Detrended Fluctuation Analysis

Applicazione a dati cardiologici

Andrea Centomo

Liceo Corradini di ThieneProgetto Lauree Scientifiche Matematica 2010/2011

23 ottobre 2011

In queste pagine vengono riassunti molto sinteticamente i risultati raggiunti dal nostrogruppo di lavoro nel PLS 2010/2011. Il progetto è stato dedicato alle applicazionistatistiche della Detrended Fluctuation Analysis alla cardiologia.

Premessa

Nel corso del Progetto Lauree Scientifiche Matematica 2008/2009 il nostro gruppo si eraoccupato di studiare le funzioni e gli algoritmi matematici base per l’estensione delle fun-zioni di refertazione del software MedStation 4, sviluppato dalla società Exprivia SpA, adimmagini ecocardiografiche.

Per poter svolgere questo lavoro venne attivata una collaborazione con il reparto di Car-diologia dell’Ospedale Civile di Thiene. I medici si resero disponibili a fornire tutte lespiegazioni necessarie sulla teoria e la pratica dell’indagine ecocardiografica indicandociquali fossero i parametri maggiormente rilevanti significativi in questo genere di esame.

Già all’epoca in cui si svolse questo progetto fu avviata una discussione generale sul ruolodella matematica all’interno della cardiologia dalla quale emerse che un altro punto diinteresse riguardava l’analisi statistica dei dati sulla frequenza cardiaca che si ricavano daesami holter.

Se si ausculta il cuore, anche attraverso un fonendoscopio o si rileva il polso, il ritmo car-diaco sembra essere regolare e la frequenza delle pulsazioni appare abbastanza costante. Perquesto motivo i cardiologi descrivono la frequenza cardiaca normale come ritmo sinusale.

Un’analisi più attenta però rivela che individui sani hanno frequenze cardiache che varianoconsiderevolmente, anche a riposo. In giovani adulti non affetti da patologie, la frequenzacardiaca, che in media è di circa 60 battiti al minuto, può variare addirittura di 20 battitial minuto nel giro di pochi secondi e in una giornata essa può passare da 40 a 180 battitial minuto.

Per almeno mezzo secolo i medici hanno interpretato le fluttuazioni di frequenza cardiacain termini di omeostasi . Da questo punto di vista i sistemi fisiologici si comporterebberonormalmente in modo regolare limitandosi a reagire alle perturbazioni in modo da ridurrela variabilità e da riportare ad andamenti costanti le funzioni interne. Le variazioni dellafrequenza cardiaca sarebbero allora risposte transitorie ai diversi stimoli il cui scopo miraa ripristinare il ritmo sinusale. Si potrebbe ragionevolmente immaginare quindi che, nellamalattia o nella vecchiaia, l’organismo perda la capacità di mantenere una frequenza car-diaca costante a riposo e che quindi la variabilità aumenti.

1

Le cose tuttavia si presentano in modo diverso. Se si misurano scrupolosamente i normaliintervalli tra battiti cardiaci e registrandone l’andamento ad esempio in tutto l’arco di unagiornata. La serie temporale che si ottiene nelle rilevazioni sembra irregolare e, a primavista, completamente casuale. Esaminando però il segnale su differenti scale temporali,emergono alcune caratteristiche strutturali che portano a pensare che esso sia qualche cosadi intermedio tra un processo completamente casuale in cui le durate sono profondamentescorrelate (rumore bianco) e un processo in cui due durate successive sono strettamentecorrelate (rumore browniano).

Nonostante il segnale holter sia caratterizzato dalla presenza di moltissimi artefatti ècomunque di interesse per la ricerca, anche in vista dello sviluppo di possibili tecnologieche permettano di migliorare la pulizia del segnale, sviluppare tecniche di analisi sta-tistica dei dati adeguate al trattamento di un segnale intrinsecamente irregolare.

Una tecnica di analisi non lineare dei dati di cui è stata molto discussa l’efficacia e l’applica-bilità in campo cardiologico, anche se poi trova svariate applicazioni in altri campi di ricerca(climatologia, economia, ecc...), prende il nome di Detrended Fluctuation Analysis [1].

