Kocatepe TIp Dergisi (2003) , 1, 9-14 The Medical Journ al of Kocatepe 2003 , Afyo n Kocatepe Universitesi

HOMosisTEiN VE SEREllRAL VASKULER HASTALIKLAR

HOMOC YSTEIN AND CE REBRA L VASCULAR DISEASE

M. Kcmal DEMiRKIRKAN

Afyon Kocatep e U nive rsi tes i, T Ip Fakult esi , Norol oji A .D, AFYON

bZET: EndUstri yel toplumlarda olurn ve sa kathg in onde ge len ned eni ate ros klerozdur, Hip ertan siyon . Di ab etes M ellitus, H iper kolesterolemi, sigara ici mi, ileri yas bilinen risk fakt orl eri nin yaru nda so n yillarda yukse k se rum horn osistein dtiz eyl erinin ateros kleroz icin bagnnsiz risk faktoru o ldug u bildirilmekte dir. inme ve A lzhe ime r gibi degisik norol oji k hast ah klarl a yukse k homosistein du zeyleri aras inda ki iliskiden gi u ikce artan o ranla rda bah sedilmekted ir . Yuksek Horn osistein dtizeyler inin se reb ra l, koron er ve periferik arte rlerde aterosk leroza yo l aC;lIgl hayvan deneyleri ve klinik ca hs ma larla gosie ri lmek le birlikte, Hom osistein ' in ka rdiyovasku le r hastali ga yo l ac ma mek an izrnasi tam olarak anl asrl amamrs, pek cok teo ri o rtaya au lmisu r. Hornosistein diyetle alma n metionin ' in metab oli zrnasi sirasmda ortaya c ikar. Met ionin metab ol izmasr siras inda degi sik enz im ler rol alrrken , Vitam in B 12, V itamin B6 ve Fo lik as it g ibi vita rni nle r kofakt or o la rak go rev a lir. Bu vitarninle r ile se rum ho rnosistein du zeyleri aras mda tel'S iliski goste rilmis tir. Bu ma kaled e aterosklerotik risk faktor u o larak Hornosistei n ve hip erhornosisteinerni tedavisindeki so n ge lis rne ler gozde n geci rilrn istir. [Anahtar Kel irneler : horn os istein , ateros kleroz, inrne, tedavi]

AllSTRACT: Ath er osci e rosis is the leading ca use of mortality and morbid ity in industri ali zed co untries . Elev ated pl asma hom ocystein lev els have been rep orted to be an ind ep endent ris k fac to r for the atheroscleros is bes ides the well known ris k factors like hyperten sion , di ab etes mellitus, hyper col esterolernia, smo king and ad va nce d age . E lev ated plasm a horn ocyste in lev el s ha ve been obse rved in pati ents wi th stro ke and Al zheimer di sease. Althou gh the associatio n between high level s of homocysteine an d athe ros clerosis of ce rebral, corona ry and peripheral a rteries, the mech ani sm ho w hom ocystein e co ntr ibutes to ca rdiovascular di sease is still obsc ure. Horn ocsytei n is de rived fro m the met ab olism o f d iet ary methionine. Different enzy mes play ro le in methionine met ab oli sm and Vit B 12, Vit B6 and foli c ac id functi on as co fac tors. The inver se relati on sh ip bet ween these vit amins and pl asm a homocystein lev el s has been sho wn previou sly. In thi s pap er recent ad van ces in the treatment of hyperh orn ocy steine rn ia and the ro le o f homocyste ine in the de velopment of a therosc leros is have been reviewed . [Key W ords: horn ocystein , athe rosclerosis, stroke, treatme nt]

HOMosisTEiN VE SEREllRAL VASKULER HASTALIKLAR

Son don emde inme, Alzhei mer hastah gi ve dep resyonun da icinde bulundugu degis ik norol ojik so ru nla rla se rum Hornosiste in (Hms)

9

du zeyleri a ras mda karsihklt ili skil er bild ir ilmektedir. Ytik sek se rum Hm s duzey leri ile peri ferik vaskule r hastalrkl ar , iske mik ka lp hastahg: ve inme ge lisimi a ras mda bir iliskinin bulundugu gosterilmistir ( 1,2, 3).

