UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2012 – 2013

HEART RATE VARIABILITY

door

Joyce VAN OERS

Promotor: Prof. dr. Stanislas U. Sys Literatuurstudie in het kader

Co-promotor: Prof. dr. Gunther Van Loon van de Masterproef

© 2013 Joyce Van Oers

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de

juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze

masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van

derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of

verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de

masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de

masterproef.

VOORWOORD

“Zelfs een mars van duizend mijl begint met de eerste stap”

De Chinese filosoof, Lao Tse, had niet beter kunnen verwoorden

hoe mijn masterproef tot stand is gekomen.

Het samenbrengen van woorden tot zinnen

en van zinnen tot de tekst die het geworden is;

Van het kiezen van een onderwerp,

en het opzoeken van de eerste artikelen

tot het schrijven van mijn eigen tekst;

Dat zijn de verschillende stapjes die ik één voor één moest doorlopen.

Als laatste zou ik graag mijn promotor, Prof. dr. Stanislas U. Sys, willen bedanken

voor de begeleiding bij elke stap.

Ook mijn co-promotor, Prof. dr. Gunther Van Loon, verdient een woordje van dank

voor het nalezen van mijn literatuurstudie

zodat ik de laatste puntjes op de i kon zetten.

INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING………………………………………………………………………………………… 1

INLEIDING………………………………………………………………………………………………… 2

LITERATUURSTUDIE…………………………………………………………………………………... 5

1. Historische gegevens over heart rate variability………………………………………… 5

2. Meting en meetmethoden…………………………………………………………………….. 7

2.1 Tijdsdomeinanalyse…………………………………………………………………………….. 7

2.2 Frequentiedomeinanalyse……………………………………………………………………… 8

2.3 Geometrische analyse…………………………………………………………………………. 11

2.4 Niet-lineaire meetmethoden…………………………………………………………………… 12

3. Toepassingen…………………………………………………………………………………… 14

3.1 Respiratoire sinusaritmie……………………………………………………………………….. 14

3.2 Humane toepassingen……………………….………………………………………………… 15

3.2.1 Leeftijd……………………………………………………………………………………….. 15

3.2.2 Hartproblemen………………………………………………………………………………. 16

3.2.3 Endocriene ziekten………………………………………………………………………….. 16

3.2.4 Epilepsie…………………………………………………………………………………..… 16

3.2.5 Acute bloedvolumeveranderingen………………………………………………………… 17

3.2.6 Heart rate variability in de psychiatrie…………………………………………………….. 17

3.2.7 HRV en geeuwen tijdens propofol anesthesie…………………………………………… 18

3.3 Veterinaire toepassingen………………………………….……………………………………. 18

3.3.1 HRV beïnvloed door roet…………………………………………………………………... 18

3.3.2 HRV als parameter van de invloed van contact tussen mens en hond………………..19

3.3.3 HRV tijdens transport van paarden……………………………………………………… 20

3.4 HRV vergeleken met SVV………………………………………………………………………. 20

BESPREKING…………………………………………………………………………………………….. 22

REFERENTIELIJST………………………………………………………………………………………. 23

1

SAMENVATTING

Heart rate variability is een term die verwijst naar de variatie in hartfrequentie die optreedt door

voornamelijk sympathische en parasympathische invloeden. Het autonoom zenuwstelsel speelt

namelijk een grote rol bij de controle van het hartritme. De interesse naar het meten van heart rate

variability groeide vanuit de vaststelling dat de hartfrequentie versnelt bij inspiratie en vertraagt bij

expiratie. Dit fenomeen wordt respiratoire sinusaritmie genoemd.

Met behulp van een elektrocardiogram kan men niet-invasief verschillende parameters berekenen die

de heart rate variability karakteriseren. Een eerste methode is de tijdsdomeinanalyse. Hierbij worden

berekeningen gedaan op basis van R-R intervallen: dit zijn de intervallen tussen twee opeenvolgende

QRS-complexen. Daarnaast bestaat ook de frequentiedomeinanalyse, ook wel power spectral density

analyse genoemd. Deze methode berust op het ontleden van de amplitudes die horen bij de

onderliggende frequenties in het spectrogram, bekomen door decompositie van het patroon van de

RR-intervallen. Een derde methode is de geometrische analyse, waarbij de heart rate variability

grafisch wordt voorgesteld. Tenslotte bestaan er ook nog niet-lineaire methoden op basis van onder

andere chaostheorie en fractale dimensie.

Meer en meer wordt het klinisch belang van heart rate variability duidelijk. Uit verschillende

onderzoeken is gebleken dat heart rate variability gelinkt kan worden aan leeftijd en

gezondheidstoestand. Zo is bijvoorbeeld aangetoond dat heart rate variability gedaald is bij patiënten

met hartinsufficiëntie, wegens het onvermogen van het hart om correct te reageren op autonome

stimuli. Aangezien de sympathicus en parasympathicus de belangrijkste parameters zijn die de heart

rate variability bepalen, kunnen stress en emoties ook een belangrijke invloed hebben op de heart rate

variability. Daardoor kan heart rate variability ook worden gebruikt in de psychofysiologie.

Trefwoorden: electrocardiogram - heart rate variability – parasympathicus – respiratoire

sinusaritmie - sympathicus

2

INLEIDING

Het normale hartritme wordt gegenereerd door de sino-atriale knoop. Deze bevat pacemaker cellen

die ervoor zorgen dat het hart op regelmatige basis wordt geprikkeld. Ook al wordt het hartritme

automatisch in stand gehouden, toch wordt de elektrische en contractiele activiteit van het myocard

grotendeels geregeld door het autonoom zenuwstelsel. De directe autonome innervatie van de sino-

atriale knoop is duidelijk de belangrijkste factor voor de chronotrope controle. Deze neurale invloed

heeft enerzijds een sympathisch en anderzijds een parasympathisch (vagaal) aandeel.16,21

Het autonome zenuwstelsel controleert op een dynamische manier de respons van het lichaam op

verschillende externe en interne stimuli, om zo een fysiologische stabiliteit in het lichaam te

handhaven. De heart rate variability (HRV) geeft een reflectie van de sympathische en

parasympathische componenten van het autonoom zenuwstelsel op de sinusknoop van het hart. Met

HRV bedoelt men dus de fluctuaties van de hartfrequentie, waaronder bijvoorbeeld de fluctuaties die

fysiologisch optreden onder invloed van de sympathicus en parasympathicus.1,14,16,21

