinatio-nen med peg-IFN + ribavirin för behandling av genotyp 1 och 4. I fas III-studierna för genotyp 1-infektion gavs sime-previr eller placebo i 12 veckor tillsammans med peg-IFN + ribavirin i 24–48 veckor och frekvensen botade var cirka 30 % högre med simeprevir än med placebo. Vid geno-typ 4-infektion gav samma behandling drygt 80 % utläkning hos tidigare obehandlade (40 % hos tidigare null-respon-ders), vilket stödjer en relevant effekt mot genotyp 4-infek-tion, även i brist på placebokontroll.

Hos patienter med genotyp 1a förekommer naturligt en viruspolymorfism, Q80K, i en frekvens som varierar med geografisk region (totalt hos 30 % av patienterna i fas III-studierna och hos 19 % av patienterna poolade vid europe-iska centra). Denna mutation förekommer i stort sett inte vid genotyp 1b och inte vid genotyp 4. Vid proteashäm-marbehandling i kombination med peg-IFN + ribavirin på-verkar Q80K påtagligt behandlingsrespons. Effektskillna-den mot genotyp 1a mellan simeprevir och placebo var drygt 30 % i frånvaro av mutationen, jämfört med knappt 10 % i dess närvaro.

Efterhand gavs möjlighet till en studie med simepevir i kombination med sofosbuvir (COSMOS). I denna studie var Q80K-mutationen frekvent förekommande vid baseline och påverkade behandlingsutfallet i betydligt lägre grad. Av patienter med genotyp 1a botades totalt 88 % (51 av 58) jämfört med 94 % (68 av 72), med respektive utan mutation Q80K.

SäkerhetSäkerhetsvärderingen vid godkännandet baserades främst på drygt 1 100 patienter som behandlats med den godkända doseringen av simeprevir under 12 veckor; 167 med kombi-nation simeprevir + sofosbuvir med eller utan ribavirin, och övriga med simeprevir givet tillsammans med peg-IFN + ribavirin.

I kombination med ribavirin (och peg-IFN) har simepre-vir associerats med mekanistisk hyperbilirubinemi, där riba-virin ger viss hemolys och simeprevir viss hämning av



transportörer. Detta har i sig inte bedömts som tecken på leverskada. Det bör noteras att hyperbilirubinemi inte sågs i kombinationen med sofosbuvir (utan ribavirin) i COSMOS-studien. Därutöver kan simeprevir orsaka hudutslag (drygt 10 % av patienterna i COSMOS-studiens ribavirin-fria armar) och fotosensitivitetsreaktioner. Risken för allvarliga hud- reaktioner bedöms som betydligt lägre än för telaprevir. Fototoxicitet kan vara ett påtagligt problem under den lju-sare årstiden och patienten bör undvika exponering för kraftigt solljus under pågående behandling.

Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) och Exviera (dasabuvir) De två produkterna har utvecklats inom samma utvecklings-program och ses som en regim. Tillsammans bildar de en trippelklasskombination: ombitasvir (NS5A-hämmare), pa-ritaprevir (HCV-proteashämmare) och dasabuvir (icke-nu-kleosid NS5B-hämmare). I Viekirax ingår även ritonavir, en potent CYP3A-hämmare utan HCV-aktivitet, med uppgift att öka koncentrationen av paritaprevir.

Anledningen till att dasabuvir tillhandahålls som separat läkemedel är farmakokinetisk, då substanserna i Viekirax lämpar sig för dosering en gång per dag och dasabuvir för dosering två gånger per dag.

Dasabuvir är att se som ett genotyp 1-specifikt läkemedel; mot genotyperna 2a, 2b, 3a och 4a är aktiviteten betydligt lägre.

Ombitasvir och paritaprevir (det vill säga Viekirax) har hög effekt mot genotyp 1 och 4:– Den kliniska effekten av Viekirax mot genotyp 1b är så

pass robust att goda behandlingsresultat uppnåtts i från-varo av stöd från ytterligare läkemedel. Med tillägg av dasabuvir (och utan ribavirin i regimen) sågs en närmast 100-procentig utläkning.