Questa indagine è parsa immediatamente interessante in vista della progettazione di unlaboratorio PLS per i seguenti motivi:

a) l’algoritmo DFA è semplice da descrivere e nella sue versione più semplice ha comeprerequisito solo la conoscenza del concetto di regressione lineare;

b) esiste un lavoro [2] dai contenuti sufficientementi chiari, in cui DFA viene applicataall’analisi del battito cardiaco in soggetti sani di età diverse, che si basa sull’analisi diserie di dati che sono state rese disponibili su internet [3]. In generale è estremamentedifficile reperire serie di dati cardiologici di questo genere opportunemante ripulitedagli artefatti;

c) sempre in [3] è stato reso disponibile un codice in C che implementa l’algoritmoDFA.

Allo stesso tempo tuttavia vi sono altri aspetti che risultano meno soddisfacenti:

1. anche se l’algoritmo DFA è molto semplice da descrivere, è difficile comprendere afondo i motivi per cui esso dovrebbe funzionare. In effetti si tratta di una tecnicache trova le sue radici nella fisica delle transizioni di fase e che ruota attorno alconcetto delicato di processo autosimile;

2. per poter funzionare l’algoritmo DFA ha bisogno di essere applicato in generale adataset molto grandi di dati e questo è comunque un problema.

Sentiti i membri del gruppo di lavoro così costituito:

• Professori Giovanni Bettanin, Andrea Centomo e Lorenzo Meneghini del Liceo Cor-radini di Thiene

• Dott. Marco Favretti (Facoltà di Matematica dell’Università di Padova) e prof.ssaAlessandra Brazzale (Facoltà di Statistica dell’Università di Padova)

• Dott. Luciano Bassan (Cardiologo dell’Ospedale Civile di Thiene)

Si è pensato allora di ripetere il lavoro di analisi di dati descritto in [2] utilizzando il relativodataset reso disponibile in [3] per vedere se riuscivamo a ottenere gli stessi risultati.

Più precisamente, l’obiettivo da verificare utilizzando la DFA è stato il seguente.

2 Detrended Fluctuation Analysis

L’andamento della frequenza in soggetti sani (5 anziani e 5 giovani) sot-toposti ad ECG di 2 ore mentre viene proiettato il film Fantasia evidenziaall’analisi DFA caratteristiche che permettono di distinguere giovani daanziani?

Operativamente si è proceduto come segue:

1. Seminario I: presentazione del progetto e introduzione alla statistica e alla regres-sione lineare (A. Centomo e L. Meneghini)

2. Seminario II: la regressione lineare con il software R analisi di casi (A. Centomo)

3. Seminario III: il segnale ECG e l’indagine holter (L. Bassan) introduzione teoricaall’algoritmo DFA e sua applicazione cardiologica (A. Centomo)

4. Seminario IV: l’algoritmo DFA (G. Bettanin)

5. Seminario V: l’esponente di Hurst e la DFA (M. Favretti)

6. Seminario VI: l’autosomiglianza dai frattali all’algoritmo DFA (A. Brazzale).

1. Il segnale ECG

L’elettrocardiogramma (ECG) è la registrazione e la riproduzione grafica dell’attività elet-trica del cuore che si verifica nel ciclo cardiaco.

Il principio su cui si basa la misurazione dell’attività elettrica del cuore è prettamentefisiologico: l’insorgere degli impulsi nel miocardio porta alla generazione di differenze dipotenziale, che variano nello spazio e nel tempo e che possono essere registrate tramitedegli elettrodi posti sulla superficie corporea.

Il tracciato elettrocardiografico rappresenta il metodo più facile, meno dispendioso e piùpratico per osservare se l’attività elettrica del cuore è normale oppure se sono presentipatologie di natura meccanica o bioelettrica. Il normale tracciato ECG presenta un aspettocaratteristico che varia soltanto in presenza di problemi. Il tracciato è caratterizzato dadiversi tratti denominati onde, positive e negative, che si ripetono ad ogni ciclo cardiaco.

Figura 1. Prima derivazione

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Onda P: è la prima onda che si genera nel ciclo, e corrisponde alla depolarizzazione degliatri. È di piccole dimensioni, poiché la contrazione degli atri non è cosi potente. La suadurata varia tra i 60 e i 120 ms, l’ampiezza (o altezza) è uguale o inferiore ai 2,5 mm.

Complesso QRS: si tratta di un insieme di tre onde che si susseguono l’una all’altra, e cor-risponde alla depolarizzazione dei ventricoli. L’onda Q è negativa e di piccole dimensioni,e corrisponde alla depolarizzazione del setto interventricolare; la R è un picco molto altopositivo, e corrisponde alla depolarizzazione dell’apice del ventricolo sinistro; la S è un’ondanegativa anch’essa di piccole dimensioni, e corrisponde alla depolarizzazione delle regionibasale e posteriore del ventricolo sinistro. La durata dell’intero complesso è compresa trai 60 e 90 ms. In questo intervallo avviene anche la ripolarizzazione atriale che però nonrisulta visibile perché mascherata dalla depolarizzazione ventricolare.