Het parasympathische effect wordt gemedieerd door de binding van acetylcholine op de muscarine

receptoren, die via inhiberende G proteïnes de frequentie van depolarisatie van de sino-atriale knoop

verlagen. De vagale stimulatie van de sino-atriale knoop zou onmiddellijk zijn effect uitoefenen. De

snelheid van het parasympathische effect zorgt voor de mogelijkheid om de cardiale functie te regelen

op een beat-to-beat basis.3,16

Het sympathische effect wordt gemedieerd door de vrijstelling van noradrenaline. Het ritme van de

sino-atriale knoop versnelt via β1 receptoren. Het effect van de sympathische innervatie komt meestal

pas tot uiting na een korte latentietijd. Het heeft bijgevolg geen onmiddellijk effect, in tegenstelling tot

de parasympathicus. Door de vrijstelling van catecholamines kan de sympathicus ook via deze weg

zijn invloed op de hartfrequentie uitoefenen.3,16

Bovendien wordt de chronotrope status van het hart gemoduleerd door verschillende neuropeptiden,

zoals neuropeptide Y, die samen met de conventionele neurotransmitters worden teruggevonden in

de synaptische spleet. Ook variaties in de activiteit van het renine-angiotensine systeem werken in op

de hartfrequentie.3

Meting van HRV is een niet-invasieve techniek, die meer en meer gebruikt wordt en ook steeds meer

toepassingen kent.1,14,16,21

3

Figuur 1. Het sinusritme van een gezond individu. Zelfs in rust is het R-R interval niet constant en vertoont een natuurlijke

variatie. (uit Goldberger, 1990)

HRV bestaat onder andere uit componenten die periodisch zijn. Zulke cyclische patronen in het

hartritme kunnen bijvoorbeeld gecorreleerd zijn met de ademhaling. Het meest gekende voorbeeld

hiervan is respiratoire sinusaritmie, waarbij de hartfrequentie duidelijk stijgt bij inspiratie en daalt bij

expiratie. Deze fluctuatie in hartfrequentie komt fysiologisch voor, ook bij jonge, gezonde individuen.

Tijdens de inspiratie wordt de vagale component onderdrukt, waardoor de hartfrequentie stijgt. Dit

patroon wordt omgekeerd tijdens expiratie. Respiratoire sinusaritmie is bijgevolg een index voor de

vagale activiteit.3,16

Cyclische variatie bestaat ook in associatie met de barosensoractiviteit.

Barosensoren in de aorta en de arteria carotis meten immers de bloeddruk en kunnen op die manier

voor fluctuatie in het hartritme zorgen.16

HRV wordt beschouwd als een maat voor het

aanpassingsvermogen van een individu op verschillende externe stimuli. Deze stimuli kunnen ofwel

geleidelijk ofwel acuut optreden. Bij acute, onverwachte veranderingen zal een zeer snelle

verandering te zien zijn van zowel de hartfrequentie als de HRV.1

Er zijn verschillende indicaties die erop wijzen dat HRV beïnvloed wordt door leeftijd. HRV zou dalen

bij een stijgende leeftijd. Er zijn nog verschillende andere factoren die de HRV kunnen beïnvloeden,

zoals geslacht, circadiaan ritme en lichaamshouding.21

HRV reflecteert in zekere zin de

gezondheidstoestand. Een daling in HRV komt namelijk voor bij individuen die weinig actief zijn of

lijden aan hartziekten. Veranderingen in HRV patronen kunnen dan ook een vroege en sensitieve

indicator zijn van gezondheidsproblemen. Er wordt aangenomen dat de beat-to-beat fluctuaties in het

hartritme een indirecte meting zijn voor de hartgezondheid, die bepaald wordt door de goede balans

tussen sympathische en parasympathische activiteit. Deze balans wordt bij beat-to-beat fluctuaties

voornamelijk bepaald door de parasympathicus, aangezien deze het snelste effect heeft. Een hoge

variatie in hartfrequentie is een teken van een goed adaptatievermogen, wat impliceert dat het over

4

een gezond individu gaat met goed functionerende autonome controlesystemen. Een verlaagde HRV

daarentegen is vaak een indicatie van abnormale en insufficiënte adaptatie van het autonoom

zenuwstelsel, wat impliceert dat er een fysiologische functie in het individu is aangetast. Exacte

diagnoses kunnen echter pas gesteld worden na verder onderzoek.3,16,21

Er worden meer en meer studies verricht met betrekking tot HRV en deze metingen bieden

verklaringen op verschillende gebieden. HRV wordt niet alleen gebruikt in basisonderzoeken over de

centrale regulatie van het autonoom zenuwstelsel, maar ook in studies over fundamentele linken

tussen psychologische en fysiologische functies. Meting van HRV zou tal van verklaringen kunnen

geven voor problemen in de psychofysiologie. Toch moet deze laatste toepassing nog op punt gesteld

worden. Het is namelijk zeer moeilijk om de patronen van HRV correct te interpreteren in bepaalde

contexten. Een ander domein waar men HRV gebruikt, is de evaluatie van klinische risico’s. Dit laatste

is zeer belangrijk in de humane geneeskunde omdat HRV een bepalende parameter is in de prognose

van een hartinfarct.

5

LITERATUURSTUDIE

1. Historische gegevens over heart rate variability 3,15

Tegenwoordig kunnen we met behulp van onder andere de electrocardiografie de heart rate variability

bestuderen. Eeuwenlang kon men cardiale ritmes echter enkel monitoren door middel van auscultatie.

Toch kon men toen al waarnemen dat de cardiale ritmes veranderden naargelang leeftijd, ziekte en

psychologische status. De eerste gedocumenteerde observatie van de HRV dateert uit 1733, toen

Hales variaties in bloeddruk bij paarden in verband bracht met de ademhaling.

In de negentiende eeuw kon men respiratoire sinusaritmie vaststellen met de uitvinding van de

galvanometer. Men kon immers waarnemen dat de polsslag steeds versnelde bij inspiratie en weer

vertraagde bij expiratie. Het principe van de galvanometer is gebaseerd op het meten van elektrische

stroom met behulp van magnetische inductie. Zelfs kleine verschillen in voltage, zoals deze van het

hart, waren meetbaar. Deze uitvinding steunde onder andere op het werk van Luigi Galvani en

Alessandro Volta.

De uitvinding van de kymograaf in 1847 was de volgende stap. Met dit apparaat kon men

mechanische bewegingen grafisch weergeven in de tijd. De kymograaf werd bijvoorbeeld gebruikt bij

bloeddrukmeting. Daaropvolgend ontwikkelde MacKenzie de polygraaf, waarmee men meerdere

fysiologische reacties tegelijk kon meten, zoals ademhaling en hartfrequentie. In 1868 bewees

Donders dat er een relatie was tussen ademhaling, hartritme en de parasympathicus. Verschillende

wetenschappers trachtten deze relatie te verklaren. Een voorbeeld daarvan is Hering, die opperde dat

de cardioregulatorische centra beïnvloed werden door een afferent feedback mechanisme vanuit de

longen.

