ESCLEROSIS MÚLTI LE - Revista Española de Esclerosis ... · PDF fileces tecnológicos gracias a la mejoría de las bobinas de superficie, ... que los equipos de RM 1.5 T que son

Resonancia magnética de alto campo en la esclerosis multipleMiguel Ángel Hernández*, Diego Cadavid***Servicio de Neurología. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. �eneri�e.�eneri�e.**Department o� Neurology and Neurosciences. University o� Medicine and Dentistry o� New Yersey. EE.UU.

Immunosuppressants in multiple sclerosis: the past, the present and the futureR. E. GonsetteNational Centre �or Multiple Sclerosis. Melsbroek. Belgium.

La tomografía de coherencia óptica en la neuritis óptica y esclerosis múltipleCelia Oreja-Guevara*, Susana Noval***Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.**Servicio de O�talmología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

NOVEDADES BIBLIOGRÁFICAS

AGENDA DE CONGRESOS

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2008

ESCLEROSIS MÚLTI LE

REVISTA ESPAÑOLA DE

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Director:Óscar Fernández Fernández

Director Instituto Neurociencias ClínicasJefe de Servicio de Neurología

Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

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EDITA:

ESCLEROSIS

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REVISTA ESPAÑOLA DE ESCLEROSIS MÚLTIPLE Nº 6 - Abril de 2008

Sumario


ESCLEROSIS M Ú LT I L E Volumen I - Nº 6 - Abril de 2008

Resonancia magnética de alto campo en la esclerosis multipleMiguel Ángel Hernández*, Diego Cadavid***Servicio de Neurología. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Tenerife.**Department of Neurology and Neurosciences. University of Medicine and Dentistry of New Yersey. EE.UU. 5

Immunosuppressants in multiple sclerosis: the past, the present and the futureR. E. GonsetteNational Centre for Multiple Sclerosis.Melsbroek. Belgium. 11

La tomografía de coherencia óptica en la neuritis óptica y esclerosis múltipleCelia Oreja-Guevara*, Susana Noval***Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.**Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario La Paz. Madrid. 22

Novedades bibliográficas 27

Agenda de congresos 32

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esde sus primeras aplicaciones clínicas, la Resonan-cia Magnética (RM) ha tenido una importante rela-ción con la esclerosis múltiple. La alta sensibilidad en detectar lesiones en la sustancia blanca le ha con-vertido en los últimos años en la principal prueba de diagnóstico y seguimiento de los pacientes con EM, constituyendo un marcador de respuesta a los nuevos tratamientos. Aunque la RM ha permitido una alta sensibilidad en el diagnóstico de la EM, las imágenes no son totalmente específicas. Los criterios de diag-nóstico de EM con la RM se basan en la caracteriza-ción, localización y en la captación de contraste de las lesiones1-3.

Los nuevos equipos de RM de alto campo co-mercializadas (> 3 Teslas) pueden permitir ampliar la sensibilidad e incluso poder llegar a definir de forma más especifica las características de las lesiones de la EM.

En la actualidad no está bien determinado cuál es el protocolo (parámetros y secuencias) que nos permita definir específicamente el diagnóstico y la respuesta a un tratamiento modificador de la historia natural. En este artículo revisaremos las principales características que la RM de alto campo puede apor-tar al diagnóstico y seguimiento de la EM.

Características de la RM de alto campo

En los equipos de RM se han realizado grandes avan-ces tecnológicos gracias a la mejoría de las bobinas de superficie, al incremento de los campos magnéti-cos así como a la aplicación de nuevos pulsos y desa-rrollo de software que han permitido establecer nue-vos parámetros y secuencias.

La RM de alto campo va provista de bobinas de canales optimizadas para técnicas de adquisición pa-ralelas así como receptores independientes de banda ancha y canales de recepción en cuadratura amplia-bles de forma modular�.

La RM de alto campo ofrece parámetros de secuen-cias de pulsos más cortos (TR, TE, spin-eco) lo que significa un cociente señal/ruido más alto, permitiendo una mejoría de la calidad de la imagen. Así, los nuevos equipos de RM de 3 Teslas (T) ofrecen un cociente se-ñal /ruido dos veces más alto que los equipos de RM 1.5 T que son los que habitualmente se vienen empleando.

El incremento de los campos magnéticos no sólo puede determinar una mejoría en la resolución de la imagen sino que utiliza tiempos más cortos para la adquisición. El manejo de la consola de RM también se ha simplificado técnicamente.

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Resonancia magnética de alto campo en la esclerosis multiple

Miguel Ángel HernÁndez*, diego Cadavid***Servicio de Neurología. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Tenerife.Tenerife.**Department of Neurology and Neurosciences. University of Medicine and Dentistry of New Yersey. EE.UU.

RESUMEN. La alta sensibilidad en detectar lesiones en la sustancia blanca ha convertido la RM en la principal prueba de diagnóstico y seguimiento de los pacientes con EM. Los nuevos equipos de RM de alto campo pueden permitir ampliar la sensibilidad y definir de for-ma más específica las características de las lesiones de la EM. Varios estudios han demostrado que la RM de alto campo permite identifi-car un aumento tanto del número de lesiones características de EM como en el número de lesiones que capta contraste. En la actualidad no está bien determinado cuál es el protocolo que nos permita definir específicamente el diagnóstico y la respuesta a un tratamiento modificador de la historia natural con la RM de alto campo. En este artículo revisaremos las principales características que la RM de alto campo puede aportar al diagnóstico y seguimiento de la EMPalabras clave: esclerosis múltiple, resonancia magnética, resonancia de alto campo, ensayos clínicos.

ABSTRACT. The high sensitivity in detecting lesions in the �hite matter MR�� has become a ma�or test of diagnosis and monitoring of The high sensitivity in detecting lesions in the �hite matter MR�� has become a ma�or test of diagnosis and monitoring of patients �ith MS. The ne� teams of high field MR�� can afford to expand a�areness and define more specific characteristics of lesions of MS. Several studies have sho�n that high-field MR�� identifies an increase in both the number of features of MS lesions and the number of lesions �ith contrast. At present has not determined �hich is the protocol that �ill enable us to define specifically the diagnosis and treatment response modifier �ith the natural history of high field MR��. This paper �ill revie� the main features of high field MR�� can make the diagnosis and monitoring of MSKey �ords: multiple sclerosis, magnetic resonance, high field MR��, clinical trials.

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El incremento de la señal/ruido puede representar un beneficio en la aplicación clínica de determinadas secuencias como puede ser la espectroscopia (mejorar resolución y posibilidad de ampliar el número de me-tabolitos), la RM funcional (mejoría de la adquisición y más amplitud de posibilidades de movimiento). Tam-bién la RM de alto campo puede mejorar la explora-ción de determinadas estructuras anatómicas de redu-cido tamaño (quiasma, nervios craneales), identificar lesiones patológicas de pequeño tamaño (microtumo-res, estenosis) o detectar lesiones patológicas reducidas en la sustancia blanca, como sucede en la EM�, 6.

La incorporación progresiva de bobinas corpo-rales y especializadas en los equipos de RM de alto campo podrán determinar un significativo avance para el estudio de lesiones medulares y plexos nerviosos.

La calidad de la imagen en la RM de bajo o medio campo podría en algunas secuencias ser po-tencialmente similar, pero requiere tiempo de ad-quisición más prolongado y posiblemente no bien tolerados por la mayoría de los pacientes.

Las secuencias ecoplanares se mejoran con la RM de alto campo, por lo que se ve simplificada la explora-ción. Permite alcanzar gradientes ultrarrápidos (media 400 mT/m/ms); así se pueden obtener imágenes en T2 en � segundos. En paciente con trastornos del movi-miento y niños no colaboradores durante la realización de la RM podrían ser de gran utilidad gracias a su ve-locidad y capacidad de congelar el movimiento permi-tiendo optimizar la imagen y evitar la sedación en estos pacientes especiales. También en pacientes debilitados pueden fácilmente tolerar tiempos cortos de adquisi-ción de imágenes de RM de alto campo y poder mini-mizar los artefactos por el movimiento.

Teóricamente, el incremento del cociente señal/ruido que se obtiene con la RM de alto campo per-mite obtener secciones más finas que se complemen-ta con matrices de alta resolución, pudiendo detectar mejor la identificación de lesiones finas y poder di-ferenciarla de estructuras anatómicas como los es-pacios perivasculares, siendo esta particularidad de gran importancia en la EM. Esta mayor resolución espacial, con tiempos de adquisición cortos, es la cla-ve del incremento de la sensibilidad. Sin embargo, este incremento de la sensibilidad puede determinar el riesgo de aumentar los posibles artefactos que se deben analizar e interpretar de forma adecuada.

El incremento del cociente señal/ruido permite una mejor definición del contraste que habitualmente se usa en los estudios de RM y puede identificar la aparición de pequeñas lesiones que captan contras-te en estructuras pequeñas (nervio óptico, quiasma, cuerpo calloso)7, 8.

En ocasiones, la presencia conjunta de agua y grasa puede determinar artefactos como pseudohe-

matomas subdural o pseudodesprendimiento de re-tina. No obstante, existen mecanismos que permiten ajustar estos artefactos. La primera opción es la uti-lización rutinaria de la supresión grasa lo que impli-ca en algunas secuencias una especie de leve efecto LCR. A pesar de este ajuste, el incremento de la sen-sibilidad determina pequeñas imágenes o “manchas” que requieren una atención meticulosa en la interpre-tación normal o patológica de las mismas9.

La RM de alto campo se ha probado de forma experimental desde varios años para el estudio del SNC y musculoesquelético10, 11. Se han utilizado una amplia variedad de secuencias y parámetros que po-siblemente permitan ser empleadas de forma rutinaria para su uso clínico en patologías de forma específica.

La tolerancia de la RM de alto campo aprobado para uso clínico es similar a la RM de medio campo y no se han descrito hasta la actualidad efectos se-cundarios indeseables. Suele ser más ruidosa, aunque con el aislamiento mediante el uso de tapones suele ser suficiente para la mayoría de los pacientes.

RM de alto campo y EM

El diagnóstico de EM puede ser difícil en estadios iniciales y requiere en la mayoría de la formas clíni-cas la presentación de síntomas y signos con disemi-nación en el tiempo y espacio1, 12.

La RM ha adquirido un papel indiscutible en el diagnóstico y seguimiento de la EM. La RM permi-te detectar lesiones diseminadas en espacio que va-loradas en el contexto evolutivo adecuado pueden ayudar a determinar el diagnóstico de EM de forma precoz. Los actuales criterios de diagnóstico de EM de Mac Donald1 se basan gran parte en lo hallazgos y modificaciones de la RM en comparación a los crite-rios previos de diagnóstico de Poser12.

Estudios comparativos iniciales de lesiones de EM con RM de bajo campo 0.� con respecto 1.� Teslas se encontró que las imágenes de 1.� T eran de mayor definición y resolución7, 13.

Keiper et al.1�, en un estudio comparativo de RM de 1.5 T frente 4 T, encontraron que las imáge-nes obtenidas con � T presentaban una media de 88 lesiones más que en las obtenidas con 1.� y siendo estadísticamente significativas. En este estudio, las imágenes de RM fueron leídas por cuatro neurora-diólogos independientes y se encontró un alto grado de concordancia en la mayoría de los hallazgos. Así, 81 de las lesiones vistas en 4 T pero no en 1.5 T fue-ron identificadas por todos los observadores. Estas lesiones medían entre 1-� mm, y la mayoría corres-pondían a lesiones típicamente de EM tanto en loca-lización como caracterización (orientada a lo largo del axis). En un segundo análisis comparativo de este

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mismo estudio, y realizado posteriormente, encontra-ron que las lesiones que medían � o más mm también se observaban en las imágenes de 1.� T pero con ma-yor dificultad y menor definición de la imagen, de tal forma que pudo pasar fácilmente sin ser identificada en el primer análisis comparativo la RM. Estas lesio-nes se observan en T� como lesiones más pequeñas y múltiples y estaban localizadas en la sustancia blan-ca subependimaria, confundiéndose fácilmente con LCR de los ventrículos laterales.

