COMBINACIÓN DE INMUNOTERAPIAS: sumando en el … · COMBINACIÓN DE INMUNOTERAPIAS: sumando en el tratamiento del melanoma metastásico Eva Muñoz Couselo, MD, PhD Oncología médica

COMBINACIÓN DE INMUNOTERAPIAS: sumando en el tratamiento del melanoma metastasico

Eva Muñoz Couselo, MD, PhD

Oncología médica

Hospital Vall d’Hebrón, Barcelona

MESA INMUNOTERAPIA I

2y

(59%)9

Long-term survival

Checkpoint Inhibitors para Melanoma: Datos EC Fase III 1a línea de tratamientoa

Median PFS, mo

2.8b,1

IPI

11.54,9

NIVO + IPI

1-year OS 47%b,2 73% 9

5y

(18%)b,6,7

2y

(55%)9

2y

(64%)9

NIVO PEMBRO

CheckMate 0663

(3 mg/kg, BRAF

WT)

CheckMate 0674

(3 mg/kg)

KEYNOTE 0065

(10 mg/kg)

not approved dose

Q2W Q3W

5.1 6.9 5.5 4.1

70% 74% 74% 68%

aData from separate, noncomparative trials; a cross-trial comparison is not intended. bIn combination with dacarbazine.

IPI = ipilimumab; Mo = months; NA = not available; NIVO = nivolumab; OS = overall survival; PEMBRO = pembrolizumab; PFS = progression-free survival; Q2W = every 2 weeks; Q3W = every 3 weeks; y = years.

1. Wolchok J, et al. Presented at ASCO 2011. 2. Robert C, et al. N Engl J Med. 2011;364:2517-2526. 3. Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:320-323. 4. Larkin J, et al. N Engl J Med. 2015;373:23-34. 5. Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:2521-2532. 6. Schadendorf D, et al. J Clin Oncol. 2015;33:1889-1894. 7. Maio M, et al. J Clin Oncol. 2015;33:1191-1196. 8. Atkinson V, et al. Presented at SMR 2015. 9. Schachter et al. Presented at ASCO 2016, 9. Larkin et al.Presented at AACR 2017

2y

(58%)8

CheckMate 0674,9

(ipi 3 mg/kg +

nivo 1mg/kg)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

100

90

80

70

60

0

50

40

30

20

10

Overa

ll S

urv

ival (%

)

Years

IPI (Pooled analysis)1

NIVO Monoterapia (Fase 3 Checkmate 066)3

N=210

NIVO Monoterapia (Fase 1 CA209-003)2

N=107

N=1,861

Los fármacos inhibidores de immunocheckpoints demuestran una supervivencia al largo plazo en pacientes afectos de

melanoma metastásico

1. Schadendorf et al. J Clin Oncol 2015;33:1889-1894; 2. Current analysis; 3. Poster presentation by Dr. Victoria Atkinson at SMR 2015 International Congress, 4. Larkin et al. Present.

N=314

IPI + NIVO Combinación (Fase 3 Checkmate 067)4

Overall Survival Metastatic Melanoma<br />1-year OS Phase III Studies

Adapted from Georgina Long presented at ASCO 2016

40%

55%

44%

70% Nivo

57’7% Nivo (Ph III)

C+V 3y = 37.2%

D+T 3y = 45%

C+V 4y (pre-treated) = 35.9%

COMBINATIONS: THE FUTURE?

64% Nivo + Ipi (Ph III)

73% Nivo + Ipi (Ph III)

ASCO 2015

COMBINACIONES Inmunoterapia y MELANOMA

•Anti-CTLA4 + Anti-PD-1

•Anti-PD1 + terapia citoquina

•Anti-PD1/PD-L1 + nuevos agentes inmunoterápicos

Checkpoint inhibition: Balance between inhibitory

and stimulatory receptors dictates T cell priming

T cell targets for modulating activity

Mellman I, et al. Nature 2011

INHIBITORY IMMUNE-CHECKPOINTS

• Inhibitory immune checkpoints:

LAG3

TIM3 -> Anti-TIM-3 blocking anti-bodies are not in

clinical experimentation but are under development.