– Vid genotyp 1a krävs tillägg av både dasabuvir och riba-virin till Viekirax för optimerad effekt.

– Vid genotyp 4 gav behandling med Viekirax + ribavirin under 12 veckor en 100-procentig utläkning (91 av 91), medan behandling utan ribavirin var associerad med en viss frekvens av relaps.

Det omfattande kliniska utvecklingsprogrammet omfat-tar just dessa två genotyper, där relevanta resultat presenteras i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”. Där framgår att företaget har genomfört omfattande studier i patienter med cirros.

Effekten av ombitasvir och paritaprevir (Viekirax) för övriga genotyper (2, 3, 5 och 6) är lägre och begränsat kliniskt ut-värderad.

Dossänkning av ribavirin på grund av biverkningar skedde hos cirka 7 % av patienterna i fas III och var inte associerat med sämre utläkning. I TURQUOISE-2, som bara inklude-rade cirrotiker, skedde dosreduktion hos 11 % av patienterna, och alla (43 av 43) uppnådde SVR12.

SäkerhetSäkerheten för trippelkombinationen med eller utan ribavi-rin har utvärderats hos cirka 2 600 patienter. Regimen var väl tolererad, < 1 % avbröt behandlingen under studierna utan någon större skillnad mellan de som fick ribavirin eller inte. Vid en sammantagen bedömning av biverkningar bedöms Viekirax framför allt vara associerat med viss risk för klåda och eventuellt en ökad frekvens av trötthet, medan Exviera (dasabuvir) inte har associerats med några specifika biverk-ningar. Övriga biverkningar som rapporterades tillskrevs ribavirin och var i stort sett av grad 1–2.

Regimen är associerad med risk för transaminasstegring, kopplad till paritaprevir, där maximal stegring av ALAT sågs runt behandlingsvecka 2, med normalisering därefter under fortsatt behandling. Grad 1-stegring var vanligt (drygt 20 %), medan grad 2-stegring endast sågs hos 2 % och grad 3–4-stegring hos cirka 1 %. Endast ett fåtal patienter avbröt behandlingen som följd av detta.

Risken för påtaglig transaminasstegring var kraftigt ökad hos patienter som använde läkemedel som innehöll östrogen (9 % med grad 2-stegring, 5 % med grad 3–4-stegring), framför allt vid sambehandling med etinylöstradiol. För pa-tienter med systemisk behandling med östrogen (p-piller, p-plåster, p-ring eller substitutionsbehandling vid klimakte-riebesvär) sågs transminasstegring av grad 3–4 hos 6 av 23 patienter. Läkemedel som innehåller etinylöstradiol är därför kontraindicerade vid sambehandling.

Denna behandlingsregim ger, kopplat till paritaprevir, en viss bilirubinstegring (genom hämning av transportörer och UGT1a-enzym), med maximum efter någon veckas behand-ling för att därefter avta till lägre men fortfarande något ökade nivåer. Stegringen är måttlig och ikterus rapporterades till exempel hos < 1 % av de behandlade.

ReferenserSe European Public Assessment Report (EPAR) för respektive läkemedel. De finns tillgängliga på den Europeiska läkeme-delsmyndighetens webbplats www.ema.europa.eu.1. Foster GR, Pianko S, Cooper C, et al. Sofosbuvir + peginterferon/ri-

bavirin for 12 weeks vs sofosbuvir + ribavirin for 16 or 24 weeks in ge-notype 3 HCV infected patients and treatment-experienced cirrhotic patients with genotype 2 HCV: the BOSON study. 2015 International Liver Congress: 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL). Vienna, April 22–26, 2015. Abstract L05.

2. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy of LDV/SOF regi-mens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection. Hepatology (Baltimore, Md). 2014;60(6):1274A-5A.



