December 10, 2010 1

FARMACOVIGILÂNCIAUm novo olhar sobre o setor

Claudio Pericles, MD, MBA, MSc

Ipsen Brasil & LA

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3

Agentes removidos do mercado 2000-2010

Europe/US: risk of heart attacks and death. 2010Rosiglitazone (Avandia)

U.S.: risks of veno-occlusive disease and poor result in acute myeloid leukemia (AML)2010Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)

Europe, Australasia, and U.S.: increased cardiovascular risk2010Sibutramine (Reductil)

risk of progressive multifocal leukoencephalopathy; 2009Efalizumab (Raptiva)

risk of severe depression and suicide2009Rimonabant (Accomplia)

serious side effects, mainly liver damage2008Lumiracoxib (Prexige)

doubts over long term safety and excessive costs2007Inhaled insulin (Exubera)

increased risk of complications or death2007Aprotinin (Trasylol)

risk of cardiovascular ischemic events, including heart attack and stroke. 2007Tegaserod (Zelnorm)

U.S.: risk of heart valve damage. Still available elsewhere.2007Pergolide (Permax)

risk of hepatotoxicity2006Ximelagatran (Exanta)

U.S.: hepatotoxicity2005Pemoline (Cylert)

UK: cardiotoxicity2005Thioridazine (Melleril)

accidental overdose when administered with alcohol2005hydromorphone extended-release (Palladone)

UK: overdose dangers.2004Co-proxamol (Distalgesic)

risk of myocardial infarction2004Rofecoxib (Vioxx)

risk of fatal bronchospasm2001Rapacuronium (Raplon)

risk of rhabdomyolysis2001Cerivastatin (Baycol, Lipobay)

risk of liver failure2001Trovafloxacin (Trovan)

risk of stroke in women under 50 years of age 2000Phenylpropanolamine (Propagest, Dexatrim)

hepatotoxicity, dermatological side effects, and abuse potential.2000Amineptine (Survector)

risk of cardiac arrhythmias2000sCisapride (Propulsid)

risk of fatal complications of constipation; reintroduced 2002 on a restricted basis2000Alosetron (Lotronex)

risk of hepatotoxicity2000Troglitazone (Rezulin)

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4

Agentes removidos do mercado 1950-1999ht

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Prolonged QT interval1999Grepafloxacin (Raxar)

Arrhythmias because of interactions with other drugs1999Astemizole (Hismanal)

diversion, abuse, and overdose deaths1999Temazepam (Restoril, Euhypnos,)

Hepatotoxicity1998Tolcapone (Tasmar)

Risk of birth defects; narrow therapeutic index1990sEtretinate

dangerous interactions with other drugs1998Mibefradil (Posicor)

risk of cardiac arrhythmias; superseded by fexofenadine1998Terfenadine (Seldane, Triludan)

risk of severe hepatotoxicity1997Tolrestat (Alredase)

Phentermine remains on the market, dexfenfluramine and fenfluramine – later withdrawn as caused heart valve disorder1997Fen-phen (popular combination of

fenfluramine and phentermine)

rare but serious cases of toxic epidermal necrolysis1996Chlormezanone (Trancopal)

rare but serious hepatotoxicity.1996Alpidem (Ananxyl)

US: increased risk of hospitalization or death1993Flosequinan (Manoplax)

US: allergic reactions and cases of hemolytic anemia, 1992Temafloxacin

Prolonged QT interval1991Terodiline (Micturin)

risk of hemolytic anemia1986Nomifensine (Merital)

risk of addiction and overdose1984Methaqualone

risk of cancer and kidney disease1983Phenacetin

risk of Guillain-Barré syndrome1983Zimelidine

risk of hepatitis1982Ticrynafen

risk of lactic acidosis1978Phenformin and Buformin

risk of teratogenicity1970sDiethylstilbestrol

withdrawn after it became widely used recreationally1950s–1960sLysergic acid diethylamide (LSD)

Withdrawn because of risk of teratogenicity; returned to market for use in leprosy and multiple myeloma

1950s–1960sThalidomide

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Farmacovigilância (FV)

Ciência e atividades relacionadas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionadaos àmedicamentos

OMS

Os estudos pré-comercialização são insuficientes para garantir um perfil de segurança. Relatos de eventos aversos (ADRs) podem bastar para se interpor decisão regulatória abrupta

ISoP and ISPE discussions, Philadelphia, August 2003

Pharmacoepidemiol Drug Saf 14, 665-667, 2005

Epidemiologia >> Estatística >> Lançamento >> Estatística >> Vigilância (PMS)

Foco em• Melhoria dos cuidados e segurança do paciente• Melhor entendimento do perfil risco-benefício e de subpopulações mais adequadas• Melhor comunicação médico-paciente• Uso racional e seguro de medicamentos

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Farmacovigilância (FV) – cont.

