Enterocolitis Necrotizante

Dra. Claudia CannizzaroÁrea Terapia Intensiva NeonatalHospital de Pediatría “J.P.Garrahan”ccannizzaro@garrahan.gov.ar

Enterocolitis Necrotizante

Síndrome clínico-quirúrgicoMultifactorialCaracterística: Necrosis de la pared intestinalEs la causa más frecuente de abdomen agudo en el RNMortalidad y morbilidad elevada (RNMBPN)

ECN- EpidemiologíaCual es la magnitud del problema?

•1 – 3 : 1000 RN vivos

•1 – 5 % de ingresados en UCIN

•10%-15% < 1500 g

•Mortalidad : 10 – 40 %

•Morbilidad alejada

-Rees C, Eaton S, Pierro A. National prospective surveillance study of necrotizing enterocolitis in neonatal intensive care units. J Pediatr Surg. 2010 Jul;45(7):1391-7.-Neonatal reserch network 2006 (NICHD)

ECN- Epidemiología y costosAfecta al 15% de los < 1500 g

Nacen 700.000 al año

2.500 niños con ECN

EEUU: u$s 138.000-238.000 (hospitalización, secuelas, muertes, etc)-Arnold L. The Cost-effectiveness of Using Banked Donor Milk in the Neonatal Intensive Care Unit: Prevention of

Necrotizing Enterocolitis. J Hum Lact May 2002 vol. 18 no. 2 172-177

ECN: Cuál es el problema?

Etiología desconocida

Patogénesis compleja

Tratamiento heterogéneo

No hay suficientes estrategias de prevención

ECN- Etiología

“Multifactorial” varios disparadorescascada de eventos que finalizan

ennecrosis intestinal

ECN-Factores de riesgo

1. PREMATUREZ

2. Alimentación

3. Colonización bacteriana

4. Isquemia intestinal

ECN- Factores de riesgo en el RNPT

Hipoclorhidria(1ª defensa)

Déficit enzimático/mucina I

Hipomotilidad(Berseth)

Déficit inmunológico

Malabsorción (Co2/ H+)

ECN-Alimentación>90% de los RN con ECN se alimentaronHipótesis:

1. Osmolaridad2. Progresión3. Fórmula

“Solo existen evidencias a favor de la LH vs. fórmulas lácteas 6-10:1” (Lucas y col. n:926)Factores biol. activos (Ig, hormonas, enzimas, lactoferrina, Vit E, EPO, fact. Crecimiento, células, macrófagos, LT y B)

Ayuno atrofia intestinal (↓mucina IgA y penet. transmural

Objetivo: Evaluar los beneficios de dar una dieta basada en LH exclusiva vs. Suplementada con leche bovina modificada en RNPT extremos

Estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, comparando RNPT (500-1250g)12 UCIN (11EEUU- 1 Australia)Inicio NPT < 48 hs.Inicio de alimentación enteral < 21 d.Intervención:LH 100%LH 40%LF

Resultados n: 207

Parámetros L H 100%n:67

LH 40%n:71

LFN:69

p

PN 945 909 922 .56

EG 27.2 27.1 27.3 .93

Corticoides 83% 72% 77% .26

ECN 6% 8.5% 20% .02

Muerte 1.7% 3.2% 15.3% .006

ECN Q 33% 20% 64% .007

An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products.Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH, Patel AL, Trawöger R, Kiechl-Kohlendorfer U, Chan GM, Blanco CL, Abrams S, Cotten CM, Laroia N, Ehrenkranz RA, Dudell G, Cristofalo EA, Meier P, Lee ML, Rechtman DJ, Lucas A.Department of Pediatrics, University of Florida, Gainesville, FL, USA.J Pediatr. 2010 Apr;156(4):562-7.

Conclusión: Para los RNPT EBP la nutrición basada en LH exclusiva,

se asocia a una significativa reducción de la ECN –ECNQ cuando se compara con una dieta basada en LH suplementada con leche bovina modificada

OR= 0.23 (IC 95%= 0.08-0.66)

ECN- Colonización bacteriana

Se requiere para el normal funcionamiento y maduración intestinalLa flora N estimula la producción de IgA que impide la translocacion bacterianaRN LH:

1. Anaerobios facultativos: Enterobact sp, lactobacilli sp,2. Bact. Anaerobias: Bifidobact, Bacteroides sp, Clostridium sp

RN LF:Flora muy heterogénea y < 50% de bifidobacterias spRN en UCIN:Diferencia significativa en la colonización (UCI, ATB, ayuno)

Klebsiella, Enterobacter, Clostridium, Staph, < bifidobacterias

ECN- Colonización bacteriana

“Indispensable para el desarrollo de ECN”(Kosloske y col.)