”Dasabuvir tillhandahålls som separat läkemedel av farmakokinetiska skäl”

Strattera, oral lösning, ingår i högkostnads-skyddet med begränsningStrattera (atomoxetin), oral lösning, för behandling av adhd ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 28 mars 2015. Begränsningen innebär att läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet när tidigare be-handling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otill-räckligt, eller när behandling med centralstimulerande medel är olämplig.

Strattera, oral lösning, är en ny beredningsform av atomox-etin, som redan ingår i högkostnadsskyddet som kapsel. Kostnaden för att behandla med Strattera, oral lösning, är lägre än behandling med Strattera, kapsel, i doser upp till och med 25 mg per dag. För högre doser är Strattera, oral lösning, dyrare än Strattera, kapsel. TLV antar dock att Strattera, oral lösning, främst kommer att ersätta Strattera, kapsel, i de lägre doserna.

TLV beslutar att Strattera, oral lösning, ska vara subven-tionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter där svar på tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräcklig, eller när behandling med centralstimule-rande medel är olämplig.

Flexilev ingår inte i högkostnadsskyddetFlexilev (levodopa plus karbidopa), avsett för behandling av vuxna patienter med Parkinsons sjukdom, kommer inte att ingå i högkostnadsskyddet.

Levodopa har använts för att behandla Parkinson under mycket lång tid. Med tiden drabbas en stor del av patienterna av överrörlighet och snabba symtomvariationer, så kallat on-off-syndrom.

Flexilev är ett nytt sätt att administrera levodopa. Flexi- lev används tillsammans med en elektronisk doseringsap-parat som gör att dosen av läkemedel kan ökas och minskas i mycket små steg samt doseras oftare än vad levodopa- tabletter doseras idag.

TLV anser att Stalevo är det mest relevanta jämförelseal- ternativet till behandling med Flexilev eftersom Stalevo är den tablettbehandling som används idag för att förlänga ef-

fekten av levodopa. Kostnaden för Flexilev är högre än kost-naden för Stalevo.

Underlaget i företagets ansökan bygger i huvudsak på teoretiska resonemang som TLV i sig inte invänder mot. Beredningsformen ger sannolikt mer stabila plasmakoncen-trationer av levodopa än vad som är möjligt med nuvarande tablettbehandling. Evidensen från klinisk användning av lä-kemedlet är dock mycket svag.

TLV anser inte att företaget kunnat visa ett tillräckligt stöd för att nyttan för patienten, vid behandling med Flexi- lev, motiverar det högre priset. Företaget har föreslagit att man ska komma in med uppföljningsstudier. TLV anser dock att företaget inte visat att det är troligt att studierna kommer att kunna visa mervärdet av Flexilev.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Flexilev inte ska vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.

Beslutet fattades den 13 april 2015.

Cernevit ingår i högkostnadsskyddetCernevit ges som vitamintillskott till patienter (vuxna och barn över 11 år) som får vätska och näring intra-venöst. Cernevit ingår i högkostnadsskyddet från och med den 24 april 2015.

Cernevit innehåller både vatten- och fettlösliga vitaminer. TLV bedömer att relevant jämförelsealternativ till Cernevit är kombinationen av två andra vitamintillskott, Soluvit (som innehåller vattenlösliga vitaminer) och Vitalipid adult (som innehåller fettlösliga vitaminer). Dessa tillförs liksom Cer-nevit en gång per dag till infusionspåsen. Med Cernevit får patienten både vatten- och fettlösliga vitaminer via en och samma förpackning.

Det som skiljer i vitamininnehåll är att Cernevit innehål-ler vitamin D3 istället för D2 och att Cernevit inte innehåller vitamin K1. I övrigt är det relativt jämförbara halter av vita-miner mellan Cernevit och kombinationen av Soluvit och Vitalipid adult.

