Craiova Medicală Vol 10, Nr 3, 2008 Actualităţi medicaleumfcv.ro/files/1/5/154353.pdf · Cancerele capului si gitului ramin in atentia cercetarii medicale oncologice si reprezinta

Craiova Medicală Vol 10, Nr 3, 2008

Actualităţi medicale Abordări terapeutice moderne in cancerele

sferei ORL locoregional avansate BADULESCU F, CRISAN ANDA-ELENA, SCHENKER M.

Disciplina Oncologie, Facultatea de Medicină, U.M.F. din Craiova

Modern trends in the management of advanced locoregional head and neck cancer

REZUMAT Rationamentul pentru care studiul markerilor moleculari in cancerele capului si gitului prezinta interes este imbunatatirea screeningului si diagnosticului (detectarea genelor hipermetilate in saliva pacientilor in faza preterapeutica care poate fi utilizat ca factor de predictie pentru decelarea recidivelor si ca screning populational), imbunatirea tratamentului (terapia moleculara tintita) si in monitorizarea postterapeutica (supravietuirea pacientilor cu mutatii p53 este statistic semnificativ mai mica, iar varianta p63 a genei p53 este corelata cu sensibilitatea la Cisplatin). Pacientii cu nivel seric crescut al EGFR (>50 ng/ml) au supravietuire statistic semnificativ mai buna, dar varianta vIII a EGFR (decelata in glioblastoame, cancer mamar, prostata, plamin si hiperexprimata in cancerele capului si gitului) este corelata cu descresterea supravietuirii si cu rezistenta la Cetuximab. Chimioterapia de inductie urmata de radiochimioterapie este standardul terapeutic in cancerele capului si gitului avansate locoregional. Chimioterapia de inductie bazate pe regimuri cu 5FU/Platina determina o imbunatatire statistic semnificativa a supravietuirii la 5 ani cu 5% (p=0,05), iar radiochimioterapia concomitenta cu 8% (p<0.0001). Aditia Cetuximab la iradiere determina o imbunatatire semnificativa a controlului locoregional si a supravietuirii. Radiochimioterapia concomitenta cu Cetuximab ramine o alternativa eficienta pentru pacientii, care nu pot primii Cisplatin. Studiile viitoare urmaresc decelarea altor agenti terapeutici administrati concomitent cu radiochimioterapia concomitenta cu Cetuximab. Chimioterapia de inductie cu administrare saptaminala Paclitaxel /Carboplatin +Cetuximab determina rate crescute de raspuns (RC: 81%), cu un control locoregional foarte bun. Insa rash-ul cutanat dupa Cetuximab a fost prezent la 50% din pacienti. Deasemenea aditia Cetuximab la Platina in linia I in cancerele capului si gitului recidivante/metastatice a determinat o imbunatatire statistic semnificativa a supravietuirii (HR:0.797, p=0.036). Supravietuirea mediana a fost imbunatatita cu 2,7 luni (de la 7,4 la 10,1 luni). Inhibitorii tirozinkinazici-Erlotinib/Gefitinib in asociere cu Docetaxel si Cisplatin este mai eficienta decit administrarea monochimioterapiei cu Erlotinib/Gefitinib, iar toxicitatea nu este mai mare decit in cazul administrarii Docetaxel/ Cisplatin singur. Tratamentele viitorului urmaresc asocierea agentilor antiVEGFR cu antiEGFR, respectiv antiEGFR cu inhibitori tirozinkinazici.

CUVINTE CHEIE Cancer cap si git, markeri moleculari, prognostic, tratament

ABSTRACT The rationale for molecular detection in

HNSC is improved screening and diagnosis (detected hypermethylated TSG promoters in pretreatment saliva from HNSC patients which can to be a surveillance model and prediction of recurrence and application to sceening population), improved treatment (target molecular terapie) and improved posttreatment monitoring (the surveillance of patients with mutant gene p53 is statistical smaller and the delta Np63 variant of p53 is correlated with Cisplatin sensitivity. The high level of serum EGFR (≥50 ng/ml) is associated with better survival, but the EGFR vIII (discovered in gliomas , carcinomas of breast, prostate ,lung and HNSCC ) is associated with decreases surveillance and resistant to Cetuximab. The consequenthy induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy is standard therapy in head and neck cancer.The induction chemotherapy (platinum/FU regimens) followed by local therapy determine a 5% absolut survival benefit at 5 years (p=0.05) vs local therapy alone ; also the concomitent chemoradiotherapy determine a 8% absolut survival benefit at 5 years (p<0.0001) vs radiotherapy alone. Addition of Cetuximab to radiotherapy improved locoregional control and survival. Radiotherapy plus Cetuximab will be an option for patients who can not receive CDDP.Studies ongoing to develop regimens incorporating Cetuximab with chemoradiotherapy . Weekly Paclitaxel /Carboplatin plus Cetuximab as induction chemotherapy is highly active (primary site CR 81%) and the locoregional control was better. But sever skin rash affected nearly 50% of patients. Also the addition of Cetuximab to Platinum-based chemotherapy in the first-line treatment of recurrent/metastatic - SCCHN significantly prolonged overall survival (HR:0.797, p=0.036). Median overall survival was prolonged by 2,7 months with addition Cetuximab of chemotherapy arm compared to chemotherapy alone arm (7,4 to 10,1 months) Addition of Cetuximab did not modify the characteristic adverse event profile of platinum-based chemotherapy. Small molecular inhibitors –Erlotinib/Gefitinib plus Cisplatin and Docetaxel in recurrent/metastatic HNSCC demonstrated efficacy , especially Erlotinib vs Erlotinib/Gefitinib alone. The triplet combination did not cause more hematologic adverse events than would be expected using Docetaxel /Cisplatin alone New approaches include the combination of anti VEGFR agents and antiEGFR monoclonal antibodies, and combined antiEGFR therapy with small molecule tyrosine kinase inhibitors.

KEY WORDS head and neck cancer, molecular markers, prognostic, treatment

Prof. Univ. Dr. Florinel Badulescu, Disciplina Oncologie, Facultatea de Medicina, UMF Craiova 204


Introducere Tumorile ORL, reprezinta un grup heterogen

de tumori- cavitate bucala, orofaringe, rinofaringe, hipofaringe, laringe, glande salivare, tiroida, sinusurile fetei.

Cancerele ORL reprezinta 5% din totalitatea cancerelor, fiind depistate peste 500000 cazuri noi/an.

In ceea ce priveste incidenta sunt raportate aproximativ 75000 cazuri noi/an in USA si peste 1 milion in lume.

Factorul declansator incriminat in toate localizarile este istoricul lung de fumat si consum de alcool.

Majoritatea cancerelor capului si gitului (2/3) sunt forme locoregional avansate.

Se definesc drept cancere ale capului si gitului tumorile maligne, care au originea histologica la nivelul extremitatii cefalice si regiunii cervicale, din care se exclud cancerele, care prin topografie, apartin acestui teritoriu, dar care prin originea histologica, iau nastere din alte tesuturi decit cele mucoase. Este vorba de cancerele cutanate dezvoltate in regiunea cervico-faciala, de cancerele glandei tiroide, ale encefalului si cancerele orbitei.

Luind nastere si dezvoltindu-se la nivelul cailor aero-digestive superioare, cancerele capului si girului implica probleme de diagnostic si tratament particulare care impun o abordare multidisciplinara: chirurgia buco-maxilo-faciala asociata cu oncologia medicala si radioterapia, ca specialitati medicale implicate in mod prioritar.

Eficacitatea terapeutica, insa, este redusa, cu o rata a curabilitatii de 30%, si o rata crescuta a esecurilor terapeutice, >50% recidive locoregionale, 1/3 esecuri fiind soldate cu metastaze la distanta.

Tratamentul cancerelor ORL, este un tratament complex intrucit genereaza sechele cosmetice si functionale, este greu tolerat de pacienti cu un IP precar si cu boli asociate, datorate consumului excesiv de alcool si fumatului.

Disfunctiile fonatorii si digestive secundare interventiilor radicale efectuate la nivelul acestei regiuni anatomice, determina, nu de putine ori, stari psihice depresive, asociate cu tendinta de izolare sociala si de abandon al tratamentului, ceea ce face obligatorie participarea psihologului pe toata durata tratamentului precum si de-a lungul perioadei de recuperare a acestor bolnavi.