Onda T: rappresenta la ripolarizzazione dei ventricoli. Non sempre è identificabile, perchépuò anche essere di valore molto piccolo.

Onda U: è un’onda che non sempre è possibile apprezzare in un tracciato, dovuta allaripolarizzazione dei muscoli papillari.

Tratto ST: rapprenta il periodo in cui le cellule ventricolari sono tutte depolarizzate epertanto non sono rilevabili movimenti elettrici.

Dal tracciato ECG digitalizzato e accuratamente1 ripulito da artefatti si estrae il segnaledi interesse per l’analisi statistica che è formato dall’insieme degli intervalli di tempo tradue picchi R succcessivi.

2. La Detrended Fluctuation Analysis

Per illustrare l’algoritmo DFA [1] supponiamo di poter disporre di una serie di N intervalliRR

x1, x2,� , xN

estratta da un’analisi elettrocardiografica sufficientemente estesa.

Calcoliamo la media aritmetica dei dati

x̄ =x1 +x2 +� +xN

N=

1N

∑

i=1

N

xi

e, a partire dalla serie precedente, costruiamo la serie integrata

y1 = x1− x̄ y2 = (x1− x̄) + (x2− x̄), � yN =∑

i=1

N

(xi − x̄).

Suddividiamo i dati della serie integrata in gruppi di n elementi2 ottenendo N/n gruppi.Prendiamo quindi il primo gruppo di dati

y1, y2,� , yn

1. Accuratamente in questo contesto significa ripulendo la serie di dati dagli artefatti.

2. Supponiamo per comodità che ciò si possa fare ossia che N sia divisibile per n lasciando al seguito il problema

di come adattare il procedimento in caso contrario.

4 Detrended Fluctuation Analysis

e calcoliamo per l’insieme

D1 = {(1, y1), (2, y2),� , (n, yn)}

la retta di regressione y(1)(t) = m1t + q1.

La retta di regressione rappresenta il trend degli n dati e per detrendizzarli calcoliamo glin scarti

sn(1)= y1− (m1 · 1 + q1) sn(2) = y2− (m1 · 2 + q1) � sn(n) = y1− (m1 ·n+ q1).

Passiamo al secondo gruppo di dati

yn+1, yn+2,� , y2n

e calcoliamo per l’insieme di dati

D2 = {(n +1, yn+1), (n+ 2, yn+2),� , (2n, y2n)}

la retta di regressione y(2)(t) = m2t + q2 e detrendizziamo calcolando gli n scarti

sn(n+1) = yn+1− (m2 · (n +1) + q2) � sn(2n)= y2n − (m2 · 2n+ q2).

Ripetiamo il procedimento per tutti i rimanenti gruppi in modo da ottenere tutti gli N

scarti sn(1), sn(2),� , sn(N ) e di questi calcoliamo lo scarto quadratico medio

F (n) =1N

∑

i=1

N

(yi − sn(i))2

√

√

√

√ .

Nota 1. Il procedimento è stato descritto applicandolo a un insieme di 36 dati suddivisiin blocchi di 4 elementi.

Immaginiamo ora di ripetere quanto descritto sopra cambiando il valore di n, in modo daottenere un insieme sufficientemente numeroso di scarti quadratici medi che rappresen-tiamo in un grafico che ha in ascisse log10(n) e in ordinate log10(F (n)).

Ipotesi. I dati nel diagramma bilogaritmico dovrebbero disporsi lungo unaretta di pendenza α.

Se così fosse, ossia se

log10(F (n))= α log10(n) + logA

si avrebbe la seguente legge di variazione dello scarto quadratico medio

F (n) =Anα

che risulta invariante per trasformazioni di scala. Infatti se al posto di n si sostituisce ilvalore kn si ottiene

F (kn) = A(kn)α =(Akα)nα

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e la forma della funzione non appare cambiata: si tratta ancora di una potenza con espo-nente α.

L’idea dell’invarianza per trasformazione di scala può essere letta geometricamente e con-duce alla costruzione di interessanti insiemi autosimili del piano come quello rappresentatoin Figura 1.

