DETERMINACION DEL GRADO DE REGENERACION HEPATICA ANTE TRES DIFERENTES TECNICAS DE … · día de la intervención quirúrgica los cerdos fueron preparados para una laparotomía pre-retroumbilical,

Ciencia Veterinaria. Facultad de Ciencias Veterinarias. UNLPam -1999

DETERMINACION DEL GRADO DE REGENERACION HEPATICAANTE TRES DIFERENTES TECNICAS DE HEPATECTOMIAPARCIAL.

lWheeler, J.T.; D'amíco, G.; Adagio, L.; Hierro, J.; Campi, O.; Toso, R.;Vargas, c.; Riesco, O.

RESUMEN

Se determinó el grado de regeneración hepática luego de la lobectomía hepáticaizquierda. Se compararon los resultados obtenidos entre tres diferentes técnicas dehepatectomía parcial: sin clampeo vascular hepático, con clampeo vascular parcialy con clampeo vascular tota1. Como animales de experimentación se utilizaronnueve porcinos divididos en tres grupos de tres animales cada uno. Los resultadosse analizaron en base a la histopatología (índice mitótico) y por valoración deenzimas hepáticas. Se concluye que no existe diferencia significativa en el gradode regeneración hepática entre las técnicas comparadas. El tiempo de recuperaciónposoperatorio aumentó en forma proporcional al porcentaje de parénquimahepático extirpado.

Palabras clave: Cirugía, hepatectomía, porcinos, regeneración hepática.

SUMMARY

After the left hepatic lobectomy the authors compared the liver regeneration bypracticing three different techniques: non vascular exclusion, partial vascularexclusion and total vascular exclusion. Nine pigs separated in three groups areused as experimental animals. The results are analysed based on thehistopathology (mitotic index) and the hepatic enzyms. The conclusion is thatthere doesn't exist any difference in the liveer regeneration degree between thecompared techniques.

Key words: Surgery, hepatectomy, pigs, hepatic regeneration.

INTRODUCCIÓN

Según Blumgart (1990), se efec-túan cuatro tipos de hepatectomíasmayores en el hombre: las hepatecto-mías derecha e izquierda y laslobectomías derecha e izquierda.

Ocasionalmente, se describe unalobectomía izquierda ampliada encaso de tumores grandes. Lassegmentectomías son procedimientosintermedios entre estas reseccionesy la resección en cuña más pequeña,realizada por ejemplo, para biopsiashepáticas (Suc et a1., 1992) ..•. ..

* Este trabajo contó con la colaboración del Servicio de Anatomía Patológica delHospital Italiano, Buenos Aires, Argentina.J Docentes de la Facultad de Ciencias Veterinarias(UNLPam). Calles 5y 116.(6360). General Pico. (L.P.) E-mail: [email protected]

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Tres son las técnicas descriptaspara realizar estas reseccionesparciales: 1) Hepatectomía sin clam-peo vascular; 2) Hepatectomía conclampeo del pedículo hepático(técnica de Pringle) y 3) Hepatec-tomía con clampeo del pedículohepático y venas cavas supra einfrahepática (exclusión vascular to-tal) (Bismuth, 1983, 1990; DeSantibañes, 1990; Ezaki et al.,1992).Para realizar estas técnicasquirúrgicas, es esencial el conoci-miento preciso de la anatomía delórgano. El hígado está dividido ensectores que se forman a partir desegmentos hepáticos irrigados porramos de la triada portal ydrenados por las venas hepáticas(Blumgart, 1990). El órgano recibetambién vascularización por parte dela arteria hepática (rama de laarteria celíaca). En el hombre, laarteria hepática aporta únicamentela quinta parte de la sangre que irrigaal órgano pero cerca de las tresquintas partes del aporte deoxígeno.No se conoce con exactitudestas relaciones en el cerdo (Cooperet al., 1993; De Lahunta et al., 1987;Dyce et al. 1991).El principio de la reseccionsegmentaria y subsegmentaria delhígado en el hombre ha sidoestudiado profundamente porNagasue et al. (1985) y posterior-mente, con el uso de ultrasonografía,por Castaing et al. (1985); Bismuth etal. (1990) y Hasegawa et al. (1990).Las alteraciones funcionales quese presentan en el postoperatorioinmediato de las hepatectomíasparciales van desapareciendo en lamedida en que se regenera eltejido hepático. Los factores queregulan esta regeneración fueronpresentados ampliamente por Faustoy Webber (1994). Según estosautores, la respuesta a lahepatectomía parcial envuelve a loshepatocitos, a las células noparenquimatosas y a los componentesde la matriz extracelular. En ratas, la