Hrns insan vucudunda uretilen ve pek cok maddenin yapnrunda kullarulan, sulfur iceren bir amino asiuir. Beslenrne ile ahnan metionin 'in metabolizrnasi siras mda ara UrUn olarak o lusmaktadrr. Hucresel Hrns metabolizrnasr. metionin 'in kullarulab ilir­li gine, Hrnsnin metionine remetilasyonu ve sistein'e transul Iurasyonuna baglrdir. 13 ircok vitamin metionin ve Hms metubolizrnasmda kofuktor ve substrat fonksiyonu gorrnek tedir, Folik asit ve siyanokobalarn in (Vitamin 13 12) metilentetrahidrofolat redUktaz (MTHFR) ve metionin sentetaz enzimleri tarafrndan katalize edil en metabolik yollarda duzenleyici olarak gorev alirlar. Pridoksin ise sistationin Bvsentaz icin ko fakto rd ur. Pek cok cahs mada serum Hms dU zeyleriyle serum folik asit , vitamin 136 (Vil. 136) ve vitamin 13 12 (Vil. 13 12) duzeyleri arasindaki ters iliski gosteril mistir (4-6). Selhub ve Jacqu es yash popula syonun %40 ' lI1da folat eksikligi ve subnormal folat sev iyesi ola n hastalann % 84 'Unde Hms du ze yler ind e yukselrne saptadilar (6).

Tokluk Hms duzeyleri cok degisken sonuclar verebildigi icin Hrns dUzeyleri aclrk dururnunda olculmelid ir, Normal achk plazma Hms dUzeyleri 5-15 mm ol/L'dir. 16-30 mmol/L ise hafif , 3 1-100 mmol/L ise o rta, > I00 mmollL ise yuksek homosistein emi dUzeylerinden bahsedilmektedir (7 ).

Yiiksek Hms duzeylerinin klinik aterosklerotik vaskuler hastahklarla bir risk faktorn olarak iliskili oldugu gide rek daha iyi gos terilrne ktedir. Hrns ile iliskili aterojenik olaylar endotel hasan, bunu takip eden trombosit akiivasyonu ve trombus Iormasyonuyla iliskili gibi goz ukrnekiedir. Yuksek Hrns duz eyleri genetik olarak kahulan hastalikl ar sonucu or taya cikabileceg i gibi beslenme ile yetersiz a lun ya da metaboli zrna smda rol oynayan madd elerin eksikl igi sonucu da gelisebilir. Hipotiroidizm, bobrek fonksiyon bozuklugu, sistemik lupus eritamatozus, nikotinik asit , teofil in, rnet otraksat ve L-Dopa gibi ilac tedavileri s iras mda yuksek homosistein dU zeyleri saptanabilir (8) .

Homosistin Uri klinik ve biyokirnyasal olarak farkh 3 ayn antiteden olusan genetik bir

10

hastahkur. Sistation sentetaz eksikligi kan ve id rarda arums metionin ve Hms dUzeyler inin saptandigi, otozo mal resesif kahulan en srk rastlanan formudur (9-12 ). 13u enzimin geni 21 q Uzerind e lokalize edilmistir. Sistati onin sentetaz eksikligi nadir goz lenir (1/200.000 ). Hornozigotlarda enzim aktivitesi %1-5 arasindayken heterozigotlar genellikle klinik olarak korunrnustur ve enzim aktivitesi %40­60 ar asmdadir. Klasik homo sistinUri fenotipl i coc uklarda okuler, vaskuler, iskelet ve sinir sistemi anomalileri gozlenir. VaskUler endotelin zede lenmesi sonucunda ateros kleroz u luzlandirarak arteriel lromboz, myokard infarktUsU ve inme gelisimine neden olur (41). Etkilenen bireylerde rnarfanoid gortlnum, lens dislokasyonu ve kogniti f etkilenme saptanabilir. Malar rash ve livedo retikularis bazi hastalarda gozlenrnektedir. Bu oze llikler gozlenebilmekl e birlikte hastahk icin karakteristik degildir (13 ). Sistation sentetaz eksikliginin heteroz igot sekli genel populasyonun 1/70 ile 1/200'Unde gorulur ve serum Hms'd eki ihrnh bir yiikse lme ile birlikt edir. Metionin sentetaz enzim aktivitesi Tip II HomosistinUrili hastalard a dusuk saptanrms ur. Bu formd a mental retardasyon ve sizofreni sikur. Lens ektopisi saptanrnaz. Tip 1Il Homosistinuride Metilt etrahidrofolat redilktaz enzimi eksiktir.