FV Pré-Comercialização é insuficiente:• Estudos clínicos lidam com pequenas amostras, “encaixotadas”, sob cuidados médicos

de alta qualidade

FV como área de tensão:• Custo para coleta e manejo (SAC >>> Central PV)• Risco ao ciclo de vida de um produto• E, nos dias atuais, controvérsias sobre privacidade, transparência, responsabilidade

Tendência atual:• Sistemas de “data mining”

– Captam interações sutis, precoces e complexas– NÃO DISPENSA a revisão do caso inicial, nem comprovações clínico-biológicas

“Aqui, Farmacovigilância só vai ser prioridade no dia em que isso ameaçar meu emprego ou

mandar gente pra cadeia.”(dito por um Diretor de Área Médica de uma BigPharma)

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Cenário Pré-2004

“Todas as drogas têm riscos…”

Apreciação da relação risco/ benefício

FDA como agência de gerenciamento de risco

Discussões Bayesianas

Foco em sistemas PMS

Cenário Pós-2005

“Todas as drogas têm riscos!!!”

“Reguladores” múltiplos:• Advogados, Juíszes e Procuradores• ONGs• Medical Journals• Mídia leiga• Associações de consumidores• Associações de pacientes• Associações médicas

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Neoplasias secundárias

Lenalidomide

Mieloma múltiplo

Perfil de segurançabelimumab

Lupus

Teratogenia

Spina bifida

Hipospadia

ácido valpróico

Epilepsia

Segurança em longo prazo

Risco cardíaco

naltrexona+ bupropiona

Obesidade

Questionamentos FDA DEZ/2010

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FV como Ciência & Prática em Evolução

A China se juntou ao Programa de Farmacovigilância da OMS em 1998.

Fonte: Xi Sun et al., Chinese Cochrane Centre, Nov. 2004

>500.000Uppsala Drug Monitoring Centre (UDMC)

1998-2001

900China

(1 Bilhão de habitantes)

1998-2001

Número de ADRsQuemPeríodo

10

SISTEMA Nº % Dermatológico 610 32Haematológico 527 28SNC 161 8Gastrointestinal 115 6Hepatico 44 2Respiratório 83 4Cardiovascular 98 5Endoócrino 19 1Geral 205 11Outros 54 3

ADRs 1995-2001 (Chile)

TOTAL 1916 100Sistema Chileno de FV (CENIMEF)http://www.ispch.cl/

11

ADRs 1995-2001 (Chile)

CLASSE FARMACOLÓGICA Nº %Antipsicóticos 496 36Antineoplásicos 131 9AINEs 115 8Anticonvulsantes 102 7Vacinas 77 6Antidepressivos 34 2Antibióticos 369 26Outros 73 5

TOTAL 1397 100

Sistema Chileno de FV (CENIMEF)http://www.ispch.cl/

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CAUSALIDADE Nº %CERTA 64 4 PROVÁVEL 1000 56POSSIVEL 549 31IMPROVÁVEL 19 1CONDICIONAL 95 5INCLASSIFICÁVEL 66 4

TOTAL 1793 100

ADRs 1995-2002 (Chile)

Sistema Chileno de FV (CENIMEF)http://www.ispch.cl/

13Country

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

BotswanaGhanaSierra LeoneSudanZambiaZimbabwe

Alvo Recomendado por UMC/WHO

% do alvoem relação à

coleta de relatosde ADR

% do Alvo quanto à Coleta de Relatos de ADRs na ÁfricaRaPID Pharmacovigilance Program(as validated by Uppsala VigiFlow)

A maioria dos países opera a 1% - 5% do alvo

O3iO3i

14

Qualidade dos Relatos de Pacientes(LAREB, Netherlands, 2009)

32%

53%

15%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Boa Média Ruim

BoaMédiaRuim

http://www.lareb.nl/kennis/signalen.asp?lg=EN

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Critérios Mínimos para um Bom Relato de ADR

Iniciais, GêneroPacienteMÍNIMOSGravidez?PacienteData, Descrição, Ongoing?EventoNomeMedicamento

Idade, Etnia, Peso, AlturaPacienteMÉDIOSTempo entre uso e ADREventoCritérios de gravidade?EventoDose, LOTEMedicamento

Co-morbidades e HPPUso prévio? Reintroduzido?MedicamentoTratamento do ADREventoFollow Up, ResultadoEventoAVANÇADOS

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Qualidade dos Relatos de Médicos(PubMed/ MedLine, 2010)

As assessed on DEC/10

33% 33% 33%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

Boa Média Ruim

BoaMédiaRuim

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O que leva a um relato de FV?

