Dr. Minor Vargas Baldares

Médico Patólogo

Hospital San Juan de Dios

www.ncbi.nim.nihgov: National Library of Medicine. Referencia general

www.ncbi.nim.nihgov/Omim: Índice de genes, rasgos y enfermedades genéticas

www.genetests.org: Trastornos genéticos: Clínica y laboratorio

www.ashg.org: American Society of Human Genetics

www.geneletter.com: Aspectos sanitarios, clínicos, legales, sociales y éticos

TRASTORNOS GENÉTICOS

Los primeros trastornos genéticos que se identificaron fueron los “errores congénitos del metabolismo” (Sir Archibald Garrod, 1908), tratados parcialmente con dieta y consejería genética

Frecuencia: 67% de todas las personas (a lo largo de su vida)

“Clásicas” (monogénicas) Herencia multifactorial (poligénicas)

Enfermedades cardiovascularesCáncer: acumulación de mutaciones en

células somáticasSon mucho más frecuentes y se presentan

sobre todo en adultos

Abortos espontáneos: 10% de embarazos50% anormalidades cromosómicas?% errores genéticos detectables

La mayoría de las enfermedades cromosómicas son incompatibles con la vida. Sólo unas pocas trisomías (13, 18, 21, Y, X) y micro delecciones sobreviven con fenotipos específicos e inespecíficos

Recién nacidos 1% con anormalidades cromosómicas

Ingresos hospitalarios en Pediatría25% determinados por un trastorno monogénico

o multifactorialMás de 50% de las enfermedades crónicas

infantiles son genéticas o influenciadas por una predisposición genética

34% de las muertes infantiles hospitalarias se asocian con trastornos genéticos

Las enfermedades monogénicas son raras pero son muchas y variadas por lo que juntas constituyen un grupo significativo

Menores de 25 años 5% tienen enfermedad genética seria

PREVENCIÓN1. Parejas de riesgo: Análisis genéticos para

detección de mutaciones específicas

2. Sensibilidad a medicamentos. Cada persona responde de manera distinta a cada fármaco. En el futuro se podrá adaptar el tratamiento a las variaciones individuales del genoma de cada paciente

DIAGNÓSTICO1. El diagnóstico prenatal se puede efectuar con

marcadores plasmáticos maternos, ecografía fetal, amniocentesis (10-18 semanas) y biopsia de vellosidades coriales (10-12 semanas)

2. El diagnóstico preimplantatorio (DGP) se efectúa en blastómeros de embriones iniciales para seleccionar e implantar únicamente los embriones no afectados

3. Actualmente la selección neonatal con espectrometría masiva permite la detección de metabolitos anormales con un solo análisis muy económico

TRATAMIENTO

a) Ya se ha iniciado el tratamiento con enzimas modificadas lo cual exige un diagnóstico oportuno

b) La reposición génica y el uso de células madre no han dado resultados positivos a la fecha

PROFESIONALES EN GENÉTICA

Especialistas en Genética: Médicos con especialidad (residencia hospitalaria en Genética)

Asesor en Genética: Biológicos, enfermeras, con maestría universitaria

Genetista de Laboratorio: Médico con mínimo 2 años de trabajo en investigación en genética

Atención del Paciente

1. Médico general

2. Pediatra o internista

3. Médico especialista

4. Médico genetista

ÉTICA EN GENÉTICA“Nada es tan personal como el material genético de cada persona”

La discriminación genética debería ser ilegal: un diagnóstico genético personal o familiar no debería afectar la contratación laboral, suscribir un seguro de gastos médicos o de vida, o un pronunciamiento judicial

La información genética requiere del mayor grado de confidencialidad que impida cualquier estigma para el paciente o su familia

El interés de cualquier análisis genético siempre debe centrarse en el interés del niño paciente y no de sus padres o la colectividad

Las pruebas de diagnóstico molecular sólo están indicadas en casos de síndromes malformativos, retraso mental y otras discapacidades en las que exista claro el beneficio para el paciente

Recomendaciones Éticas de la American Academy of Pediatrics

(AAP) 20011. Las pruebas establecidas de detección selectiva

deberían revisarse y evaluarse periódicamente para permitir que se modifique el programa. Su introducción a nivel neonatal debería realizarse mediante protocolos de investigación cuidadosamente controlados

2. Análisis genéticos y esfuerzos diagnósticos o terapéuticos para los niños, requieren un proceso de consentimiento informado de los progenitores y la conformidad de los niños mayores. La frecuencia de los rechazos informados debería controlarse. Es obligatorio investigar para mejorar la efectividad del consentimiento informado para la detección selectiva neonatal