VISTA -> VISTA stimulators are not in clinical

experimentation but are under development.

IDO1 -> monotherapy with IDO1 inhibition has not demonstrated robust clinical activity

J Clin Oncol 31, 2013 supp; abstr. 3025

ACTIVATING IMMUNE-CHECKPOINTS

• Activating immune checkpoints:

OX40

CD40 -> OX40 agonistic antibodies are being

tested in 22 clinical trials alone or in combination

with, anti-PD1/PD-L1 agents, chemotherapy,

radiation therapy, anti-CTLA4 agents. No results yet.

4-1BB (CD137)

INMUNOTERAPIA

Datos pre-clinicos y clínicos sugieren que la combinación de ambos fármacos puede ser una opción para las limitaciones de eficacia que ofrece el tratamiento de ambos fármacos en monoterapia: anti-CTLA4 transporta las células T dentro de los tumores, induciendo la

expresión de PD-L1.

1. Wolchok JD, et al. Presented at ASCO 2013; abstract 9012. 2. Sharma P, et al. Science. 2015;348:56-61, 3. Postow et al. N Engl. J Med 2015, 4. Larkin et al. AACR 2017

Unresectable or

Metatastic Melanoma

• Previously untreated

• 945 patients

CA209-067: Study Design CheckMate 067: Study Design

Treat until

progression or

unacceptable

toxicity

NIVO 3 mg/kg Q2W +IPI-matched placebo

NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses then NIVO

3 mg/kg Q2W

IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses +

NIVO-matched placebo

Randomize

1:1:1

Stratify by:

• BRAF status

• AJCC M stage

• Tumor PD-L1 expression <5% s ≥5%*

N=314

N=316

N=315

Randomized, double-blind,

phase III study to compare NIVO+IPI

or NIVO alone to IPI alone*

*The study was not powered for a comparison between NIVO and NIVO+IPI

Database lock: Sept 13, 2016 (median follow-up ~30 months in both NIVO-containing arms)

3

31’5% BRAF mutados

(1ª línea pura)

36’1% LDH elevada

23’6% PD-L1 alto expresor

Co-primary endpoints:

PFS and OS (intent-to-treat population)

Secondary and exploratory endpoints:

ORR by RECIST v1.1

Efficacy by tumor PD-L1 expression level

Safety profile (in patients who received ≥1 dose of study drug)

Current analysis 3rd April Dr. Larkin AACR 2017:

• Per protocol, a total of 644 deaths were projected to occur at 28 months

(99% power to detect a HR of 0.65 for each NIVO-containing arm vs IPI)

-> However, the actual number of deaths was 28% lower than anticipated (95% power to detect a

HR of 0.65 vs IPI)

• The study was not powered for a comparison between NIVO+IPI and NIVO

¿Cuáles son los mayores beneficios de los COMBOs de inmunoterapia?

Rationale

• PD-1 and CTLA-4 are non-redundant immune checkpoints in T cell differentiation and function • Anti-tumor synergy demonstrated in several murine models • Both agents are active in metastatic melanoma

1. Claro racional biológico

Study Population Results

Phase 1 study (CA209-004)

Treated and untreated melanoma

BRAF WT/MT

• ORR with NIVO+IPI up to 53% • CR with NIVO+IPI of 18% • 2-year OS rate of 79% • 3 year OS rate of 68%

Phase 2 study (CheckMate 069)

Untreated melanoma

BRAF WT/MT

• Compared with IPI alone, NIVO+IPI significantly improved ORR and PFS

• ORR of 59% with NIVO+IPI vs 11% with IPI alone • Higher OS rate at 2 years: 69% for NIVO+IPI vs. 53% for IPI alone • Treatment-related grade 3-4 Aes: 54% with NIVO+IPI vs 24% with

IPI alone

Phase 3 study (CheckMate 067)