Ambiente

do caso

Tempo,

Logística

etc

Relacionamento

com produto

Gravidade

do caso

Publicidade

Do caso

Diagnóstico

do problema

Volume

de casos

ADR

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O que vai para o SAC?

Mudanças de aspecto

Mudanças de sabor

Uso fora da validade

Erros de preparo/ diluição

Alterações da embalagem e/ou lacre

Queixas pós-troca de medicamento (princípio ativo ou marca comercial)

Perda de cabelo ou reações de imapcto estético

Reações alérgicas

Falta de eficácia em medicamentos de alto custo

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ADRs & PubMed/ MedLine

Relatos de ADRs são de qualidade precária e incompletos (Agarwal VK, 2010)

Dados de segurança, mesmo quando provenientes de estudos clínicos, são insuficientes (Watanabe N, 2010)

Informações de segurança provenientes do FDA chegam à mídia leiga de maneira alterada (Yong PL, 2009)

Intervenção educacional contínua está associada à melhora da qualidade dos relatos de ADRs (Olsen S, 2007; Sevene E, 2008; Pedrós C, 2009)

É importante padronizar e utilizar uma linguagem “natural” para o relato de ADRs (Gysbers M, 2008)

Propagação de um sistema neural Bayesiano e sistemas de “data mining”(Bate A, 2007)

Metodologia e resultados da implantação de sistemas de “data mining” do tipo PEM (Prescription Event Monitoring) (Clark DW, 2006)

Sistemas on-line de relato de ADRs (Ashcroft DM, 2006)

20

Limitações das bases de dados de estudos clínicos:•Crianças, idosos e gestantes•Nefropatas, hepatopatas e co-morbidades variadas•Polimorfismos genéticos•Minorias étnicas

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

Fase I Fase II Fase III Fase IV

Dosesisoladas

Duraçãolimitada

Critérioslimitados

Voluntáriossadios

Limitações dos Estudos Clínicos

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Pré-lançamento Pós-comercialização

Qualidade

Quantidade

Planejamento de FV

Deve ser contínuo, incluindo PMS

Documentar e comunicar riscos

Buscar colaboração externa (universidade, agências…)

Atuação proativa

Faz parte das diretrizes do FDA e EU

ICH E2E at ICH6 Osaka (14 November 2003)

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FARMACOVIGILÂNCIA:PROBLEMAS & TENDÊNCIAS

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Geração & Interpretação de Sinais: Método Tradicional

Caso(s)Suspeito(s)

Sinaispotenciais

Identificarsinais

potenciais

AvaliaçãoEstatística

ConsultarIT

ConsultarMarketing

Exposição doPaciente

IntegrarInformação

Sinal(is)Refinado(s)

Background

ConsultarLiteratura

ConsultarBase de dados

Dadoscomparativos

Ação

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Processo de Farmacovigilância

Detecção de SinaisMétodostradicionais

DataMining

Geração de Hipóteses

Refutar/Verificar

Tipo A(Baseada em mecanismo)

Tipo B(Idiossincrática)

Insight externo

EstimarIncidência

Impacto Público, Risco/ Benefício

Agir

Informar

Mudar BulaRestringir uso/

Retirar

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Problemas …Associações importantes: classificação da doença, idade, gênero, tempo de uso da medicação…

Determinação da frequência de ADRs com base na incidência acumulada de ADrs pode não ser a melhor ferramenta.

Odds ratio ≠ Relative Risk

Base de dados ampla é importante, para permitir mais interaçõesmedicamentosas (com drogas novas e antigas)

Bases de dados individuais não costumam incluir vacinas e OTC

Bases de dados são falhas em indicar CAUSALIDADE

Algumas associações de sinais refletem subopulações de pacientes

Difícil determinar “falsos positivos”: implicações éticas e legais

Para obter respostas valiosas, é importante formular adequadamente as questões, com base em dados clínicos e epidemiológicos.

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E mais problemas…O que fazer com os problemas relacionados à dispositivos?

• E.g., pó inalatório sem gás propulsor

O que fazer com o equívoco/ má administração “crônica”?