3. La AAP no respalda el uso generalizado de los análisis o la detección selectiva de los portadores en niños o adolescentes. Los riesgos y beneficios de la detección selectiva de portadores en la población pediátrica deberían evaluarse en los ensayos clínicos controlados antes de ofertarla a gran escala. La detección de portadores en adolescentes embarazadas o en adolescentes que deseen quedar embarazadas puede ser apropiada

4. Los análisis genéticos de trastornos que se inicien en la edad adulta deberían diferirse hasta dicha época o hasta que los adolescentes interesados en el análisis hayan desarrollado las capacidades maduras de toma de decisiones. Los análisis genéticos de los niños y adolescentes para predecir trastornos de inicio tardío son inadecuados si no se ha demostrado que la información genética reduzca la morbilidad y mortalidad

5. Es posible que la detección selectiva y los análisis genéticos no sean bien comprendidos, los pediatras deben proporcionar a los progenitores la información y asesoramiento necesarios sobre el conocimiento genético y posibilidades terapéuticas, posibles perjuicios que pueden causarse al adquirir cierta información genética (daño psicológico, estigmatización y discriminación), así como sobre los trastornos médicos y la discapacidad. Los pediatras pueden recibir ayuda gracias a la colaboración de genetistas, asesores genéticos y profesionales sanitarios de medicina neonatal

6. La AAP respalda la expansión de ofertas educativas sobre genética humana para estudiantes de medicina, residentes y médicos en ejercicio, así como la expansión de programas de formación para profesionales de genética

GENOMA HUMANO Y GENÓMICA

La genómica estudia todos los genes del genoma y sus interacciones, el arreglo estructural del ADN en el análisis de tumores y sobre todo la posibilidad de descifrar la compleja relación entre el genoma y el ambiente en las enfermedades genéticas multifactoriales

Hallazgos Sorprendentes de la Genómicaa) Menos del 2% de todo el genoma codifica proteínas

b) Más del 50% del genoma lo constituyen bloques de nucleótidos repetidos cuya función permanece en el misterio

c) El ser humano posee solamente 25.000 genes o unidades individuales de herencia de todos los rasgos genéticos, organizados en los largos segmentos del ADN dispersos en el núcleo (eucromatina) y que durante la mitosis se concentran junto con proteínas para formar los cromosomas.

d) Además de los 46 cromosomas del núcleo existe un “cromosoma” o ADN en las mitocondrias que contienen 16.568 pares de bases completamente secuenciada a partir de la cual se forman las mitocondrias.

El ADN mitocondrial y por lo tanto la mitocondria son de origen materno, puesto que los espermatozoides no pueden aportar mitocondrias al óvulo fertilizado

e) Los seres humanos compartimos el 99,9% de las secuencias del ADN. La gran diversidad (ningún ser humano es igual a otro) se halla codificada en sólo un 0,1% de nuestro ADN: aquí reside también nuestra predisposición a enfermedades y la respuesta y resistencia a los agentes tóxicos y químicos, biológicos y medicamentosos e incluso psicológicos. Sin embargo ese 0,1% constituye alrededor de 3.000.000 de pares de bases, casi 200 veces más que las del ADN mitocondrial

TRASTORNOS TRASTORNOS GENÉTICOSGENÉTICOS

TRASTORNOS DE HERENCIA MENDALIANA

1. El número de trastornos mendelianos ha aumentado en grandes proporciones

2. Se estima que todo individuo es portador de 5 a 8 genes anormales

3. La mayoría de estos trastornos son recesivos

4. 80-85% son familiares, el resto son mutaciones “de novo”

5. Expresión parcial en el heterozigota y total en el homozigota

6. Codominancia: Expresión total en heterozigotas

7. Pleiotropismo: Una simple mutación produce muchos efectos

8. Heterogeneidad: Un fenotipo puede ser producido por numerosas mutaciones diferentes

9. Polimorfismo simple: Cambio en un nucleótido sin consecuencias, ocurre en más del 1% de la población

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS DOMINANTES

1. Determinado por la presencia de un gen anómalo en uno de los autosomas

2. Se manifiestan en el estado heterozigota3. Por lo menos un progenitor está afectado4. Trasmisión es vertical en todas las

generaciones5. Riesgo de recurrencia 50%6. Hombres y mujeres se afectan por igual7. Los individuos no afectados no transmiten la