Untreated melanoma

BRAF WT/MT

• Nivo alone and NIVO+IPI significantly improves OS, PFS and ORR vs IPI alone

• ORR of 59% with NIVO+IPI vs 19% with IPI alone • Higher OS rate at 2 years: 64% for NIVO+IPI vs. 45% for IPI alone • OS, PFS and ORR are numerically greater with NIVO+IPI vs NIVO • Treatment-related grade 3-4 Aes: 58% with NIVO+IPI vs 27% with

IPI alone • Most AES managed and resolved in 3-4 weeks (85-100%) • ORR 70% for those patients who discontinued NIVO+IPI for toxicity

Sznol et al. ASCO 2014Larkin Let al. N Engl .J Med 2015; Postow et al. N Engl. J Med 2015; Postow et al. AACR 2016; Larkin et al. AACR 2017

Ensayos clínicos con NIVO 1mg/kg + IPI 3mg/kg

2. Tasas de respuesta más consistentes, elevadas

y más duraderas que anti-PD1 en monoterapia

Nivolumab ORR 40%

1. Atkinson V, et al. Presented at SMR 2015. 2. Postow et al. Presented at AACR 2016. 3. Schachter et al. Presented at ASCO 2016.

4. Wolchok JD, et al. Presented at ASCO 2015, 5. Larkin et al. AACR 2017

NIVO + IPI

Median change: -70%

(ORR 59%)

IPI

Median change: +5%

(ORR 11%)

Patients

100

75

50

25

0

-25

-50

-75

-100 Be

st

Re

du

cti

on

Fro

m B

ase

lin

e in

Ta

rget

Les

ion

(%

)

* = confirmed responder

Response To Treatment

Anti-PD1: tiempo medio de respuesta 2’8 meses

NIVO+IPI(N=314)

NIVO(N=316)

IPI(N=315)

ORR, % (95% CI)* 58.9 (53.3–64.4) 44.6 (39.1–50.3) 19.0 (14.9–23.8)

Best overall response — %

Complete response 17.2 14.9 4.4

Partial response 41.7 29.7 14.6

Stable disease 11.5 9.8 21.3

Progressive disease 23.6 38.6 51.1

Unknown 6.1 7.0 8.6

Median duration of response, months (95% CI)

NR (NR–NR) 31.1 (31.1–NR) 18.2 (8.3–NR)

Updated Response To Treatment

*By RECIST v1.1; NR = not reached.

• At the 18-month DBL, the CR rate for NIVO+IPI, NIVO and IPI was 12.1%, 9.8% and 2.2%, respectively

Database lock: Sept 13, 2016, minimum f/u of 28 months 5

3. Double PFS comparado con anti-PD1 en monoterapia

Larkin et a 2017 AACR Anual Meeting CheckMate 067

Updated Progression-Free Survival

50%

43%

18%

43%

37%

12%

Pe

rcen

tag

e o

f P

FS

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 363024 332721

0IPI

NIVO+IPI (N=314) NIVO (N=316) IPI (N=315)

Median PFS, mo (95% CI)11.7

(8.9–21.9)6.9

(4.3–9.5)2.9

(2.8–3.2)

HR (95% CI) vs. IPI0.42

(0.34–0.51)0.54

(0.45–0.66)--

HR (95% CI) vs. NIVO0.76

(0.62–0.94)-- --

Pro

gre

ss

ion

-fre

e S

urv

iva

l (%

)

5162730333543465877136315

Patients at risk:

0NIVO 16628897103107112120132151178316

0NIVO+ IPI 1671104110118125132137156176218314

NIVO+IPI

NIVO

IPI

8Database lock: Sept 13, 2016, minimum f/u of 28 months

4. OS a 2 y 3 años nunca vistas en melanoma, incluso

en aquellos pacientes que discontinúan por toxicidad

CheckMate 209-004

NIVO + IPI (N = 95)

IPI (N = 47)

Median OS, months (95% CI)

NR NR

(11.9‒NR)

HR (95% CI) 0.74 (0.43‒1.26)*

At a minimum follow-up of 2 years in the

BRAF WT population, NIVO+IPI led to:

• Significantly longer PFS vs. IPI

alone (HR = 0.35; P<0.0001)