Rond de eeuwwisseling (1900) deed Willem Einthoven een veelbelovende uitvinding: de

snaargalvanometer. Met dit toestel was het mogelijk om voor het eerst een electrocardiogram te

registreren. Einthoven was bovendien de eerste om de letters PQRST te gebruiken om de pieken in

een electrocardiogram aan te duiden.

6

Figuur 2: De evolutie van het elektrocardiogram. Bovenaan wordt een registratie voorgesteld die gemaakt werd door een

elektrometer. Dit is een meetinstrument dat elektrische ladingen en spanningen meet. Via correctie kon van deze registratie een

curve afgeleid worden, die wordt weegegeven in het midden. Onderaan wordt het elektrocardiogram weegegeven zoals dat

werd vervaardigd met de snaargalvanometer van Einthoven. (Uit Meijler, 1987)

Verschillende historische studies haalden reeds aan dat de meting van heart rate variability

veelbelovend zou zijn. Zo werd in de vroege fysiologische handboeken vanaf de negentiende eeuw al

regelmatig gerefereerd naar respiratoire sinusaritmie, ook al kon men in die tijd nog geen éénduidige

verklaring geven. Verder onderzoek naar HRV had betrekking tot twee aspecten: enerzijds probeerde

men de fysiologische mechanismes te achterhalen die instaan voor het hartritme, anderzijds werd

medisch onderzoek gedaan naar de relatie tussen HRV en gezondheid.

De klinische relevantie van HRV werd pas duidelijk in 1963 toen Hon en Lee HRV gebruikten als index

voor foetale stress. In dezelfde periode verrichtte Wolf onderzoek naar de communicatie tussen

hersenen en hart, die voorzien wordt door het parasympathische systeem. Deze relatie tussen

hersenen en hart vormden de basis van het gebruik van HRV in de psychofysiologie.

7

2. Meting en meetmethoden

De methoden om HRV te meten zijn voornamelijk niet-invasief en meestal goed reproduceerbaar. Om

metingen te kunnen doen aangaande HRV is het noodzakelijk een elektrocardiogram te analyseren

met de nadruk op de R-R intervallen. De R-R intervallen worden bekeken en geanalyseerd gedurende

een bepaalde, vooraf vastgelegde periode.21

Er zijn verschillende methoden ontwikkeld om HRV te

meten. Er wordt gebruik gemaakt van tijdsdomein analyse, geometrische analyse, frequentiedomein

analyse en fractale dimensies.

2.1 Tijdsdomeinanalyse

Bij dit soort analyse worden alle QRS complexen gedetecteerd op een elektrocardiogram en alle

intervallen tussen normale, opeenvolgende QRS complexen worden gemeten. Dit worden de N-N

intervallen (normal-to-normal interval) genoemd, waar mee bedoeld wordt dat het QRS complexen

betreft die het resultaat zijn van een depolarisatie in de sinusknoop. Deze N-N intervallen worden

echter frequent aangeduid met R-R interval, in de veronderstelling dat alle beschouwde QRS

complexen effectief afkomstig zijn van de sinusknoop. Meestal wordt een tijdsinterval van 24 uur

gebruikt.11,14,16,21

Met de verkregen gegevens kan men verschillende berekeningen doen. Eén van de

meest eenvoudige berekeningen is de bepaling van de gemiddelde duur van een R-R interval. Een

andere mogelijkheid is het verschil bepalen tussen het langste en het kortste R-R interval. De

evaluatie van de duur van de R-R intervallen kan ook informatie opleveren in verband met de

hartfrequentie. Bij een interval van 24 uur kan men bijvoorbeeld een verschil opmerken tussen dag en

nacht.14,21

Naast voorgaande, eenvoudige berekeningen kan men deze gegevens ook gebruiken voor meer

uitgebreide, statistische calculaties. Onderstaande tabel geeft een samenvatting van de verschillende

parameters die men kan berekenen.14,21

Variable Units description

SDNN ms Standard deviation of all NN intervals

SDANN ms Standard deviation of the averages of NN intervals in all –minute

segments of the entire recording

SD (or SDSD) ms Standard deviation of differences between adjacent NN intervals

RMSSD ms Square root of the mean of the sum of the squares of differences

between adjacent NN interval

pNN50 % Percent of difference between adjacent NN intervals that are greater

than 50 ms

SDNNIDX ms The average standard deviation of 5-minute N-N intervals

Tabel 1. De belangrijkste parameters die gebruikt worden voor de tijdsdomeinanalyse van HRV (Naar Sztajzel, 2004)

8

De SDNN index is hiervan de meest gebruikte. Dit is de standaardafwijking van de duur van de R-R

intervallen.11,16

De SDNN zou sterk beïnvloed worden door het dag/nacht ritme. De invloed hiervan

wordt geschat op 30-40%. De SDANN is een verfijnde versie van de SDNN.11

Een andere parameter

die regelmatig gebruikt wordt is de RMSSD index. Deze index berekent de standaardafwijking van de

variaties in opeenvolgende R-R intervallen.16

2.2 Frequentiedomeinanalyse

Frequentiedomeinanalyse wordt ook wel eens aangeduid als power spectral density analyse. Net

zoals bij de tijdsdomeinanalyse wordt ook hier gefilterd en gewerkt met R-R intervallen. De variatie in

hartfrequentie kan ontleed worden in de verschillende onderliggende frequenties, die tesamen het

volledige patroon van hartfrequentie bepalen.20,21

Meestal worden segmenten van 5 minuten bekeken.

Zelfs wanneer men een ECG van 24uur bestudeert, wordt elk 5minuten-interval apart bekeken en

wordt hiervan een gemiddelde opgesteld. Op deze manier is het echter niet mogelijk om gegevens te

bekomen over cyclische variatie in een periode langer dan 5 minuten, zoals het dag/nachtritme.