YUKSEK HOMOsisTEiN OUZEYLERiVESEREBRAL VASKULER HASTALIKLAR

ilk kez 33 yrl once Me Cully, plazrna Hms dUzeyi ile aterosklerotik vaskuler hastaliklar arasmdaki iliskiye dikkat . cekerek hiperhomosisteineminin (Hpr-Hms) aterosklerotik hastahkl arla sonuclandrgi ru bildirrnistir (14) . Siddetli Hpr-Hms'Ii hastalarda myokard infarktu su , inme ve pulmoner embolizm gibi vaskuler patolojiler sonucu yiiksek siklikta erken o lurnler saptarurus ur ( 1). Arums kan Hms dU zeylerinin hornosistinu rik coc uklarda arteriel ve venoz tromb oembolizm riskini arurdrgi ifade edilm ekted ir ( 1-3). Kang ve Wong hafif ve orta Hms bulunan hastalarda % 12 ile % 47 aras mda koroner, serebral ve

.:oL. S :-.~

oklUsif periferik arteriel hastalik saptandrguu bildirrnislerdir (7). Tan ve Venketasubramanian Asyah yet iskinlerde Hpr-Hms'in iskerni k inme icin bag1l11S1Z risk faktorti oldugu ve bllyuk arter inrnelerind e Hpr-Hms'nin proaterojenik etkisi nedeniyle inme riskini art i rd ig r sonucuna vardilar (15). Benzel' se kilde Kuzey lrlanda da yapilan vaka-kontrollu bir calismada yuksek Hrns dUzeyleri yle inme, vaskule r dernans ve Alzheimer hastah gi arasmdaki iliski vurgulanmaktadrr (16). Son donernde Kelly ve ark. 1487 hastayi iceren bir meta-analizde orta ve yuksek Hpr-Hrns ile iskemik inrne arasmdaki iliski oldugunu bildirmislerdir (17) .

Gene hastalurda orta homosisteinerni ile birlikte serebrovaskUler hastahk gozlenmesinin genetik olma olasrhgi fazlayken, yasli hastala rda hornositeinerni genellikle edinseldir (18) . Ar1I11l~ plazma Hms dUzeylerinin ozell ikle yuksek serum kolesterol duzeyleri , yuksek kan basmci ve sigara icimi gibi diger kardiyovaskUler risk faktorlerinin varhg inda ateroskleroz icin bagunsrz risk faktoru oldugu bildirilmektedir (19) . Homosisteinemi 'li hastalardaki beyin infarktlannda buyuk intrakranial darnarlarda ateromatoz okluzyon gozlenrnektedi r (1). Bu darnarlarda tipik aterosklerotik degisiklikler : Iibroz plaklar, medial fibrosiz ve internal elastik larninada kesintiler goz lenmistir (14 ). Vaka kontrollu ca lismatarda iskernik inmeli % 30 hastarun plazrna Hms du zeyleri aYI1l yas ve cinsiyetteki saghkh bireylere kiyasl a en az 1.5 kat yuk sek saptanrrus ur (9,20,2 1).

Malin ow ve Nieto Hm s de gerleriyle , karotik arter intima media kalinhg: arasmda birliktelik saptadrklan ca hs mada, hafif yuk sek Hms (> 10.5 mmrnol/L) dUzeyleri saptanan asernptomatik yetiskinlerdeki karotik intimal kalmh gi, plazrna Hms dU zeyi < 5.88 mrnol/L olan hastalar a kiyasla arums olarak saptarms lard ir (22). Ayrn calisrnada serum Hrns dU zeyleri 14-16 mrnol/L arasmda olan yash hastalarda , < 10 mrnol/L alunda olanlara kiyasla stroke riski 2.8 kat arllTIl ~ risk belirtilmektedir. Sen ve ark. 'nll1 inme ve ge<; ici iskemik atakll hastalarda yapllklan klinik

cahsmada artrms Hms dUzeyleriyle aortik aterorn progresyonu arasmda iliski bildirilrnistir (23).