Rationamentul pentru care se acorda o atentie deosebita pentru studiul acestor markeri moleculari este:

► imbunatatesc screeningul si diagnosticul

80% dintre celulele epiteliale exfoliate in saliva pacientilor cu cancere ORL, prezinta anomalii moleculare (instabilitatea microsatelitilor, pierderea heterozigozitatii, modificari care sint identice cu cele prezente in celulele tumorii primare), prezenta ADN viral(EBV, HPV), ceea ce ar ridica problema identificarii unor teste neivazive utile in depistarea leziunilor precoce si in monitorizarea tratamentului, dar care insa nu au fost descoperite si avizate.

Markeri moleculari cu valoare prognostica

Pentru o terapie cit mai corecta trebuie sa avem o imagine de asamblu a modificarilor oncogenetice survenite in cancerele sferei ORL (tabel 1). Tabel 1 Profilul oncogenetic in cancerele sferei ORL

gene Frecventa (%) Functie P16 80 Senescenta, progresie in

ciclul celular P53 50 Reglare ciclu celular

Supravietuire celulara Rb <10 Reglare ciclu celular,

apoptoza Proto-oncogene Ciclina D1 30 Reglare ciclu celular P63 30 ?? EGFR <10 Proliferare celulara

Crestere tisulara Intr-un studiu al lui Tokumaru, prezentat la

ASCO 2004, au fost detectate in saliva pacientilor cu cancere ale capului si gitului in faza preterapeutica, hipermetilari ale unor gene , la 43,2% pacienti cu cancere ale capului si gitului , comparativ cu 4% in bratul de control, autorii concluzionind ca detectia acestor gene hipermetilate prezinta o specificitate de 96% si o senzitivitate de 43,6%, in special in cancerele cavitatii orale 54,5% , comparativ cu alte localizari (37%, p=0,059), putind fi utilizat ca test screening in populatie si ca factor predictiv pentru decelarea recidivelor

►imbunatatirea stadializarii, prin decelarea micrometastazelor la nivelul patului operator, statiile limfoganglionare sau la distanta.

Astfel intr-un studiu publicat de David Sidransky de la Johns Hopkins University, au fost decelate, la 6 din cei 13 pacienti luati in studiu, gene hipermetilate la biopsiile efectuate din patul operator, in conditiile in care la rezultatul histopatologic, marginile de rezectie erau sterile.

►rol in decizia terapeutica si monitorizare postterapeutica

205

Badulescu F şi colab: Abordari terapeutice moderne in cancerele sferei ORL locoregional avansate

Astfel frecventa mai mica a mutatiilor p53, este un factor prognostic, favorabil, implicind o evolutie mai buna.

Intr-un studiu multicentric ECOG/RTOG (1996-2002), in care au fost inclusi 560 pacienti cu cancere ale capului si gitului avansate locoregional, dintre care 420 au fost eligibili analizei statusului p53, au fost decelate mutatii p53 la 53% din pacienti (224 pacienti), iar acestia au prezentat o supravietuire statistic semnificativ mai mica (p=0,01) (grafic 1).

Grafic 1 Semnificatie prognostica a genei p53 Mutatii p53-supravietuire redusa

Deasemenea studiul structural al genei p53, a decelat o varianta mutanta delta Np63, hiperexprimata in celulele de carcinom scuamos si, care este rapid degradata sub actiunea Cisplatinului (coloratii imunohistochimice cu β actin), deci, statusul p63 este corelat cu sensibilitatea la Cisplatin (figura1).

Figura 1 Corelatie status p53 cu sensibilitatea la Cisplatin

Deasemenea, infectia human papilloma virus,

este caracteristica pacientilor cu cancer al orofaringelui (HPV detectat prin tehnica FISH),

proteinele virale E6 si E7 fiind implicate in mentinerea si replicarea virusului.

Insa pacientii cu infectie HPV au prognostic favorabil, supravietuirea si intervalul liber de boala fiind statistic semnificativ superioare comparativ cu pacientii HPV negativi (studiu de faza II Eastem Cooperative Oncology Group, infectia HPV fiind caracteristica pacientilor cu IP=0/1, scadere redusa in greutate, nefumatori cu cancere ale orofaringelui , in special amigdalian si baza limbii si nediferentiate)

Deasemenea acesti pacienti prezinta o radiosensibilitate marcata (grafic 2), iar studiul diferetelor scheme de fractionare , hiperfractionata, accelerata cu sau fara scaderea dozei totale, au aratat ca iradierea accelerata cu reducerea dozei totale are impact numai asupra supravietuirii, (p=0,02), si nu asupra controlului local sau locoregional(studiul lui Chaturvedi de la Lisa Licitra)

Grafic 2 Corelatia satusului HPV + cu radiosensibilitatea marcata

Detectarea celulelor cu modificari genomice

dar care au aspect histologic normal, ar fi obiectivele viitorului , intrucit tratamentele in cazul prezentei unor modificari genomice severe ar avea tinta paliativa, iar pe de alta parte identificarea precoce a acestor modificari genomice ar permite un diagnostic , cel putin in stadii incipiente , daca nu chiar premaligne, cu resurse terapeutice, si sanse de curabilitate.

Terapia cancerelor capului si gitului Cunoasterea distributiei ganglionilor limfatici

cervicali reprezinta principalul element care poate

206


conduce la succesul terapeutic al cancerelor capului si gitului, lucru care se reflecta in mod evident in tratamentul radic, iradierea externa adresindu-se celor doua volume tinta

a)volumul tinta tumoral b)volumul tinta ganglionar Topografia ganglionilor cervicali (figura2):

Figura 2 Topografia ganglionilor cervicali

Nivel I: ganglionii submentonieri si

submandibulari Nivel II: ganglionii jugulari superiori (de la

mandibula pina la bifurcatia carotidei) Nivel III: ganglionii jugulari mijlocii (de la

bulbul carotidian pina la muschiul omohioidian) Nivel IV: ganglionii cervicali inferiori si

supraclaviculari Nivel V: triunghiul cervical posterior marginit

de muschiul sternocleidomastoidian, posterior de muschiul trapez, si inferior de omohioidian.

Cancerele capului si gitului ramin in atentia cercetarii medicale oncologice si reprezinta una din zonele anatomice unde radioterapia si-a dovedit eficacitatea.

Rezultatele tratamentului in cancerele sferei cap si git au fost favorabile in ultima perioada, datorita celor doua mari inovatii terapeutice:

a) modificarea schemelor de iradiere, presupunind atit conformarea tumorala cit si folosirea de regimuri neconventionale de iradiere.

b) asocierea polichimioterapiei, fie ca tratament de inductie, fie ca tratament asociat radioterapiei, concomitent, sau chiar ca tratament adjuvant, orice combinatie raminind posibila.

►Modalitatile terapeutice de baza sunt: chirurgia radioterapia chimioterapia tratamente moleculare tintite ►Principiile chirurgiei

-rezectie completa cu controlul histopatologic al marginilor de

rezectie -calitatea vietii bolnavului operat: pastrarea sau

recuperarea functiei organelor supuse actului chirurgical

(deglutitie, fonatie); --reconstructia obligatorie dupa chirurgia agresiva, mutilanta

-aprecierea corecta a extinderii tumorale si atunci cind este posibil,

este recomandat tratamentul conservator cu scopul prezervarii

organului -recuperarea si reintegrarea sociala -terapia fizokinetica (in cazul rezectiei nervului

spinal accesor-reeducarea abductiei bratului,

ameliorarea durerii humerale) -reeducarea vorbirii dupa laringectomie

(vorbire esofagiana, laringofon, sunt traheo-esofagian) -suport nutritional temporar prin sonda de

alimentatie naso-gastrica sau gastrostoma. Chirurgia adenopatiei cervicale (tabel 2): Tabel 2 Clasificarea interventiilor de evidare

ganglionara (Medina JE, Rebualt NM)

Tip de evidare ganglionara(neck dissection)

Structuri rezecate

Limfadectomie largita 1.Evidare ganglionara radicala clasica

Indepartarea completa a tuturor statiilor ganglionare (I-V), nerv spinal accesor, m. Sternocleidomastoidian, vena jugulara interna

Evidare ganglionara radicala modificata

Cu conservarea urmatoarelor structuri

Tip I Nerv spinal accesor Tip II Nerv accesor si vena jugulara

interna Tip III (limfadenectomie functionala)

Nerv accesor si vena jugulara interna, si m. sternocleidomastoidian

Limfadenectomie selectiva Indepartarea tuturor grupelor ganglionare la risc (clinic N0)

1. laterala Statii II-IV 2. posterolaterala Statii II-V 3. supraomohioidiana Statii I-III

pentru N1, iradierea/chirurgia sint echivalente pentru N2, este obligatorie radioterapia

adjuvanta Clasificarea interventiilor de evidare

ganglionara (Medina JE, Rebualt NM) ►Principiile iradierii exclusive -control locoregional, care este semnificativ

superior prin utilizarea schemelor alternative de fractionare:hiperfractionata (DT:81,6 Gy/68 fr/ 7 saptamini), accelerata cu boost concomitent (DT:72 Gy/35 fr/7 saptamini)

207


-evitarea cit mai mult posibil a complicatiilor: xerostomie, trismus,

fibroza la nivelul portilor de intrare cervicale, necroza

mandibulara, hipotiroidism, mucozita, xerostomia (ameliorata cu Pilocarpina care administrata inaintea iradierii stimuleaza productia de saliva, iar administrarea amifostinei concomitent cu iradierea reduce severitatea xerostomiei).