Las lesiones perivasculares más pequeñas pue-den ser mejor identificadas en la RM de alto campo. Las lesiones en la EM se orientan habitualmente en los espacios perivasculares profundos representando una correlación con los dedos Darwson y desmielini-zación perivenosa.

Muchas de las lesiones histológicas de la EM son inferiores a 5 mm. El uso de secciones más finas facili-tadas por las señales de alto campo permiten mejorar su identificación y caracterización como lesión de EM1�.

La RM de bajo o medio campo presentan limi-taciones para detectar alteraciones patológicas en los espacios perivasculares de la sustancia blanca y po-der diferenciar un proceso inflamatorio, isquémico o gliosis. La utilización de secuencias específicas y más finas de las RM de alto campo probablemente nos permitirán poder diferenciar estas alteraciones.

Las lesiones de sustancia blanca vistas en � T pero no en 1.� T podrían explicar las alteraciones de la denominada sustancia blanca aparentemente nor-mal que se detecta con las secuencias de magnetic transfer, difusión y en estudios espectroscopia rea-lizados 1.� T en pacientes con EM16, 17. En la actua-lidad se está investigando sobre la utilidad de estas secuencias en el diagnóstico precoz de EM.

Estudios de comparación patológica y RM de muy alto campo (7 T) realizadas en 4 pacientes fa-llecidos de EM primaria progresiva encontró que el contenido de mielina y la densidad axonal se correla-ciona estrechamente con el Magnetic Trasfer, T1 ,DP y anisotropia de difusión pero muy débilmente con T2 y coeficiente de difusión18.

La sensibilidad en identificar un aumento tanto del número de lesiones características de EM como en el número de lesiones que capta contraste podría plantear un cambio en los criterios diagnósticos que pudieran ser más específicos de EM. No obstante, se necesitarán estudios amplios para poder confirmar estas hipótesis.

Seguimiento y marcadores de actividad de EM por RM de alto campo

La mayoría de los tratamientos aprobados para la EM basan parte de su eficacia en los hallazgos de la

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RM y que viene definido por la disminución del nú-mero total de lesiones, disminución de lesiones nue-vas y sobre todo por la ausencia o disminución del número de lesiones que captan contrate19, 22. En la actualidad, en la mayoría de ensayos clínicos para valoración de nuevos tratamientos se incluye habi-tualmente como principal objetivo las modificacio-nes de la RM.

Siccotte et al.7 compararon mediante la RM de 1.5 T frente a 3 T la sensibilidad para detectar le-siones captantes de contraste empleando las mismas secuencias y protocolo que la utilizadas en los últi-mos ensayos clínicos pivotales de fármacos aproba-dos para la EM. En este estudio se encontró que la RM de alto campo detectaba un 21% más de lesiones que captaban contraste respecto a las RM de 1.� T. También se determinó que las lesiones que captaban contraste mostraban un 30% de mayor volumen res-pecto a la mismas imágenes encontradas con 1.� T. Con respecto al número total de lesiones se encontró un 10% más de lesiones en las imágenes obtenidas con RM de 3 T respecto a 1.� T.

La EM, cuando está activa patológicamente, pre-senta focos de inflamación y suelen asociarse a la rotura de la barrera hematoencefálica lo cual se ma-nifiesta en la RM mediante la captación de contraste. Esta inflamación también puede asociarse con la apa-rición de hiperintensidades aumentadas en secuencias con TR largos realizadas con contraste (FLAIR con contraste) y que se corresponden a las lesiones que captan contraste en T1. En la RM de 3 T hemos en-contrado en nuestra experiencia que algunas de estas lesiones hiperintensas de FLAIR con contraste son más voluminosas y duraderas que las mismas lesio-nes cuando son analizadas en T1 con contraste. Pre-sumiblemente, las lesiones hipertensas más durade-ras encontradas en FLAIR pueden representar edema o gliosis y mínimo componente de rotura de barrera hematoencefálica.

Nuestra experiencia personal nos ha permitido determinar que RM de alto campo puede incrementar de forma sensible las características cualitativas de la misma. En este sentido, las imágenes de RM de alto campo nos permiten delimitar más claramente los bordes las lesiones de la sustancia blanca aparente-mente normal así como definir los contornos de las lesiones confluentes. No obstante, estudios posterio-res y con series más amplias han de validar estas hi-pótesis y el significado de las mismas.

En el 90% de los casos, la captación no dura más de 8 semanas, después de la cual una lesión del tamaño original del área de captación de contraste permanece como placa de desmielinización o puede llegar a desaparecer. Las áreas de captación pueden ser independientes una de otra; unas pueden desapa-

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recer mientras que otras pueden aumentar de forma simultánea.

La utilización de RM de bajo campo puede que no sea suficiente en un futuro para establecer la ac-tividad inflamatoria de la enfermedad (lesiones que captan contraste y aparición de nuevas lesiones). Así, un paciente puede no mostrar lesiones que capten contraste con RM de bajo campo y sí encontrarla con la RM de alto campo23. Algunos autores proponen que cuando se utiliza RM de bajo o medio campo se debería emplear doble o triple dosis de contraste para una correcta valoración2�.

Los estudios espectroscopia con RM de alto campo pueden ayudar a definir más claramente el papel de los diferentes metabolitos. Así, en un estu-dio realizado con �.1 T en una serie de 8 pacientes de EM se encontró que los incrementos de la acetilco-lina podrían reflejar varios niveles de inflamación y remielinización mientras que el descenso de N-Ace-tilaspartato representaría el daño parcial o total del axonal�.

Ensayos clínicos y RM de alto campo

En nuestra opinión, la realización de nuevos ensayos clínicos en fase III y IV en EM se tendrá que tener en cuenta los criterios de RM con equipos de alto cam-po tanto en los criterios de inclusión como en los de seguimiento. En el futuro los ensayos fase IV y ob-servacionales se tendrían que realizar con la RM de igual campo para evitar sesgo.

En la práctica clínica podrían darse situaciones parecidas a los ensayos clínicos sobre todo en lo re-ferente a determinar si un paciente tiene actividad inflamatoria (lesiones que captan contraste o que au-

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menta de tamaño) dependiendo del tipo de RM que hayamos utilizado.

La captación de contraste constituye en la ac-tualidad el principal marcador de actividad de la en-fermedad2�, 26. La detección óptima de captación de contraste es de gran importancia porque nos podría definir algunos de los criterios de la respuestas a los nuevos tratamientos. Se necesitarán estudios compa-rativos a este respecto.

Varios estudios han demostrado que el uso de triple dosis con gadolinio utilizando RM de medio campo (1.� T) pueden mejorar la captación de con-traste llegando casi a duplicarla27, 28. No existen da-tos actuales publicados sobre la utilización del triple contraste en EM con RM de alto campo, aunque al-gunos ensayos clínicos actualmente en desarrollo ya lo han incluido en sus protocolos.

Se ha podido comprobar que el Magnetic Trans-fer y la difusión puede detectar lesiones en la sustan-cia blanca antes de la aparición de contraste29. En las imágenes de difusión se ha encontrado un incremen-to del 40% al permitir realizar cortes más finos sin comprometer la calidad de la imagen30.

Recientemente, se ha comunicado un estudio comparativo de 1.� T vs 3T el valor de la RM de alto campo en el diagnóstico de síndrome aislado neu-rológico, observando que un 27% de los pacientes cumplían los criterios de diseminación espacial con la RM de alto campo31. La incorporación de nuevas secuencias como la doble inversión recuperación también ha permitido detectar nuevas lesiones en las formas iniciales de EM32. Es previsible que en poco tiempo podamos asistir a varias trabajos que nos permitan aclarar el valor de estas secuencias con las nuevas RM de alto campo.

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The past

he concept of immunosuppression as a treatment for multiple sclerosis (MS) dates back to the sixties with the publications of Aimard et al about MS therapy with “antimitotics”1 and of Cendrowski about “immu-nosuppressants” in MS2. Two hypotheses concerning MS etiopathogenesis were in direct opposition at that time. The first described MS as being caused by anergy against a viral infection and recommended treatments to correct deficient immune functions. The second, based on observations in experimental allergic encephalomyelitis (EAE), described MS

❑ as an immune-mediated inflammatory disease and suggested the use of immunosuppressive agents which had been found effective in EAE. In the course of the seventies, several clinical trials with immuno-suppressants in MS were performed using cyclophos-phamide (CY), azathioprine (AZA), antilymphocyte or antithymocyte globulins. The methodology of clin-ical trials was imperfect and treated patients served as their own control or were compared to matched untreated controls. Only one trial was a double-blind study3. However, the follow-up of rather large groups of patients (~100) for several years (2-5 years) strongly suggested that CY�, � and AZA as

Immunosuppressants in multiple sclerosis: the past, the present and the future

r. e. gonsetteNational Centre for Multiple Sclerosis.Melsbroek. Belgium.

ABSTRACT. ��mmunosuppressants are used in multiple sclerosis (MS) since the early sixties but important methodological problems made difficult the interpretation of the results. ��n the seventies, several off-label studies strongly suggested that a short-term, intensive immunosuppression �ith cyclophosphamide �ere effective to reduce the number of relapses and the progression of disability. More recently, the significant benefit on clinical and radiological signs of disease activity of mitoxantrone, a better tolerated potent immuno-suppressant, led to the approval of this molecule by the FDA for the treatment of breakthrough MS. Since then, many clinical trials are in progress to evaluate the efficacy and the safety of ne�ly developed non-specific immunosuppressive agents such as mycophenolate mofetil, cladribine, isoxazole derivatives and pixantrone as �ell as monoclonal antibodies that target more specific immune mechanisms. Agents interfering �ith cell trafficking at the level of the blood brain barrier or sequestering lymphocyte in peripheral lymphoid organs are also ne� interesting therapeutic avenues. The development of effective and safe immunosuppressants might lead to ne� treatment strategies: 1. immunosuppression in patients �ith less aggressive secondary progressive MS; 2. breakdo�n of disease activity in young patients �ith clinical and/or radiological poor prognostic factors in order to delay the progressive phase; 3. further immunosuppression in patients previously treated �ith MX and re-progressing; 4. tolerogenic immunotherapy (maintenance phase) after short-term immuno-suppression (induction phase) in patients with aggressive MS. Key �ords: multiple sclerosis, ��L-2 inhibitors, antimetabolites, cytolytic agents, monoclonal antibodies, fusion proteins, cell trafficking, tolerogenic immunosuppression.

RESUMEN. Los inmusupresores se han utilizado en la esclerosis múltiple (EM) desde el inicio de los años sesenta, pero debido a impor-tantes problemas metodológicos, es muy difícil la interpretación de los resultados de su uso. En los años setenta, varios estudios fuera de indicación sugirieron que la inmunosupresión intensiva con ciclofosfamida era efectiva para reducir el número de brotes y la progre-sión de la discapacidad. Más recientemente, el beneficio significativo de los parámetros clínicos y radiológicos de actividad de la enfer-medad, con la mitoxantrona, un inmunosupresor potente me�or tolerado, llevó a la aprobación de esta molécula por la FDA para el trata-miento de la enfermedad muy activa. Desde entonces, hay numerosos ensayos clínicos en progreso, para evaluar la eficacia y seguridad de nuevos agentes inmunosupresores inespecíficos, tales como el micofenolato de mofetilo, la cladribina, los derivados isoxazólicos y la pixantrona, así como anticuerpos monoclonales que se dirigen a mecanismos inmunológicos más específicos. Los agentes que interfie-ren con la transmigración celular en la barrera hematoencefálica o que secuestran los linfocitos en los órganos linfoides periféricos cons-tituyen también nuevas e interesantes aproximaciones terapéuticas. El desarrollo de inmunosupresores efectivos y seguros podría llevar a nuevas estrategias terapéuticas: 1. inmunosupresión en pacientes con formas de EM secundariamente progresivas menos agresivas; 2. disminución de la actividad en pacientes �óvenes con factores clínicos o radiológicos de mal pronóstico, con el fin de retrasar la fase pro-gresiva; 3. seguimiento de la inmunosupresión en pacientes tratados previamente con MX y que vuelven a progresar; 4. inmunoterapia tolerogénica (fase de mantenimiento) tras cursos cortos de inmunosupresión intensa (fase de inducción) en pacientes con EM agresiva.Palabras clave: esclerosis múltiple, inhibidores de ��L-2, antimetabolitos, agentes citolíticos, anticuerpos monoclonales, proteínas de fu-sión, trasmigración celular, inmunosupresión tolerogénica.