Daarom wijken deze waarden ook af van de waarden die men zou kunnen berekenen wanneer men

wel het volledige 24uur-interval zou analyseren.11

Een frequentiedomeinanalyse start met een fast Fourier transformation (FFT) van of via

autoregressietechnieken op het patroon van de RR-intervallen.14,21

Er wordt hier niet dieper ingegaan

op de wiskundige achtergrond. Van het bekomen spectrum worden de amplitudes in functie van de

onderliggende frequenties verder geanalyseerd.21

De variatie wordt uitgedrukt op de y-as bij elke

onderliggende frequentie, die gerepresenteerd wordt op de x-as. Hoe groter de variatie in

hartfrequentie, hoe groter de oppervlakte onder de curve.16,20

Figuur 3: Power spectrum analyse. Links (a) wordt de power logaritmisch uitgezet t.o.v. de frequentie voor een periodogram van 5 minuten. Rechts (b) wordt de power logaritmisch uitgezet t.o.v. de logaritmische frequentie voor een periodogram van 24 uur. Het is opvallend hoe de power stijgt bij een dalende frequentie. (Uit Kleiger, 2005)

9

Het power spectrum geeft bijgevolg pieken weer die de verschillende frequentiecomponenten

representeren. De resultaten kunnen in Hertz worden uitgedrukt, wanneer ze gedeeld worden door de

gemiddelde duur van een R-R interval. Het spectrum bestaat uit frequenties gaande van 0 tot 0,5 Hz.

Naargelang de frequentie wordt een opdeling gemaakt in vier groepen: de laagste frequenties zijn

deze onder 0,003 Hz. Deze worden geklasseerd onder de noemer ULF, wat de afkorting is van ultra

low frequency. Met VLF (very low frequency) worden alle frequenties tussen 0,003 en 0,04 Hz

aangeduid. De frequenties tussen 0,04 en 0,15 Hz worden LF (low frequency) genoemd en met HF

(high frequency) doelt men op frequenties tussen 0,15 en 0,4 Hz. VLF, LF en HF zijn de componenten

die van belang zijn bij studies waar men ECG segmenten bekijkt van slechts 2 tot 5 minuten. Wanneer

een ECG gedurende langere tijd bestudeerd wordt, zijn alle vier de componenten van toepassing. 14,20

Deze parameters worden samengevat in onderstaande tabel.

Variable Units Description Frequency range

Total power ms² Variance of all NN intervals < 0.4 Hz

ULF ms² Ultra low frequency <0.003 Hz

VLF ms² Very low frequency 0.003-0.04 Hz

LF ms² Low frequency power 0.04-0.15 Hz

HF ms² High frequency power 0.15-0.4 Hz

LF/HF ratio Ratio of low-high frequency power

Tabel 2. De belangrijkste parameters die gebruikt worden voor frequentiedomein analyse van HRV. (Uit Sztajzel,

2004)

Concreet kan men aan de hand van de pieken en hun onderliggende frequentie afleiden hoe lang een

cyclus duurt. Bijvoorbeeld: een frequentie van 0,02 Hz duidt op een cyclus die om de 5 seconden

optreedt.

- ULF metingen blijken een weerspiegeling van het circadiane ritme en de lange termijn

activiteiten.20

ULF is sterk geassocieerd met de SDANN; beide zijn circadiane HRV

metingen.11,20

Ze zijn zelfs geschikt om op een 24 uur durend ECG een hoge of lage HRV vast

te stellen wanneer abnormale ritmes, zoals atriumfibrillatie, aanwezig zijn.20

- VLF metingen worden verondersteld een reflectie te zijn van het renine angiotensine systeem

en het parasympathisch systeem.

- LF metingen representeren de gecombineerde activiteit van parasympathicus en sympathicus

en bovendien ook de baroreceptor activiteit. VLF en LF staan in voor HRV meting gedurende

een matige tijdsduur (± 5min.). Deze metingen zijn vergelijkbaar met de SDNNIDX.

- HF metingen worden beïnvloed door de veranderingen in hartfrequentie op een niveau van

zeer korte termijn.20

De HF reflecteert onder andere de respiratoire sinusaritmie.11

HF wordt

voornamelijk bepaald door het parasympathisch systeem. Deze beat-to-beat veranderingen

kunnen ook gelinkt worden met parameters van de tijdsdomeinanalyse, namelijk pNN50 en

RMSSD.20

10

De LF/HF ratio wordt ook regelmatig berekend en wordt beschouwd als een meting van de balans

tussen sympathicus en parasympathicus.20,21

Figuur 4: Frequentiedomeinanalyse van HRV bij een gezonde (humane) patiënt: Links in rust, Rechts met een opgeheven hoofd. In rust zijn de LF en HF piek nagenoeg even groot. Wanneer het hoofd opgeheven wordt, domineert de LF component. Dit is een relatieve en geen absolute stijging, aangezien de totale variatie gedaald is. Onder de grafieken wordt de relatieve verdeling van HF en LF weergegeven. (Uit Malik, 1996)

Met de hedendaagse technologie en statistiek is men in staat om frequentiedomeinanalyse te

gebruiken in klinische studies. Een voorbeeld van een dergelijke studie in de humane geneeskunde

wordt geïllustreerd in onderstaande driedimensionale figuur.16

Het is een grafische voorstelling om het

aandeel sympathische en parasympathische activiteit voor te stellen wanneer men neerligt of

rechtstaat. Het is duidelijk dat tijdens het neerliggen de parasympathische activiteit overweegt. Het

resultaat is vergelijkbaar met de vorige figuur, waar de high frequency component, die vooral de

parasympathicus reflecteert, hoger is in rust.

Figuur 5: Het aandeel van de sympathicus en parasympathicus bij proefpersonen in liggende en staande positie. De parasympathicus piekt duidelijk bij de liggende positie. (Uit Pumrlaa, 2002)

11

2.3 Geometrische analyse

Geometrische analyse is minder gevoelig voor individuele R-R interval afwijkingen. Bijgevolg is het

hierbij niet nodig om het ECG te filteren om artefacten en zogenaamde non-sinus beats te

verwijderen, wat wel nodig is voor voorgaande berekeningen.11,16,21

De meest gebruikte statistische methode is een histogram waarbij de duur van de R-R intervallen

worden uitgezet tegenover het totale aantal R-R intervallen in een periode van 24 uur. Onderstaande

figuur is een voorbeeld van een histogram. Grafiek A toont HRV in een gezond individu. Grafiek B is

het histogram van een patiënt met chronisch hartfalen. Wat meteen duidelijk wordt bij het vergelijken

van de twee histogrammen, is het verschil in standaarddeviatie. Deze is groter bij het gezonde

individu. Zoals reeds uit verschillende studies is gebleken, is de HRV gedaald bij patiënten met

hartfalen. Dit wordt dus ook hier weergegeven, in een grafische voorstelling.

Figuur 6: Deze figuur toont een 24 uren R-R histogram bij een normale patient (A) en een patiënt met chronisch hartfalen (B). De standaarddeviatie van A zal beduidend groter zijn dan de standaarddeviatie van B. Dit kan beschouwd worden als een numerieke index die de autonome dysfunctie weergeeft bij patiënten met chronisch hartfalen. (Uit Pumrlaa, 2002)

De grafische voorstellingen zijn uitermate belangrijk geworden voor klinische doeleinden. Men kan er

immers optimaal de relevante afwijkingen op aflezen; beter nog dan bij de numerieke berekeningen.