• Apparent plateau after 12

months

• Higher OS rate at 2 years: 69%

for NIVO+IPI vs. 53% for IPI alone

OS at 2 Years of Follow-up (All randomized Patients)

CheckMate 069

Postow presented at 2016 AACR Annual Meeting

Overall Survival

MonthsPatients at risk:

73%

74%

67%

64%

59%

45%

Pe

rcen

tag

e o

f P

FS

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 3 6 9 12 15 18 393024 332721

Overa

ll S

urv

iva

l (%

)

36

0IPI 34104129136149164182205228254285315 4

0NIVO 55157175181191201213230244265292316 3

0NIVO+IPI 49170192198200209221226247265292314 7

*P<0.0001

NIVO+IPI (N=314) NIVO (N=316) IPI (N=315)

Median OS, mo (95% CI) NRNR

(29.1–NR)20.0

(17.1–24.6)

HR (98% CI) vs. IPI0.55

(0.42–0.72)*0.63

(0.48–0.81)*--

HR (95% CI) vs. NIVO0.88

(0.69–1.12)-- --

NIVO+IPI

NIVO

IPI

Database lock: Sept 13, 2016, minimum f/u of 28 months 7

Larkin et al presented at 2017 AACR Annual Meeting

CheckMate 067

Reducción de riesgo de muerte

del 12% a favor de IPI+NIVO

NIVO+IPI(N=314)

NIVO(N=316)

IPI(N=315)

Any subsequent therapy, n (%)* 129 (41) 169 (54) 225 (71)

Systemic therapy 100 (32) 140 (44) 196 (62)

Anti-PD-1 agents 30 (10) 32 (10) 132 (42)

Anti-CTLA-4 19 (6) 83 (26) 12 (4)

BRAF inhibitors 40 (13) 57 (18) 68 (22)

MEK inhibitors 30 (10) 38 (12) 39 (12)

Investigational agents** 8 (3) 6 (2) 15 (5)

Median time to subsequent systemic therapy, mo (95% CI)

NR (NR‒NR) 26.8 (18.0‒NR) 8.5 (7.3‒9.7)

2 year % of pts free of subsequent therapies

65.8 53.8 24.7

Subsequent Therapies: All Randomized Patients

*Patients may have received more than 1 subsequent therapy (e.g. radiation, surgery and systemic therapies)

**Other than investigational immunotherapy, BRAF inhibitors, and MEK inhibitors

8

5. Menor necesidad de tratamientos de 2ª línea y

mayor intervalo de tiempo hasta llegar a ella

Larkin presented at 2017 AACR Annual Meeting

CheckMate 067

6. Claro beneficio en todos los subgrupos de pacientes

CheckMate 067


Subgroup

Patients Unstratified Hazard Ratio Unstratified Hazard Ratio (95% CI)

NIVO+IPI NIVO PFS OS PFS OS

Overall 314 316 0.77 0.89

<65 years 185 198 0.74 0.81

≥65 years 129 118 0.82 0.99

BRAF Mutant 102 98 0.60 0.71

BRAF Wild-type 212 218 0.86 0.97

ECOG PS = 0 230 237 0.79 0.91

ECOG PS = 1 83 78 0.72 0.82

M0/M1a/M1b 129 132 0.67 0.84

M1c 185 184 0.83 0.90

LDH ≥ ULN 199 197 0.72 0.89

LDH > ULN 114 112 0.79 0.86

LDH > 2 x ULN 37 37 0.70 0.71

PD-L1 ≥5% 68 80 0.87 1.05

PD-L1 <5% 210 208 0.73 0.84

PFS and OS Subgroup Analyses (All Randomized Patients)Descriptive comparison between NIVO+IPI and NIVO

NIVO+IPI NIVO

20 1

NIVO+IPI NIVO

20 1

9

7. Beneficio incluso en aquellos pacientes

PD-L1 bajo expresores CheckMate 067

While a greater PFS benefit for NIVO+IPI relative to NIVO was observed in low PD-L1 expressors, NIVO+IPI resulted in clinically meaningful improvements in ORR regardless of PD-L1 expression level