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a single agent6, 7 or in combination therapy3, 8 had a transient beneficial effect on relapses and progres-sion of disability in relapsing-progressive (RP) MS but was ineffective in secondary progressive (SP) patients. Since then, new classes of immunosup-pressive drugs have been developed notably inhibi-tors of production or function of IL-2 that interferes with cell-cycle replication.

In the past decade, monoclonal antibodies (mAbs) have been generated for therapeutic applications. In contrast to other immunosuppressants, they interact with precise targets. Generated from rodents after immunization with a target molecule, they are recog-nized as foreign proteins. To reduce the immunoge-nicity, they have been “humanized” by fusion with human IgG constant region genes or by grafting the complementary determining region of the Ab into human IgG backbone. More recently, fully human mAbs have been generated by using transgenic mice carrying human Ig genes or by cloning Abs directly from the human immune repertoire9. Fusion proteins have been created through the fusion of genes which originally coded for separate proteins. Translation of this fusion gene results in a chimeric polypeptide with functions derived from the original proteins.

Lastly, immunosuppressants with a new and unique mechanism of action have been proposed. They prevent the invasion of brain parenchyma by inflammatory cells. Two options are currently avail-able: to block adhesion molecules expressed on endo-thelial cells and migrating immunocompetent cells or to sequester lymphocytes in lymphoid organs.

In this paper, we will only review approved and experimental immunosuppressants whose clinical efficacy and safety can be reliably evaluated from published data.

The present

Immunosuppressants can be categorized in three major groups: intracellular ligands, cell surface ligands and molecules affecting immunocompetent cell trafficking (Table I).

1.- Intracellular ligandsA first group of intracellular ligands interfere

with the cell-cycle replication of immunocompetent cells and reduce their proliferation by inactivation of IL-2 production or function.

1. 1.- Inhibitors of IL-2

1. 1. 1.- Inhibitors of IL-2 activation or productionCyclosporine A, a breakthrough in organ trans-

plantation was found very effective in EAE and

❑

raised great hopes for multiple sclerosis (MS) treat-ment. Unfortunately, the questionable benefit in MS did not justify the adverse reactions caused by its renal toxicity.

Tacrolimus in association with mycophenolate mofetil is a standard treatment after liver transplanta-tion. Two MS patients under interferon beta (IFNβ) treatment experienced acute liver failure that required liver transplantation. In both cases, this post-transplant treatment regimen led to an improvement of their neurological state maintained for several years10, 11. Those observations raised the question whether tacro-limus, effective in EAE12, might be a treatment option for MS, alone or in combination with mycophenolate mofetil. Of note that tacrolimus is currently investi-gated in combination with IFNβ13.

1. 1. 2.- Inhibitor of IL-2 signal transductionRapamycine (sirolimus) induces structural

changes in astrocytes and several cases of Poste-rior Reversible Encephalopathy (PRE) have been reported in patients treated with sirolimus after lung

C�assification of imm�nos�ppressants�assification of imm�nos�ppressants according to their mechanisms of action

Intrace��ar �igands ��L-2 inhibitors

��L-2 activation and production- Cyclosporine A- Tacrolimus

��L-2 signal transduction Rapamycine (sirolimus)

AntimetabolitesAzathioprine (mycophenolate mofetil)

- Methotrexate- Cladribine- ��soxazole derivatives: leflunomide, teriflunomide,

malononitrilamideCytolytic agentsCyclophosphamide (treosulfan)

- Mitoxantrone (pixantrone, ethonafide)

■•

••

■■

■■

Ce�� s�rface �igandsMonoclonal antibodiesCD52, (campath-1H, alemtuzumab)

- CD20, (rituximab)- CD25, (daclizumab)

Fusion proteins- TNFα -receptor p55 (lenercept)- TNFα-P75-��gG (etanercept)- CTLA4-IgG

■■

■

Ce�� trafficking- α4-integrins (natalizumab)- Sphingosine1 agonist (fingolimod)

Tab�e I

13


transplantation1�. A phase I/II trial in MS is in prog-ress1�. Temsirolimus, a new formulation, has not been tested in animal models of MS. A phase II clinical trial in relapsing-remitting (RR) MS patients showed a beneficial effect on relapse rate and gadolinium (Gd) active lesions but the high risk-benefit ratio does not seem to justify further trial in MS16.

1. 2.- AntimetabolitesAntimetabolites interfere with purine or pyrimi-

dine synthesis pathways essential for DNA synthesis and cell replication.

Azathioprine (AZA) is used in MS since more than 30 years with conflicting results. More recently, it has been observed that an add-on therapy with AZA in patients refractory to IFNβ led to a reduction of the relapse rate and a decrease of the MRI total lesion load17 as well as of Gd active lesions18. The efficacy of AZA as a single therapeutic agent was confirmed both on Gd active and new T2 lesions19. Interestingly, a head to head comparison in RR MS patients concludes that more patients remain relapse free with AZA than with IFNβs20. Lastly, two meta-analyses of clinical trials with AZA conclude that the safety profile of this immunosuppressant is accept-able and that less patients experience relapses21, 22. Currently, several clinical trials are in progress asso-ciating AZA with IFNβ.

Mycophenolate Mofetil (MM) has some advan-tages compared with AZA: it has no potential carci-genocity and, in addition to its immunosuppressive activity, it inhibits adhesion molecules and induc-ible nitric oxide synthase production. Administration of MM in patients with increasing disability despite standard treatments seems to have a beneficial effect on progression23, 2�. A retrospective study in patients receiving MM as an adjunct therapy to IFNβ or glat-iramer acetate or as a single agent indicates an accep-table tolerance and some benefit on progression2�. Recently MM has been associated with IFNβ for the treatment of RR MS26. Gastrointestinal discomfort is frequent but other side effects appear acceptable. The relapse rate was reduced by 71% (relative risk reduction, RRR) and Gd active lesions were eradi-cated after 6 months. Interestingly, in a small group of patients with neuromyelitis optica (NMO) MM induced a significant decrease in the relapse rate after a median follow-up for 16 months even in patients who did not respond previously to AZA27.

Methotrexate (MTX) was found modestly effec-tive in reducing progression of disability in a double-blind trial28 and MRI data showed marginal effects on T2 lesions and Gd active lesions. A modest efficacy on progression was also suggested in a meta-anal-ysis of published trials29. A recent review of clinical

studies with MTX in MS does not advocate its use as a single agent in RR or progressive MS30. Combina-tion therapy with IFNβ and MTX suggests an addi-tional reduction in Gd active lesion by ��% and a trend toward fewer relapses31. Of note that an acute MTX-induced encephalopathy has been recently reported32.

Cladribine (CdA), a purine analogue resistant to adenosine deaminase, specifically accumulates in leucocytes where it incorporates in DNA, blocks cell cycle replication and induces a selective lympho-penia. It is definitely the most effective immunosup-pressant among the antimetabolite family, leading to a marked and sustained depletion of CD4, CD8 and B cells as well as of CD25+ expressing cells. Meth-odology limitations make it difficult to validly eval-uate the clinical benefit in three double-blind trials in RR and SP MS. However, radiological evalua-tions demonstrate a drastic reduction in the number and the volume of Gd active lesions, a mild effect on T2 lesion load and no effect on brain atrophy progre-ssion33. Interestingly, CdA has been used as a rescue therapy in patients with breakthrough MS. Patients remained free of relapses and progression. However a second course of CdA was administered after 1 year from first dose in most patients because of recurrence of relapses3�.

Sustained immunosuppressive effects of CdA make it suitable for intermittent oral dosing but the safety profile of the oral tablet formulation remains to be established. Haematopoietic toxicity and oppor-tunistic infections are the most frequent adverse effects. The possibility to reveal unrecognized myelo-dysplastic disorders as a consequence of marrow suppression cannot be neglected. Two clinical trials with the oral formulation of CdA as monotherapy3� or add-on therapy to IFNβ36 are in progress.

Isoxazole derivatives were found to reduce diapedesis and proliferation of immunocompetent cells. Teriflunomide has been investigated in a phase II trial in RR and SP MS37. A reduction of the relapse rate (-32%), of the mean EDSS score (-69%) and of the median number of combined unique active lesions (-61%) was observed. Serious adverse events were noted: hepatic dysfunction, neutropenia and rhab-domyolysis. Based on animal studies, the reproduc-tive toxicity might be a concern. Malononitrilamides are active metabolites of another isoxazole deriva-tive (leflunomide) and seem to have a safer toxicity profile.

1. 3.- Cytolytic agentsCytolytic agents delete immunocompetent cells

participating to the inflammatory cascade when they go trough lymph nodes, peripheral blood and choroid

r. e. gonsette

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plexus stroma. Their clinical efficacy is thus defi-nitely linked to their anti-inflammatory activity.

Cyclophosphamide (CY) is used in MS as an off-label medication since several decades. The potent anti-inflammatory activity of CY explains its marked beneficial effects on relapses in RR MS38 and Gd active lesions39. Its efficacy on progression is clearly better shortly after the conversion to the progressive stage and in patients with clinical and radiological signs of inflammatory activity. Of note that administration of very high doses (200 mg/kg over 4 days) was recently found effective to halt progression in severely disabled patients�0. However blood transfusions and granulocyte colony-stimu-lating factor were required to control the haemato-poietic toxicity. A short-term immunosuppression with CY has been proposed as a potential therapeutic option in breakthrough MS since it induces eradica-tion of Gd active lesions, stabilization of EDSS and, interestingly, a reduction in brain atrophy progres-sion�1, �2. Recently, the potential serious averse events of mitoxantrone (cardiotoxicity, acute myeloid leukaemia) have rekindled the interest for CY. The respective efficacy and short-term safety of those two immunosupressants have been compared in aggres-sive MS. No statistically differences were observed concerning clinical and radiological efficacy. In two trials, CY was found to reduce brain atrophy progres-sion. Of note that discontinuation was definitely more frequent in the CY group due to short-term side effects�3-��.

Treosulfan is another alkylating agent with more potent myeloablative and immunosuppres-sive activity than CY, particularly concerning deple-tion of splenic T and B cells�6. An induction period with four monthly administrations followed by quar-terly infusions for 1 year induced a reduction in Gd active lesions and relapses. However, signs of recur-rent disease activity were observed at the end of the follow-up�7. This is not surprising as several trials have shown that to obtain a clinical benefit with CY the interval between infusions must not exceed 2 months. Side effects and adverse reactions with treo-sulfan do not appear to differ significantly from those of CY. A phase II trial is in progress.

Mitoxantrone (MX) has been approved by the FDA in 2000 for the treatment of aggressive MS. The anti-inflammatory activity of MX results from its broad immunosuppressive effects on CD4, CD8, B cells, dendritic cells, monocytes and macrophages for unusually long periods of time (several months). Patients with a marked inflammatory form of the disease respond best to MX. The optimal treatment regimen is still to be defined: 1. an induction period followed by maintenance therapy versus quarterly

administration; 2. high doses (12 mg/m²) versus lower doses (8-5 mg/m²); 3. maintenance therapy versus a single short-term treatment (�-6 months) and re-treatment with MX delayed till recurrence of severe symptoms. The cardiotoxicity is a major dose-limiting factor for both the selection of patients and the duration of treatment. Cardiotoxicity may occur at lower doses than the recommended cumula-tive dose (140 mg/m²). There is now ample support to believe that asymptomatic myocardial dysfunc-tion may occur in MS patients without apparent pre-existing cardiac risks. Also of concern is that cardiotoxicity has been observed years after the last infusion of MX. This prompted health authorities to monitor left ventricular ejection fraction before each administration and every 6 months for 5 years after cessation of MX administration. There is now mounting evidence that severe cardiac dysfunctions can be prevented by a careful cardiac monitoring.