Met de huidige computertechnologie is het opmaken van een grafische voorstelling niet moeilijk, noch

tijdrovend.20

In hoofdstuk 3 worden enkele voorbeelden gegeven van het gebruik van HRV metingen

om het klinisch belang te illustreren.

12

2.4 Niet-lineaire meetmethoden

Er blijkt een onderlinge interactie te bestaan tussen de verschillende mechanismen die instaan voor

de cardiovasculaire regulatie. Steunend op deze theorie ontwikkelde men een andere vorm van HRV-

analyse, namelijk deze die gebaseerd is op de chaostheorie en fractalen.9 Chaos beschrijft natuurlijke

systemen op een andere manier, aangezien ze rekening houdt met de natuurlijke grilligheid en niet-

periodiciteit. De chaostheorie brengt nieuwe inzichten mee in verband met HRV aangezien een

gezonde hartfrequentie licht onregelmatig is en in zekere zin chaotisch.21

De Poincaré methode zet de tijd tussen twee opeenvolgende R-toppen uit in functie van de tijd tussen

de vorige twee R-toppen. Dit gebeurt zo voor elk paar hartslagen in het volledige interval dat wordt

bestudeerd. Zulke grafische voorstelling bij een gezond individu is ellipsvormig. Afwijkingen in HRV

kunnen echter snel worden waargenomen, waardoor deze voorstellingsmethode zich uitstekend leent

voor het gebruik in studies met klinisch belang.11,20

Bij een Poincaré plot kan men de SD12 berekenen. SD12, de Poincarératio, is gelijk aan SD1/SD2. De

SD1 is de breedte van de ellips die men kan terugvinden in de grafiek, zoals geïllustreerd in

onderstaande figuur. De SD2 is de lengte van de ellips. SD1 weerspiegelt de snelle beat-to-beat

variabiliteit, terwijl SD2 de variabiliteit op langere termijn weergeeft.1 SD12 wordt groter wanneer SD1

groter wordt bij eenzelfde SD2: de ellips wordt meer cirkelvormig. Wanneer zowel SD1 als SD2 klein

zijn, dan is de ellips klein en dit duidt op eerder constante R-R intervallen. 11

Figuur 7: Een grafische voorstelling van de poincaré methode. De duur van een R-R interval wordt uitgezet t.o.v. de duur van

het vorige R-R interval. (Uit Kleiger, 2005)

13

Observationele studies suggereerden dat sommige niet-lineaire parameters, zeer goede

prognostische eigenschappen bezitten.9 Zo zou de fractale dimensie, berekend voor korte termijn,

fatale cardiovasculaire incidenten kunnen voorspellen, omdat ze abnormale R-R patronen efficiënter

detecteert dan de conventionele HRV metingen.9,21

Een andere methode, die ook gebaseerd is op

fractalen, is de detrended fluctuation analysis (DFA). DFA bepaalt in welke mate het patroon van R-R

intervallen random is. Meestal worden 1000 R-R intervallen gebruikt en gebruikt men het symbool α1.

Een normale α1-waarde is 1.05. Een volledig random patroon krijgt een α1-waarde 0.5 en een

gecorreleerd patroon, dat volledig periodisch is, heeft een α1-waarde 1.5. Gedaalde α1-waarden

zouden een voorspelling kunnen geven van het ziekteverloop na een hartinfarct. Een minder bruikbare

methode is de meting van α2-waarden, die gebaseerd is op slechts 12 tot 20 R-R intervallen.11

Op de

wiskundige achtergrond wordt hier niet dieper ingegaan.

14

3. Toepassingen

De laatste jaren wordt er meer en meer onderzoek gedaan naar heart rate variability. Men probeert

het in verband te brengen met verschillende factoren zoals leeftijd, ziekten, enz. Bovendien wordt

HRV aangehaald in studies in verband met dierenwelzijn en dergelijke. In dit hoofdstuk worden

verschillende studies kort besproken, opdat duidelijk zou zijn dat de meting van heart rate variability

nuttig kan zijn voor zeer uiteenlopende doelen.

3.1 Respiratoire sinusaritmie

Zoals in hoofdstuk 1 reeds aangehaald, is respiratoire sinusaritmie een term die verwijst naar de

variatie in hartfrequentie die gepaard gaat met de ademhaling. Dit fenomeen wordt voorgesteld in

volgende figuur. Bij de vergelijking van de longinhoud met het ECG wordt duidelijk dat de

hartfrequentie stijgt bij inspiratie en daalt bij expiratie.

Figuur 8: Respiratoire sinusaritmie bij een niet-geanesthesieerde hond in rust. De hond werd getraind om rustig ter plaatste neer te liggen en te ademen via een endotracheale tube in een chronische tracheostomie. De arteriële bloeddruk (ABP: arterial blood pressure) werd gemeten ter hoogte van de femorale arterie door telemetrie met een geïmplanteerde transducer. De curve van het long volume (LV) werd afgeleid van de het expiratoir volume; a.u. = arbitraire unit. Op het ECG bovenaan kan men duidelijke clusters van R-toppen waarnemen tijdens inspiratie. (Uit Hayano, 2002)

Respiratoire sinusaritmie is explicieter aanwezig bij een hoge vagale tonus. Volgende figuur toont aan

dat respiratoire sinusaritmie (RSA) toeneemt tijdens de slaap, wanneer de parasympathische activiteit

overweegt. Het is merkwaardig dat er in de literatuur weinig grafische voorstellingen of diepgaande

numerieke analyses te vinden zijn van de HRV bij respiratoire sinusaritmie.