OS by Tumor PD-L1 Expression, 5% Cutoff

NIVO+IPI NIVO IPI

Median OS, mo

(95% CI)

NR

(31.8–NR)

NR

(23.1–NR)

18.5

(13.7–22.5)

HR (95% CI)

vs NIVO

0.84

(0.63–1.12)≥ ≥

PD-L1 Expression Level <5%

OS

(%

)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 39363330272421181512963

Patients at risk:

202 0IPI 21863788190100108125140158179

208 0NIVO 23499110112118123133144151169189

210 0NIVO+IPI 734116127130131139144146163178194

NIVO+IPI NIVO IPI

Median OS, mo

(95% CI)NR NR

28.9

(18.1–NR)

HR (95% CI)

vs NIVO

1.05

(0.61–1.83)≥ ≥

PD-L1 Expression Leel ≥5%

OS

(%

)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 39363330272421181512963

Patients at risk:

75 0IPI 11333394043465561656772

80 0NIVO 11849545758616368737579

68 0NIVO+IPI 01135444545455052555663

55%

63%

41%

72%

68%

54%

• ORR of 73.5% for NIVO+IPI and 58.8% for NIVO • ORR of 56.2% for NIVO+IPI and 42.3% for NIVO

11

<1% PD-L1 NIVO+IPI NIVO IPI

Median OS, mo

(95% CI)

NR

(26.5–NR)

23.5

(13.0–NR)

18.6

(13.7–23.2)

HR (95% CI)

vs NIVO

0.74

(0.52–1.06)≥ ≥

≥1% PD-L1 NIVO+IPI NIVO IPI

Median OS, mo

(95% CI)NR NR

22.1

(17.1–29.7)

HR (95% CI)

vs NIVO

1.03

(0.72–1.48)≥ ≥

OS

(%

)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 39363330272421181512963

60%

49%

41%

OS

(%

)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 39363330272421181512963

113 0IPI 11032434450576171798796

117 0NIVO 216505557596265737686103

123 0NIVO+IPI 4186672747479828291102113

164 0IPI 2216474778389102115126138155

171 0NIVO 13698109112117122131139148158165

155 0NIVO+IPI 3278599101102105112116127132144

67%

67%

48%

Similar Outcomes Were Observed at a 1% CutoffPD-L1 Expression Level <1% PD-L1 Expression Level ≥1%

Patients at risk: Patients at risk:

• ORR of 65.2% for NIVO+IPI and 55.0% for NIVO • ORR of 54.5% for NIVO+IPI and 35.0% for NIVO

12

8. Beneficio también en aquellos pacientes

BRAF mutados y/o en aquellos con LDH elevada


CheckMate 067

OS

(%

)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 39363330272421181512963

NIVO+IPI NIVO IPI

0IPI 215 32167828796106118134147166194

0NIVO 218 238105119124127134144155163179199

0NIVO+IPI 212 531108120126127133142144157170194

61%

57%

42%

BRAF Wild-type

OS

(%

)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 39363330272421181512963

NIVO+IPI NIVO IPI

0IPI 100 11337474953586471818891

0NIVO 98 11752565764676975818693

0NIVO+IPI 102 21862727273767982909598

71%

62%

OS in Patients with BRAF Wild-type and Mutant Tumors

51%

NIVO+IPI NIVO IPI

Median, mo

(95% CI)

NR NR

(26.4‒NR)

24.6

(17.9‒31.0)

HR (95% CI)

vs NIVO

0.71

(0.45‒1.13)-- --

NIVO+IPI NIVO IPI

Median, mo

(95% CI)

NR

(27.6‒NA)

NR

(25.8‒NR)

18.5

(14.8‒23.0)

HR (95% CI) vs

NIVO

0.97

(0.74‒1.28)-- --

BRAF Mutant

Patients at risk: Patients at risk:

10

Efficacy of Nivolumab Plus Ipilimumab Combination in Patients With Advanced Melanoma and Elevated Serum Lactate Dehydrogenase: a Pooled Analysis