Another concern is the increasing number of reports about therapy-related acute leukaemia (TRAL). The exact incidence is difficult to evaluate as the occurrence of TRAL is likely subject to under-reporting. More than 2� cases have been reported so far and the most worrying observations are the high incidence (up to 3.4%) in some small series of MX treated patients�8-�0. No significant correlation has been found so far with the cumulative dose. The interval between the diagnosis and the last MX infu-sion varies from a few months to several years. Two types of acute leukaemia (promyeloid and myeloid) and only one case of chronic myeloid leukaemia�1

have been reported. The incidence of TRAL is thus a major concern since definitely more MS patients treated with MX died from leukaemia than from congestive heart failure.

Pixantrone (PIX) is an analogue of MX designed to reduce cardiotoxicity in cancer therapy. The absence of severe cardiotoxicity has been confirmed in patients treated with PIX for non-Hodgkin’s lymphoma. Moreover, the weaker DNA constant binding, the lower stimulation of topoi-somerase II-mediated DNA changes and the speci-ficity for topoisomerase II poisoning of PIX suggest a lower risk for TRAL. In the acute and chronic models of EAE, PIX was found as effective as MX and definitely less cardiotoxic. This new molecule appears thus a promising substitute for MX. Unfor-tunately, the pharmaceutical company owner of the molecule does not want to invest in clinical trials with PIX for other indications than oncology. Finally the company agreed to provide the drug and a phase I/II trial in MS, sponsored by a non-profit organiza-tion, is in progress.

Ethonafide, an anthracene-based anticancer agent

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with a low cardiotoxicity has been proposed as another substitute for MX. Immunological studies in EAE showed that ethonafide and MX have similar impact on CD4, CD8, NK, B cells and macrophages. However, the benefit on clinical deficits in EAE appears lower with ethonafide�2.

2.- Cell surface ligands

2. 1.- Monoclonal antibodiesAlemtuzumab (anti-CD�2, campath-1H) has

a marked anti-inflammatory activity and appears the most powerful mAb in MS. It rapidly produces a profound and sustained (over years) lymphopenia affecting T and B cells as well as monocytes. A first trial in SP MS suppressed relapses but did not prevent disability progression�3. A recent trial in early RR MS not only demonstrates relapse eradication but also disability improvement in most patients��. The likely reason is that a very early drastic suppression of the inflammatory environment reduces the produc-tion of microglial toxic factors (oxidative stress and excitotoxicity) associated with inflammation and initiating the degenerative cascade. The principal averse effects of alemtuzumab are the development of autoimmunity: Grave’s disease, idiopathic throm-bocytopenia and Goodpasture’s disease.

Rituximab (anti-CD20, rituxan) produces a rapid, complete and sustained depletion of B cells. B lymphocytes certainly play an important role in MS as non-professional antigen-presenting cell and when humoral immunity predominates such as in Devic’s neuromyelitis optica (NMO). Ritux-imab significantly reduced relapses in patients with NMO��-�7. More recently, rituximab has been used in RR MS and a marked decrease in exacerbation rate as well as in Gd-active lesions was noted�8, �9. Inter-estingly rituximab produces a depletion of T lympho-cytes and reduces their reactivity to MOG confirming the capital role of B cells as Ag presenting cells�7. A trial in PP MS is in progress60.

Rituximab causes several potential adverse reac-tions and of particular concern is the report by the FDA about 21 patients treated with rituximab for haematological malignancies who developed progres-sive multifocal encephalopathy (PML).

Daclizumab (anti-CD 2�, zenapax) inhibits the expansion of CD4 cells by blocking the binding of IL-2 to its receptor. There is only a modest depletion of CD4 and CD8 cells. Of particular interest is the expansion of CD56bright NK cells considered as regu-latory cells. The increase in CD�6bright NK cells corre-lated significantly with the reduction in Gd-active lesions61. Due to the role of these cells to control virus infections it is postulated that reactivation of JC

virus and PML are very unlikely during daclizumab therapy62. Data from clinical trials with daclizumab available so far do not provide evidence-based infor-mation concerning its efficacy in MS63-6�.

2. 2.- Fusion proteinsFusion proteins have been generated interacting

with TNFα pathways or the costimulatory molecule CTLA4. Lenercept (a TNFα-receptor p55-IgG) and etanercept (a TNFα-P75-IgG) have been tested in RR MS. It soon appeared that exacerbations were more frequent and disability more severe in treated patients66. Interestingly, administration of an anti TNFα mAb increased MRI activity in MS patients67. In contrast, administration of an inhibitor of TNFα synthesis did not increase clinical and radiological disease activity and modestly improved disability68. A complete silencing of TNFα pathways with mAbs or fusion proteins appears clearly detrimental whereas a reduction in TNFα production might be beneficial. This reflects the complex roles of this cytokine accor-ding to TNFα environmental levels and pathological processes timing69. Other intriguing observations are several cases of CNS demyelination recently reviewed in patients treated with anti-TNFα drugs for rheumatoid arthritis or autoimmune inflammatory diseases70.

Another fusion protein CTLA4-Ig (abatacept) interferes with the two CD80/86 molecules of the costimulatory system. CD80/86 interact with both CD28 that activates lymphocytes and CTLA� that inhibits lymphocyte activation. The balance between the booster (CD28) and the brake (CTLA�) is complex and not yet completely elucidated. Since CTLA4-Ig binds to B80/86 with a 100 higher affinity than does CD28, CD80/86 are almost completely blocked after CTLA4-Ig administration and do not interact with CD28. CTLA4-Ig is effective in EAE but a phase III trial in MS was abandoned because of severe vascular complications. Of note that a “super-agonistic” mAb against CD28 (TGN1412) was found very effective in EAE and induced a selective prolif-eration of T regulatory cells. Unfortunately, this mito-genic mAb activates T cells even in the absence of T-cell receptor stimulation and led to indiscriminate attacks of several organs and catastrophic adverse reactions in a phase I trial71. Manipulations of the costimulatory molecule pathways should be consid-ered with extreme caution.

3.- Cell traffickingNatalizumab (Tysabri) is a mAb against the

α4β1 and α4β7 integrins expressed on leukocytes and reacts with the VCAM-1 receptor present on endothelial cells. This reaction prevents transmi-

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16


reviSión

gration of certain immunocompetent cells through the BBB and induces a mild lymphocytosis. Very effective in EAE, natalizumab was evaluated in two clinical trials against placebo72, 73 and in combined therapy with IFNβ7�. It was also evaluated as add-on therapy to glatiramer acetate7�. Clinical trials against placebo showed a clinically and statistically significant benefit on MRI activity (-80/90%), clin-ical exacerbation frequency (-50/70%) and to some extend on progression of disability. Anaphylactic reactions occurred in ~4% of patients and the thera-peutic activity was neutralized by Abs developed against natalizumab in 6%76. Two patients enrolled in the combination therapy with IFNβ developed PML. After a temporary suspension, natalizumab was reintroduced under a restricted distribution program (Tysabri Outreach Unified Commitment to Health-TOUCH) as a monotherapy in breakthrough MS and as a first-line treatment in aggressive MS. Recom-mendations for patient selection and monitoring have been proposed77.

Alpha4-integrin blockade is definitely effective in MS patients. However, the potential emergence of PML after tysabri administration led to refocus on alpha4-integrin antagonists with greater safety such as orally administered small molecules78, 79. In addi-tion to a lower cost and a more convenient dosing regimen, those new molecules do not induce neutral-izing Abs and can be selectively directed against α4β1 or α4β7. It has been suggested that neutral-ization of α4β1 would be a risk factor for PML by diminishing immunosurveillance but on the other hand selective antagonists of α4β1 appear the most effective in MS. The most advanced molecule in development is CDP323 a phenylalanine enamide directed against both α4β1 and α4β7 integrins. A phase II trial is in progress.

FTY720 (Fingolimod) is a superagonist of the sphingosine-1-phosphate-1 receptor expressed on thymocytes and lymphocytes, causing internalization and neutralization of this receptor and subsequent impossibility for these cells to egress from secondary lymphoid organs. In contrast to tysabri, fingolimod produces a depletion of circulating lymphocytes by about �0%. Importantly, circulating B cells are markedly depleted (by 90%). CD8 are less depleted than CD� and innate immune cells (NK, mono-cytes) are not affected80. Fingolimod is very effec-tive in EAE and it has been demonstrated with MRI that the transmigration of lymphocytes and macro-phages is strongly reduced81. In phase II trial in RR MS fingolimod produced a reduction in the relapse rate by ~50% and in Gd+ active lesions ~54% after 6 months82. During the extension period, patients on placebo were randomized to low or high doses of

fingolimod. The benefit on relapse rate at 12 months reached 70%. An evidence-based evaluation of the effects of this new agent on progression is difficult since the follow-up period against placebo does not exceed 6 months. During this short period of time, no difference between the placebo and treated group was noted for the mean EDSS scores. Of note that the number of progressing patients (treatment failure: EDSS + 1 point) was reduced by 50% in the low dose and by 2�% in the high dose groups. An exploratory relapse rate maintenance analysis suggests a fast onset of action of fingolimod and a sustained effect over 24 months. The safety profile seems particularly good. One case of RPE with residual homonymous haemianopsia has been reported with the high dose.

It would be too dogmatic to attribute the benefi-cial effects of fingolimod to the restriction of T-cell trafficking resulting from lymphocyte sequestra-tion and strengthening of the endothelial barrier. Fingolimod has pleiotropic effects. It readily enters the brain and interferes with S1P1, S1P3 and S1P5 receptors present on glial and neuronal cells. The effects of fingolimod on these receptors that play a role in astrocyte proliferation, oligodendrocyte differ-entiation and survival as well as in neurite outgrowth, may explain in part the favourable impact of this new molecule on MS pathomechanims83.

The Future

Immunosuppressive effects of immunosuppre-ssants are clearly linked to their anti-inflamma-tory activity and inflammation is a hallmark of MS disease pathology. Recently, neurodegenerative processes have been proposed as the primary cause of MS at least in a subset of patients. In this hypoth-esis however, massive local oligodendrocyte apop-

❑

Figure 1 Successive roles and interactions of pathomechanisms in MS according to the inflammatory immune-mediated and degenerative hypotheses.

Inflammatory cascadeImmune cell recruitmentProinflammatory cytokinesAdhesion molecules

Degenerative cascadeOxidative stress:

▪NO + 02●- = ONOO-Excitotoxicity

mitochondriopathyapoptosis - necrosis

Microglial activation

Immune mediatedAntigen presentation

recognationT cell proliferation

DegenerativeExo (endo) toxicityOligodendropathyNeuronopathy

MS PATHOGENESIS

17


tosis is surrounded by highly activated microglia and at a later stage demyelination releases neuro-Ags inducing secondary autoimmune responses and inflammatory cell recruitment. Even in this subset of MS patients, immunosuppressants might thus be effective on early microglial activation and on secondary inflammatory processes (Figure 1). On the other hand, the cellular components of inflamma-tion definitely predominate during the RR phase and initiate degenerative mechanisms that already partic-ipate to brain lesions. During the SP phase, cellular infiltration clearly abates and the humoral inflamma-tory components are compartmentalized in menin-geal B cell follicle-like aggregates. At that moment, degenerative processes clearly prevail and are medi-ated by oxidative stress and excitotoxicity (Figure 2).