VaskUler hastahklar ile Hms dUzeyleri arasindaki iliskiyle ilgil i olarak bircok mekanizma one surulmustur. Hornozigot sistationin B sentetaz enzimi eksikl igi sonucu olan ciddi Hpr-Hrns'Iilerde Tromboxan-A2 'nin artug: goz lenrnistir (24) , HomosistinUri' Ii hastalarda Hpr-Hmsnin derecesi ile ilgili olarak protein-C dUzeyinde onernl i derecede azalma saptanmisur (25). lnvit ro cah smalard a Hpr-Hmsnin dilstik dan siteli lipoproteinlerin oksidasyonunu indukl edigi ve serbest radikal olu sumunu arurdrgi gosterilmistir (26,27). Hrns'in endotel hUcreleri Uzerindeki toksik etkisi (28) trombo sit adezyo nunda arusa (29), faktor V'in akti vasyonun a (30) , doku plazrninojen aktivator aktivitesinin rnodul asyonuna (3 1) ve heparan sUlfat ekspresyo nunun supresyonuna (32) yol acabilecegi ve bu etkileri ile venoz ve arteri el oklUsif hastaliklara yol acabilecegi bildirilrnistir (33) .

TEDAVi

Ateroskleroz icin bagrmsiz risk faktoru ola rak kabul edilen yUksek Hrns degerlerinin Folat , Vit B6 ve Vit B 12 verilmesiyle dusurulebilmesi dikkate almdigmda aterosklerozun onlenebilir bir nedenine karst standart tedavi stratejil erinin gelistirilrnes i onern kazanrnaktadir (8) .

Multivitamin kullanan kisilerde kullan­ma yanl ara oranla koroner arter hastah gi prevalan st du smektedir (34). Rimrn ve Willet 80820 kadin hastad a yapu kla n 14 yil takipli prospektif calismada, haftad a 4-7 kez multivitamin kullanan kadml arda , kullan­rnayanlara kiyasla olurnctll ve olumcul olmayan koroner arter hastahgi riskinin dU~tU gUnU saptad rlar (35).

0.2-15 rng/d arasmdaki folik asit dozlanrun , toksisiteye yol acmadan plazrna Hrns duzeylerinin dusrnesini sagladlgl gosterilmistir (36). Oniki klinik cahsmarnn meta analizinde 0.5-5.7 mg/gUn folik asid verillllesinin Hms dUzeylerini %25 dU~UrdUgU, bu tedaviye 0.02-1 mg/gUn Vit B12 eklenmesinin ilave olarak % 7

11

dusmeye neden oldugu goste rilmistir (37). Plasebo kont rollU bir calrsrnada folik asit (0,65 mg/dl ), Vit B6 (10 rn g/dl ) ve Vit B 12 (0,4 2­mg/dl) ice ren kombinasyo n tedavisiyle hafif ve orta Hpr-Hrns'Ii hastalarda Hms dU zeylerinde belirgin dusme saptanrmsu r (38) . Ortalama 5 3­yil takipli bir ca hsmada karotik doppl er ultrasonografide plak saptanan hastalard aki progresyon luzuun yU ksek doz folik asit (2,5-5 4­mg/gU n) ile birlikte pridoksin ve Vit B 12 verilmesiyle azaldrgi gosterilrn istir (34) . Sato ve ark' run iske mik inmeli hastalarda yapuklan 5­vaka kontrollU calismada, plazrna Hms dU zeylerin in kombine Vit B 12-Folik asit alan hastalarda tek tek Vit B 12 ve Foli k asit alan hastalara kiyasla bel irgin olarak daha fazla dU ~lLi g U gosterilerek, kombine tedavinin iskemik inmeli hastalann sekonder 6­korunrnasmda etkili olabilecegi sonucuna van lmisur (39). Amerikan Kalp Akadernisi yuksek Hms dU zeylerinin dusurulmesinde uygun diet dU zenlemesinin yarusira 0,4 mg 7­fol ik asit, 2 mg Vit B6 ve 6 mikrogram Vit B 12 tedavisi onerrnektedir (8) . Tekra rlanan dozlarda vitamin eklenrnesine ragmen bazal Hms duzeyi dusurulerneyen hastalarda 8­tedaviye 3 gr/g Un betain ekleneb ilir (40). Betain Hms' in metioniri' e donusumunde fol ik asite metil verici olarak bir alternatif sunan, 9­ezirnatik remetil asyonda rol oynayan metil grubu donorudur (1) .