• E.g., agente biológico de dose e resposta individual variável

• E.g., medicamento popular entre médicos, mas que requer treinamento adequado

O que fazer com o “abuso” crônico, não psicotrópico?

• E.g., agente broncodilatador de meia-vida curta

O que fazer com um relato de medicamento sem marca?

• E.g., vacinas, no Brasil

• E.g, “genérico”

O que fazer com um EA pós-uso de falsificado?

O que fazer com o uso “off label” disseminado?

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Tendências em FV: Mudança de Prioridades

HOJE

(Passivo)FUTURO

(Proativo)

Gerenciamento

De Risco

Detecção de Sinais

Relatos agregados

Gerenciar casos de AEs

Gerenciamento de Risco

Detecção de Sinais

Relatos agregados

Gerenciar

Casos

Maior transparência na divulgação de dados de estudos clínicos

Uso de farmacogenômica para identificar subpopulações susceptíveis

Obrigatoriedade de estudos PMS (≠ “seeding” !)

Incentivos a braços de extensão em subpopulações especiais

Sistemas Epidemiológicos de IT

“Good Vigilance Practice” (GVP)

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Brasil: RDC 04/2009

RDC ANVISA 04/2009• Qualidade, armazenamento e prazos de relatos• Relatórios periódicos• Plano de contingência e Plano de minimização de risco• http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/dd41fc00415701b28bbb9b249cb8e0e2/far

maco4.pdf?MOD=AJPERES&useDefaultText=0&useDefaultDesc=0

MedDRA

Evento Adverso

Reação Adversa

Sinal

Plano de minimização de risco

Plano de contingência

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Métodos de Gerenciamento de RiscoEducação

• Bula (SmPC) e Orientação ao Paciente (PIL)• Materiais promocionais• Auditorias

Monitoração• Clínica, Laboratorial etc

Restrição de uso• Subpopulações especiais• Doenças concomitantes• Medicações concomitantes

Restrição à prescrição• Receituários especiais• Titulação de dose• Treinamento de médicos e farmacêuticos• Certificação de centros

Restrição a pacientes• Métodos contraceptivos• Estudos clínicos tipo PMS• Registros de pacientes/ bases de dados

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Nova Regulação em Farmacovigilância EUROPA/ EMEA

Proposta da Comissão EU, para simplificação e agilização de procedimentos

PSURs e ADRs mais simples para as drogas mais antigas

Disponível sob solicitação e/ou durantye inspeções (prazo de 7 dias para entrega)

Boa parte das empresas têm baseado seu PVMF no MHRA’s Summary of Pharmacovigilance Systems (SPS).

USA/ FDA

FV robusta e ativa

“FDA deve identificar necessidades não preenchidas quanto à segurança de medicamentos.”

FDAA, Seção 601

“FDA tem autoridade expressa para ordenar estudos de segurança - “PMS” - e requerermudanças na bula”

“Decisões acerca de segurança envolvem escrutínio variável, e diferentes pessoas, ainda que razoáveis e com significativa expertise, podem discordar.”

FDA Guidance, Drug Safety Information — FDA’s Communication to the Public

FDAA, Seções 904-915

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FDASITUAÇÃO ATUAL

Incapacidade de detectar e gerenciar problemas relativamente óbviosIncapacidade de detectar e comunicar sinaisIncapacidade de coletar a plenitude dos dados de estudos clínicos

TENDÊNCIASFDA passa a enfatizar compliance e controles internosAUDITORIAS internas, proativas, por conta das companhiasColaboração FDA/ EMEA

Criminal Enforcement & Product Liability (“Effective and Dissuasive Penalties”)• Drug Safety Failures Implicate Both The Federal Food, Drug and Cosmetic Act (GMPs, GCPs, Adulterated

Drugs) and The Health Care False Claims Act and Anti-Kickback Law• Corporate Healthcare Settlements Up to Almost $1 Billion• Criminal Exposure: Jail And Large Fines (Felony or Misdemeanor )• Civil Penalties for Individuals: Up to Tens of Millions • State Consumer Fraud

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PV Master File (PVMF)

Seções Básicas• 1) Contact details (Qualified Person and PV Central)• 2) Marketing authorizations

– All MKT authorizations worldwide– All withdrawals in the last 5 years– All safety restrictions and SmPC changes in the last 2 years.– Risk minimisations activities

• 3) Company structure and Operating Model (incl. portfolio, mergers and PV organization)• 4) PV-related CVs and Job descriptions• 5) 3rd Party Agreements• 6) Clinical Trials• 7) PV-related Compliance measures (incl. SUSARs and PSURs)• 8) PV-related computerized systems• 9) PV-related Quality Management & Assurance (incl. audit & inspection activities, plus

archiving details)