síntesis de ADN de los hepatocitosno aumenta durante las primeras 12horas, pero luego de 22 a 24 hs. seproduce un incremento abrupto. Lamagnitud de la respuesta dependede la edad y de las condicionesnutricionales del animal. En ratasjóvenes se presenta un segundo picode aumento a las 36 hs. de lahepatectomía. El nivel deincremento de la síntesis de ADNdepende del porcentaje delhígado extirpado. A mayor porcen-taje más alta es la producción deADN (Fausto et al., 1994; Fausto,1990).Se ha comprobado que luego delas resecciones hepáticas mayores enhumanos se presentan algunasalteraciones del parénquima de esteórgano. Tales alteraciones adquierenun importante significado en algunospacientes, dependiendo de múltiplesfactores (Bismuth et al, 1983., 1990;Paquet et al., 1992). La literaturamenciona el tamaño de la resec-ción y el volumen hepático residual,la funcionalidad del hígado rema-nente y el tipo de técnica aplicada(lsozaki et al., 1992; Kam et al.,1987; Kawasaki et al, 1992; Leong etal., 1964; Savage et al., 1993; Purkiset al., 1992). En este último puntolos resultados técnicos no siempreacompañan a los resultados de laevolución de los pacientes (DeSantibañez et al., 1990).La regeneración del tejido hepáticofuncional es difícil de determinarobjetivamente con métodos indi-rectos tales como: manifestacionesclínicas, exámenes de laboratorio,ecografía, TAC, etc. (Castaing et al.,1985). La literama.(Gerhard, 1973;Maher, 1993) menciona como unmétodo sumamente objetivopara determinar el grado deregeneración del tejido hepático alestudio histopatológico.En este caso se determina lacantidad de células hepáticas endivisión (índice mitótico) queexpresa en forma directa laregeneración funcional del tejidohepático y lo diferencia de la hiper-

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trofia del parénquima remanente,causada por un incremento de lairrigación portal, asociada a unamasa hepática disminuida.Las observaciones clínicas enhumanos reportan un retraso en elaumento del volumen del hígadoresidual, en los pacientes en que sehan efectuado hepatectomías mayo-res, con exclusión vascularprolongada. Este efecto se produciríapor el daño residual inducido porel tiempo de isquemia intraopera-toria (isquemia tibia), debida a laexclusión vascular temporaria

MATERIALES Y MÉTODOS

Se utilizaron 9 cerdos, hembras,con una media de 45,77 Kg de pesoy clínicamente sanos, que fuerondesparasitados interna y externa-mente y alojados en el bioterio dela Facultad, adecuándose el lugarpara su permanencia durante unlapso de 30 días. Los mismosfueron divididos en tres grupos detres animales cada uno, 10 máshomogéneos posible. Los gruposfueron designados con las letras A,B y C y dentro de cada uno losanimales numerados 1, 2 y 3. En eldía de la intervención quirúrgicalos cerdos fueron preparados parauna laparotomía pre-retroumbilical,como de rutina. Se les tomó unamuestra de sangre para efectuar unhemograma completo, Hematocrito,Bilirrubina total, Bilirrubina direc-ta, enzimas (GGT; GPT; FAL) Yprotrombina, designándose estamuestra como tiempo O, anotándoselos resultados como basales. Paraefectuar la medicación preanes-tésica (MPA) se procedió de igualmanera en los tres grupos. Mediahora antes de la cirugía se aplicó:Sulfato de Atropina (0,044 mglKg.:1/1000) por vía IM; Acepromazinaal 2% (1 mglKg.) por vía 1M yAmpicilina sódica (40 mg/Kg.) porvía IV. Una vez lograda latranquilización del animal, se

(Hasegawa et al., 1990; Bismuth etal., 1990; Blumgart, 1990).En este trabajo se pretendiódeterminar el grado de regeneraciónfuncional hepático ante trestécnicas quirúrgicas diferentes delobectomía izquierda. Se comparólas técnicas de lobectomía sinclampeo vascular, con clampeovascular parcial y con clampeovascular total. Para medir elgrado de regeneración hepático seefectuó un examen histopatológico,realizándose además exámenesserológicos.