Sonne olarak; epidem iyoloj ik ve klinik 10­calismalarda yUksek serum Hms duzeyleriyle kardiyovask uler hastaliklar arasmdaki iliski ortaya konulmustur, Yuksek serum Hms dUzeylerinin dusurulrnesiyle klinik ateroskleroz 11­progresyonunun yavasladigi yonundeki ca hsmalar gozo nune almdrgmda, serebrovaskiller hastahg: olanlarda diger risk faktorleri olsun ya da olrnasm serum Hms, Vit B 12 , Vit B6 12­dUzeylerine bakilmah ve diyet duzenlemesi ile birl ikte gerekli tedavi baslanrnahdr r,

KAYNAKLAR 13­

1­ Mudd SH, Levy HL Disorders in transsul furation. In Scriver C. Beaudet

12

AL: The Metabolic and Molecular Basis l~ of Metabolic Disease. P.1279-1327, 1995 . McCu lly KS, Wilson RB. Homocysteine theory of arteriosclerosis. Atherosclerosis, 22 : 215-227, 1975. Refsum H, . Ueland PM. Homocysteine and cardiovascular disease. Ann. Rev. Med, 49 : 31-62, 1998. Kang SS, Wong PWK . Homocysteinemia due to folate defic iency. Metabo lism, 36: 458-462, 1987. Robinson K, Arheart K. Low circulating fola te and vitamin B6 concentrations risk factors for stroke, periph eral vascular disease and coronary arte ry disease European COMAC Gro up. Circulation, 97: 437-443, 1998. SelhubJ , Jacques PF . Vitamin status and intake as primary determin ants of homocysteinemia in a elderly popul ation . JAMA, 270 : 2693-2698, 1993. Kang SS, Wong PWK . Hyperhomocysteinemia as a risk factor for occlusive vascu lar disease. Ann. Rev. Nutr, 12: 279-2 98, 1992. Rene Malinow, Andrew G. Homocysteine, Diet, and Cardiovascular Disease. Circulation, 99: 178-182, 1999. Boers . JH. Hyperhomocysteinemia: a newly recognized risk factor for vascular disease. Neth. J. Med, 45 : 34-39,1 994. Coull BM, Malinow MR. Elevated plasma homocysteine concentration as a possible independent risk factor for stroke . Stroke , 21: 572-579 , 1990. Di Minno G, Davi G. Abnormally high thromboxane biosynthesis in homozygous homocystinuri a. J. Clin Invest , 92 : 1400­1406,1 993. Fryer RH, Wilson BD. Homocystein, a risk factor for premature vascular disease and thrombosis, induces tissue factor activit y in endothelial ce lls. Arterioscler Thromb, 13: 1327-1332,.1993. Henry J Barnett, J.P. Mohr, Bennett M. Stroke: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Churchill Livingstone. 3 ed. p.970-971, 1998.

14- McCull y KS. Vascular pathology of 24 ­homocysteinemia: implications for the pathogene sis of arterioscl erosis pathogenesis of arterioscle rosis . Am J Path ol, 56 : 111-128,1 969 (abstract). 25­

15- Tan NC. Venketasubramanian N. Hyperhomocysteinemi a and risk of ischemic stroke amoung Asian adults. Stroke, 33: 1956 -1962, 2002. 26­

16- Mall roy SP, Dynan KB, Lawson JT. Moderatelly elevated plasma homocysteine, methl enetetrahhydrofolate reducta se genotype, and risk for stroke, vascular dementia, and Alzheimer disease In Northern Ireland . Stroke , 33: 2351­ 27 ­2356, 2002.

17- Kelly PJ, Rosand J, Kistler JP. Homocysteine, MTHFR 677-->T polymorphism, and risk of ischemic stroke: result of a meta-analysis. Neurology, 27: 28­529-53 6,2002.

18- Henry J Barnett, J.P . Mohr, Bennett M. Stroke: Path ophy siology, Diagnosis" and 29­Management. Churchill Livingstone. 3 ed. p.142-143,1 998.

19- Nygard 0 , Voll set SE. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hord aland Homocysteine 30­Stud y. JAMA, 274: 1526-1533, 1995 .