BG- (fermentadoras) enterotox.Staph: toxina δ (citolítica)Anaerobios: enterotoxinas

Bacterias Virus Hongos

E. Coli Coxackie B Cándida

Klebsiella Coronav.

Enterococo Rotavirus

Clostridium Echovirus

Staphylo(Toxina δ)

Torovirus

Enterobact

ECN- Isquemia intestinal

Isquemia intestinalRedistribución del flujoReclutamiento y relajación de vasos > captación de O2 y reperfusión (NO) = permeabilidad de la mucosaRadicales libres (> demanda oxidativa)

Enlentecimiento del flujoDAPVasoconstrictores (inotrópicos, cocaina)

Enterocolitis Necrotizante

Apoptosis Mediadores Reperf. RLO2

Enterocolitis Necrotizante

Alimentación

Toxinas

Trasloc/col.Bacteriana

Injuria demucosa

Permeabilidad

Bacterias

Isquemia

Prematurez

Injuria de la

mucosa

ECN- Fisiopatología

Lesión de la mucosa (úlcera)Fermentación intestinalAcumulo de gases (H+, Metano y CO2)Invade las capasNeumatosis NecrosisGangrena totalPerforaciónPeritonitis

ECN- Anatomía patológica

“Neumatosis intestinal”

Enterocolitis NecrotizanteNecrosis y “burbujas” (neumatosis en serosa)

ECN- Clínica

Presentación en el prematuro (90%)Aparece cuando el RN se estabilizó(inversamente proporcional a la EG) “Prolongación de la etapa de vulnerabilidad por intestino inmaduro”Mayor prevalencia de ECN: 2-4 semanasEl RN se encuentra “diferente”

ECN-Presentación

InsidiosaRNPT convalecienteEstableFactores de riesgo -(nuevos) Síntomas inespecíficos2- 4 semanas

FulminanteRNPT o RNT EnfermoFactores de riesgo+Shock, FMOCuadro abdominal definido1ª semana de vida

Enterocolitis Necrotizante

Gastrointestinales

Dist. Abdominal (70-98%)Residuo (> 70%)Sangre en MF (30-68%)Diarrea (5-30%)Masa abdominal palpableEritema de pared(4%)Edema de pared(5%)Dolor y defensa

Sistémicos

Inestabilidad TºLetargoApnea ó Dif. RespiratoriaMal o REGAcidosisInestabilidad de glucosaMala perfusión/ shockAlteración de coagulación

Enterocolitis Necrotizante

Radiología:

“Elemento clave para hacer diagnóstico”

ECN-Radiología

Íleo Aumento del aire intestinal

ECN-RadiologíaNeumatosis “Patognomónico!Signo de revoque (edema)

ECN-Radiología

Portograma aéreo

Neumoperitoneo

Neumatosis

Enterocolitis Necrotizante

Valorar también:

Laboratorio:Hemograma

Plaquetopenia?Coagulación (CID)

Función renalFunción hepática

Cultivos

Enterocolitis Necrotizante

Clasificación “Bell” modificada Kliegman/Walsh (1986)

Estadio ECN Signos sistémicos Signos intestinal. Signos Rx

Sospecha IA

Inest. Tº, apnea, bradic., letargia

Distensión, resíduo, SOMF

(N)Íleo moderado

Sospecha IB

Idem +Sangrado intestinal+ Idem

Definida IIA Idem +RHA - Dilatación, íleo, neumatosis

Definida IIB Idem+ acidosis óplaquetopenia

+Pared c/ edema, celulitis, masa abd.

+portograma c/s ascitis

Avan. IIIA Idem+ hipotensión, CID, neutropenia

+signos de peritonitis Idem+ ascitis definida

Avan. IIIB Idem Idem Idem + neumoperitoneo

ECN-Tratamiento

Tratamiento Clínico:1. Reposo intestinal (SOG, aspiración contínua??)2. Evitar mayor daño (hipoxia/isquemia)

Reposición H-E adecuada (Balance c/4-6 hs)Hto≥40%, plaquetas y coagulaciónTAM adecuada a EG (dopamina?)

Oxigenación adecuada↓ Gasto cardíacoCorregir acidosis

Optimizar volemia

ECN-Tratamiento

Soporte ventilatorio (ARM)

Analgesia y sedación “Evaluación del dolor”(Morfina/Fentanilo, pancuronio/vecuronio)

ATB

NPT (evitar catabolismo)

ECN-Prevención“Probióticos”

Microorganismos vivos que al administrarse en cantidades adecuadas, confieren un beneficio a la salud del huésped.