canalizó la vena marginal de la orej a,con un abocatt de tamaño adecuado,inyectándose Diazepam (0,5 mglKg.)por esta vía, dejándose conectadoel abocatt a una venoclisis con Sol.de Ringer con lactato. La inducciónde la anestesia se realizó conTiopental Sódico (sol. 2,5%) hastaefecto, por vía IV. Una vezobtenido el plano anestésicoadecuado se procedió a la intubaciónorotraqueal, con tubos Magill dediámetro y largo adecuados a cadaanimal y el mantenimiento de laanestesia se efectuó con Halotano, encircuito circular semicerrado conunidad absorbente de CO2• En losanimales del GRUPO A, se efectuóuna lobectomía hepática izquierda,retirándose .el lóbulo lateralizquierdo, el lóbulo medial izquierdoy gran parte del lóbulo cuadrado.Como el plano de incisión debíapasar por la foseta vesical, depresióndonde asienta la vesícula biliar, éstafue retirada previamente en todos loscasos. Para esto se procedió a ligarel conducto cístico, antes de la unióncon el hepático para formar elcolédoco. Paso seguido, pordisección delicada se procedió aelevar la vesícula, desde el conductohacia su fondo, liberándola de suinserción en el hígado (Fig. 1, 2, 3).Para efectuar la sección del

parénquima hepático se utilizó lafractura digital o técnica de aplasta-

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miento, ayudándose con un clampy/o tijeras Metzembaum y el apoyode electro fulguración. La hemorragiase cohibió mediante la colocación depuntos en U o de colchonero, ampliosy dobles, unos en el lóbulo quequeda y otros en el que se extirpa.Estos puntos se efectuaron amedida que se fue realizando laresección, desde el borde inferior(ventral) del hígado, al superior(dorsal) (Fig. 4).En los animales del GRUPO A se

efectuó la lobectomía izquierda SInclampeo vascular, siguiendo latécnica descripta (técnica 1).En los animales del GRUPO B,

se efectuó también una lobectomíaizquierda, pero en este caso seprocedió al clampeo del pedículohepático (vena porta y arteria

hepática) durante la ablación dellóbulo hepático, por un lapso de 15minutos (técnica 11).En los cerdos del GRUPO C

se realizó la misma lobectomía ,bajo exclusión vascular total,mediante el clampeo del pedículohepático, la vena cava caudal(inferior) y la vena cava craneal(superior), también por un lapso de15 minutos (técnica 111).En los primeros tres animales

operados (GRUPO A), se efectuaronecografias hepáticas preoperatoriase intraoperatorias. Estas últimas serealizaron después de efectuada lalaparotomía y antes de realizar lalobectomía hepática (Fig. 5);determinando así el patrón vascularhepático y confirmando el plano deablación quirúrgico escogido.

Fig. 1 - Esquema del hígado de un cerdo visto en su posiciónquirúrgica (decúbito dorsal ) . 1) Proceso caudado; 11) Lóbulolateral derecho; 111)Lóbulo medial derecho; IV) Lóbulo cuadrado ;V) Lóbulo medial izquierdo; VI) Lóbulo lateral izquierdo. 1) V.Cava caudal (inferior); 2) A. Hepática; 3) V. Porta; 4) V. Cavacraneal (superior); 5) Vesícula biliar.

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Fig. 2 - Esquema del lugar de sección del hígado. La líneacon la flecha indica el plano de sección hepática utilizado.

Fig. 3 - Esquema mostrando los pasos iniciales de laresección de la vesícula biliar. Dos pinzashemostáticas sujetan las ligaduras del conductocístico.

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Fig. 4 -Esquema mostrando los puntos hemostáticos en U o de colchonero

Se efectuaron exámenes de sangreen el postoperatorio de todos losanimales, los días: 1,2,3,5, 7, 10 Y15. Los exámenes hematológicosconsistieron en: hemograma com-pleto, Hematocrito, leucograma,bilirrubinemia (total y directa),enzimograma (GGT, GPT, FAL) Yprotrombina.Se tomaron muestras delparénquima hepático el día de lacirugía, para efectuar un examenhistopatológico considerándose aéstas como control . En el día 15 delpostoperatorio, se efectuó una nueva