►Principiile chimioterapiei Chimioterapia de inductie (neoadjuvanta): -rata de raspuns 70% (inclusiv raspuns complet

histologic) pentru regimuri bazate pe Cisplatin, dar fara imbunatatirea controlului local si al supravietuirii

-tendinta de scadere a ratei metastazelor la distanta

-factor predictiv pentru raspunsul la radioterapie, dar fara beneficiu aditional in supravietuire

-urmata de iradiere curativa, permite prezervarea laringelui, cu supravietuire similara tratamentului chirurgical (Veteran Affairs Laryngeal Cancer Study Group)

Chimioterapia concomitenta: -rol radiosensibilizator de sensibilizare a

celulor hipoxice si inhibitie a procesului de reaparare a leziunilor subletale produse de iradiere, acest deziderat fiind atins in special prin iradierea hiperfractionata

Metaanaliza Bourhis-Pignon a demonstrat un beneficiu absolut in supravietuire de 4%, pentru radiochimioterapia concomitenta, comparativ cu chimioterapia secventiala.

Chimioterapia adjuvanta: -realizeaza controlul bolii reziduale

microscopice si al micrometastazelor -reduce rata metastazelor la distanta, dar fara a

imbunatati controlul local si supravietuirea Chimioterapia paliativa este utila in caz de

recidiva sau metastaza, cu scopul prelungirii supravietuirii si ameliorarea calitatii vietii.

Polichimioterapia este superioara monochimioterapiei, ca rata de raspuns, dar supravietuirea nu este influentata semnificativ.

Agentii activi in cancerele sferei ORL sint metotrexatul, bleomicina, cisplatin, ifosfamida, taxani (RR:40%)

►Terapia fotodinamica -realizeaza distrugerea selectiva a tumorii prin

activarea locala a hematoporfirinei cu infrarosii si radiatii cu lungime de unda de 630 nm

-dozimetria este reproductibila cind se utilizeaza laserul pentru activarea drogului

-indicatii:displazie severa, carcinom in situ, tumori de dimensiuni mici

-eficacitatea pe termen lung nu este cunoscuta -dezavantaj: evitarea expunerii la lumina citeva

saptamini dupa terminarea tratamentului ►Chimioprofilaxia cu retinoizi - receptorii nucleari ai acidului retinoic

functioneaza ca si factori de transcriptie si mediaza modificari in expresia genelor

-previn cresterea si dezvoltarea tumorala (demonstrat pe modele experimentale)

-reduc prevalenta leziunilor premaligne -rol semnificativ in profilaxia celei de-a doua

localizari (14% vs 31%, p=0,042) cu o semnificatie mai puternica pentru cazurile secundare fumatului (7% vs 33% placebo, p=0,008)

Combinatia judicioasa a modalitatilor terapeutice existente determina cele mai bune rezultate in termenii controlului locoregional, al supravieturirii si al prezervarii functiei organului.

Majoritatea pacientilor (60-65%) pot fi vindecati prin CH+/-RTE.

Prognosticul depinde de localizare, stadiul bolii, tip histologic, invazia ganglionara, numarul de ganglioni (>1 ganglion) si statiilor ganglionare invadate (>1 statie nodulara pozitiva), prezenta efractiei extracapsulare, dimensiunea adenopatiei>3 cm, gradul de malignitate (G3), margini de rezectie microscopice pozitive (R1), interval chirurgie-radioterapie> 6 saptamini, virsta, status de performanta.

In stadiile limitate (I, II) chirurgia reprezinta singura modalitate terapeutica , asigurind supravietuiri la 5 ani de 90%

In stadiile avansate dar rezecabile (III, IV) chirurgia urmata de iradiere reprezinta standardul terapeutic, dar cu o rata crescuta a recurentelor locale si/regionale 60%, 20% metastaze la distanta, 10% pacienti dezvoltind o a doua localizare neoplazica.

In stadiile avansate dar rezecabile, supravietuirea la 5 ani este redusa (<10%), si majoritatea pacientilor recad sau prezinta boala persistenta si decedeaza in aprox 18 luni de la diagnostic.

Progresele obtinute in ultimii ani, influenteaza favorabil supravietuirea, in particular pentru unele localizari ale cancerelor sferei ORL.

Utilizind baza de date SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) Carvalho a urmarit evolutia supravietuirii la 5 ani in functie de localizarea tumorii primare, observind o tendinta clara de imbunatatire a supravietuirii in ultimii 10 ani in cancerele de orofaringe, rinofaringe si hipofaringe.

208


►Integrarea chimioterapiei in tratamentul multimodal al cancerele ORL avansate locoregional

Premisele utilizarii chimioterapiei de inductie sunt imbunatatirea controlului locoregional si eradicarea micrometastazelor, deci imbunatatirea intervalului liber de boala si a supravietuirii.

MACH-NC (Meta-Analysis of chemotherapy in Head and Neck Cancer), a demonstrat ca chimioterapia de inductie in cancerele sferei ORL, determina un beneficiu absolut in supravietuire de 2% (nesemnificativ), iar chimioterapia de inductie tip PF (5Fluorouracil, Cisplatin) desi determina o rata crescuta de raspunsuri (RR:80%, cu RC:30%), beneficiul adus in supravietuire este marginal -5% (p=0,05 HR-0,88: 95%CI, 0.79-0.97)

In concluzie chimioterapia de inductie nu a fost adoptata ca si standard terapeutic , datorita superioritatii evidente a radiochimioterapiei concomitente.

Cea mai importanta aplicatie a chimioterapiei de inductie ramine tentativa de conservare a organului, la pacientii cu stadii avansate nerezecabile de cancer laringian sau de hipofaringe.

Insa prin introducerea de agenti citotoxici noi, rolul chimioterapiei de inductie a fost revizuit.

Astfel Hitt si colab (ASCO 2005) pe un lot de 384 pacienti cu boala rezecabila/nerezecabila (66%) care au primit 3xCF vs 3xPCF (Paclitaxel 175 mg/mp Z1+CDDP 100 mg/mp Z2 + 5FU 500 mg/mp Z 2-6) a decelat o supravieturie generala de 26 luni vs 36 luni pentru CF vs CPF (boala nerezecabila).

Conservarea organului a fost posibila in 89% vs 76% , CPF vs CF (p=0,046).

Toxicitatea a fost acceptabila , cu neutropenie similara , insa cu o toxicitate mucoasa grad III si IV semnificativ mai mare pentru CF (tabel 3) Tabel 3 Hitt si colab (ASCO 2005)-eficacitatea regim

PCF 3xPCF (Paclitaxel 175 mg/mp Z1+CDDP 100 mg/mp Z2 + 5FU 500 mg/mp Z 2-6) vs 3xCF

studiu CTind

Trat local Nr pac OR CR ILB S mediana (luni)

Hitt si col

CF 70 Gy+ CDDP

193 69 14 12 37

CPF 70 Gy+ CDDP

190 80 32 (p<0.001)

20 (p=0.006)

43 (p=0.06)

In trialul EORTC 24971 (Vermorken si col., ASCO 2006) a fost comparate 4xPF vs 4xDPF (docetaxel 75 mg/mp Z1 +CDDP 75 mg/mp Z1 +5FU 750 mg/mp Z1-5) la pacientii cu boala nerezecabila (stadiile III si IV) urmata de iradiere singura.

Toxicitate PF vs DPF grad III, IV a constat in greturi 7,3% vs 0,6 %, varsaturi 5% vs 0,6%, stomatita 11,2% vs 4,6%, decese toxice 5,5% vs 2,3%.

Trialul US (TAX 324) Tabel 4 EORTC 24971 (Vermorken si col., ASCO

2006)-eficacitatea regim DPF 4xPF vs 4xDPF (docetaxel 75 mg/mp Z1 +CDDP 75 mg/mp Z1 +5FU

750 mg/mp Z1-5) vs 4xPF

studiu CTind Trat local

Nr pac

OR CR ILB S mediana (luni)

Vermorken si col

PF 66-70 Gy

181 53,6 6,6 8,4 14,5

DPF 66-70 Gy

177 67,8 P=0.007

8,5 12,7 (p=0.006)

18,6 (p=0.016)

In cancerele ORL rezecabile/nerezecabile compara deasemenea regimul PF vs PDF urmat de radiochimioterapie concomitenta (CBDCA), dar rezultatele studiului nu sunt inca disponibile.