ECN-Prevención

Uso de probióticos “Normalización de la flora intestinal “Millar, (Arch Dis in Child/03)↓PH, la translocación bact. y Ag., mucina, fact. bactericidas. Compiten con los gérmenes patógenosA. Bin (Nun/05 ) n: 145 RN. DES en el grupo tratado en desarrollo y gravedad de ECN

y muerte relacionadaHung Chih Lin (Ped/05) n: 367 ECPR. DES en el grupo tratado en desarrollo y gravedad de

ECN y muerte relacionada

Uso de probióticos en prevención de NEC(live microbial supplements)

Cochrane I. 1, 11-2008: Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants AlFaleh K, Bassler

Objetivos: Comparar eficacia y sobrevida en administración profiláctica de probióticos enteralales vs placebo/ en la prevención de ECN severa y/o sepsis en RNPT

Primary outcomesSevere NEC (stage II or more) as per Bell's criteria (Bell 1978; Walsh 1986) Nosocomial sepsis, defined as positive blood or cerebrospinal fluid cultures

Secondary outcomesAll cause neonatal mortality Any NEC (according Bell's criteria) The composite of nosocomial sepsis or NEC or death Systemic infection with the supplemented organism Duration of total parenteral nutrition (days) Time to establish full enteral feeds (days) Duration of hospitalization (days) Neurodevelopmental impairment i.e. rates of cerebral palsy , cognitive delay, deafness, blindness or their composite reported at 18 months corrected age or later.

9 trials: 1425 RN

Uso de probióticos en prevención de NEC(live microbial supplements) Resultados

Enteral supplementation of probiotics reduced the risk of severe NEC and mortality in preterm infants. This analysis supports a change in practice in premature infants > 1000 g at birth. Data regarding outcome of ELBW infants could not be extracted from the available studies

Uso de probióticos en prevención de NEC

ECN-PrebióticosCurr Opin Biotechnol. 2005 Apr;16(2):212-7.

Prebiotics and other microbial substrates for gut functionality.Ouwehand AC, Derrien M, de Vos W, Tiihonen K, Rautonen N.

Sustancias alimenticias. Consisten fundamentalmente en polisacáridos no almidón y oligosacáridos (mal digeridos por las enzimas humanas) que nutren a un grupo selecto de microorganismos que pueblan el intestinoFavorecen la multiplicación de las bacterias beneficiosas más que de las perjudiciales. La mayoría de los prebióticos se utilizan como ingredientes de alimentos — en galletitas, cereales, chocolate, cremas de untar, y productos lácteos, Prebióticos conocidos: Oligofructosa Inulina, MucinaGalacto-oligosacáridos Lactulosa Oligosacáridos de la leche de pecho Algunos efectos conocidos:Aumento del número de bifidobacterias en el colon Aumento de la absorción de calcio Acortamiento de la duración del tránsito gastrointestinal Actúa positivamente sobre el sistema inmunológico.

Oral immunoglobulin for preventing necrotizing enterocolitis in preterm and low birth-weight neonatesFoster J, Cole M. Cochrane; 11/2003

Objetivos:Evaluar si administración oral de IG al RNPTMBP reducen la incidencia de ECN sin provocefectos adversos Selección:

Todos los ECAR o casi random. < 35 EG y < 2500gResultados:

5 estudios, 3 trials apropiados. n: 2095 RN IgG o IgG/IgA no hubo reducción significativa del riesgo en: ECN RR 0.84 (95% CI 0.57, 1.25) Sospecha de ECN RR 0.84 (95% CI 0.49, 1.46) Necesidad de cirugía RR 0.21 (95% CI 0.02, 1.75)Mortalidad por ECN RR 1.10 (95% CI 0.47, 2.59)

¿ Son útiles los ANTIBIOTICOS ORALES para prevenir laENTEROCOLITIS NECROTIZANTE en neonatos de Bajo Peso y Pretérmino ?

Bury RG, Tudehope D. Enteral antibiotics for preventing necrotising enterocolitis (NEC) in low birth weight or preterm infants. Cochrane Review Issue 2, 2002.

OBJETIVO:Evaluar el beneficio y posibles factores adversos de la administración enteral de ANTIBIOTICOS y la prevención de la Enterocolitis Necrotizante.INTERVENCION:Administrar antibióticos orales (intervención) vs. placebo o nada (controles).INDICADORES DE RESULTADOS:Enterocolitis necrotizante (NEC), Muerte por cualquier causa, Muerte por NEC, Resistencia bacteriana.Resultados: 5 trials (456 RN)

Resultados

ECN-Tratamiento Quirúrgico

Perforación: “Neumoperitoneo”

Gangrena: masa abdominal, ascitis, edema/eritema de pared, asa fija”

ECN-Tratamiento

Sospecha Definida Avanzada

Observación Indicaciones relativas Cirugía(sospecha de gangrena)

Sin indicación Neumoperitoneo

Control clínico/Rx Paracentesis Cirugía

Negativa Positiva

ECN-Punción abdominalCuadrante inferior izquierdo

Paracentesis “positiva” (Kosloske y col.)

