Contaminants alimentaires perturbateurs de la fonction de reproduction

V. GayrardPhysiologieEcole Nationale Vétérinaire de ToulouseUMR181 Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 23, Chemin des Capelles31076 Toulouse cedex

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Introduction

Incidence accrue de pathologies liées aux hormones sexuelles : cancer du sein, de la prostate, du testicule et des malformation congénitales de l’appareil reproducteur masculin, diminution de la production spermatique (40% au cours des 50 dernières années )

Faune sauvage: polluants et anomalies du développement

Homme: effets des agents endocriniens sur le développement: DES (diéthyl-stilbestrol)

Les PE peuvent perturber la différenciation sexuelle et entraîner des dysfonctionnements chez l’adulte

Contaminants alimentaires perturbateurs de la fonction de reproduction

I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction Définitions Origine, classification Mécanismes d’action

II. Les anti-androgènes Différenciation sexuelle Syndrome de dysgénie testiculaire

III. Les xénoestrogènes

I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction

DéfinitionPerturbateur endocrinien: substance exogène qui interfère avec la synthèse, le transport, la liaison, l'action ou l'élimination des hormones endogènes qui sont responsables du maintien de l'homéostasie, de la reproduction, du développement et /ou du comportement. L'altération des fonctions endocriniennes peut entraîner de graves effets négatifs chez un individu et/ou sa descendanceAgence de protection de l'environnement américaine, 1997

I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction

Origine : alimentation animale, végétale Substances d’origine anthropogénique :

emballages alimentaires, produits formés au cours des processus de préparation des aliments, traitements phytosanitaires

Contaminations consécutives au traitement d’animaux d’élevage par des inducteurs de croissance ; au dopage (compléments alimentaires), à l’excrétion naturelle animale (oestrogènes) ; au développement sur des aliments de moisissures

Micronutriments (végétaux), microconstituants alimentaires hormonomimétiques

I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction

Cibles des PE: axe hypothalamus–hypophyse–gonade

Activité de type oestrogénique ou bien anti-androgénique

Mécanismes : Altèrent la synthèse, le transport, le

métabolisme de l'hormone Antagonisent la liaison de l'hormone à son

récepteur dans les cellules cibles Miment l'action de l'hormone endogène,

induisant ainsi des effets similaires à ceux de l'hormone endogène mais de manière dérégulée.

I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction

Axe hypothalamus-hypophyse-gonades

LHFSH

Testostérone Oestradiol

- -

--

GnRH

I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction

Nom de la molécule Utilisation

Estrogénomimétique

Aldrin Insecticide

PCB: polychlorinated bisphenyls Industrie

Dieldrin Insecticide

Bisphénol A Présent dans les plastiques alimentaires

Nonylphénol Industrie

Képone (chlordecone) Pesticide

Furanes Déchet industriel, contaminant des PCB

Estrogénomimétique et anti-androgène

TCDD: 2,3,78,tetracholrodibenzyl-pdioxine Déchet d’incinérateur

Methoxychlor Fongicide

DDT: dichlorodiphényltrichloroethane et ses métabolites

Insectice

Anti-androgène

Esters de phthalate Plastifiants

Vinclozolin Pesticide

Linuron Pesticide

Procymidone Pesticide

Lindane Pesticide

Iprodione Pesticide

I. Les perturbateurs de la fonction de reproduction

Importance de la période d’exposition Exposition fœtale ou post-natale

Effets organisateurs, effets sur le développement, la différenciation sexuelle

Effets à long terme, irréversibles Exposition adulte

Effets activateurs Effets transitoires

II. Les anti-androgènes

Androgènes Stéroïdes C19 Testicules, surrénales, ovaires Testostérone, déhydroépiandrostérone

(DHA), androstènedione Différenciation sexuelle du système

reproducteur Développement des caractères sexuels

secondaires mâles Initiation et maintien de la

spermatogenèse

1317

18OH

1

2

3

45

67

8

910

11

12

1415

1619

A B

C D

O

II. Les anti-androgènes Différenciation sexuelle du système

reproducteurSemaines de grossesse

Fœtus sexuellement indifférencié

Formation des testicules

Développement totalement

hormono-dépendant

Développement largement

hormono-indépendant

Fenêtre de susceptibilité à une PE

La masculinisation hormono-dépendante se poursuit en période post-natale

Système reproducteurmasculinisation

II. Les anti-androgènesDifférenciation sexuelle du système reproducteur

Tube séminifère

Cellule de Sertoli

Cellules interstitielles

Testostérone

Cellules de Leydig

Testostérone Testostérone

Testostérone

Testostérone

Insl3

Insl3

5-réductase

5-réductase

DHT DHT DHT

DHT

AMH (hormone anti-mullérienne)

Régression des canaux de Müller

Masculinisation du système reproducteur interne (canaux de Wolff)

Masculinisation de l’appareil génital externe et de la

prostate

Masculinisation du cerveau

Développement du

gubernaculum et descente des testicules dans

le scrotum

Masculinisation des tissus

corporels

II. Les anti-androgènes Dysgénie testiculaire

Composés chimiques environnementaux

(perturbateurs endocriniens)

Altérations génétiques et polymorphismes

Diminution de la qualité et de la quantité de sperme

Néoplasie intratesticulaireCancer testiculaire

Hypospadias

Cryptorchidie

II. Les anti-androgènes PE et dysgénie testiculaire

Animaux sauvages: implication des PE dans la féminisation des oiseaux mâles, des alligators et des poissons.