Polichimioterapia neoadjuvanta cu regimuri pe baza de taxani, ramine standardul terapeutic in cancerele capului si gitului avansate locoregional, cu rate de raspuns crescute 71-100%, supravietuire la 1 an-69-98%, si la 3 ani-41-82%, controlul locoregional raminind insa, in continuare o problema (tabel 5) Tabel 5 Standard terapeutic in cancerele capului si

gitului avansate locoregional - polichimioterapia neoadjuvanta cu regimuri pe baza de taxani

►Integrarea radiochimioterapiei in tratamentul multimodal al cancerele ORL avansate locoregional

Radiochimioterapia a fost introdusa ca standard terapeutic, inca din anii 1980-1990, utilizind Mitomicin C, 5FU, CDDP, citostatice care au fost selectate pe baza unor experiente in vivo si in vitro.

Cel mai agreat citostatic este Cisplatinul in monochimioterapie in cancerele ORL, prezentind o eficacitate maximala si o toxicitate mucoasa redusa.

Doza eficace concomitent cu iradierea este de 80-100 mg/mp/21 zile, insa putindu-se adopta si o schema saptaminala de 40 mg/mp/saptamina, cu

209


eficacitate similara , dar mai greu tolerata de pacienti din punct de vedere al calitatii vietii.

Combinatia CDDP+5FU concomitent cu iradierea este greu tolerata, cu o toxicitate mucoasa crescuta. Deasemenea nu exista studii care sa ateste eficacitatea polichimioterapiei cu Cisplatin fata de Cisplatin singur concomitent cu iradierea (J.B. Vermorken, Annals of Oncology, vol 18, 2005 Suppl. 2)

MACH-NC actualizat in 2004, pe 87 trialuri randomizate (24 trialuri noi fata de metaanaliza din 2000, axate in special, pe analiza radiochimioterapie concomitenta), incluzind 16640 pacienti, a demonstrat un beneficiu in supravietuire de 8% (p<0,0001) in favoarea radiochimioterapia concomitenta vs iradierea exclusiva, beneficiu mentinut in toate situatiile clinice potentiale, incluzind radioterapia postoperatorie (HR=0,80), iradierea conventionala definitiva (HR=0,83), iradierea cu fractionare modificata (HR=0,73)

Magnitudinea beneficiului este determinata de radiochimioterapia concomitenta cu Cisplatin (0,75), decit pentru alte chimioterapii (0,86) (Bourhis, J.P. Pignon, ASCO2004)-tabel 6

Tabel 6 Studiul eficacitatii radiochimioterapiei concomitente cu Cisplatin

Tratament

Nr pac

Urmarire mediana

Control locoregion

Beneficiu de supravietuire

Bachaud

1996

RT/RT+CDDP

88 5ani 59%vs77%

(p=0,08)

13%vs36%(p<0,05)

Bernier 2004

(EORTC)

RT/RT/CDDP

334 60luni 31%vs18%

(p=0,007)

40%vs53%(p=0,02)

Cooper 2004

(RTOG)

RT/RT+CDDP

459 46luni 72%vs82%

(p=0,01)

57%vs64%(p=0,19)

Concluzii la comparatia chimioterapie vs radiochimioterapia concomitenta

1) Radiochimioterapia concomitenta este mai eficienta decit iradierea singura.

2) nu exista un consens in ceea ce priveste doza totala optimala si

fractionarea optimala. 3) radiochimioterapie concomitenta poate fi

mult mai eficace decit iradierea singura chiar la doze maximale.

4) toxicitatea acuta este insa mai crescuta in cazul radiochimioterapiei concomitente vs iradierea singura.

Radiochimioterapia concomitenta postoperatorie este recomandata pacientilor, cu risc crescut de a dezvolta recidive locale si, sau la distanta:

-fie prezenta efractie capsulara singura -fie 2 din urmatoarele elemente: neoplasm al cavitatii bucale, margini de rezectie pozitive invazie perineurala invazia mai mult de 1 ganglion/grup

ganglionar adenopatii>3 cm debutul tratamentului>6 saptamini de la

chirurgie Diferitele modalitati terapeutice incearca

cresterea eficacitatii antitumorale a radioterapiei prin regimuri de fractionare modificata-hiperfractionarea, fractionarea accelerata, hiperfractionarea accelerata.

Metaanaliza (J.P.Pignon) a regimurilor de fractionare modificata compara aceste scheme, cu fractionarea conventionala , incluzind 6515 pacienti (15 trialuri randomizate), demonstrind un beneficiu mic, dar semnificativ pentru regimurile de fractionare modificata in termenii supravietuirii si controlului locoregional –beneficiu absolut la 5 ani de 3% pentru supravietuire, respectiv 6% pentru controlul locoregional.

Radioterapia cu intensitate modulata IMRT are ca obiectiv primordial, cresterea eficacitatii radioterapiei si scaderea toxicitatii prin tehnologia moderna-radioterapia cu intensitate modulata, cu descarcarea unor doze mari in tumora si doze limitate in tesuturile normale (glande salivare, aparat auditiv si optic, maduva spinarii, laringe).

Rezultatele IMRT, au fost analizate pe studii mici , in cancerele orofaringelui locoregional avansat, demonstrindu-se, un control locoregional excelent, cu imbunatatirea functiei glandei salivare, dar urmarirea pacientilor in cadrul acestor studii a fost scurta, astfel incit nu au putut fi trase concluzii definitive.

IMRT presupune o tehnica complexa , a carei implementare necesita selectia adecvata a pacientilor , delimitarea corecta a volumului tumoral, bazata pe examenul clinic si imagistica multimodala, prescrierea corecta a dozei, si un control de calitate ad hoc, a tuturor aspectelor clinice si fizice ale intregii proceduri.

Sunt inca necesare trialuri mari, care sa furnizeze dovezi in favoarea utilizarii IMRT comparativ cu radioterapia conventionala.

210


[J Bourhis, A Etessami & A. Lusinchi-Annals of Oncology 16 (Supl2)ESEC Budapesta 2005]

►Agentii biologici in cancerele ORL Rezultate preliminarii ale studiului de faza III

GORTEC 99-02, care si-a propus analiza nivelului seric al VEGF, EGFR si p53 , pe un lot cuprinzind 216 pacienti cu cancere ale capului si gitului avansate locoregional, radiochimiotratati, a decelat, diferente statistic semnificative ale hiperexprimarii acestor markeri, in cazul VEGF (hiperexprimat in cancerele hipofaringelui si laringelui) , acesti pacienti avind prognostic nefavorabil cu supravietuire redusa; deasemenea pacientii cu p53 negativ prezinta prognostic nefavorabil cu supravietuire redusa.

Insa hiperexprimarea EGFR (90% din carcinoamele epidermoide ale sferei ORL) este asociata cu prognostic favorabil cu supravietuire statistic semnificativ mai buna (grafic 3). Grafic 3 Valoarea prognostica a VEGF, EGFR si p53

Insa, varianta EGFR vIII, decelata in glioblastoame, cancer mamar, prostata, plamin si hiperexprimata in cancerele capului si gitului, este corelata cu descresterea supravietuirii si rezistenta la Cetuximab.

Sistemul EGFR este cel mai studiat sistem pentru terapia tintita molecular.

Terapia antiEGFR include anticorpi monoclonali care se fixeaza pe domeniul extracelular al receptorului factorului de crestere epidermal (cetuximab, panitumumab) si inhibitorii tirozinkinazici care se fixeaza pe domeniul intracelular cu blocarea transmiterii semnalului (gefitinib, erlotinib).

Un anticorp monoclonal antiEGFR este Cetuximab (Erbitux), care prezinta o afinitate pentru EGFR mai mare decit ligandul natural, impiedicind activarea receptorului si transmiterea semnalului.

Prezinta un profil de toxicitate redus , principala caracteristica fiind toxicitatea cutanata, cu aparitia frecventa a reactiilor de hipersensibilitate.