20- Boers GHJ , Trijbells FJM . Hete rozygosity for homocystinuria In prem ature peripheral and cerebral occlusive arterial disease. N Engl J Med , 313: 709-7 12, 31­1985.

21- Brattstrom LE, Israelson B, Folic acid -an innocu ous means to reduce plasma homocysteine. Scand J Clin Lab . Invest, 48: 215-224,1 988. 32­

22- Malinow MR , Nieto FJ. Carotid artery intimal -medi al wall thickening and plasma homocystein e In asymptomatic adult s. The Atherosc lerosis Risk in Communities Study. Circul ation, 87: 33­1107-1112, 1996.

23- Sen S, Oppenheimer SM , Lima J. Risk factors for progres yon of aortic atheroma in stroke and transient ischemic attack patient s. Stroke, 33: 930-935, 2002.

13

Di Minno G, Davi G. Abnorm ally high thromboxane biosynthesis in homo zygous homocystinuri a. J. Clin Invest, 92: 1400­1406, 1993. Copp ola A, Albsinni R Platelet and monocyte variables in homoc ystinu ria due to cystathionine synthase deficiency. Haematologia, 82: 189-90 , 1997. Heinecce JW , Rosen H The role of sulfur­containing amino acids in superoxide produ ction and madificati on of low density lipoprotein by arterial smooth muscle cell s. J Bioi Chern, 262 : 10098 ­103,1 987. Parth asarathy S. Oxidation of low-density lipop rote in by thiol compounds leads to its recogniti on by the acetyl LDL receptor. Biochim Bioph ys Acta, 9 17: 337- 340,1 987. Blann AD. Endothelial ce ll damage and homocysteine. Atherosclerosis, 94: 89-91, 1993. Stamler JS, Osborn e JA. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing facto r and relaxed oxides of nitrogen. J Clin Inve st, 91: 308-318,1 993. Rodgers GM, Kane WH o Activati on of endogenous factor V by a homocyste ine­induced vascular endothelial cell activator. J. Clin Invest, 77 : 1909-16, 1986. Hajjar KA. Homo cystein e-indu ced modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell membrane recepto r. J Clin Invest, 91: 2873-7 9,1993. Nishinaga M, Ozawa T . Homocyst eine, thrombogenic agent, suppresses anticoagulant heparan sulfate express ion in cultured porcin e aortic endothelial cells. J. Clin . Invest, 92: 1381-1386,1993 . Fermo I D'Angelo VS. Prevalance of moderate hyperhomocystein emia in patient s with early-onset venous and arterial occlusive disease . Ann Intern . Med, 123: 747-753,1995 .

34- Graham 1M, Daly LE. Plasma Homocysteine as a risk factor for vascular disease: the Europ ean Concerted Action Proje ct. JAMA, 17: 989-995 , 1997.

35- Rirnrn EE, Willett We. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among Women. JAMA, 279 : 359-364, 1998.

36- Brattstrom L. Vitamins as homocysteine­lowering agent. J Nutr, 126: 1276-12 80, 1996 .

37- Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomi sed trials. Homocysteine Lowering Tri alists Collaborati on. EMJ , 316: 894-898, 1998 .

38- Ubbink lB , Becker P1. Results of B­vitamin supplementation study used in a prediction model to define a reference range for plasma homocysteine. Clin Che rn , 41: 1033-37, 1995.

39- Sato Y, Kaj i M, Kondo r. Hyperhom ocysteinernia in Japan ese patients with convalescent stage ischemic stroke: effect of combined therapy with folic acid and mecobal arnine. J Neurol Sci, 15: 65-68, 2002.

40- Wilcken DE, Wilcken E . Homocystinuri a: the effects off betaine in the treatment of patient s not responsive to pyridoxine. N Engl J Med, 309: 448 -53, 1983.

Yazarlar: M.K. DEMiRKIRKAN:Yrd . DoC; . Dr., Afyon Kocatepe Universitesi, Noroloji A.D., Afyon

Yazisma Adresi: Uz. Dr. M. Kemal DEMiRKIRKAN AKU Ahmet Necdet Sezer Uygulama ve Arastirm a Hastanesi Noroloji Klinig i Tel: 0 532 382 77 13 e-mail : kemaldem @turk .net

14