Given the potent anti-inflammatory activity of immunosuppressants they were found the most effec-tive during the initial inflammatory phase of MS. In contrast, they have only a modest clinical efficacy during the progressive phase when humoral compo-nents are trapped in meninges and when degenera-tive processes predominate. Immunosuppressants have thus a role early after disease onset to block inflammatory processes and to prevent early axonal loss due to oxidative stress and excitotoxicity initi-ated by inflammation. Early administration of immu-nosuppressants would also prevent the development of mechanisms potentially responsible for disease progression such as the formation of B cell follicle-like aggregates that are clearly associated with frequent, early inflammation.

Some molecules such as rituximab have exquisitely selective immunosuppressive properties affecting B cell lineages only. They might be more appropriate when humoral immune mechanisms definitely prevail in certain types of MS (NMO).

The role of immunosuppressants after the blockade of acute inflammatory processes is less evident. They have been used to maintain the benefit of a short-term intensive immunosuppression, but their administration could be a double-edge sword. Indeed, there is ample support today to demonstrate that the development

of intrinsic self-defence and regulatory mechanisms terminate the acute inflammatory phase and that they might be compromised by long-term immunosup-pression. In organ transplantation indeed, it has been clearly demonstrated that chronic exposure to most immunosuppressants adversely affects adaptive immu-noregulation exerted by regulatory T cells (Treg.). Those observations led to the concept of “tolerogenic immunosuppression” based on a short-term intensive immunosuppression to prevent early graft rejection, followed by low dose, infrequent maintenance immu-nosuppressive monotherapy to spare the development of natural tolerance8�. One may thus wonder if a main-tenance therapy with tolerogenic immunosuppression would not be more pertinent in MS to maintain a toler-ance state. Concerning the choice of the immunosup-pressant it is interesting to note that Treg are depleted by cyclosporine A, tacrolimus and AZA and that they are spared by CY and MX whereas alemtuzumab and fingolimod favour Treg emergence.

r. e. gonsette

Figure 2 The respective roles of pathomechanisms involved in MS vary over time. Microglial activation pre-dominates in the RR phase and persists in the RP phases. Cellular immunity predominates during the RR phase and clearly abates in the SP phase. Humoral immunity, oxida-tive stress and excitotoxicity prevail during the SP phase. To divide MS into two clearly different phases, inflamma-tory and degenerative, would be too dogmatic since the differences concerning the pathomechanisms involved in those two phases are quantitative rather than qualitative.

Evidence based efficacy of imm�nos�ppressants on disabi�ity progression in MS

Treatment regimen

% patients at 2 y EDSS + 1

P�acebo

% patients at 2 y EDSS + 1

Treated

ARR RRR NNT

Mitoxantrone Q3 months 0.37 0.07 0.30 0.81 3

Tysabri Monthly 0.29 0.17 0.12 0.42 8

Fingo�imod(FU 6 m)

Daily 0.20 0.10 0.10 0.50 10

ARR: absolute risk reduction; RRR: relative risk reduction; NNT: number needed to treat (round up).

Tab�e II

RESPECTIVE ROLES OVER TIME

Relapsing-remitting Secondary-progressive

MICROGLIAL ACTIVATION

CELLULAR IMMUNITY

Years

Res

pect

ive

cont

ribu

tion

to d

amag

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OXIDATIVE STRESS / EXCITOTOXICITY

HUMORAL IMMUNITY

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Our current clinical experience has demonstrated that potent immunosuppressants are capable to block disease activity during the inflammatory stage and that when we hit hard and early, disability progression can be significantly delayed. Unfortunately there is an inverse correlation between efficacy and toxicity and currently intensive immunosuppression only concerns patients with breakthrough MS. Cytolytic agents (CY and MX) with a broad impact on the immunocompe-tent cells critically involved in MS pathomechanisms, definitely remain the most effective despite the devel-opment of recent molecules (Table II). New cytolytic agents with an improved efficacy and a markedly

better safety are in the pipeline of research laboratories and were already found effective in EAE. Their devel-opment might lead to new applications of immuno-suppressants in MS: 1. immunosuppression in patients with less aggressive secondary progressive MS; 2. breakdown of disease activity in the early phase of RR MS (2-3 year evolution) in young patients with clinical and/or radiological poor prognostic factors in order to delay the progressive phase; 3. further immu-nosuppression in patients previously treated with MX and re-progressing; 4. tolerogenic immunotherapy (maintenance phase) after short-term immunosuppres-sion (induction phase) in patients with aggressive MS.

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a esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad des-mielinizante crónica del sistema nervioso central, cu-yas manifestaciones clínicas son muy heterogéneas e incluyen síntomas visuales, motores, cognitivos, sen-sitivos y emocionales. Durante mucho tiempo, se ha considerado que la desmielinización era el único sus-trato fundamental de esta enfermedad; sin embargo, en la actualidad se conoce que durante el curso de esta enfermedad se suceden fenómenos de desmie-linización, degeneración axonal1 y daño cortical. Se han demostrado alteraciones en la sustancia gris y se ha cuantificado la extensión de la patología neuronal en estudios post-morten2.

Estudios recientes, usando técnicas de resonancia cuantitativas, como la resonancia magnética de ten-sor de difusión y la RM de transferencia de magneti-zación, han confirmado que el daño tisular no sólo se produce en las lesiones visibles en T2 sino también en la sustancia blanca de apariencia normal y en la sustancia gris de apariencia normal3-�. El daño cere-bral axonal y la degeneración waleriana de las neu-ronas se inicia en las fases más iniciales de la enfe-medad6-8. La acumulación progresiva del daño axonal parece ser la principal causa de los déficit neurológi-cos incapacitantes que pueden llevar a una discapaci-dad permanente9.

El 8�% de los pacientes que posteriormente son diagnosticados de esclerosis múltiple clínicamente definida debutan con un episodio agudo o subagudo de disfunción neurológica; a esta forma de presenta-ción inicial se le denomina síndrome clínico aislado (SCA). Las formas más frecuentes de SCA son la neuritis óptica, la mielitis y el síndrome aislado de tronco encefálico.

Neuritis óptica

La neuritis óptica es una neuropatía inflamatoria óp-tica y es el primer síntoma de esclerosis múltiple en el 20% de los pacientes afectados por esta enferme-dad10. Las células ganglionares de la retina son la pri-mera neurona de la vía visual y sus axones constitu-yen aproximadamente el 82% del espesor de la capa de fibras nerviosas (CFN); mientras que al menos el 18% restante está formado por glía11.

Se ha demostrado que un brote de neuritis óptica produce daño de estos axones y se manifiesta por la palidez de la papila y por la pérdida de espesor de la CFN. Además, los axones de las células ganglio-nares no se mielinizan hasta atravesar la lámina cri-bosa, lo que convierte al nervio óptico en un lugar accesible para estudiar en el sistema nervioso central

❑

La tomografía de coherencia óptica en la neuritis óptica y esclerosis múltiple

Celia oreja-guevara*, susana noval***Unidad de Esclerosis Múltiple. Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.**Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

RESUMEN. El 85% de pacientes que desarrollarán una esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD) comienzan con un episodio denominado síndrome clínico aislado (SCA), siendo la neuritis óptica una de las formas más frecuentes. Aunque la patogenia de la EM es principalmente desmielinizante, también presenta daño y pérdida axonal. Este daño axonal, que empieza a aparecer en las fases precoces de la enfermedad, es la causa de los déficits neurológicos irreversibles. En las neuritis ópticas (NO) se destruyen los axones del nervio óptico provocando una pérdida del espesor de la capa de fibras nerviosas (CFN). Este espesor de las CFN se puede cuantificar por la tomografía de coherencia óptica (OCT), que es una técnica exploratoria no invasiva, cuantitativa, fácil de usar y que podría usarse como medida indirecta del daño axonal. Este daño hasta ahora había sido cuantificado de forma indirecta por diversas técnicas de resonancia magnética (RM). En este trabajo se presenta una revisión del uso de la OCT en pacientes con neuritis óptica y EM.Palabras clave: esclerosis múltiple, tomografía de coherencia óptica, OCT, neuritis óptica, capa de fibras nerviosas de la retina.

ABSTRACT. 85% of patients �ho �ill suffer from clinically defined multiple sclerosis (CDMS), begin �ith an episode denominated clini- 85% of patients �ho �ill suffer from clinically defined multiple sclerosis (CDMS), begin �ith an episode denominated clini-cally isolated syndrome (C��S) and optical neuritis is one of the most common presentations. The disease mechanism of multiple scle-rosis (MS) involves inflammation, demyelination and axonal damage. Axons of the optical nerve are destroyed in optical neuritis, �hich may produce a loss of the thickness of neural layer. Measuring retinal nerve fiber layer (RNFL) thickness represents a viable method of monitoring axonal loss in these patients. Optical coherence tomography (OCT) is a noninvasive, noncontact, accurate, and reproducible technique that quantitates the thickness of the peripapillary RNFL. The axonal damage had been measured by non-conventional MR�� techniques until no�. An overvie� of the use of OCT in optic neuritis (ON) and multiple sclerosis (MS) is presented.Key words: multiple sclerosis, optical coherence tomography, OCT, optic neuritis, retinal nerve fiber layer.

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el daño axonal independientemente del estado de la mielina. Por tanto, medir el espesor de la CFN es un método viable de monitorizar el daño axonal en los pacientes con esclerosis múltiple y la neuritis óptica podría convertirse en un modelo de estudio del daño axonal12.

Tomografía de coherencia ópticaLa tomografía de coherencia óptica (Optical co-

herente tomography, OCT) es una técnica explorato-ria diseñada para evaluar in vivo de forma cualitativa y cuantitativa el adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina, la cabeza del nervio óptico (CNO) y la mácula12. Se trata de una técnica no in-vasiva, precisa, cuantitativa, fácil de usar y reprodu-cible, que permite obtener imágenes del espesor de la retina y cuantificar el grosor de ésta y de su capa más interna, la CFN13, 1�.

La OCT ha demostrado ser útil para detectar adelgazamiento de la CFN producida por diversas patologías, sobre todo el glaucoma1�, 16.

La tomografía de coherencia óptica se funda-menta en la interferometría de baja coherencia, un principio análogo al ultrasonido, pero que en lugar de ondas acústicas utiliza ondas de luz. Esta técnica permite medir estructuras y distancias en la escala de 8 a 10 µm, en contraste con la escala de 100 μm ca-racterística del ultrasonido. La resolución transversal es de 20 μm. Se ha verificado que las medidas que obtiene se corresponden con los grosores de cortes histológicos17, 18.

La tomografía de coherencia óptica proyecta en la retina, mediante un láser diodo, un haz luminoso (820 nm) y seguidamente compara los retardos de los ecos de la luz reflejada desde la retina con los obtenidos al reflejar el mismo haz luminoso en un espejo de referencia situado a distancias conocidas. La reflexión de la luz desde los tejidos intraoculares depende de la distancia, el grosor y la distinta re-flectividad de los tejidos. Cuando el interferómetro del OCT combina los impulsos de luz reflejada des-de la retina y desde el espejo de referencia se pro-duce un fenómeno denominado “interferencia”. El interferómetro del OCT detecta, recopila, procesa y almacena electrónicamente los patrones de retardo de los ecos procedentes de la retina para construir una imagen de corte transversal (tomografía) de la anatomía retiniana19, 20.

Las tomografías se visualizan en tiempo real me-diante una escala de pseudocolores que representa la magnitud de retrodispersión de la luz desde teji-dos situados a distintas profundidades en la retina. La alta reflectividad se representa con colores en el espectro blanco-rojo y expresa el bloqueo total o par-cial al paso de la luz, mientras que la poca o nula re-

sistencia de los tejidos al paso de la luz se representa en colores negro-azul18.

Con la tomografía de coherencia óptica se mide el grosor de la CFN, que es la media global y para cada uno de los cuadrantes, superior, nasal, inferior y temporal, medido en micras (μm) y la atrofia de la CFN que es el grosor de la CFN por debajo del per-centil � en comparación con la base de datos norma-lizada para la edad que proporciona el software del Stratus OCT, los grosores se clasifican por colores (Tabla I).