Un studiu de faza III cu Cetuximab si RT pentru cancerele ORL locoregional avansate a fost realizat de Bonner si colab, pe un lot de 424 pacienti cu cancere ORL locoregional avansate care au efectuat iradiere (conventionala 70 Gy , hiperfractionata 72-76 Gy, sau cu boost concomitent 72 Gy) vs iradiere concomitent cu Cetuximab(initial 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp/saptaminal)- tabel 7

Tabel 7 Eficacitatea si toxicitatea radiochimioterapiei concomitente cu Cetuximab

RT singura Cetuximab + RT

P

Pac rand 213 211 Suprav mediana 28 luni 54 luni S2 55% 62% S3 44% 57% 0,02 (log-

rank test) LRC2 48% 56% 0,02 Mucozita grad III-IV 52% 55% 0,50 Reactii cutanate grad III-IV 18% 34% 0,0003

Cetuximabul administrat concomitent cu iradierea , imbunatateste statistic semnificativ supravietuirea, si controlul locoregional cu o minima crestere a toxicitatii in cancerele ORL locoregional avansate.

Includerea de rutina a Cetuximabului in tratamentul standard al cancerelor ORL, insa ridica probleme pe de o parte datorita toxicitatii, iar pe de alta parte intrucit nu exista studii comparative ale radiochimioterapiei concomitente cu alti agenti citostatici vs Cetuximab, actual aditia Cetuximabului la iradiere putind fi facuta doar in contextul unor trialuri clinice.

Ar fi bine de cunoscut nivelul EGFR al bolnavilor care beneficiaza de tratament cu Cetuximab (ceea ce nu s-a determinat in studiul de mai sus).

211


Alte studii de faza II, care si-a propus analiza eficacitatii Cetuximab, sint E2303, care se bazeaza pe chimioterapie de inductie cu Cetuximab, urmata de radiochimioterapie cu Cetuximab pentru cancere ORL potential rezecabile, respectiv studiul E3303- radiochimioterapie cu Cetuximab urmat de Cetuximab de intretinere pentru cancere ORL nerezecabile, ale caror rezultate nu au fost incurajatoare.

Insa un trial de faza III (2003-0919, Kies, prezentat la ASCO2007), a studiat administrarea saptaminale a polichimioterapiei de inductie bazata pe asocierea Cetuximab (400 mg/mp sapt 1, ulterior 250 mg/mp sapt 2-6) cu Paclitaxel (135 mg/mp sapt 1-6) si Carboplatin AUC2 sapt 1-6, urmata de radiochimioterapie concomitenta cu carboplatin in cancerele capului si gitului avansate locoregional (47 pacienti inclusi, 42 cancer al orofaringelui, 1pacient cancer al cavitatii bucale, 1 pacient cancer al hipofaringelui, 1 pacient cancer al nasofaringelui, 2 pacienti cancere laringiene)

Au fost obtinute rate mari de raspuns atit la nivelul tumorii primare (RC: 34 pacienti, 81%, RP: 8 pacienti), cit si la nivel ganglionar (RC: 12 pacienti , 26%, RP: 34 pacienti)-figura 4

Figura 4 Remisiune completa dupa administrarea saptaminale a polichimioterapiei de inductie bazata pe asocierea Cetuximab (400 mg/mp saptamina 1, ulterior

250 mg/mp saptaminile 2-6)+ Paclitaxel (135 mg/mp sapt 1-6) +Carboplatin AUC2 saptaminile 1-6

Ratele de raspuns au fost mai mari in special pentru cei cu hiperexprimare EGFR 3+ (14/18 T, 6/18 N) comparativ 1-2+ (9/9 T, 0/9 N)

Deasemenea controlul locoregional a fost foarte buna, dupa o perioada de urmarire de 10 luni fiind inregistrate 4 esecuri (locoregional-1, la distanta-2, ambele-1)

Toxicitatea a fost acceptabila, cu exceptia rash cutanat la Cetuximab (50%pacienti), dar care nu a constituit un motiv de intrerupere a tratamentului-figura 5

In concluzie polichimioterapia de inductie bazata pe asocierea Cetuximab (400 mg/mp sapt 1, ulterior 250 mg/mp sapt 2-6) cu Paclitaxel (135

mg/mp sapt 1-6) si Carboplatin AUC2 sapt 1-6, este eficace determinind rate mari de raspuns (81%), in special la cei cu hiperexprimare EGFR 3+, cu un control locoregional foarte bun, si toxicitate acceptabila. Figura 5 Toxicitate dupa administrarea saptaminale a polichimioterapiei de inductie bazata pe asocierea

Cetuximab (400 mg/mp saptamina 1, ulterior 250 mg/mp saptaminile 2-6)+ Paclitaxel (135 mg/mp sapt

1-6) +Carboplatin AUC2 saptaminile 1-6 rash cutanat la Cetuximab

Totusi, pina in prezent incorporarea de rutina a

Cetuximabului in tratamentul radiochimioterapic definitiv sau preoperator demonstrat a fi sigura si superioara radiochimioterapiei clasice, aceasta aditie nu poate fi recomandata in afara trialurilor randomizate.

Deasemenea a fost studiata eficacitatea Cetuximab in cancerele ORL recidivate si metastatice.

Studii de faza II/III care au urmarit eficacitatea Cetuximabului singur sau in asociere cu Cisplatin sau Carboplatin, nu au demonstrat un beneficiu semnificativ in termenii ratei de raspuns, supravietuire sau interval liber de boala.

Un studiu de faza III, ECOG E 5397 compara Cetuximab+CDDP vs CDDP+Placebo, obiectivul principal al studiului fiind analiza intervalului liber de boala [2,74 luni pentru CDDP+Placebo vs 4,19 luni pentru CDDP+Cetuximab (p=0,99)], si a supravietuirii [8 luni pentru CDDP+Placebo vs 9,2 luni pentru CDDP+Cetuximab (p=0,21)],care au fost imbunatatite , dar fara a atinge pragul semnificatiei statistice .

Insa rata de raspunsuri obiective (figura 6) a fost statistic semnificativ mai buna [10% pentru CDDP+Placebo vs 26% CDDP+Cetuximab (p=0,03)], iar rata de raspuns difera, in functie de intensitatea colorarii EGFR:

EGFR+++ daca a fost pozitiv in >80% celule (expresie inalta), celelalte situatii fiind considerate ca expresie EGFR moderata sau scazuta.

Pacientii cu expresie moderata sau scazuta, au prezentat o rata de raspunsuri obiective net superioara de 12% CDDP+Placebo vs 41% CDDP+Cetuximab (p=0,027)

212


Figura 6

Astfel putem concluziona ca, exprimarea intensa a receptorului este un factor de prognostic negativ, pentru raspunsul la CDDP.

Faptul ca aditia Cetuximabului are un impact relativ scazut (imbunatatirea numai a ratei de raspuns) la acesti pacienti este o noutate, si evidentiaza importanta invatarii mai multor lucruri despre biomarkeri care vor permite o selectie si stratificare mai exacta a pacientilor in viitoarele studii si in practica clinica.

Un alt studiu de faza III, a demonstrat insa superioaritatea asocierii Cetuximab (400 mg/mp sapt 1, ulterior 250 mg/mp saptaminal) cu Carboplatin AUC5 ziua 1 sau Cisplatin 100 mg/mp ziua 1) si 5 FU (1000 mg/mp iv Ziua 1-4)-maxim 6 secvente administrate la 4 saptamini urmate de administrarea Cetuximab pina la progresia bolii sau aparitia toxicitatii vs Carboplatin AUC5 ziua 1 sau Cisplatin 100 mg/mp ziua 1) si 5 FU (1000 mg/mp iv Ziua 1-4)-maxim 6 secvente, in cancerele ORL recidivante sau metastatice.

Rata de raspunsuri a fost mare, si in plus cu o imbunatatire statistic semnificativa a supravietuirii generale (HR:0,797, p=0,036) si a supravietuirii mediane cu 2,7 luni (de la 7,4 luni la 10,1 luni), iar toxicitatea a fost acceptabila

Blocada EGFR poate fi realizata cu ajutorul, unor molecule mici care inhiba tirozinkinaza.

Astfel Cohen (JCO 2003), intr-un studiu de faza II, a demonstrat ca administrarea Gefitinib 500 mg/zi in cancerele ORL recidivante sau metastatice, a determinat un beneficiu clinic cert, in ceea ce priveste rata de raspuns la tratament [(RC- 1 pacient, RP-4 pacienti, BS-20 pacienti (42,6%), rata de raspuns 10,6%, beneficiu clinic -53%], intervalul liber de boala (3,4 luni) si supravietuirea mediana (8,1 luni), insa cu toxicitate cutanata (48%) si gastrointestinala (50% diaree grad 3 si 4)-tabel 9. Tabel 9 Eficacitatea Gefitinib (Iressa) in cancerele

ORL recidivate si metastatice.