15

Figuur 9: Circadiane variaties van de hartfrequentie en respiratoire sinusaritmie gedurende een 48 uur durende Holter ECG monitoring bij een gezond individu. De periodes waarin de patiënt sliep, zijn aangeduid door arcering. In deze periodes is de hartfrequentie gedaald en de RSA amplitude sterk gestegen. (Deze RSA amplituden werden gemeten door power spectrum analyse van intervallen van 5 minuten. (Uit Hayano, 2002)

3.2 Humane toepassingen

3.2.1 Leeftijd

Onderstaande figuren tonen Poincaré plots van 3 mannen op hetzelfde tijdstip (14u00). Figuur A is

van een jonge, gezonde man met een hoge heart rate variability. Figuur B toont de HRV van een

oudere, gezonde man met een hoge HRV. Figuur C geeft de Poincaré plot weer van een oude man

met een lage HRV. Met deze figuren wordt duidelijk dat veroudering gepaard gaat met een afname

van HRV.20

A B C

Figuur 10: Grafische weergave van een Poincaré plot (de duur van een gegeven RR-interval uitgezet tegenover de duur van het

vorige RR-interval) van 3 mannen: een jonge gezonde man (A) met een hoge HRV, een oudere gezonde man (B) met een hoge

HRV en een oude man (C) met een lage HRV. (naar Stein, 2011)

16

3.2.2 Hartproblemen

Waar de vorige figuren HRV weergaven van gezonde mannen, zijn dit de Poincaré plots van

hartpatiënten. Er werden metingen gedaan op verschillende tijdstippen. Figuur A is van een

hartpatiënt met een lage HRV. Figuur B toont een abnormale HRV. In figuur C wordt duidelijk hoe

afwijkend de HRV is bij een patiënt met atriumfibrillatie.20

A B C

Figuur 11: Grafische weergave van een Poincaré plot van 3 hartpatiënten (de duur van een gegeven RR-interval uitgezet tegenover de duur van het vorige RR-interval). Afhankelijk van de patiënt is de HRV laag (A), of abnormaal (B en C). (naar Stein, 2011)

3.2.3 Endocriene ziekten

Hyperthyroidie gaat gepaard met veranderingen van de autonome cardiovasculaire controle, met

name een stijging van de sympathische en een daling van de parasympathische invloed.22

Ook de ziekte van Cushing kan autonome dysfunctie tot gevolg hebben. Er werd een onderzoek

ingesteld omdat de ziekte van Cushing vaak geassocieerd wordt met hartproblemen en HRV hier

mogelijk een interessante parameter is. De autonome functie van het hart werd geëvalueerd op basis

van de kortetermijnanalyse van HRV. Uit het onderzoek is gebleken dat de LF/HF ratio lager is bij

patiënten met Cushing. Aangezien er nauwelijks verschil merkbaar was in LF, is de daling te wijten

aan een stijging van HF.5

3.2.4 Epilepsie

Epilepsie is geassocieerd met aritmieën, die soms fataal kunnen zijn. De aritmieën zijn wellicht te

wijten aan een verstoorde functie van het autonoom zenuwstelsel. Het is echter nog niet helemaal

duidelijk of het sympathische of parasympathische systeem aangetast is, of beide. Bovendien is het

onduidelijk hoe een anticonvulsieve therapie het autonoom zenuwstelsel beïnvloedt. Naar aanleiding

daarvan werd in 2012 een studie verricht om de impact van epilepsie en anticonvulsieve therapie op

HRV te onderzoeken. Hiervoor werd de sympathische en parasympathische activiteit voorgesteld als

respectievelijk low frequency (LF) en high frequency (HF) power spectrum. De studie bestond uit drie

onderdelen en in elk deel werden LF en HF HRV waarden vergeleken en ook SDNN en RMSSD

waarden berekend:

17

- epilepsie patiënten versus controlegroep

- patiënten die behandeld werden versus patiënten die geen behandeling kregen

- patiënten met epilepsie die onder controle was versus refractaire patiënten.

De hypothese dat de sympathicus en parasympathicus uit balans zijn werd bevestigd aan de hand

van lagere HF, SDNN en RMSSD waarden, vergeleken met de controlegroep. Er werd ook

vastgesteld dat patiënten die medicatie kregen hogere LF waarden hadden. Aangezien een lagere

vagale (HF) en hogere sympathische (LF) tonus parameters zijn voor een hogere morbiditeit en

mortaliteit, zijn de resultaten van dit onderzoek klinisch van groot belang. Het meten van HRV bij

epilepsiepatiënten is dus zeker nuttig, ook bijvoorbeeld wanneer men therapeutisch wil ingrijpen want

sommige medicatie kan leiden tot aritmie.13

3.2.5 Acute bloedvolumeveranderingen

De correlatie tussen acute volumeveranderingen en HRV werd onderzocht omdat men meende dat

het kon helpen om hartfalen te voorspellen en op te volgen. HRV daalt namelijk bij hartfalen en in de

humane geneeskunde is gebleken dat een sterk gedaalde HRV gepaard gaat met een hoger

sterftepercentage bij deze patiënten. In een studie in 2012 werd een tijdsdomeinanalyse uitgevoerd bij

hartpatiënten (met volume-overload) voor en na diurese. Er werd een statistisch significante correlatie

gevonden tussen een verminderd volume en een verbetering van de HRV.7

3.2.6 Heart rate variability in de psychiatrie

In de humane geneeskunde wordt HRV onderzocht in de psychiatrie. Er is aangetoond dat patiënten

met depressie of angst een abnormaal lage HRV hebben.4,19

Deze lage HRV wijst op het ontbreken

van flexibiliteit van emotionele fysiologische mechanismen. Bijkomende studies toonden aan dat

ademhalingscontrole en meditatie voor een verhoging van de HRV zorgen.19

Andere studies toonden

aan dat mensen met een hoge HRV beter zijn in het herkennen van emoties.17

Figuur 12: De bivariabele relatie tussen de HF heart rate variability en RMETdiff (Reading the Mind in the Eyes Test waarbij de resultaten gewogen werden naargelang de moeilijkheidsgraad)). De figuur toont een eerder zwakke, maar statistisch significante correlatie. (Uit Quintana, 2012)

18

3.2.7 HRV en geeuwen tijdens propofol anesthesie 23

Na toediening van propofol tijdens een anesthetisch protocol wordt vaak vastgesteld dat de patiënten

meer geeuwen. Geeuwen is een primitieve reflex die initieel wordt geactiveerd in de hypothalamus.

Verschillende neurotransmittors spelen een rol in het proces. Propofol-geïnduceerd geeuwen is

beschreven en werd in verband gebracht met HRV. In volgende figuur is te zien dat er een hogere

LF/HF ratio voorkomt bij de patiënten die geeuwen. Deze stijging zou te wijten zijn aan de combinatie

van een gestegen LF en een gedaalde HF. Dit impliceert dat propofol een invloed heeft op de

autonome functies. De hogere LF/HF ratio kan het gevolg zijn van onderdrukking van de

parasympathicus of een activatie van de sympathicus.