Figura 2. Pentagono di Sierpinski

Il calcolo dell’esponente può essere effettuato in modo rigoroso sia nel caso di un segnalecompletamente scorrelato (rumore bianco) che nel caso di un segnale fortemente correlato(rumore browniano). Nel primo caso si può vedere che α = 1/2 mentre nel secondo si haα = 3/2.

In vista dell’applicazione cardiologica è utile osservare che l’andamento ideale del segnaleche ha come valori le durate degli intervalli RR dovrebbe presentare un valore atteso perl’esponente α≈ 1. L’ipotesi è che per tale valore si abbia un equilibrio perfetto tra corre-lazione e scorrelazione. Il valore centrale α = 1 suddivide i valori possibili dell’esponentein due regioni la regione bianca α < 1 e la regione browniana 1 < α.

3. Data set e implementazione al calcolatore

Nel nostro lavoro abbiamo utilizzato il dataset di intervalli RR costruito a scopo didatticoper il corso intensivo "The Modern Science of Human Aging", tenutosi al MIT nell’ottobredel 1999 [3].

Il dataset era comprensivo di 10 serie di intervalli RR (misurate in secondi) rilevate in 5soggetti giovani (Y1, Y2,� , Y5) e 5 anziani (O1, O2,� , O5) e prese dal Database Fantasia.

Cinque giovani (età 21 - 34 anni) e cinque vecchi (68 - 81 anni) tutti in buona saluteerano stati sottoposti a ECG in posizione supina per 120 minuti. Tutti i soggetti eranoa completo riposo mentre veniva proiettato il film Fantasia (Disney, 1940) per aiutarli arimanere svegli. L’ECG continuativo è stato digitalizzato a 250 Hz. Ciascun esame è statoprima annotato con un algoritmo di detezione automatica delle aritmie e successivamenteverificato da un cardiologo. Quindi è stata estratta la serie degli intervalli RR.

Questi dati costituiscono una parte dei dati usati per la pubblicazione [2].

L’algoritmo DFA richiede molti calcoli e quindi per potere eseguire analisi su insiemi didati numerosi è opportuno implementarlo al calcolatore.

Nel corso abbiamo sperimentato l’algoritmo DFA disponibile nel software R e il codice Cdi Physionet [3], entrambi disponibili con licenza GNU.

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Il codice C è aperto e dunque si è potuto liberamente studiarne il contenuto verificandoche effettivamente implementava l’algoritmo teorico proposto. Oltre a questo il codice Crisultava notevolmente più veloce di quello di R nell’elaborazione dei dati.

L’output del codice C non restituiva direttamente l’esponente ma un file di testo contenentel’insieme delle coppie del tipo (log10n, log10(F (n)).

Per ottenere l’esponente è stato necessario eseguire un’ulteriore regressione lineare su questidati e per questo è stato usato R.

4. Analisi dei dati

Nella realtà per i dati cardiologici i dati nel grafico bilogaritmico dovrebbero prestarsi adessere modellati con un andamento lineare e la regressione lineare dovrebbe restituire perla pendenza un valore teorico α con 1/2 <α < 3/2.

Come evidenziato in [1] accade tuttavia che i dati presentino un fenomeno di crossover [1]ossia che possano essere suddivisi in due zone (una di corta e una di lunga correlazione)per ciascuna delle quali si determina una pendenza αs e αl e che queste pendenze sianoanche tra loro molto diverse. Un esempio è raffigurato in Figura 3.

Seguendo l’analisi [3] abbiamo allora stimato, per ciascun paziente, una coppia di esponentiαs e αl rispettivamente di corta e lunga correlazione i cui valori sono riportati nella Tabella1.

Figura 3. Crossover

Se guardiamo a tutti i dati contenuti nella sezione Grafici dobbiamo dire che la situazione,limitatamente a quello che emerge dalla nostra analisi, sembra più complessa. I dati inalcuni casi e solo per i soggetti giovani sembrano seguire andamenti più complessi di quelliriconducibili a due tratti lineari e questo si riflette, in particolare, nella difficoltà di stimareαl.

Ad esempio, l’andamento dei dati per il soggetto Y2 (vedi Figura 6), dopo un primo trattodecisamente lineare (logn < 1.5), sembra seguire una legge non lineare. Per riportarci allalinearità abbiamo pensato di suddividere ulteriormente i dati in due regioni delimitate dalvalore logn= 2 aggiungendo il dato αl

′.