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FARMACOVIGILÂNCIAcomo SOLUÇÃO

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Talidomida: Gerenciamento de risco

Retirada do mercado na década de 1950• Elevado índice de teratogenia, se usada durante a gravidez• Pode ocasionar trombo-embolsimo

Altos resultados de eficácia• Mieloma múltiplo• Eritema nodoso• Doença de Crohn• Eritema multiforme• LE discóide, AReumatóide, Síndr Behcet, Síndr Waldenstrom• Estomatite aftosa relacionada à AIDS• Reações enxerto-versus-hospedeiro

FDA concedeu status de “droga-órfã”

Monitoração intensiva durante tratamento• Método contraceptivo• Monitoração cardiovascular

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Clozapina – Gerenciamento de Risco

Eficácia clara na esquizofrenia

Preocupação: Discrasias sanguíneas

Método de Gerenciamento:• Envio periódico de sangue para análise• Laboratórios certificados• Resultados expressos em VERDE/ AMARELO/ VERMELHO

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Gerenciamento de risco: Rituximab (MabThera) e Infliximabe (Remicade)

Anti-TNF: • Bloqueiam citocinas inflamatórias• Eficácia clara na Artrite Reumatóide

Risco: • TNF é importante mecanismo de imunidade celular (e.g., BK)

Método de Gerenciamento:• Evitar uso em portadores de BK• RX tórax e PPD antes da prescrição• Em vários países, sistemas de registro de pacientes

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Gerenciamento de Risco: Sertindole (SERLECT)Cause of death Standaridized mortality

ratio (95% CI) Incidence rate ratios

(95% CI)

All causes 087 (0.35-1.80) 0.60(0.24-1.26)

Suicide 1.30 (0.03-7.24) 0.95 (0.02-5.79)

Suicide and open verdict

0.83(0.02-4.60) 0.060(0.01-3.54)

Cardiovascular 0.73 ((0.09-2.63) 0.50(0.06-1.85)

FIRSTRelatos de prolongamento QTc, arritmias cardíacas e morte súbitaRetirada espontânea do mercado Europeu, a despeito da boa eficácia antipsicótica

THEN…Comparative study of prolongation of the QTc interval, cardiac dysrhythmias and mortality(sertindole, risperidone and olanzepine) Wilton L, Heeley E, Pickering R, Shakir S. J Psychopharmacol.2001;15(2);120-6Estudo PEM vs dois outros antipsicóticos atípicos (olanzapina e risperidona)Estudo comparativo de risco cardiovascular

6 casos de prolongamento do intervalo QT em 462 patients (1.3%, 95% CI 0.5-2.8%).FINALLY…

Reintrodução do medicamento no mercadoPrescrição sob registro, em pacientes não cardiopatas

Gerenciamento de risco: Bosentan (TRACLEER)

Tracleer. (bosentan): antagonista do receptor da endotelinaAlta eficácia no tratamento da hipertensão pulmobnar grave (HAP).HAP tem alta morbidade e mortalidade, com reduzidas opções terapêuticas.

Riscos:•Hepatotoxicidade•Teratogenia

Gerenciamento:Testes de gravidez mensaisPacientes em Registro/ Programa de AcessoDispensação por Farmacêuticos treinadosMonitoração mensal das enzimas hepáticas (ALT e AST) e bilirrubinaMédicos prescritores especificamente capacitados (Cardio e Pneumo)Não prescrito em casos de PAH secundária (especialmente pós-uso de

Phen-Fen)

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Gerenciamento de Risco: Carvedilol

Bloqueador alfa + beta

Previamente aprovado em HAS e angina

Nova indicação: ICC grave (NYHA II & III)

Estudo: • Carvedilol in the treatment of heart failure - Interim report in 847 patients

Acharya N, Wilton LV, Shakir S. Int J Clin Pharmacol Ther.2005.43;1:1-6. • Melhora da classificação NYHA em 43% dos casos• <2.5% de deterioração clínica

Risco:• requer titulação cuidadosa

Gerenciamento: • Prescrição somente por especialista• Monitoração intensiva por 6 meses

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Referências

ICH E2E• www.ich.org

EMEA• www.emea.europa.eu

FDA• www.fda.gov

Health Industry forum• healthforum.brandeis.edu

Obrigado!Claudio.s.pericles@gmail.com

Claudio.pericles@ipsen.com