Figuur 13: Veranderingen in LF/HF ratio gedurende de inductie anesthesie met propofol. Baseline geeft de periode voor inductie weer. Stage 1 is de periode vanaf de start tot het einde van de bolus injectie met propofol. Stage 2 is de periode vanaf het einde van de propofolinjectie tot bewustzijnsverlies. Stage 3 is de periode vanaf het bewustzijnsverlies tot het geeuwen in de geeuwende subgroep respectievelijk tot musculaire relaxatie in de niet-geeuwende subgroep. (Uit Tsou, 2008)

3.3 Veterinaire toepassingen

3.3.1 HRV beïnvloed door roet

Epidemiologische en toxicologische studies gaven reeds aan dat er een associatie bestaat tussen

blootstelling aan fijne stofdeeltjes, zoals roet, en veranderingen in HRV. In 2012 deed men een

experimentele studie waarbij muizen intratracheaal roet kregen toegediend. In de blootgestelde

groepen bleken tijdsdomeinparameters SDNN en RMSSD significant gedaald. De frequentiedomein

parameters daalden alleen in de groep die het meest was blootgesteld. Voorgaande parameters

veranderden niet significant in de controlegroepen. De verandering van HRV zou onafhankelijk zijn

van cardiale of pulmonaire letsels. De reden waarom blootstelling aan roet het parasympathische

systeem beïnvloedt, blijft echter onduidelijk.10

19

3.3.2 HRV als parameter voor de invloed van contact tussen mens en hond 2

Aangezien HRV de balans tussen sympathicus en parasympathicus representeert, kan het in verband

gebracht worden met stresstoestanden. Positieve emoties gaan gepaard met een toename van de HF

component van de frequentieanalyse. Negatieve emoties veroorzaken het tegenovergestelde. In 2010

onderzocht men HRV bij asielhonden. De helft van de honden in de studie kreeg extra aandacht en

training (groep A), de andere helft diende als controlegroep (groep B). De LF/HF ratio van groep A

bleek lager te zijn dan deze van groep B. Vooral een daling van de HF component speelde hierbij een

rol. Toch toonden de verschillen in HRV geen duidelijk verband aan met het gedrag van de honden. In

dezelfde studie werd het cortisol gehalte bepaald in speeksel, als bijkomende parameter om stress te

detecteren. De resultaten van de speekseltest toonden een betere correlatie aan met het gedrag in

beide groepen.

3.3.3 HRV tijdens transport van paarden (A12)

Men deed onderzoek naar veranderingen in hartfrequentie en HRV bij paarden tijdens transport van

zowel korte duur (1 en 3,5 uur) als middellange duur (8 uur). De parameters RMSSD en SD1 – die

voornamelijk door de parasympathicus worden bepaald - daalden bij transport gedurende 3,5 en 8

uur, maar niet bij 1 uur. De gedaalde RMSSD en SD1 reflecteren een daling van de vagale tonus als

reactie op het transport. Bovendien was SD2 – die voornamelijk door de sympathicus wordt bepaald -

significant veranderd. Deze representeert lange termijn veranderingen in HRV, die vooral sympathisch

gereguleerd worden. Bij alle groepen was er bij het begin van het transport een duidelijke stijging van

SD2, gepaard gaande met een sterk gestegen hartfrequentie. De sympathische activiteit die vooral bij

het begin van het transport duidelijk is, wordt meestal snel weer normaal, in tegenstelling tot de

parasympathische activiteit die gedurende lagere tijd onderdrukt blijft.

20

Figuur 14: (a) hartfrequentie, (b) R-R interval, (c) standaarddeviatie van de hartfrequentie (SDHR), (d) standaarddeviatie van het R-R interval (SDRR), (e) RMSSD (root mean square of successive R-R differences) en geometrische gemiddelden, (f) SD1 en (g) SD2 van paarden voor, gedurende en na transport gedurende 1uur (T1), 3,5 uur (T3.5) en 8 uur (T8). N = 8 per groep. De lijnen boven de grafiek tonen de periodes met significante (p < 0.05) veranderingen t.o.v. de gemiddelde waarden van de periode voor transport. (Uit Schmidt, 2010)

21

3.4 HRV vergeleken met SVV

Om te onderzoeken of slagvolumevariabiliteit (SVV) in verband gebracht kan worden met HRV werden

12 gezonde en volwassen mannen getest. ECG en slagvolume van het linker ventrikel werden

geregistreerd en de variabiliteit van beide in de tijd werden vergeleken. Volgende figuur toont aan dat

zowel bij HRV als bij SVV de LF piek optreedt bij 0.1 Hz en de HF piek bij 0.3 Hz.

Figuur 15: grafieken (a) en (b) tonen de hartfrequentie respectievelijk het slagvolume uitgezet tegenover de tijd. Grafieken (c) en (d) tonen de frequentie domein analyse van heart rate variability respectievelijk stroke volume variability. (PSD = power spectral density). (Uit Liu, 2004)

De LF/HF ratio van SVV is wel significant lager dan LF/HF ratio van HRV, zoals duidelijk wordt in

onderstaande figuur.

Figuur 16: (a) Vergelijking van de LF/HF ratio van HRV en SVV. (b) Vergelijking van de fractale dimensie (FD) van HRV en

SVV. (Uit Liu, 2004)

Er werd echter geen significante correlatie gevonden van HF, LF of de LF/HF ratio tussen HRV en

SVV. Deze bevinding suggereert dat SVV en HRV verschillende informatie geven over het autonome

zenuwstelsel.12

22

BESPREKING

De laatste decennia wordt steeds meer aandacht besteed aan de meting van HRV om onder andere

het autonoom zenuwstelsel te evalueren. Het is gebleken dat metingen van HRV gebruikt kunnen

worden voor verschillende doeleinden. Ten eerste is er het klinisch belang. Er is bijvoorbeeld reeds

duidelijk aangetoond – voornamelijk in de humane geneeskunde - dat HRV een prognostische

parameter is om het ziekteverloop na een hartinfarct te voorspellen. Ook verbanden met andere

ziektes konden worden aangetoond. Vermoedelijk zullen toekomstige onderzoeken nog meer

verbanden kunnen leggen tussen HRV en ziektes of andere aandoeningen. Het is mogelijk dat HRV

gebruikt kan worden voor het vroegtijdig onderkennen van aandoeningen, het bepalen van de

prognose en het beoordelen van een behandelingsprotocol. Om dit op punt te stellen, zal echter nog

grondig onderzoek nodig zijn.

Naast dit klinisch belang, kan HRV eveneens gebruikt worden in de psychofysiologie. Emoties en

gedrag beïnvloeden immers ook het hartritme. In hoofdstuk 3 werden al enkele voorbeelden gegeven

van de toepassingen van HRV; bijvoorbeeld als parameter voor stress bij paarden tijdens transport.

Op gebied van emoties kan HRV dus informatie verschaffen, die moeilijk op een andere objectieve

manier verkregen kan worden. Het is goed mogelijk dat toekomstig onderzoek i.v.m. HRV belangrijke

verklaringen kan geven en nieuwe inzichten kan verschaffen.