Asocierea Gefitinib (Iressa) 500 mg/mp cu Docetaxel si Cisplatin, (studiu de faza II, J Belon, A Irigoyen, ASCO 2007), a demonstrat rate de raspuns net superioare (RRO:50%, Boala controlata: 67%), cu un timp pina la progresia bolii de 5,2 luni si o toxicitate hematologica nu mai mare decit in cazul administrarii Docetaxel sau Cisplatin in monochimioterapie.

Erlotinibul (Tarceva) si-a demonstrat deasemenea eficacitatea in cancerele capului si gitului avansate locoregional in linia I/II (studiu de faza II, 115 pacienti, boala stationara pentru 16 saptamini-39%, supravietuire mediana 6 luni/7,4 luni pentru cei cu toxicitate cutanata grad 2-4)

Insa asocierea Erlotinib cu Docetaxel si Cisplatin (University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston TX) , este net superioara cu rate de raspuns de 60% (8% RC), insa cu toxicitate severa (grad ¾ neutropenie, toxicitate gastrointestinala, cutanata-rash )

In concluzie putem spune ca blocada EGFR, in combinatie cu chimioterapia cu platina sau, ca si monoterapie este activa la pacientii cu cancere ORL, cu boala progresiva, refractara la chimioterapie.

In concluzie asocierea Cetuximab cu derivati de Platina este superioara chimioterapiei bazata pe regimuri cu Platina atit in neoadjuvanta, cit si in linia I, in formele refractare sau metastatice.

213


Cetuximabul concomitent cu iradierea a imbunatatit statistic semnificativ supravietuirea si controlul locoregional

Pentru elucidarea rolului EGFR sint necesare noi studii, pentru determinarea combinatiei optime intre terapia tintita si chimioterapie,precum si pentru selectarea pacientilor care vor raspunde la acest tratament.

Noile tratamente prevad asocierea terapiei antiEGFR cu anti VEGFR (studiu de faza I, in curs de derulare AMG706 +Panitumumab in neoadjuvanta si concomitent cu iradierea), respectiv antiEGFR cu inhibitori tirozinkinazici ((studiu de faza I, in curs de derulare Gefitinib+Cetuximab)

Concluzii generale 1. Tratamentul standard pentru cancerele

ORL locoregional avansate, indiferent de tipul histopatologic, este radiochimioterapia concomitenta (CDDP:30-40 mg/mp/saptaminal sau 80-100 mg/mp/21)

2. Optiune: chimioterapia de inductie bazata pe CDDPx3 urmata de RTE+CDDP-30 mg/mp/saptamina

3. Tratamentul acestor tumori presupune o abordare multidisciplinara cu evaluare preterapeutica clinica si imagistica (CT, RMN) pentru aprecierea corecta a extensiei tumorale.

4. Se utilizeaza una, sau mai multe modalitati terapeutice, in functie de extensia tumorii si localizarea neoplaziei (chimioterapie, radioterapie-definitiva sau postoperatorie, chirurgie)

5. End-point-vindecarea pacientului, pastrarea vocii, deglutitie optimala, xerostomie minima.

Cancerul de rinofaringe avansat locoregional

Particularitatea esentiala a cancerelor rinofaringelui, este radio si chimiosensibilitatea marcata , limfofilia accentuata, deci cu risc crescut de metastazare, precum si histologia predominata de carcinoamele nediferentiate si carcinoamele epidermoide necheratinizante .

Wei si Sham (Lancet 2005) le clasifica in doua categorii terapeutice diferite:T1-2N2-3 cu risc crescut de recidive regionale si la distanta, respectiv T3-4N2-3 cu risc crescut de recidive locale, regionale si la distanta, grupare prognostica cu implicatii in decizia terapeutica.

Chimioterapia ideala este cea integrata in taratamentul radic in stadiile III, IV nonmetastatic

din numeroase considerente, dar in special datorita rolului radiosensibilizator cu imbunatatirea tratamentului locoregional comparativ, cu iradierea singura, si , eradicarea micrometastazelor , deci imbunatirea supravietuirii.

In ciuda acestor obiective, controversele continua in ceea ce priveste tipul de chimioterapie, schema de tratament optimala, durata chimioterapiei.

MAC-NPC (Meta-Analysis of chemotherapy in Head and Neck Cancer, Baujat B, Bourhis J 2006, ASCO 2007) a studiat efectul asocierii chimioterapiei la radioterapie in termenii supravietuirii in cancerul rinofaringelui avansat locoregional.

Studiul include 8 trialuri , pe 1753 pacienti, cu o urmarire mediana de 6 ani. Beneficiul absolut in supravietuire a fost de 6% la 5 ani in favoarea chimioterapiei (de la 56% la 62%) [HR 0,82 (95%CI, 0,71-0,94, p=0,006)]. Eficacitatea maxima, a fost pentru chimioterapia concomitenta, reducerea riscului de esec, fiind de 40% [HR-0,60 (95%CI, 0,48-0,76)]

Metaanaliza trialurilor randomizate de faza III (China-trialul Guangzou, ASCO2008) asupra eficacitatii radiochimioterapiei concomitente in cancerul rinofaringelui, avansat locoregional in zone endemice, a fost efectuata pe 6 studii randomizate pe 1292 pacienti , grupati echilibrat :615 au efectuat iradiere exclusiva, iar 677 radiochimioterapie concomitenta.

S-a urmarit rata de risc pentru supravietuirea la 2 si 3 ani precum si rata recidivelor locoregionale si la distanta.

RR:0,65 (95%CI, 0,51-0,83); 0,72(95%CI, 0,59-0,87) si 0,72(95%CI o,54-0,95) pentru supravietuirea la 2, 3, respectiv 5 ani, in favoarea radiochimioterapiei.

Beneficiul a fost mai mic decit in metaanaliza lui Lanjerdijk unde HR pentru supravietuirea a fost de 0,48 (95%CI, 0,32-0,72)

Beneficiul exista si pentru controlul locoregional RR:0,58 (95%CI, 0,43-0,74) si controlul la distanta RR:0,71 (95%CI, 0,59-0,85)

Aceasta este prima metaanaliza care studiaza eficacitatea radiochimioterapiei concomitente vs iradierea exclusiva , adresata doar populatiei din zona endemica.

Standardul terapeutic ramine radiochimioterapia concomitenta cu Cisplatin 40 mg/mp/saptamina.

Rezultatele recente ridica insa intrebari, intrucit uneori exista discordante.

Lee et al, NPC 9901-ASTRO 2007 (354 pacienti cu cancer de rinofaringe, avansat locoregional N2,3) nu deceleaza diferente

214


semnificative intre radiochimioterapiei concomitente vs iradierea exclusiva in termenii supravietuirii la 3 ani (78% vs 78%), DFS la 3 ani (61% vs 70%, p=0,1), si esential este, ca acesta este primul studiu in care toti pacientii inclusi in studiu au beneficiat de o iradiere conformationala 3D, sau chiar IMRT (radioterapie cu intensitate modulata).

Rezultatele echivalente nu s-au datorat unor rezultate inferioare pentru bratul cu radiochimioterapie concomitenta comparativ cu alte studii , ci datorita unor rezultate foarte bune pentru bratul cu iradiere exclusiva (comparativ cu studiul 0099 al lui Al Sarraf-S5:37% vs 67%, DFS5-29% vs 58%).

In perspectiva pentru scaderea incidentei metastazelor la distanta ramine in studiu chimioterapia neoadjuvanta urmata de radiochimioterapie concomitenta, introducerea in neoadjuvanta a tripletelor care sa includa taxani, precum si introducerea terapiei moleculare tintite si anume inhibitorii VEGFR, cu rol in inhibitia angiogenezei (ce favorizeaza diseminarea la distanta si in particular aparitia metastazelor ganglionare) fiind obiectivele viitorului.

Astfel metaanaliza Lanjerdijk pe 10 trialuri randomizate (1226 pacienti cu chimioterapie neoadjuvanta urmata de iradiere, 1224 iradiere exclusiva a demonstrat a chimioterapia neoadjuvanta imbunatateste semnificativ intervalul liber de boala , iar metaanaliza Chua , pe doua trialuri randomizate AOCOA (EC, 334 pacienti), si Guanzhou (BCF, 456 pacienti), a demonstrat ca chimioterapia neoadjuvanta imbunatateste intervalul liber de boala (reducerea riscului de recidive locale la 5 ani cu 18,3% si la distanta la 5 ani cu 13,3%) si a supravietuirii specifice bolii cu 5,4% la 5 ani si cu 10,4% la 7 ani, ceea ce reprezinta o reducere a riscului relativ de deces prin cancer cu 20,5% (discrepanta intre supravietuirea generala si supravietuirea specifica bolii a fost datorata deceselor prin alta cauza decit cancer, mai frecvente in bratul cu chimioterapie neoadjuvanta)

Ca si regimuri de chimioterapie neoadjuvanta clasic este regimul EC/BEC (Cisplatin 100 mg/mp, Epirubicina 100mg/mp Bleomicina 10 mg iv bolus ziua 1/21 zile)

Ca si regimuri noi Paclitaxel 175 mg/mp Z1 Carboplatin 300 mg/mp Z1, cu eficacitate net superioara, si toxicitate acceptabila.