RESULTADOS

A) De la cirugía

Si se considera que el pesopromedio del hígado en losomnívoros es del 2 al 3% del pesocorporal (Dyce et al., 1991) y que losanimales pesaron en media 45,77Kg., el peso medio de los hígados fuede 915 gr. a 1.370 gr. El peso pro-

laparotomía para la obtención deotra muestra biopsia del parénquimahepático efectuándose una compa-ración de sus resultados con lamuestra control. El exámen histopa-tológico consistió en la observaciónde: la arquitectura hepática (no-dular y trabecular), presencia demitosis, índice de binucleación(cantidad de. hepatocitos binucleadospor cada 10 campos microscópicos ax 400 de aumento), característicasde la inflamación y otros hallazgoshistopatológicos considerados deinterés.

..;. .medio de las ablaciones efectuadasfue de 511,33 gr., correspondiendoaproximadamente a la mitad delhígado.En los animales de los GRUPOS AYB no se presentaron inconvenien-tes de importancia durante la cirugía.En cambio, a los animales delGRUPO e, debió administrárselesuna transfusión sanguínea ysoluciones bicarbonatadas, momentos

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antes del desclampeo vascular, paraminimizar la hipotensión y taquicar-dia que presentaron. El primer cerdooperado de este grupo murió por estacausa, debiendo ser descartado yreemplazado por otro animal. Elperíodo de recuperación postopera-torio, tomado desde el momento de laentubación hasta que el animaladoptaba la posición de pie, fue enpromedio de una hora para losanimales de los GRUPOS A Y B,prolongándose a dos horas,promedio, en los animales delGRUPO C. El periodo derecuperación aumentó también, enforma directamente proporcional,al aumento del porcentaje deparénquima hepático extirpado.

B) De los exámenes hematológicos

En los animales de los GRUPOS AYB se pudo constatar una disminu-ción del recuento de glóbulos rojos yHematocrito, en las muestras desangre del día de la cirugía ( día 1) Y24 horas posteriores (día 2)normalizándose al 7mo. día delpostoperatorio.Esto no ocurrió en los animales delGRUPO e, quienes no evidencia-ron diferencias significativas en eleritrograma.El leucograma mostró un compor-tamiento semejante al eritrograma enlos GRUPOS A YB. En el GRUPOe, aumentó progresivamente elrecuento total de blancos (leucoci-tosis con neutrofilia) hasta el 7mo.día, a partir del cual comenzó adescender, no mostrando diferenciassignificativas con los valores basalesal llegar al 15to. día.Las enzimas GGT, GPT Y FALmostraron un comportamientosemejante en los tres grupos. LaFAL Y la GPT sufrieron un rápidoincremento hasta el tercer día delpostoperatorio, comenzando a

declinar a partir del 7mo. día, parallegar a valores basales o muysemejantes, en el día 15. Laenzima GGT en cambio, mostró unincremento más gradual, apareciendolos valores más altos recién sobre el7mo. día, disminuyendo tambiénlentamente hacia el día 15.

C) De la histopatología

En los cortes histopatológicos conH&E se analizaron básicamente tresparámetros: arquitectura del parén-quima, índice mitótico e índice debinucleación. En cuanto a laarquitectura regenerativa ésta adoptados parámetros: nódulos de hepato-citos regenerativos (nodular) yformación de trabéculas gruesas detres o mas hepatocitos , en particularen áreas periportales (trabecular).En los tres grupos se observóarquitectura regenerativa, conside-rada como un fenómeno residual,siendo más marcada en el GRUPO A.No se observó mitosis en ningúngrupo, por lo que el índice mitó-tico no pudo tomarse comoparámetro de regeneración.El índice de binucleación secomparó también como unparámetro inespecífico en los tresgrupos, aunque está elevado respec-to a los controles.Además de estos hallazgos seinformó la presencia de degeneraciónhidrópica y metaplasia mieloide enalgunas muestras. Se observó lapresencia de microabscesos en dosanimales del GRUPO e.

D) De la ecografía

La ultrasonografía intraoperatoria,se mostró mas eficiente que lapreoperatoria para la elección delplano quirúrgico de ablación hepá-tica, lográndose una mejor de-finición de la imagen ecográfica.