El edema de papila habitual en las NO suele ser difuso hasta en el 90% de los casos y más leve que en otras patologías21. Teniendo en cuenta los datos pro-porcionados por la base normativa etaria del Stratus OCT, se confirma que el grosor de la CFN total está por encima del percentil 9� de la población normal en el 83% de las formas anteriores. La distribución del edema es predominantemente difusa, aunque los cuadrantes superior e inferior aparecen engrosados con mayor frecuencia.

La tomografía de coherencia óptica ha demostra-do ser una herramienta diagnóstica útil en los pacien-tes con NO. En la fase aguda puede complementar la exploración de la papilar con lente de no contacto y ayudar a distinguir las formas que se presentan con edema de CFN. A lo largo del seguimiento se pue-de monitorizar el adelgazamiento paulatino del gro-sor de la CFN, hasta alcanzar una cifra final que nos predice la permanencia de secuelas en la AV o en la afectación del CV por debajo de determinados um-brales, 78 μm y 95 μm respectivamente en este estu-dio (Figura 1).

En la evolución de las neuritis ópticas se pue-den distinguir dos etapas: una inicial, en las formas anteriores donde se produce un edema de la CFN, y otra en la que se produce una atrofia paulatina que se manifiesta como palidez del anillo neurorretinia-no. La tomografía de coherencia óptica ha demostra-do ser capaz de detectar el engrosamiento de la CFN que se produce inicialmente en las formas anteriores, teniendo en cuenta los datos proporcionados por la base normativa etaria del Stratus OCT20, 22. Datos pre-liminares sugieren que el estado de la CFN en la fase aguda en las formas retrobulbares y en los ojos con-

Celia oreja-guevara, susana noval

Tab�a I C�asificación de� grosor de �a capa de fibras nerviosas con tomografía de coherencia

óptica según �a base norma�izada para �a edad

Blanco Por encima del percentil 95

Verde Entre los percentiles 95 y 5

Amarillo Entre los percentiles 5 y 1

Rojo Por debajo del percentil 1

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2�


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tralaterales puede estar asociado a un mayor riesgo de padecer o de desarrollar a lo largo del tiempo una EM22.

Las neuritis ópticas conducen a la atrofia de la CFN por un proceso de degeneración retrógrada tras daño axonal agudo postinflamatorio20.

Evolución del grosor la CFN tras un brote de neuritis óptica bilateral, anterior en el ojo derecho y retrobulbar en el izquierdo.

Figura 1

Fase aguda

6 semanas

3 meses

6 meses

2�


BiBliografía

Estudios preliminares han demostrado que la pérdida de espesor de la CNF en la neuritis óptica se debe a la destrucción de los axones en el nervio óp-tico23, y si esta pérdida es suficientemente severa se correlaciona con la pérdida de función visual basa-da en los resultados de las pruebas de sensibilidad de contraste, campimetría y de agudeza visual23.

Otro estudio ha demostrado que pacientes con EM con historia previa de neuritis óptica presenta-ban una reducción del espesor de la CFN en ambos nervios ópticos comparada con controles sanos, pero, además, la CFN estaba sobre todo reducida (8� mum) en los ojos que habían sufrido una neuritis óptica2�. Además, se demostró una correlación entre la reduc-ción del espesor de la CFN y las puntuaciones de los test de función visual2�. La disminución del espesor de la CFN se presenta principalmente en el cuadrante temporal2� y está relacionada con la discapacidad de los pacientes de EM y con la duración de la enfer-medad26. La reducción de la CNF ha sido demostrada en todos los subtipos de esclerosis múltiple y es más marcada en las formas progresivas de la enfermedad (EMSP y EMPP)27. Existen todavía resultados con-tradictorios con respecto a la disminución de la CFN en el ojo no afecto de neuritis óptica28, 29.

Hasta ahora sólo los estudios de neuroimagen en los pacientes con EM y SCA habían proporcionado una evidencia indirecta de degeneración axonal en el SNC. La cuantificación del volumen cerebral se ha utilizado como medida del grado de atrofia cerebral y, por tanto, de daño tisular irreversible. La cuanti-ficación de la atrofia representa una medida in vivo de la degeneración neuroaxonal y es expresión de un proceso generalizado.

Un estudio de Sepulcre y colaboradores26 en pa-

cientes con diversos fenotipos de EM correlaciona el espesor del CNF medido por OCT con el volumen de la sustancia blanca y la sustancia gris cerebral y sugie-re que la atrofia de la CNF está asociada a la actividad de la enfermedad y se podría usar como un biomarca-dor. Sin embargo, otros investigadores30 no encuentran correlación con el volumen de sustancia gris, pero si con el volumen de sustancia blanca y el global. La fracción de parénquima cerebral medida por RM tam-bién está asociada a la disminución de la CNF31.

Resumen

Kallenbach29 hace un resumen de todos los estudios y concluye que en los pacientes con neuritis óptica los ojos afectados muestran una reducción significativa de la CFN y que ésta correlaciona con la agudeza vi-sual, el campo visual y la sensibilidad de contrastes. Asimismo, se encuentran correlaciones con el EDSS y algunas medidas de resonancia magnética. El gru-po de expertos del consenso para la utilización de la OCT32 concluye que la OCT es un método válido, no invasivo, preciso y reproducible y que podría ser usa-do en el futuro como objetivos primarios y secunda-rios en ensayos clínicos de pacientes con esclerosis múltiple.

Por tanto, la OCT podría constituir un método válido para detectar precozmente el daño axonal en pacientes con EM, para el diagnóstico y el pronós-tico de la enfermedad; sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar o no la afectación de la CNF en el ojo no afecto de neuritis óptica, para con-firmar las correlaciones con la incapacidad y con las distintas medidas cuantitativas de resonancia mag-nética.

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novedadeS BiBliográficaS

Clínica■› Cognitive functions in neuromyelitis opticaBlanc F, Zéphir H, Lebrun C, Labauge P, Castelnovo G, Fleury M, Sellal F, Tranchant C, Dujardin K, Vermersch P, de Seze J.Archives of Neurology 2008 January; 65 (1): 84-88.

La neuromielitis óptica se caracteriza por la pre-sencia de neuritis óptica y mielitis transversa ex-tensa. Habitualmente se consideraba que el cerebro permanece relativamente indemne en este trastor-no, aunque en estudios recientes se han demos-trado anormalidades en RMN en varias regiones cerebrales. Hasta el momento no se habían inves-tigado las posibles alteraciones en la función cog-nitiva en esta enfermedad. Se realiza un estudio en 30 pacientes con neuromielitis óptica, 30 con esclerosis múltiple y 30 controles sanos, empareja-dos por edad, sexo y nivel educativo. El evaluador principal empleado es el Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests for Multiple Sclero-sis y tres test adicionales. Los resultados en varios de estos test fueron significativamente peores en los pacientes de neuromielitis óptica y esclerosis múltiple respecto a los controles. Estos resultados confirman el concepto de una implicación del cere-bro en la neuromielitis óptica, pero serán precisos otros estudios para confirmar estos datos y ayudar a comprender las características de esta afectación.

■› Restless legs syndrome is a common finding in multiple sclerosis and correlates with cervical cord damage Manconi M, Rocca MA, Ferini-Strambi L, Tortorella P, Comi G, Filippi M.Multiple Sclerosis 2008 January; 14 (1): 86-93.

Se presentan los datos de un estudio prospectivo realizado para estimar la prevalencia del síndrome de piernas inquietas en pacientes con esclerosis múltiple, y comparar la extensión de las lesiones cerebrales y de médula cervical en pacientes con y sin este síndrome empleando RMN convencional y con tensor de difusión. Se evaluaron 82 pacientes consecutivos de esclerosis múltiple. A cada pacien-te se le realizó una entrevista clínica, una explo-ración neurológica y una RMN cráneo y cervical.

Los treinta pacientes que padecían un síndrome de piernas inquietas tenían una EDSS mayor que el resto. En cuanto a las medidas de RMN, la única diferencia significativa se encontró en el promedio de la anisotropía fraccional de la médula cervical, que era significativamente menor en los pacientes que padecían este síndrome. Como conclusión de este trabajo, se encuentra que el síndrome de pier-nas inquietas es muy frecuente en los pacientes con esclerosis múltiple, considerándose como sintomá-tico a la enfermedad, siendo factores de riesgo para padecerlo una mayor discapacidad y la presencia de lesiones en médula cervical.

■› Validation of the Multiple Sclerosis International Quality of Life questionnaireSimeoni MC, Auquier P, Fernandez O, Flachenecker P, Stecchi S, Constantinescu CS, Idiman E, Boyko A, Beiske AG, Vollmer T, Triantafillou A, O’Connor P, Barak Y, Biermann L, Cristiano E, Atweh S, Patrick D, Robitail S, Ammoury N, Beresniak A, Pelletier J.Multiple Sclerosis 2008 March; 14 (2): 219-230.

En este estudio se pretende validar el Cuestionario Internacional De Calidad De Vida En Esclerosis múltiple (MusiQol) como una escala de calidad de vida específica para la esclerosis múltiple, que puede aplicarse internacionalmente. Se trata de un cuestio-nario multidimensional, autoadministrado, disponi-ble en 1� idiomas. Se recogen 1992 pacientes de es-clerosis múltiple con diferentes tipos de enfermedad y grado de afectación, de 15 países distintos. Los pa-cientes completan de forma basal y a los 21 ± 7 días el MusiQol, una lista de síntomas y el cuestionario de calidad de vida (SF)-36. Además, se recogieron por parte de un neurólogo datos sociodemográficos y de la historia de la enfermedad. Se examinan las propiedades psicométricas, la consistencia interna, la reproductibilidad y la consistencia externa. Se aís-lan 9 dimensiones que explican el 71% de la varia-ción total, con una consistencia interna y reproduc-tibilidad satisfactoria para todas ellas. La validación externa muestra una correlación significativa con los resultados del SF-36, pero muestran capacidad de discriminación por género, nivel socioeconómico y nivel de salud. Se encuentra correlación significativa entre la actividad en las puntuaciones de vida diaria y los índices clínicos. Estos resultados demuestran

dra. ana Mª alonso torresUnidad de Neuroinmunología.Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.

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la validez y fiabilidad del MusiQol como una escala internacional para evaluar calidad de vida en pacien-tes con esclerosis múltiple.

■› Depression and anxiety amongst multiple sclerosis patients Beiske AG, Svensson E, Sandanger I, Czujko B, Pedersen ED, Aarseth JH, Myhr KM.European Journal of Neurology 2008 March; 15 (3): 239-245.

El objetivo de este estudio es investigar la prevalen-cia de los síntomas de depresión y ansiedad en los pacientes de esclerosis múltiple, y la asociación con los datos demográficos y las características clínicas. Además, se recogen los datos de tratamiento para estas patologías. Se realizan evaluaciones clínicas y neuropsiquiátricas a 1�0 pacientes. El 31,�% pre-senta síntomas de depresión y el 19,3% de ansie-dad. Ambos síntomas eran significativamente ma-yores que en la población general. La menor edad de inicio y la fatiga se asociaban significativamente con los síntomas de depresión; así como la fatiga, el dolor, la EDSS baja y la menor edad, se asocian con los síntomas de ansiedad. Sólo recibían trata-miento para la depresión un 1�,9% y para la ansie-dad un 11,1%. De los pacientes sin tratamiento, un 18,2% expresan la necesidad de un tratamiento para estos síntomas. A la vista de estos datos es necesa-rio incidir en los síntomas de ansiedad y depresión en los pacientes de esclerosis múltiple, con el fin de establecer un tratamiento adecuado para todos aquellos pacientes que lo necesiten.

■› Contribution of relapses to disability in multiple sclerosisHirst C, Ingram G, Pearson O, Pickersgill T, Scolding N, Robertson N.Journal of Neurology 2008 Feb; 255 (2): 280-287.