Effekten mellan Cernevit och kombinationsbehandling med Soluvit och Vitalipid adult bedöms likvärdig för patienter som inte behöver vitamin K1. I de fall vitamin K1 behövs kan Cernevit ersättas med kombinationen Soluvit och Vitali-


TLV

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm

Kontakt vid frågor: [email protected]

Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketTLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.


TLV

pid. Läkemedelskostnaden med Cernevit är lägre jämfört med kombinationsbehandling med Soluvit och Vitalipid adult.

Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cernevit ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.

Vitaros, kräm, ingår i högkostnadsskyddet med begränsningVitaros (alprostadil), kräm, för behandling av svår er-ektil dysfunktion ingår i högkostnadsskyddet med be-gränsning från och med den 9 maj 2015. Begräns-ningen innebär att läkemedlet endast subventioneras för patienter med svår erektil dysfunktion när behand-ling med tabletter inte är tillräcklig eller inte är medi-cinskt motiverad.

Vitaros är avsett för behandling av män från 18 års ålder med erektil dysfunktion. Vitaros appliceras topikalt över meatus och på glans penis. Varje patient ska före självadmini- strering instrueras av vårdpersonal om korrekt teknik för tillförsel av Vitaros.

Vitaros, kräm, är en ny beredningsform av alprostadil som redan ingår i högkostnadsskyddet som injektion samt uretralstift. Kostnaden för att behandla med Vitaros är lägre än för de billigaste jämförbara läkemedlen inom läkemedels-förmånerna.

TLV beslutar att Vitaros, kräm, ska subventioneras en-

dast för patienter med svår erektil dysfunktion när behand-ling med tabletter inte är tillräcklig eller inte är medicinskt motiverad.

Beslutet är förenat med ett uppföljningsvillkor där före-taget ska redovisa hur Vitaros används i Sverige samt hur väl subventionsbegränsningen följs.

Beslutet gäller från och med den 9 maj 2015.

Utträden ur läkemedelsförmånernaLäkemedlet Pegasys injektionsvätska 135 mikrogram i förpackningen injektionsflaska 1 × 1 ml har en mycket begränsad användning. Företaget har begärt att läke-medlet i förpackningen injektionsflaska 1 × 1 ml ska utträda ur förmånerna från och med den 1 maj 2015. Observera att utträdet endast gäller injektionsflaska 1 × 1 ml.

Pegasys injektionsvätska 135 μg i förfyllda sprutor och in-jektionspennor (storlek 4 × 0,5 ml) kvarstår i förmånerna.

För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverketHelena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm

Kontakt vid frågor: [email protected]

Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS

Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.

Besök denna sida på TLV:s webbplats för att ta del av månadsvisa sammanställningar över utträden www.tlv.se/ beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lake-medelsformanerna/


BIVERKNINGSBL ANKET TER











Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala

Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]

approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics •

Tidigare nummer

Foto: Shutterstock

B

Tema:Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärl- sjukdom med läkemedel

Monografier:AUBAGIO (teriflunomid)Bexsero (vaccin mot meningokockinfektion grupp B [rDNA, komponent, adsorberat])Mirvaso (brimonidin)Ritalin (metylfenidathydroklorid) – ny indikationXolair (omalizumab) – ny indikation

5: 2014

Information från Läkemedelsverket 2014(25)5

Tema:Läkemedelsanvändning

Monografier:Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) Entyvio (vedolizumab) SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat) Strattera (atomoxetin) – ny indikation

6: 2014


Tema:Ekto- och endoparasiter hos hund och katt

Supplement: 2014

Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement

Tema:Sexuellt överförbara bakteriella infektioner

Monografier:Acnatac (klindamycin och tretinoin) Attentin (dexamfetaminsulfat)

1: 2015


Tema:Sömnstörningar hos barn

Monografier:Donaxyl (dekvaliniumklorid)

2: 2015


Tema:Läkemedelsbehandling vid astma

Monografier:Ilaris (kanakinumab) – ny indikationEylea (aflibercept) – ny indikationIluvien (fluocinolonacetonid)Ozurdex (dexametason) – ny indikation

3: 2015