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DISCUSIÓN

La respuesta clínica a la ablaciónhepática de la mitad del parénquimafue satisfactoria en los tres gruposestudiados. No obstante se observódiferencias en el período de recupera-ción postoperatorio. Estas diferen-cias se relacionaron con el tamañode la masa hepática extirpada ytambién con la técnica quirúrgicautilizada. La bibliografía consul-tada menciona al volumen de hígadoresecado, la edad y estado nutricionaldel animal como factores queintervienen en la regeneraciónhepática. En este trabajo, efectuadoen cerdos clínicamente sanos, deedades y pesos semejantes ysometidos al mismo régimen dealimentación (balanceado de altacalidad), pudo observarse que elperíodo de recuperación aumentó enrelación al porcentaje del volumenhepático extirpado. También seobservó un aumento significativocuando los animales fueron some-tidos a exclusión vascular total(técnica III), durante la ablaciónhepática, fenómeno no descriptoexplícitamente en la bibliografía.En el primer caso, la prolongacióndel período de recuperación puedeasociarse a la disminución delvolumen hepático residual, lo quedisminuye también la masa funcionalhepática (MFH) (Fausto et al., 1990;Fausto et al., 1994). Si se suma a estoel hecho de que las drogas usadascomo MPA y anestésicas tienen unaparte de su metabolismo en el hígado,se podría asumir que la disminuciónde la MFH aumenta el período derecuperación anestésico de losanimales.En el caso del aumento del períodode recuperación en los animalessometidos a exclusión vasculartotal (técnica III), probablemente eldesequilibrio homeostático que semanifestó en el momento deldesclampeo vascular, relacionado conlos metabolitos y otras sustanciasalmacenadas temporariamente en elhígado, fueron un factor que

aumentó bruscamente el trabajohepático. Si se considera que enestos animales hay una MFHdisminuida y que las drogas de laMPA y de la anestesia tienenmetabolización hepática, es factibleesperar un aumento del período derecuperación.La ecografía intraoperatoria puederealizarse aún sin el conocimientodetallado de la anatomía macros-cópica del órgano y no hayinterferencias de otras masasabdominales o artefactos (gases),materia fecal), por lo quedemostró ser un método aconsejabletoda vez que se planifique unaablación hepática en animales.En cuanto al comportamiento delos valores sanguíneos, la anemiaobservada en los GRUPOS A y B, serelaciona con el acto quirúrgico,mostrándose una recuperación den-tro del tiempo considerado normal.Este fenómeno no se presentó en losanimales del GRUPO C, probable-mente por una disminución de lahemorragia intraoperatoria debida ala exclusión vascular y por latransfusión sanguínea.La respuesta del leucogramamostró un comportamiento semejanteen los GRUPOS A y B, y unaumento progresivo de leucocitosen el GRUPO C. Esto puedeasociarse a la presencia demicroabscesos en los puntos desutura hepáticos de los animales delGRUPO C. ¿Porqué esto no ocurrióen los otros grupos? Es posible quela isquemia intraoperatoria hayainducido o facilitado la colonizaciónde microorganismos de la florahepática y/o intestinal. Este aspectodebería ser estudiado con unprotocolo específico para tal fin.Las enzimas hepáticas tuvieronun comportamiento semejante enlos tres grupos, lo que mostró unarecuperación funcional globalsemejante. Los hallazgos histopa-tológicos no fueron concluyentespara demostrar diferencias en laregeneración hepática entre estas trestécnicas quirúrgicas, por lo menos,

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con este modelo experimental. Elíndice mitótico no pudo serempleado, por no encontrarse mito-sis en ninguna de las muestraspostoperatorias a los 15 días.El índice de binucleación mostródiferencias entre las muestras control

CONCLUSION

Se puede afirmar que la rege-neración hepática en respuesta a lahepatectomía parcial es un procesosumamente rápido, cuya magnituddepende no sólo del volumen de lamasa hepática resecada, edad yestado nutricional del animal, sinotambién, de la MFH residual.

BIBLIOGRAFIA

(del momento de la cirugía) y lasbiopsias de los 15 días, pero noson estadísticamente significativas.La arquitectura regenerativa secomportó normalmente en los tresgrupos.

Este proceso de regeneracioncomienza a las 12 horas delpostoperatorio con la síntesis deADN hepatocitario y alrededor delos 15 días, el hígado recupera laMFH. Se estima que la aplicación deun protocolo quirúrgico que aumenteel número de biopsias antes de los 15días de la ablación, podría reflejaralguna diferencia en el índicemitótico y de binucleación.

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