enfermedad

8. La trasmisión de varón a varón afirma la herencia autosómica dominante

9. Si la enfermedad reduce la fertilidad, aumenta la proporción de mutaciones “de novo”

10. El fenotipo no sólo se refiere a manifestaciones físicas sino a las conductuales y de laboratorio

11. Penetrancia reducida12. Expresividad variable13. Mutaciones somáticas14. El inicio de la enfermedad es retardado,

usualmente en el adulto

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS

1. Se manifiestan en el estado homozigota

2. Implica la existencia de mutaciones en ambas copias del gen

3. Trasmisión horizontal: suele haber generaciones sin casos

4. Riesgo de recurrencia 25%

5. Los padres no suelen estar afectados

6. Varones y hembras se afectan por igual (algunos rasgos tienen expresión diferente)

7. Mayor frecuencia de consanguinidad

8. La expresión del defecto suele ser más uniforme

9. La penetrancia completa es más común

10. La enfermedad suele iniciarse a edades tempranas

11. Incluyen la mayoría de los errores congénitos del metabolismo

12. Herencia pseudodominante

TRASTORNOS LIGADOS AL SEXO

1. Varones se ven afectados con más frecuencia2. Las mujeres portadoras no suelen verse afectadas3. Todos son ligados al cromosoma X4. Casi todos son recesivos5. Varones con mutaciones en el cromosoma Y son infértiles6. Riesgo de recurrencia: 25%7. Los trastornos se expresan en el varón8. Los varones no trasmiten la enfermedad a sus hijos, pero

todas sus hijas son portadoras9. Hijas de madres heterozigota tienen 50% de probabilidad

de recibir el gen mutante10. Es posible que una mujer exprese el fenotipo si el alelo

normal es inactivado en la mayoría de las células

ENFERMEDADES AUTOSÓMICAS DOMINANTES

SISTEMA ENFERMEDAD

Nervioso Enfermedad de HuntigtonNeurofibromatosisDistrofia miotónicaEsclerosis tuberosa

Urinario Enfermedad renal poliquística

Gastrointestinal Poliposis colónica familiar

Hematopoyético Esferocitosis hereditariaEnfermedad de von Willebrand

Esquelético Síndrome de MarfanSíndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)Osteogénesis imperfectaAcondroplasia

Metabólico Hipercolesterolemia familiarPorfiria intermitente aguda

TRASTORNOS AUTOSÓMICOS RECESIVOS

SISTEMA ENFERMEDAD

Metabólico Fibrosis quísticaFenilcetonuriaGalactosemiaHomocistinuriaEnfermedades por almacenamiento lisosomalesDeficiencia de α-antitripsinaEnfermedad de WilsonHemocromatosisEnfermedades por almacenamiento de glucógeno

Hematopoyético Anemia de células falciformesTalasemias

Endocrino Hierplasia suprarrenal congénita

Esquelético Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)Alcaptonuria

Nervioso Atrofias musculares neurogénicasAtaxia de FriedreichAtrofia muscular espinal

ENFERMEDADES RECESIVAS LIGADAS AL CROMOSOMA X

SISTEMA ENFERMEDAD

Músculoesquelético Distrofia muscular de Duchene

Sangre Hemofilia A y BEnfermedad granulomatosa crónicaDeficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Inmunitario AgammaglobulinemiaSíndrome de Wiskott-Aldrich

Metabólico Diabetes insípidaSíndrome de Lesh-Nyhan

Nervioso Síndrome del cromosoma X frágil

BASES BIOQUÍMICAS Y MOLECULARES DE ALGUNAS

ENFERMEDADES MENDELIANAS

TIPO/FUNCIÓN DE LA

PROTEÍNA

EJEMPLO ENFERMEDAD

Enzima Fenilalanina hidroxilasaHexosaminidasaAdenosina desaminasa

FenilcetonuriaEnfermedad de Tay-SachsInmunodeficiencia combinada grave

Inhibidor enzimático α-antitripsina Enfisema y enfermedad hepática

Receptor Receptor de lipoproteína de baja densidadReceptor de vitamina D

Hipercolesterolemia familiar

Raquitismo resistente a la vitamina D

TIPO/FUNCIÓN DE LA PROTEÍNA

EJEMPLO ENFERMEDAD

TransporteOxígeno

Iones

Hemoglobina

Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística

Talasemia, anemia de células falciformesFibrosis quística

EstructuralExtracelular

Membrana celular

Colágeno

FibrinaDistrofinaEspectrina, anquirina o proteína 4.1

Osteogénesis imperfecta, síndrome de Ehlers-DanlosSíndrome de MarfanDistrofia muscular de Duchene/BecherEsferocitosis hereditaria