El efecto de los brotes en la discapacidad a largo plazo en los pacientes con esclerosis múltiple no ha sido aclarado, pero muchas evidencias sugieren que los brotes juegan un papel muy importante en el pronóstico posterior. Se analizan en este traba-jo los resultados en cuanto a recuperación, facto-res pronósticos y contribución de los brotes a la discapacidad en una serie de pacientes con brotes documentados. Se recogen datos de 279 brotes (en 182 pacientes) antes, durante y después, mediante EDSS. La media del incremento en la EDSS an-tes y después del brote en estos pacientes es de 0,� puntos (EDSS postbrote evaluada a los 127 días de media). El �9,�% de los pacientes presentan un aumento de la EDSS residual de 0,� puntos y

el 32,7% de 1 punto. Estos datos no presentaban variación por edad, por sexo ni por localización del brote. Estos datos sugieren que en la mayoría de los pacientes los brotes se asocian con un in-cremento de la discapacidad, con recuperación incompleta en casi la mitad de ellos. Por tanto, es de esperar que los tratamientos que reducen la fre-cuencia o la gravedad de los brotes enlentezcan o prevengan el aumento de la discapacidad si se ins-tauran antes del inicio del daño permanente.

Diagnóstico■› An investigation of the retinal nerve fibre layer in progressive multiple sclerosis using optical coherence tomography Henderson AP, Trip SA, Schlottmann PG, Altmann DR, Garway-Heath DF, Plant GT, Miller DHBrain 2008 January; 131 (1): 277-287.

La pérdida axonal constituye la principal causa de discapacidad en la esclerosis múltiple progresiva. La capa de fibras nerviosas de la retina está com-puesta por axones largos amielínicos de las célu-las ganglionares de la retina, y pueden estudiarse mediante tomografía de coherencia óptica, sumi-nistrando una medida del daño axonal. Se realizan mediciones del adelgazamiento de la capa de fibras y del volumen macular en 23 pacientes con escle-rosis múltiple progresiva primaria y 27 con múlti-ple secundaria progresiva, además de 20 controles sanos. Se encontraron diferencias significativas en el volumen macular y el grosor de la capa de fibras de la retina de los pacientes con EMSP (en ojos sin antecedentes de neuritis óptica) respecto a los pacientes. En cambio, en los pacientes con formas progresivas primarias no se encuentran diferencias respecto a los controles sanos. Esto implica dife-rencias en el proceso del daño axonal en la forma progresiva primaria y secundaria, al menos a nivel del nervio óptico y la retina.

■› Use of combined conventional and quantitative MRI to quantify pathology related to cognitive impairment in multiple sclerosisLin X, Tench CR, Morgan PS, Constantinescu CS. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2008 April; 79: 437-441.

El déficit cognitivo se presenta frecuentemente y de forma precoz en los pacientes con esclerosis múltiple. En este trabajo se pretende determinar la

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relación entre las alteraciones cognitivas y la ex-tensión del daño tisular en el cuerpo calloso, valo-rada mediante RMN convencional, de transferencia de magnetización y con tensor de difusión. El área del cuerpo calloso no presentaba diferencias signi-ficativas en pacientes respecto a controles, pero sí era significativamente menor en aquellos pacientes con déficit cognitivo. La transferencia de magne-tización media en el cuerpo calloso fue menor en pacientes que en controles. El coeficiente medio de difusión aparente del cuerpo calloso era mayor en los pacientes. La transferencia de magnetización media, el coeficiente medio de difusión y la atrofia del cuerpo calloso constituyen una medida adecua-da para detectar cambios sutiles macro y microscó-picos, implicados en el deterioro cognitivo presen-te en la esclerosis múltiple.

■› Neuromyelitis optica-IgG in childhood inflammatory demyelinating CNS disordersBanwell B, Tenembaum S, Lennon VA, Ursell E, Kennedy J, Bar-Or A, Weinshenker BG, Lucchinetti CF, Pittock SJ.Neurology 2008 January 29; 70 (5): 344-352.

El objetivo es determinar la prevalencia de los an-ticuerpos IgG anti-NMO en niños con enfermeda-des desmielinizantes del sistema nervioso central. Se realiza la medición de anticuerpos en 87 niños: �1 con esclerosis múltiple recurrente remitente, 17 con neuromielitis óptica, 13 con neuritis óptica re-currente o monofásica, 13 con mielitis transversa, de los cuales 10 presentaban compromiso medular extenso, y 3 eran encefalomielitis aguda disemina-da con mielitis transversa con compromiso medu-lar extenso. Diez de los niños (11%) fueron seropo-sitivos: ocho de los 17 con neuromielitis óptica; y de éstos, 7 de los 9 con forma recurrente y uno de los 8 con curso monofásico. Los otros dos seropo-sitivos fueron uno de los cinco con neuritis óptica recurrente y uno con mielitis transversa extensa re-currente. No apareció ningún paciente seropositivo entre los que tenían una esclerosis múltiple recu-rrente remitente, una mielitis transversa extensa no recurrente aislada o en el contexto de una encefalo-mielitis aguda, o una neuritis óptica no recurrente. El comportamiento serológico de la neuromielitis óptica en el niño es similar al del adulto. En este trabajo, ninguno de los pacientes con mielitis trans-versa extensa monofásica presentaban anticuerpos anti-NMO; por tanto, la mielitis transversa extensa no parece representar un factor predictor de neuro-mielitis óptica en los niños, a diferencia de en los adultos, aunque serán necesarios nuevos estudios

con mayor número de pacientes con mielitis trans-versa extensa en edad pediátrica para confirmar si la negatividad en los anticuerpos anti-NMO consti-tuye un predictor negativo para la recurrencia.

■› Regional hippocampal atrophy in multiple sclerosisSicotte NL, Kern KC, Giesser BS, Arshanapalli A, Schultz A, Montag M, Wang H, Bookheimer SY.Brain 2008 April; 131 (4): 1134-1141.

Las estructuras de la sustancia gris cerebral, inclu-yendo los núcleos profundos y la corteza cerebral se afectan de forma significativa y precoz en el cur-so de la esclerosis múltiple, sin una relación direc-ta con las lesiones desmielinizadas de la sustancia blanca. El hipocampo es una estructura fundamen-tal para las funciones de memoria, y muy sensible a múltiples factores, incluida la inflamación. Se emplean imágenes de RMN de alta resolución (3 teslas) para medir el volumen del hipocampo en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remi-tente y secundaria progresiva, y controles sanos. Se encuentra en los dos grupos de pacientes atrofia del hipocampo, con una pérdida de volumen ma-yor proporcionalmente que la atrofia cerebral glo-bal. Estos hallazgos proporcionan una evidencia respecto a una atrofia selectiva y progresiva del hipocampo en los pacientes de esclerosis múltiple, aunque el substrato histopatológico de este proce-so, desproporcionado respecto a la atrofia global, permanece desconocido. Serán necesarios poste-riores estudios sobre este proceso para ayudarnos a comprenderlo, pudiendo proporcionar datos útiles dirigidos a un tratamiento neuroprotector.

■› Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosisFisniku LK, Brex PA, Altmann DR, Miszkiel KA, Benton CE, Lanyon R, Thompson AJ, Miller DH.Brain 2008 March; 131 (3): 808-817.

Un episodio clínico aislado es frecuentemente la primera manifestación de la esclerosis múltiple, pero no todos los pacientes que lo presentan acaban desarrollando esta enfermedad, y en aquellos en los que aparece, el curso de la enfermedad es va-riable. Se ha descrito en estudios previos una rela-ción entre el número de lesiones en T2 en la RMN de cráneo inicial y el riesgo de desarrollar EM y la discapacidad. En este trabajo se presentan datos de seguimiento clínico prospectivo a 20 años, y su relación con los datos de RMN. De los 1�0 pacien-tes con un episodio clínico aislado reclutados para

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el estudio inicial de RMN, se realiza seguimiento a 107, durante un tiempo medio de 20,2 años. El 63% de los pacientes desarrollaron esclerosis múl-tiple (clínicamente definida), el 82% de los que presentaban una RMN anormal y el 21% de los de RMN normal. De los pacientes con esclerosis múltiple, el �8% continuaban presentando un cur-so recurrente, incluyendo un 39% con una forma benigna (EDSS <3). Se encuentra una correlación entre el cambio en el volumen de lesiones en T2 y el cambio en la EDSS, especialmente a los cinco años. La tasa estimada de crecimiento lesional fue de 0,80 cm3/año en los pacientes que presentan una forma en brotes, y de 2,89 cm3/año en los que tie-nen una forma progresiva. Este estudio realiza un seguimiento prolongado en pacientes con un episo-dio clínico aislado, analizando la evolución de las lesiones de RMN a lo largo de la historia natural de la enfermedad. Los hallazgos basales en RMN predicen el desarrollo de la esclerosis múltiple clí-nicamente definida. El volumen lesional y su pro-gresión en los primeros años se correlaciona con la discapacidad después de 20 años. Por ultimo, la tasa anual de crecimiento lesional es tres veces ma-yor en los pacientes que han desarrollado una for-ma progresiva, frente a los que permanecen en una forma en brotes.

Tratamiento■› Therapeutic effects of combined treatment with ribavirin and tiazofurin on experimental autoimmune encephalomyelitis development: Clinical and histopathological evaluationStojkov D, Lavrnja I, Pekovic S, Dacic S, Bjelobaba I, Mostarica-Stojkovic M, Stosic-Grujicic S, Jovanovic S, Nedeljkovic N, Rakic L, Stojiljkovic M.Journal of Neurological Science 2008 April 15; 267 (1-2): 76-8�.

La encefalomielitis alérgica experimental (EAE) es un modelo animal de esclerosis multiple y una herramienta eficaz en la evaluación preclínica de varias sustancias antes de su uso en humanos. La ribavirina y la tiazofurina son análogos del nucleó-sido purina, con un amplio espectro de propiedades antivirales, antitumorales y antiinflamatorias. Se propone en este estudio que el tratamiento combi-nado con estas sustancias administrado en la fase efectora de la EAE puede atenuar la severidad de la enfermedad, tanto clínica como patológica. La ribavirina se administra diariamente a dosis de 30

mg/kg y tiazofurina en días alternos a dosis de 10 mg/kg durante 15 días. Se detectó una disminución de los signos clínicos y una recuperación más rápi-da. Se redujo el número de células T, macrófagos y microglía. No se encontraron en el grupo trata-do áreas de desmielinización ni de daño axonal, a diferencia del grupo control, donde aparecieron múltiples áreas de daño axonal y desmielinización. El tratamiento combinado de estas dos sustancias suprime la EAE en curso y previene la desmielini-zación y el daño axonal, pudiendo representar una terapia potencial para la esclerosis múltiple.

■› Long-term benefits of exercising on quality of life and fatigue in multiple sclerosis patients with mild disability: a pilot studyMcCullagh R, Fitzgerald AP, Murphy RP, Cooke G.Clinical Rehabilitation 2008 March; 22 (3): 206-214.

Se pretende demostrar objetivamente el beneficio del ejercicio en la calidad de vida y la fatiga de los pacientes con esclerosis múltiple. Los pacien-tes realizan dos sesiones semanales en un gimna-sio hospitalario, y una en domicilio, durante tres meses, junto con un grupo control sin ejercicio. Se evalúan basalmente, a los tres meses y tras otros tres meses ya sin ejercicio, mediante varias es-calas para calidad de vida y fatiga. Los pacientes que realizan el programa de ejercicio presentan un incremento significativo en la capacidad de ejerci-cio, la calidad de vida y la fatiga, que permanece significativo tras otros tres meses de seguimiento. Como conclusión, vemos que un programa trimes-tral de ejercicio mejora la calidad de vida, la fatiga y la tolerancia al ejercicio de los participantes de forma mantenida tras finalizarlo.

■› Predictive markers for response to interferon therapy in patients with multiple sclerosisMalucchi S, Gilli F, Caldano M, Marnetto F, Valentino P, Granieri L, Sala A, Capobianco M, Bertolotto A.Neurology 2008 March; 70: 1119-1127.