Progresele in tratamentul CRF, au fost remarcate si in ceea ce priveste tratamentul radic . Daca pina in 1990 se utiliza o radioterapie standard 2D, ce asigura o curabilitate de 50%, dar cu o rata a recidivelor locoregionale>25%, prin

introducerea tehnologiei moderne (acceleratoare lineare cu sistem de simulare 3D, cu posibilitatea obtinerii geometriei reale a volumului tumoral tridimensional 3D), rata de curabilitate a crescut la >70%.

Insa aceasta tehnologie moderna, presupune o experienta din partea radioterapeutului (delimitarea reala a volumului tumoral pe fiecare sectiune CT), precum si o colaborare cu radiodiagnosticianul astfel incit delimitarea GTV sa fie cu o acuratete absoluta.

Deasemenea este foarte importanta doza totala administrata in volumul tumoral, fiind necesare DT>70 Gy la nivelul GTV (gross tumor volum, ce include clinical tumor volum, cu o margine de siguranta de 1 cm) si DT=50-60 Gy pentru CTV (clinical tumor volum).

Fractionarea este de 2 Gy/fr, iradierea hiperfractionata (2x1,6 Gy/zi), avind un beneficiu incert, in schimb cu o rata a sechelelor neorologice crescuta.

In studiul NPC-9902, pe pacienti cu CRF T3-4N0-1 iradierea (6fr/saptamina) concomitent cu cisplatin , rata controlului local la 3 ani a fost de 94%

In ceea ce priveste schemele de fractionare, se pare ca singura care a demonstrat un beneficiu cert in rata de raspuns, supravietuire, si intervalul liber de boala la 3 ani, a fost iradierea accelerata cu boost concomitent AFX-CB, concomitent cu chimioterapie cu Cisplatin 100 mg/mp/21 zile; iradierea este conformationala, in saptaminile 1-4 cu fractionare standard (1,8 Gy/fr), urmata de o iradiere hiperfractionata in saptaminile 5,6 (2 fractiuni/zi, 1,6 Gy, respectiv 1,8 Gy la 6 ore interval), cu o complianta buna la tratament, si o toxicitate acceptabila.

Deasemenea iradierea hiperfractionata split – course (2x1,6 Gy/zi pina la DT=40 Gy urmata de 2saptamini pauza cu completarea ulterioara a dozei pina la 70-72 Gy) si cea hiperfractionata in asociere cu iradierea standard (saptaminile 1,5,6-2x1,5 Gy/zi, saptaminile 2,3,4 iradiere standard ) au imbunatatit rata controlului local si supravietuirea.

Insa tehnica cea mai performanta, ramine iradierea conformationala si cu intensitate modulata (daca tehnic este posibila), care cresc doza de iradiere in volumul tumoral cu o protectie maximala a tesuturilor inconjuratoare, cu recuperari morfofunctionale de calitate.

Deasemenea curieterapia, care consta in introducerea de sonde endotraheale de uz pediatric in care se introduc surse radioactive de Ir192, sub anestezie generala, in DT=6-24 Gy/2-5 fr,

215


inaintea iradierii, creste rata controlului local, cu o toxicitate acceptabila.

Concluzii 1) radiochimioterapia concomitenta ramine

tratamentul recomandat cu imbunatatirea semnificativa a supravietuirii si a intervalului liber de boala Chimioterapia neoadjuvanta urmata de radiochimioterapie concomitenta ramine perspectiva terapeutica.

2) chimioterapia nu inlocuieste radioterapia de calitate , dar in schimb creste toxicitatea tratamentului.

3) tratamentul radic determina o toxicitate tardiva, de care trebuie sa tinem intodeauna cont: hipoacuzie, disfunctii endocrine, epistaxis masiv, necroza de lob temporal, pareze de nervi cranieni, necroze osoase si de parti moi.

Cancerul de laringe, orofaringe, hipofaringe

Stadiile initiale au prognostic bun, avind sanse mari de vindecare cu posibilitatea pastrarii vocii.

Stadiile moderat avansate (rezecabile), deasemenea au sanse mari de curabilitate, dar cu sanse reduse de pastrare a vocii.

Stadiile avansate (nerezecabile) au sanse reduse atit de curabilitate, cit si de prezervare a vocii.

In tumorile rezecabile-T3N0/+, cu volum mic (<3,5 cm³ sau laringele glotic, <6 cm³ sau laringele supraglotic), standardul terapeutic este radiochimioterapia concomitenta cu CDDP-100 mg/mp/21 zile, pina la o DT=70 Gy/35 fr/7 saptamini, cu o fractionare de 2 Gy/fr. In cazul in care nu se obtine un raspuns complet sau cel putin un raspuns partial de foarte buna calitate, se recurge la interventie radicala constind in laringectomie totala cu evidare ganglionara bilaterala obligatorie, in situatiile cind preterapeutic existau adenopatii masive (intre 3-6 cm sau mai mari N2-3) sau a maselor ganglionare reziduale, postiradiere.

Ca alternativa terapeutica ar fi laringectomie totala cu evidare ganglionara ipsilaterala (N0-1) sau bilaterala (N2-3) urmata de radiochimioterapie concomitenta postoperatorie cu cisplatin daca exista factori de prognostic histopatologici nefavorabili postoperator: volum tumoral rezidual, margini de rezectie apropiate ,invazie ganglionara, sau efractia capsulei ganglionare,

invazie limfatica, vasculara, perineurala, extensie subglotica>1 cm, invazia cartilajului tiroid sau hioid.

Ca si progrese terapeutice, ar fi de mentionat iradierea conformationala (acceleratoare liniare)

cu scheme de fractionare modificata, care imbunatateste rata controlului local-figura 7

Iradierea hiperfractionata (74,4 Gy/62 fr/31 zile , 2 x1,1 Gy/zi), dar in special asocierea iradierii hiperfractionate cu Cisplatin ca si radiosensibilizator a demonstrat un beneficiu cert in rata controlului local si implicit in supravietuire (studiu de faza III condus de GORTEC-2006 prezentat la ASTRO 2006).

Inhibitorii EGFR-Cetuximab, administrat concomitent cu iradierea, reprezinta unul din cele mai spectaculoase progrese terapeutice, imbunatatind cert rata controlului local si supravietuirea.

Astfel intr-un studiu de faza III, Borner si col 2006 au demostrat o imbunatatire certa a controlului local in cazul asocierii Cetuximab la iradiere vs iradierea exclusiva (34% vs 47%) precum si a supravietuirii 45% vs 55%, in cancerele laringiene avansate locoregional.

Deasemenea in sensul asigurarii calitatii vietii pacientilor sint preferate laringectomiile partiale (supracricoidiana, care asigura o deglutitie mai buna, cordectomie in neoplasmul laringelui glotic) urmata de radiochimioterapie concomitenta-figura 8

Figura 7 Laringectomii partiale

Hemilaringofaringectomie supracricoidiana

Extensie supraglotica

216


Laringectomie supracricoidiana cu crico-hioidoepiglotopexie (CHE)

Extensie in loja tiro-hio-epiglotica

In cazul tumorilor voluminoase nerezecabile

(T3,4 N+), standardul terapeutic est chimioterapia neoadjuvanta urmata de radiochimioterapie concomitenta.

Chimioterapia neoadjuvanta , astfel se recomanda pentru cazurile care ar necesita laringectomie totala pentru controlul bolii.

Astfel se vor administra 2 cicluri de polichimioterapie (5FU+Cisplatin), dupa care tratamentul se diferentiaza in functie de raspuns

-daca se obtine o remisie completa sau partiala, se continua cu inca un ciclu de polichimioterapie, dupa care urmeaza iradierea definitiva. Laringectomia se efectuaeaza la pacientii care vor avea un raspuns sub 50%, la doua cicluri de chimioterapie sau cu relicvat tumoral postiradiere.

Schema de chimioterapie 5Fluorouracil 1000mg/mp ziua 1-5 perfuzie

continua 120 ore Cisplatin 100 mg/mp ziua 1, cu repetarea

ciclului la 21-28 zile

Alte regimuri de chimioterapie au fost studiate, sau sint in curs de studiu.