Hemostasia Factor VIII Hemofilia A

Regulación del crecimiento

Proteína RbNeurofibromina

Retinoblastoma hereditarioNeurofibromatosis tipo 1

HERENCIA MULTIFACTORIAL

1. El riesgo depende del número de mutantes heredades (parientes con expresiones severas)

2. El riesgo de recurrencia (2-7%) el mismo para todos los parientes en primer grado

3. El riesgo para gemelos idénticos es 20-40%4. En embarazos subsecuentes el riesgo

aumenta si el anterior estuvo afectado (7-9%)5. El riesgo de expresión del rasgo discontinuo

(diabetes) ocurrirá solamente cuando la influencia sumatoria de genes y ambiente superen un umbral determinado

SÍNDROME DE MARFAN: Fibrilinopatía Tipo 1

70-85% son familiares Autosómico dominante con expresión variable Defecto en fibrilina 1 (principal componente de

microfibrillas en que se deposita la elastina) Más de 500 mutaciones del gene FBN1 Extremidades largas. Hiperextensión.

Dolicocefalia. Pliegues supraorbitarios. Pectus excavatum (Abraham Lincoln). Subluxación y dislocación de cristalino (ectopia lentis). Prolapso de válvula mitral. Dilatación de aorta ascendente

EHLERS – DANLOS Grupo heterogéneo con el mismo defecto

en la síntesis de colágena 3 patrones mendelianos (dominante-

recesivo-ligado al sexo) 6 variantes clínicas (clásica,

hipermovilidad, vascular, cifoescoliosis, artrocalasia, dermatosparaxis)

El gene es muy largo con más de 900 mutaciones identificadas en el cromosoma 19

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

¨Enfermedad de receptor¨ para LDL, necesario para el transporte y metabolismo del colesterol (pérdida del control de retroalimentación y aterosclerosis prematura)

Es el trastorno mendeliano más frecuente (heterozigoto con una mutante, 1:500)

Heterozigotos: 2-3 veces más colesterol desde el nacimiento

Homozigotos: 5-6 veces más colesterol desde el nacimiento

TAY – SACHS Deficiencia de hexosaminidasa A

Acumulación de gangliósidos en neuronas

Nacimiento normal. Síntomas a los 6 meses (incoordinación, retardo mental, flacidez, ceguera, demencia). Muerte en 2-3 años

NIEMANN – PICK (A, B y C)

Deficiencia de esfingomielinasa

Tipo A: Infantil, severo, neurológico y visceral: muerte en 3 años

Tipo B: Organomegalia sin afección encefálica, muerte en el adulto

Tipo C: Hidrops fetalis, aborto, ataxia, parálisis supranuclear

GAUCHER Deficiencia de glucocerebrosidasa Tesaurismosis más frecuente Depósitos de cerebrósidos en SRE

Tipo I: (99%) Crónico no neuropático. Esplenomegalia. Alcanzan la edad senil

Tipo II: Agudo neuropático, infantil Tipo III: Intermedio entre I y II

GLUCOGENOSIS 10 tipos Tipo I (von Gierke): Deficiencia de glucosa-6

fosfatasa. Depósitos en el hígado Tipo II (Pompe): Deficiencia de glucosidasa

lisosomal. Depósitos generalizados y en corazón

Tipo V (McArdle): Deficiencia de fosforilasa. Depósitos en músculo esquelético

NEUROFIBROMATOSIS

SÍNDROME DE DOWN1. Trastorno cromosómico más común 1:700 (95%

con trisomía 21, 4% con traslocación Robertsoniana y 1% mosaicos)

2. La causa más común de retardo mental3. Edad materna: <20 1:1550, >45 1:254. Causa ovular: 95%5. IQ 25-50: 80% (gentiles, tímidos, dóciles)6. Malformaciones congénitas cardiacas: 40%7. Leucemia aguda: 10-20 más frecuente8. Alzheimer: Todos después de 40 años9. Respuestas inmunes anormales10. Edad promedio: 47 años (25 en 1983)

SÍNDROME DE KLINEFELTER

47XXY (82%), mosaico (15%) 1:500 en nacimientos masculinos Hábitus eunucoide. Hipogonadismo.

Ginecomastia. Infertilidad o azoospermia IQ disminuido sin retardo mental Elevación de HFS y estradiol. Disminución

de testosterona Ca de mama (20 veces más frecuente) LES

SÍNDROME DE TURNER

45X0 (57%), 45XX (14%), mosaicos (29%) 1:2000 nacimientos femeninos Edema de manos y pies. Cuello palmeado

(higroma coli) Estatura baja, tórax ancho, hipogonadismo,

amenorrea Enfermedades congénitas cardiacas Estado mental normal Hipotiroidismo autoinmune (50%). Intolerancia a

la glucosa. Obesidad Menopausia antes de la menarca