De meeste informatie die tot nu toe beschikbaar is over heart rate variability is afkomstig van de

humane geneeskunde. Het algemene principe en de meetmethoden worden wel geëxtrapoleerd naar

de diergeneeskunde. Ook bij de toepassingen (hoofdstuk 3) wordt duidelijk dat HRV meer gebruikt

wordt in humane studies dan in diergeneeskundige studies, aangezien er minder diergeneeskundige

voorbeelden zijn.

HRV is op een niet-invasieve en relatief gemakkelijke manier te meten. Het kan dus gemakkelijk

uitgevoerd worden door clinici, hoewel dit momenteel nog geen routine is. Om de resultaten optimaal

te kunnen interpreteren, is het noodzakelijk dat de meetmethoden gestandaardiseerd worden en dat

de waarde van HRV – bijvoorbeeld de prognostische waarde bij een hartinfarct – beter wordt bepaald.

Het toekomstperspectief van de interpretatie van heart rate variability is in ieder geval veelbelovend.

23

REFERENTIELIJST

1. Acharya U.R., Joseph K.P., Kannathal N., Lim C.M., Suri J.S. (2006). Heart rate variability: a

review. Medical and Biological Engineering and Computing 44, 1031-1051

2. Bergamasco L., Osella M.C., Savarino P., Larosa G., Ozella L., Manassero M., Badino P., Odore

R., Barbero R., Re G. (2010). Heart rate variability and saliva cortisol assessment in shelter dog:

human-animal interaction effects. Applied animal behaviour science 125, 56-68

3. Berntson G.G., Bigger J.T., JR., Eckberg D.L., Grossman P., Kaufmann P.G., Malik M., Nagaraja

H.N., Porges S.W., Saul J.P., Stone P.H., Van der Molen M.W. (1997). Heart rate variability: origins,

methods, and interpretive caveats. Psychophysiology, 34, 923-648

4. Cowles M.K., Musselman D.L., McDonald W.M., Nemeroff C.B. (2011). Chapter 96. Effects of Mood

and Anxiety Disorders on the Cardiovascular System. In V. Fuster, R.A. Walsh, R.A. Harrington (Eds),

Hurst's The Heart, 13e. Internetreferentie:

http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=7833947 (geconsulteerd op 9 maart 2013).

5. Fallo F., Maffei P., Dalla Pozza A., Carli M., Della Mea P., Lupia M., Rabbia F., Sonino N. (2009).

Cardiovascular autonomic function in Cushing’s syndrome. Journal of endocrinological investigation

32, 41-45

6. Goldberger A.L. (1990). Nonlinear dynamics, fractals and chaos: applications to cardiac

electrophysiology. Annals of biomedical engineering 18, 195-198

7. Gowd B.M.P., Mulamalla R., Sood N., Gluck J., Kluger J., Clyne C. (2012). The effects of acute

volume changes on heart rate variability. Journal of the American College of Cardiology, Vol.59

8. Hayano J., Yasuma F. (2002). Hypothesis: respiratory sinus arrhythmia is an intrinsic resting

function of cardiopulmonary system. Cardiovascular research 58, 1-9

9. Huikuri H.V., Makikallio T.H., Perkiomaki J. (2003). Measurement of heart rate variability by

methods based on nonlinear dynamics. Journal of Electrocardiology 36, 95-99

10. Jia X., Hao Y., Guo X. (2012). Ultrafine carbon black disturbs heart rate variability in mice.

Toxicology letters 211, 274-280

11. Kleiger R.E., MD, Stein P.K., Bigger J.T., Jr., M.D. (2005). Heart rate variability: measurement and

clinical utility. Annals of noninvasive electrocardiology 10, 88-101

24

12. Liu H., Yambe T., Sasada H., Nanka S., Tanaka A., Nagatomi R., Nitta S. (2004). Comparison of

heart rate variability and stroke volume variability. Autonomic Neuroscience 116, 69-75

13. Lotufo P.A., Valiengo L, Bensenor IM, Brunoni AR. (2012). A systematic review and meta-analysis

of heart rate variability in epilepsy and antiepileptic drugs. Epilepsia 53, 272-282

14. Malik M., Phd, MD, Chairman. (1996) Heart rate variability: standards of measurement,

physiological interpretation, and clinical use. Circulation 93, 104-1065

15. Meijler F.L.(1987). Honderd jaar elektrocardiografie. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde 131,

2428-2432

16. Pumprla J., Howorka K., Groves D., Chester M., Nolan J. (2002). Functional assessment of heart

rate variability: physiological basis and practical applications. International journal of cardiology 84, 1-

14

17. Quintana D.S., Guastella A.J., Outhred T, Hickie I.B., Kemp A.H. (2012). Heart rate variability is

associated with emotion recognition: direct evidence for a relationship between the autonomic nervous

system and social cognition. International jounal of psychophysiology 86, 168-172

18. Schmidt A., Möstl E., Wehnert C., Aurich J., Müller J., Aurich C. (2010). Cortisol release and heart

rate variability in horses during road transport. Hormones and behaviour 57, 209-215

19. Servant D., Logier R., Mouster Y., Goudemand M. (2009). La variabilité de la fréquence cardiaque.

Intérêts en psychiatrie. L’Encéphale 35, 423-428

20. Stein P.K., Pantazopoulos P. (2011). Chapter 16. Graphical Analysis of Heart Rate Patterns to

Assess Cardiac Autonomic Function. In O. Pahlm, G.S. Wagner (Eds), Multimodal Cardiovascular

Imaging: Principles and Clinical Applications. Internetreferentie:

http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=8763541 (geconsulteerd op 9 maart 2013).

21. Sztajzel J. (2004). Heart rate vaiability: a noninvasive electrocardiographic method to measure the

autonomic nervous system. Swiss Medical Weekly. 134, 514-522

22. Tobaldini E, Porta A., Bulgheroni M., Pecis M., Muratori M., Bevilacqua M., Montano N. (2008).

Increased complexity of short-term heart rate variability in hyperthyroid patients during orthostatic

challenge. 30th Annual International Conference of the IEEE Engineering in medicine and biology

society, Vols 1-8 Book Series: IEEE Engineering in medicine and biology society conference

proceedings, 1988-1991

25

23. Tsou C., MD, Kao T., PhD, Fan K., MD, MS, MPH, Wang J., MD, Luk H., MD, MS, PhD, Koening

H.M., MD (2008). Clinical assessment of propofol-induced yawning with heart rate variability : a pilot

study. Journal of clinical anesthesia 20, 25-29