Astfel in trialul EORTC, de faza III, (Vermorken si colab, ASTRO 2007) la pacientii cu boala nerezecabila, ca si chimioterapie neoadjuvanta, au fost comparate 4 secvente de polichimioterapie tip PF (5Fluorouracil+Cisplatin) vs 4 secvente tip TPF (Taxol+ 5Fluorouracil+Cisplatin), fiind demonstrata o imbunatatire statistic semnificativa a intervalului liber de boala si a supravietuirii cu Taxani in neoadjuvanta [DFS (HR:0,72, p=0,006), OS(HR:0,73, p=0,016), RR (67% vs 53%, p=0,007)]

Trialul TAX324, de faza III, (Posner si colab , ASCO2008), in boala rezecabila/nerezecabila, a comparat deasemenea 3 secvente de polichimioterapie tip PF (5Fluorouracil+Cisplatin) cu 3 secvente TPF (Taxol+5Fluorouracil+Cisplatin) urmata de radiochimioterapie cu Carboplatin +/- chirurgie pentru boala reziduala.

Rezultatele au fost statistic semnificative superioare pentru regimul cu Taxani, in ceea ce priveste intervalul liber de boala si supravietuirea la 3 ani (S3: 57% vs 40%, p=0,024 PFS3: 43% vs 29%, p=0,032).

Alte alternative terapeutice ar consta in iradierea cu fractionare modificata 74,4 Gy/62 fr/6,5 saptamini concomitent cu Cisplatin, sau radiochimioterapia concomitenta cu Cisplatin 100 mg/mp/21 zile, DT=70 Gy/35 fr.

Concluzii In cazul neoplaziilor hipofaringelui, stadiile

avansate [T2mare-4N0/+ se recomanda chimioterapie de inductie (2-3 secvente, regimuri cu Taxani-TPF) urmata de radiochimioterapie concomitenta cu Cisplatin in caz de raspuns complet sau partial , si de interventie radicala faringolaringectomie totala, in caz de boala stationara urmata obligatoriu de radiochimioterapie concomitenta].

In cazul tumorilor nerezecabile , se va administra chimioterapie de inductie -3 secvente (regimuri cu Taxani-TPF) urmata de radiochimioterapie.

In schimb in cazul tumorilor orofaringelui, si ale cavitatii bucale, avansate nerezecabile T2mare-4N0/+, esentiala este chirurgia (excizia tumorii primare cu limfadenectomie unilaterala sau bilaterala daca este depasita linia mediana de catre tumora sau de ganglionul contralateral), asociata cu radiochimioterapie postoperatorie cu Cisplatin in cazul prezentei factorilor de prognostic histopatologici nefavorabili-relicvat

217


tumoral, invazie ganglionara, limfatica, venoasa sau perineurala.

Ca alternative terapeutice ar fi radiochimioterapia concomitenta cu Cisplatin 100 mg/mp/21 zile, DT=70 Gy/35 fr, sau chimioterapia de inductie (regimuri cu Taxani –TPF) urmata de radiochimioterapie concomitenta cu Cisplatin, cu evaluare dupa 2 secvente, in cazul prezentei unui raspuns complet sau partial se va continua cu radiochimioterapie concomitenta, iar in caz de boala stationara, se va intervenii chirurgical si ulterior radiochimioterapie .

9. Lin J C, Jan J S, Hsu C Y . Neoadjuvant chemotherapy for advanced nasopharyngeal carcinoma .am J Clin Oncol 1995;18:p.139

10. Tsuji H, Kamada T, Tsuji H,et al .improved results in the treatment of nasopharyngeal carcinoma using combined radiotherapy and chemotherapy.cancer (Phila) 1989;63:p.1668

11. Al.Sarraf M,Pajak TF, Cooper J S, et al .Chemo-radiotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a radiation Therapy Oncology Group study J Clin Oncol 1990;8:p.1342

12. Chan ATC, Teo PML, Ngan RKC,et al A Phase III randomised trial comparing concurrent chemotherapy –radiotherapy with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma .Proc Am soc Clin oncol 2000(in press) In cazul tumorilor nerezecabile T3-4N0/+ se va

initia o chimioterapie de inductie (regimuri cu Taxani-TPF) urmata de radiochimioterapie concomitenta cu Cisplatin.

13. Ang K K ,Peters L J , Weber R S , et al : concomitant boost radiotherapy schedules in the treatment of carcinoma of the oropharynx and nasopharynx.Int j Radiat Oncol Biol Phys 19:p.1339-1345,1990

Bibliografie 14. Luo R-X,Tang Q-X,Guo K-P,et al :Comparison of continous and split-course radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma:An analysis of 1446 cases with squamous cell carcinoma grade 3. Int j radiat Oncol biol Phys 30:p. 1107-1109,1994

1. Ghilezan N.:Cobaltoterapia ,Ed. Medicală,Bucureşti 1983,p.178-186

2. Elisabeta Ciuleanu:Rezultatele tratamentului carcinoamelor rinofaringelui, Radioterapie & Oncologie Medicală, vol V, nr 4, 1999, p 339-347 15. Taifu L: trends in the clinical management of the

nasopharyngeal carcinoma .Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:p.469-471,1992

3. Bourhis J, Cvitkovic E, Eschwege F, Nasopharyngeal carcinoma, in Head and Naek cancer, a multidisciplinary aproach. Harrison LB, sessions RB, et Hong WK Ed.Philadelphia,1998.in press.

16. Chi K H , Chan Y et al Phase II study of paclitaxel therapy for chemotherapy naive advanced nasopharyngeal carcinoma (NPC).Proc Am Soc Clin Oncol 1997 ; 16 :p 398. 4. Bedwinek J: Carcinoma of nasopharynx, in Perez

CA,BradyL. (eds):Principles and practice of Radiation Oncology, JB Lippincot Co., Philadelphia ,1991,p.479-498

17. Yeo W, Leung T.W.T, Chan A T.C, Chiu S.K.W., Yu P, Mok T.S.K. and Johnson P.J.A phase II study of combination paclitaxel and carboplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma .Eur J Cancer , vol 34, No 13, p 2027-2031,1998

5. Schanty SP, Harrison LB , Forastiere A. Arlene : Cancer of the Head and Neck, in Cancer Principles & Practice of Oncology ed.by Vincent T.De Vita, Jr., Samuel Hellman, Steven A.Rosenberg, ed Lippincot Williams &Wilkins, Philadelphia 2001, 6th ed, p.824-832

18. Ciuleanu Elisabeta, T.E. Ciuleanu , N.Todor, N.Marian , M.Mureşan, C.Lisencu, A.Fodor , N.Ghilezan: Efficacy of Paclitaxel in second line combination chemotherapy for relapsed nasopharyngeal carcinoma patients.Radioterapie & Oncologie medicală, vol VII , nr 2, 2001, p.192-196

6. Cheng SH ,Jian JJ ; Tsai SY; Chan KY; Yen LK; Chu NM; Tan TD; Tsou MH; Huang AT-Pronostic features and treatment outcome in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma following conccurent chemotherapy and radioterapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41(4): p.755-62

19. Tan EH, Khoo KS, Wee J, Fong KV, Lee KM, Chua ET, Tan T, Khoo-Tan HS, Yang TL, Au E, Tao M, Ong Yk, Chua EJ: Phase II trial of a Paclitaxel and Carboplatin Combination in Asian Patients with Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma. Annals of Oncology 1999; 10:p.235-237

7. Mesic J B ,Fletcher G H ,Goepfert H: Megavoltaj irradiation of epithelial tumors of the nasopharynx, Int J Radiat Oncol Biol Phys 7:p. 447.453,1981

8. Dimery I W, Peters L J , goepfert H, Morrison W H, byers R M ,et al .Effectivenes of combined induction chemotherapy and radiotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma L clin Oncol 1993;11:p. 1919

20. Rahal M, Djemaa A, Filali T, Boudaoud K: Preliminary report of high dose Epirubicin and Cisplatin induction chemotherapy in locally advanced bulky UCNT. Ann Oncol 5 , S8, Abstr 593 , 1994

Adresa pentru corespondenţă: Prof. Univ. Dr. Florinel Badulescu, Disciplina Oncologie, Facultatea de Medicina, UMF Craiova, Str Petru Rares 2-4, [email protected]

218

mailto:[email protected]

Documents

Craiova Medicală Vol 10, Nr 3, 2008 Actualităţi medicaleumfcv.ro/files/1/5/154353.pdf · Cancerele capului si gitului ramin in atentia cercetarii medicale oncologice si reprezinta