Tras el tratamiento prolongado con interferón beta a menudo aparecen anticuerpos contra interferón. Un subgrupo de ellos son de naturaleza neutrali-zante, asociados con una eficacia clínica dismi-nuida. La proteína A de resistencia al Mixovirus (MxA) ha demostrado ser un marcador fiable de la bioactividad del interferón beta. Los autores anali-zan el valor pronóstico en el riesgo de presentar un brote de los pacientes tratados con interferón beta del ARN mensajero de MxA, y de los anticuerpos

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anti-interferón, tanto de todos como sólo de los neutralizantes. Se realizó un estudio a tres años con 137 pacientes tratados con interferón. Los resulta-dos muestran que tanto MxA como los anticuerpos neutralizantes predicen el riesgo de nuevos brotes. El hecho de que la medición de la MxA sea más fácil técnicamente, y de la significación pronóstica ligeramente más intensa hacen que este marcador pueda ser preferible para monitorizar a los pacien-tes tratados con interferón beta.

■› Short-term combination of glatiramer acetate with IV steroid treatment preceding treatment with GA alone assessed by MRI-disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosisDe Stefano N, Filippi M, Hawkins C.Journal of Neurological Sciences 2008 March 15; 266 (1-2): 44-50.

Se evalúa el beneficio de los esteroides intraveno-sos como tratamiento inicial adyuvante al acetato de glatiramer, en cuanto a eficacia en RMN. Se seleccionaron 89 pacientes con >2 lesiones cap-tantes de gadolinio en la RMN inicial. Se admi-nistró acetato de glatiramer diario y 1 g. mensual de metilprednisolona intravenosa durante seis meses, seguido de 6 meses solo con acetato de glatiramer. Se realizaron evaluaciones neurológi-cas cada tres meses y RMN basal y al mes �, 6, 11 y 12. Se encuentra una reducción significativa del 6�% en las lesiones captantes a los seis me-ses, que se mantiene en los siguientes seis. El tra-tamiento es bien tolerado, con un perfil de seguri-dad similar al del acetato de glatiramer solo. Esta combinación de tratamientos resulta segura, y los

datos de RMN sugieren que puede proporcionar una reducción precoz y mantenida de la actividad de la enfermedad en los pacientes con esclerosis múltiple.

■› Intravenous mitoxantrone and cyclophosphamide as second-line therapy in multiple sclerosis: An open-label comparative study of efficacy and safetyZipoli V, Portaccio E, Hakiki B, Siracusa G, Sorbi S, Pia Amato M.Journal of Neurological Sciences 2008 March 15; 266 (1-2): 25-30.

El objetivo de este trabajo es comparar la eficacia y seguridad de la mitoxantrona y la ciclofosfami-da como tratamiento de segunda línea en pacien-tes con esclerosis múltiple secundaria progresiva o recurrente remitente activa. La mitoxantrona fue administrada a dosis de 8 mg/m2 mensualmente durante 3 meses, y después trimestralmente, hasta una dosis total de 120 mg/m2. La ciclofosfamida se administró a dosis de 700 mg/m2 mensualmen-te durante 12 meses, y después bimestralmente durante otros 2� meses. Después de un periodo de seguimiento de 3,6 años no se encontraron diferen-cias en cuanto a tiempo hasta el primer brote, aun-que el tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue ligeramente menor en el grupo de mitoxantro-na. Después de 12 meses de tratamiento, las RMN activas se redujeron en un 69% en el grupo de mi-toxantrona y en un 63% del grupo de ciclofosfami-da. El abandono del tratamiento debido a efectos secundarios fue más frecuente en el grupo de ci-clofosfamida, aunque el perfil de tolerabilidad fue aceptable en ambos grupos.

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agenda

MAYO

■› The Future of MS - Awareness talkCiudad: Londres (Reino Unido).Fecha: 12 mayo 2008.Más información: http://www.mssociety.org.uk/news_events/events/future_of_ms.html

■› Otoneurology and Vestibular Rehabilitation CourseCiudad: Montevideo (Uruguay).Fecha: 14-16 mayo 2008.Más información: http://www.otoneurologyandbal-ancerehabilitation.com

■› International Conference on Diagnosis and Treatment in Paediatric Neurology Ciudad: Varsovia (Polonia).Fecha: 14-17 mayo 2008.Más información: http://www.neuroped2008.pl

■› 2nd International Brainstorming Conference on Parkinson’s Disease: Nosology Ciudad: Louisville (USA). Fecha: 16-17 mayo 2008.Más información: http://www.chse.louisville.edu/parkinson’s08.html.

■› Restless Legs Syndrome and Parkinson’s Disease in the Office Setting: Case Studies Ciudad: Atlanta (USA). Fecha: 17 mayo 2008.Más información: http://www.movementdisorders.org

■› The 40 International Danube Symposium in conjunction with the 6th Congress of the Romanian Society of NeurologyCiudad: Sinaia (Rumanía).Fecha: 21-24 mayo 2008.Más información: http://www.danube2008.ro/index.html

■› II Reunión Anual del GETMCiudad: Madrid (España).Fecha: 30-31 mayo 2008.Más información: http://www.getm.info/noticias_IIReunionGETM.htm

■› V Congreso Andaluz de NeuropsicologíaCiudad: Huelva (España). Fecha: 30-31 mayo 2008. Más información: http://www.sanp.es

■› ASNR 46th Annual Meeting & NER Foundation Symposium 2008Ciudad: Louisiana (USA). Fecha: 31 mayo - 5 junio 2008. Más información: http://www.asnr.org/2008

jUNIO

■› XX jornadas Técnicas “Lesión Medular: Regeneración y rehabilitación”. Instituto Guttmann e Instituto de Neurociencias de la UABCiudad: Barcelona (España).Fecha: 5-6 junio 2008.Más información: http://www.activacongresos.com/img_congresos/boletin%20spinal.pdf

■› 20th Annual Meeting of the European Academy of Childhood Disability (EACD)Ciudad: Zagreb (Croacia). Fecha: 5-7 junio 2008. Más información: http://www.eacd2008.com

■› 18th Meeting of the European Neurological Society Ciudad: Niza (Francia). Fecha: 7-11 junio 2008.Más información: http://www.akm.ch/ens2008

■› 22nd Hellenic Neurosurgical Congress 2008 and the Annual Neurosurgery Nurses Meeting Ciudad: Atenas (Grecia). Fecha: 11-14 junio 2008.Más información: http://www.sen.es/agenda08.htm

■› Toxins 2008 - Basic and Therapeutic Aspects of Botulinum and Tetanus ToxinsCiudad: Baveno (Italia). Fecha: 12-15 junio 2008.Más información: http://www.toxins2008.org

■› 12th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement DisordersCiudad: Chicago (USA).Fecha: 22-26 junio 2008.Más información: http://www.movementdisorders.org

■› X Curso Nacional de Neurociencia Ciudad: Carmona, Sevilla (España). Fecha: 23-27 junio 2008. Más información: http://www.revneurol.com/img/eventos/162_Xcursoneurociencia.pdf

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■› Congreso-Update de Psicogeriatría, Demencias y Enfermedad de Alzheimer Ciudad: Barcelona (España). Fecha: 25-28 junio 2008. Más información: http://www.congresoupdatepsico-geriatria.es

■› IX Congreso Internacional de Estrés Traumático Ciudad: Buenos Aires (Argentina). Fecha: 25-27 junio 2008. Más información: http://www.psicotrauma.org.ar/marcos.htm

■› Living with MS Isle of ManCiudad: Isle of Man (Reino Unido). Fecha: 28 junio 2008.Más información: http://www.mssociety.org.uk/news_events/events/isle_of_man.html

■› Voice treatment for adults and children with neurological disorders, with a specialty in Parkinson’sCiudad: Dublín (Irlanda).Fecha: 30 junio - 1 julio 2008. Más información: http://gleecoinc.com/graphics/site/workshops/LOUD_08_dublin_ireland_workshop.pdf

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normaS de puBlicación

1.- Los trabajos deberán ser enviados para su publicación a Revista Española de Esclerosis Múltiple. Editorial Línea de Comunicación, calle Concha Espina, 8º, 1º derecha, 28036 Ma-drid. Los trabajos se remitirán por correo electrónico ([email protected]) o en soporte digital junto con una copia impresa, indicando el procesador de textos utilizado.

2.- Los trabajos serán evaluados para su publicación siem-pre en el supuesto de no haber sido ya publicados, aceptados para publicación o simultáneamente sometidos para su evalua-ción en otra revista. Los originales aceptados quedarán en pro-piedad de la revista y no podrán ser reimpresos sin permiso de Revista Española de Esclerosis Múltiple.

3.- La Secretaría acusará recibo de los originales e informa-rá de su aceptación. Asimismo, y cuando lo estime oportuno el Consejo Editorial, serán propuestas modificaciones, debiendo los autores remitir el original corregido en un plazo de 1� días a partir de la recepción del citado informe.

Revisiones: trabajos amplios sobre un tema de actualidad, don-de el autor estudia el tema y revisa la bibliografía escrita hasta la fecha sobre éste.

oRiginales: trabajos de tipo prospectivo, de investigación clí-nica, farmacológica o microbiológica, y las contribuciones originales sobre etiología, fisiopatología, anatomía patológica, epidemiología, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. La extensión máxima del texto será de 15 folios y se admitirán 8 figuras y/o tablas, equivalente a 6 páginas de revista inclu-yendo figuras, tablas, fotos y bibliografía.

oRiginales bReves (notas clínicas): trabajos originales de experiencias o estudios clínicos, ensayos terapéuticos o casos clínicos de particular interés, cuya extensión no debe superar � folios y 4 figuras y/o tablas.

caRtas al diRectoR: comentarios relativos a artículos recien-tes de la revista, así como observaciones o experiencias que, por su extensión o características, puedan ser resumidas en un texto breve; se admite una tabla y/o figura y un máximo de 10 citas bibliográficas.

otRas secciones: crítica de libros: textos breves (una página de 2.000 espacios) de críticas de libros para su publicación. Asimismo, se publicarán en la sección agenda los congresos, cursos y reuniones relacionados que se remitan.

Envío de manuscritos

Secciones de la revista

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Los originales deberán ser mecanografiados a doble espacio (30 líneas, 60 pulsaciones), en DIN-A� por una sola cara, con un margen no inferior a 25 mm, y con las páginas numeradas correlativamente.

estRuctuRa: el trabajo, en general, deberá estar estructurado en diversos apartados: Introducción, Material y métodos, Re-sultados y Discusión. En trabajos especialmente complejos podrán existir subapartados que ayuden a la comprensión del estudio.

PRimeRa Página: en la primera página figurarán en el orden que se citan:

1.- Título: debe ser conciso e informativo.2.- Nombre completo -sin abreviaturas- y apellidos del au-tor o autores.3.- Centro y Departamento en que se realizó el trabajo.�.- Nombre del autor y dirección postal.5.- Título corto, inferior a 40 caracteres.

Resumen con PalabRas clave: se acompañará un resumen en castellano de unas cuatro líneas y el mismo traducido al inglés, con palabras clave (10 máximo) también en ambos idiomas.

bibliogRafía: las citas se presentarán según el orden de apari-ción en el texto, con numeración correlativa en superíndices, vaya o no acompañada del nombre de los autores en el texto.

Las citas se comprobarán sobre los originales y se orde-narán según las normas de Vancouver disponibles en http://www.icmje.org

ilustRaciones: se podrán publicar en blanco y negro, o a dos colores; si se utilizan fotografías de personas identificables, es necesario tener la autorización para su publicación. Las micro-fotografías deben incluir escala de medidas.

Si las ilustraciones son originales sobre papel o transparen-cia, las fotos han de ser de buena calidad, bien contrastadas. No remita fotocopias.

ilustRaciones digitales: si puede aportar las ilustraciones en formato digital, es recomendable utilizar formato bmp, jpg o tiff, con un mínimo de 300 puntos por pulgada.

Si las figuras no son originales, aun cuando cite la proce-dencia o las modifique, debe obtener permiso de reproducción del autor o de la editorial donde se publicó originalmente.

Presentación y estructura de los trabajos

Con la colaboración de:

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