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Anziani αs αl Giovani αs αl αl′

1 1.51 0.84 1 0.67 0.982 1.26 0.84 2 0.92 1.13 0.633 1.25 0.89 3 1.22 0.944 1.50 0.62 4 0.97 1.115 1.64 0.78 5 1.21 1.03 0.66

Tabella 1. Esponenti di correlazione

L’andamento è compendiato nel grafico seguente.

Figura 4. Andamento degli esponenti

Come in [2] notiamo che i valori degli esponenti permettono effettivamente di separareanziani e giovani. I dati dei giovani mostrano dei valori di αl≈ 1 che appartengono semprealla regione browniana mentre quelli degli anziani si trovano sempre nella regione bianca.Al contrario i valori αs per gli anziani appartengono decisamente alla regione browniana,mentre per i giovani lo sconfinamento nella regione browniana è comunque limitato supe-riormente dal valore 1.2.

Che cosa indica questo?

I valori del coefficiente αs sono legati alle fluttuazioni a corto range derivanti da influenzesulla durata dei battiti riconducibili alla respirazione e, in generale, a meccanismi di tipoautonomo. I valori del coefficiente αl sono legati invece alle fluttuazioni a lungo rangederivanti dal funzionamento del sistema endocrino, da processi metabolici e via di seguito.

Il fatto che sul corto periodo gli esponenti misurati per la popolazione di anziani sianodecisamente browniani mentre sul lungo periodo transitino nella regione bianca sembraindicare come l’età produca una perdita nell’organizzazione nella dinamica del battitocardiaco stesso, causata dal processo di degradazione dei sistemi di regolazione fisiologicaintegrata.

5. Conclusioni e riflessioni

Se da una parte questo argomento è parso estremamente affascinante e nel complesso, comenella prassi della ricerca. si sia riusciti ad intraprendere lo studio di un problema provandoa riprodurre i risultati contenuti in una pubblicazione importante, sicuramente non possonomancare alcuni elementi di riflessione critica.

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La determinazione, via regressione lineare, dei valori degli esponenti non è stata sufficien-temente rigorosa e quindi non è stato valutata attentamente la significatività statistica deinostri risultati. L’unica cosa che possiamo dire è che i nostri dati nel complesso concordanocon [2]. Dispiace notare, forse sembrerà ingenuo questo, come l’unico grafico che riporta ivalori (log(n), log(F (n)) proposto in [2] sia, dal nostro punto di vista, ben poco indicativodegli andamenti molto meno lineari che si ritrovano in generale!

La Detrended Fluctuation Analysis appare ancora qualche cosa di sfuggente nel suo signi-ficato profondo e non è chiaro se un insieme di dati come quello usato da noi e in [2], cheper ciascun soggetto si aggirava intorno a 7000 intervalli RR, sia sufficientemente numerosoper ottenere esponenti significativi.

Nonostante questi elementi di criticità a noi sembra sempre estremamente interessanteporre gli studenti con predisposizione alla matematica di fronte a situazioni vicine allaricerca e lontane dall’artificialità della didattica curriculare.

6. Grafici

Soggetti giovani

Figura 5. Soggetto Y1

Figura 6. Soggetto Y2

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Figura 7. Soggetto Y3

Figura 8. Soggetto Y4

Figura 9. Soggetto Y5

10 Detrended Fluctuation Analysis

Soggetti Anziani

Figura 10. Soggetto O1

Figura 11. Soggetto O2

Figura 12. Soggetto O3

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Figura 13. Soggetto O4

Figura 14. Soggetto O5

7. Materiali elaborati

I materiali significativi elaborati durante il progetto sono disponibili qui

http://www.liceocorradini.vi.it/orientamento/progetto-lauree-scientifiche-2010-2011

1. Laboratorio R (dispensa prof. Andrea Centomo

2. Slide su DFA (prof. Giovanni Bettanin)

3. Slide su Esponente di Hurst e DFA (dott. Marco Favretti)

4. Slide su Ordine e Disordine (prof.ssa Alessandra Brazzale)

Bibliografia e Sitografia

[1] C. K. Peng, S. Havlin, H. E. Stanley, and A. L. Goldberger, "Quantification of ScalingExponents and Crossover Phenomena in Nonstationary Heartbeat Time Series" [Proc.NATO Dynamical Disease Conference], edited by L. Glass, Chaos 5, 82-87 (1995).

12 Detrended Fluctuation Analysis

[2] Iyengar N, Peng CK, Morin R, Goldberger AL, Lipsitz LA. Age-related alterations inthe fractal scaling of cardiac interbeat interval dynamics. Am J Physiol. 1996.

[3] http://www.physionet.org/

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