Etudes réalisées chez les rongeurs: effets des PE sur le développement de l’appareil reproducteur mâle

Homme: relation entre une exposition aux esters de phthalates (anti-androgènes) et concentrations ou effet des androgènes

II. Les anti-androgènes

Les esters de phthalates Utilisation: utilisé comme plastifiant Industrie des produits en polyvinyl chloride

(PVC): jouets, dispositifs médicaux (catéthers), cosmétiques

di-2-ethyl hexyl phthalate (DEHP) Exposition humaine: 0.3mg/j Risque de bioaccumulation dans la chaîne

alimentaire Diminution de la production d’androgènes

II. Les anti-androgènes Phthalates et dysgénie testiculaire

Homme

ContrôleCancer testiculesHoei-Hansen et al., 2003, J Pathol., 200, 370

Rat

ContrôleDibutyl phthalate: 500mg/kg de J13 àJ21 gestationFisher et al., 2003. Human reproduction, 18, 1383

II. Les anti-androgènes

Main et al., 2006, Environ Health Perspect, 114: 270

Concentrations plasmatiques en testostérone libre des garçons nouveau-nés

5

2

1

0.5

Mono-2-ethylhexyl phthalate (µg/l de lait maternel)

II. Les anti-androgènes

ind

ex a

no-g

én

ital

(mm

/kg

)

Age des garçons nouveau-nés (mois)

Swan et al, 2005, Environ Health Perspect, 113: 1056

II. Les anti-androgènes

II. Les anti-androgènes

Akinbbemi et al., 2004. PNAS 101, 775

II. Les xénoestrogènes Rôle des oestrogènes

Stéroïdes C18 Ovaires Oestradiol 17, oestrone, oestriol Développement du tractus génital

femelle Développement des caractères sexuels

secondaires femelles Régulation du cycle menstruel, ovulation Développement de la glande mammaire

12

3

45

67

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

A B

C D

OH

18 OH

II. Les xénoestrogènes

12

3

45

67

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

A B

C D

OH

18 OH

II. Les xénoestrogènes Alimentation: importante voie d'exposition aux

oestrogènes Un verre de vin rouge: 0.5-2µg d'équivalents

oestrogènes (Safe et al., 1998, Toxicol Lett, 102: 665) Lait et produits laitiers: 70% de l'exposition

d'oestrogènes de source animale à partir de l'alimentation (Ganmaa et al., 2001, Medical hypotheses, 57, 510).

Myco-oestrogènes (zéaralénone): contamination de l'alimentation humaine Nord américaine de 3µg/jour.

Les phyto-oestrogènes, composés diphénoliques non-stéroïdiens produits par les plantes: isoflavonoïdes (fèves de soja, petits pois, trèfle), les lignanes (graines de lin) et les coumestrols (luzerne)

II. Les xénoestrogènes Effet du DES:

Femmes descendantes de femmes traitées au DES: anomalies du tractus génital

Homme: Incidence élevée des anomalies génitales, altération de la qualité du sperme, cryptorchidisme, cancers testiculaires

Données expérimentales: effets des oestrogènes environnementaux dans modèles murins

II. Les xénoestrogènes Bisphénol A

Utilisation: monomère pour la fabrication industrielle par polymérisation de plastiques de type polycarbonate et de résines époxy.

Présence dans revêtement intérieur des boîtes de conserve, biberons, résines dentaires

Libération de BPA dans la nourriture due à une polymérisation incomplète ou dépolymérisation due à une augmentation de la T°: 4-23µg/boîte de conserve

Exposition humaine, concentrations sériques: 0.64ng/ml (femme), 1.5 ng/ml (homme, Takeuchi and Tustsumi, 2002, Biochem Biophys Res Commun 291, 76).

II. Les xénoestrogènesSouris: 20µg/kg de J11 à J17 gestation (Honma et al., 2002, Reprod Toxicol, 16, 117

Mâle: Diminution de la production spermatique (20%, vom Saal et al., 1998, Toxicol

Ind Health, 14, 239).

Age à l’ouverture du vagin

Poids corporel à l’ouverture du vagin

Age au 1er oestrus

II. Les xénoestrogènes

Markey et al., 2001, Biol Reprod, 65, 1215

10 jours

6 mois

Contrôle 25µg/kg BPA 250 µg/kg BPA (J9-J20 gestation)

Conclusion Exposition potentielle humaine aux PE Périodes de sensibilité Problème de l’extrapolation à l’homme

des données de toxicologie obtenues chez les rongeurs

PE environnementaux moins puissants que les hormones endogènes

Question: effet additif et effet association de PE