Volumen> de 0.3 cc

Color marrón (achocolatado)ó

Gram + para bacterias

Tepas J, Sharmab R, Leea C, et. al.“Timing of surgical intervention in necrotizing enterocolitis can be determined by trajectory of metabolic derangement”Journal of Pediatric Surgery Volume 45,February 2010

Evaluación retrospectiva 7 alteraciones metabólicas como contribuyentes de decisión clínica de indicación quirúrgica en RN con ECNComponentes de deterioro fisio- metabólico RN con ECN y Rx sin aire libre: HC+acidosis N. cayadoTrompocitopeniahipoNa+hipoTAneutropenia

Resultados: Marzo 2005- Julio 2008: n: 35 RN con NEC recibieron 53 evaluaciones quirúrgicasEn 19 niños operados hubo una X de alteraciones de 3 parámetros (p: 0.04)La frecuencia de marcadores patológicos fue significativamente > en RN con mala evolución (p: 0,02)La caída de las plaquetas fue el componente de mas relevancia en la evaluación de mala evoluciónLos HC+ fueron los que menos DS mostraron como marcador

ECN-Drenaje vs. Laparotomía

1. Cheu (Jou. Ped. Surg jun/88) n:92, 55% DP (67%) SV 35%2. Ein (Jou. Ped. Surg oct/90) n:37, 32% DP solo3. Takamatsu (Jou. Ped. Surg jun/92) n:4 DP4. Morgan (Jou.Ped.Surg fe/94) n:49, 29 DP,(17% solo DP) SV 74%5. Azarow (Ped.Surg fe/97) n:86, 51% DP (1/3 solo DP) SV 59%6. Ahmed (Jou.Ped.Surg oct/98) n:45, 23 DP (20% solo DP) SV 25%7. Moss (Jou.Ped.Surg ago/01) n: 231, 49% DP, SV 58%

ECN-Drenaje vs. Laparotomía

Blakely, et al (Ped, Abril/2006)

n : 156DP n: 80 Lap n:76SV al alta: 46% 57%SV 20m s/DN: 37% 62%

Peritoneal drainage does not stabilize extremely low birth weight infants with perforated bowel: data from the NET TrialMembers of the NET Trial Group, Clare M. Rees, Simon Eaton, A. Kate Khoo, Edward M. Kiely, Agostino PierroJournal of Pediatric Surgery (45)Feb 2010

Hipótesis: El drenaje peritoneal (DP), estabiliza a los RNPT < 1000 g previo a la laparotomía(LP)Objetivo: Investigar esa hipótesis comparando el estado clínico antes y después de DP previo a LP o LP primaria, midiendo variables fisiológicas y fallo de órganosMétodos: Estudio colaborativo, prospectivo, randomizado, controladoRNPT < 1000 g de 13 países con NEC PERFORADA (RX) (2002-2006) Grupo LP: n: 34 Grupo DP: n: 35 Variables: FC, TA, Inotrópicos, tipo y detalles ventilatorios, fallo de órganos. Resultados: No hubo DES entre los grupos, (PN: 750g, EG: 26).No hubo DES en la mejoría inmediata postprocedimiento (FC, TA, req. Inotrópicos, parámetros respiratorios)No hubo DES en el score de fallo múltiple de órganos pre y postprocedimiento.El 74% (26) de los pacientes del grupo DP requirieron LP posterior (X de 2.5 días)

Los RN del grupo DP tuvieron peor estado CV p: 0.05

Conclusión: El DP no mejora el estado clínico inmediato de los RNMBP con perforación intestinal. El uso del DP como estabilizador o temporizador no pudo ser establecido en este estudio

ECN-Coincidencias en Trat. Quirúrgico

Aproximadamente 10% requieren un procedimiento quirúrgicoDescomprimirDesfuncionalizarRemover tejido necróticoEliminar pus, MF, detritus

“Preservar la mayor cantidad de intestino posible”

Enterocolitis NecrotizanteEstrategias prevención:

Utilización de corticoides prenatalesAdministrar LH (trofica, progresión)Utilización de probióticos Utilización de prebióticosUtilización racional de ATBTrabajar en equipoEvaluación conjunta y continuaRealizar más estudios multicentricos, randomizadosPrevenir la prematurez!!!

Muchas gracias!!