OR

R,a

% (

95

% C

I)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

0

10

LDH ≤ ULN LDH > ULN LDH > 2x ULN

NIVO+IPI NIVO IPI

65%

51%

23%

45%

31%

10%

33%

17%

n 269 316 230 138 191 126 43 58 31

Larkin et al presented in SMR 2016

NIVO + IPI (n = 269)

NIVO (n = 316)

IPI (n = 230)

Median PFS, months (95% CI)

NR (11.7, NR)

11.3 (7.7, 20.2)

4.1 (3.1, 5.1)

HR (95% CI) NIVO+IPI over NIVO or IPI

– 0.7

(0.6, 0.9) 0.4

(0.3, 0.5)

NIVO+IPI (n = 138)

NIVO (n = 191)

IPI (n = 126)


5.2 (2.9, 9.6)

2.7 (2.6, 3.2)

2.6 (2.6, 2.8)


– 0.8

(0.6, 1.0) 0.5

(0.4, 0.6)

NIVO NIVO+IPI IPI

PFS LDH ≤ ULN PFS LDH > ULN

269 213 172 149 131 125 106 67 28 2 NIVO+IPI 0

Time (Months)

PFS

(%

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

0

10

3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 30

Number of Patients at Risk

316 213 173 155 133 118 105 51 10 0 NIVO 0

230 126 71 53 43 37 24 15 5 0 IPI 0

60%

50% 47%

35%

23%

17%

71%

56% 54%

138 74 59 53 44 43 36 18 4 0 NIVO+IPI

Time (Months)

PFS

(%

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

0

10

3 6 9 12 15 18 21 24 27 0


191 74 58 51 49 42 37 15 5 0 NIVO

126 32 16 12 7 6 4 3 1 0 IPI

34% 29%

28%

15%

7% 6%

47%

38% 35%

PFS in Patients With LDH > 2x ULN

NIVO+IPI (n = 43)

NIVO (n = 58)

IPI (n = 31)

Median PFS, months (95% CI) 2.6 (1.7, 2.9) 2.1 (1.9, 2.6) 2.3 (1.7, 2.6)


– 0.7 (0.5, 1.1) 0.5 (0.3, 0.9)

43 14 12 0 11 8 8 6 1 0 NIVO+IPI

Time (Months)

PFS

(%

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

0

10

3 6 27 9 12 15 18 21 24 0


58 13 9 0 5 5 5 5 4 2 NIVO

31 2 0 0 0 0 0 0 0 0 IPI

10%

17%

10%

20%

18%

29%

NIVO+IPI

NIVO

IPI

9. Beneficio en pacientes con M1 SNC

10. BONUS TRACK, IPI 1mg/kg + Pembro 2mg/kg

Georgina Long presented at 2016 ASCO Annual Meeting

ORR in Subgroups <br />(RECIST v1.1, Independent Central Review)

Georgina Long presented at 2016 ASCO Annual Meeting

Keynote 029: ORR 57%

AEsPembro 2 mg/kg + Ipi 1mg/kg (%)

total 95 g3/4 42

Inmune total 58 g3/4 25

¿Qué pasa con la toxicidad?


CheckMate 067

Safety Summary• With an additional 19 months of follow-up, safety was consistent with the initial report1

• Most select AEs were managed and resolved within 3-4 weeks (85–100% across organ categories)

• ORR was 70.7% for pts who discontinued NIVO+IPI due to AEs, with median OS not reached

NIVO+IPI(N=313)

NIVO

(N=313)IPI

(N=311)

Patients reporting event, % Any Grade Grade 3-4 Any Grade Grade 3-4 Any Grade Grade 3-4

Treatment-related adverse event (AE)

95.8 58.5 86.3 20.8 86.2 27.7

Treatment-related AE leading to discontinuation

39.6 31.0 11.5 7.7 16.1 14.1

Treatment-related death, n (%) 2 (0.6)a 1 (0.3)b 1 (0.3)b

aCardiomyopathy (NIVO+IPI, n=1); Liver necrosis (NIVO+IPI, n=1). Both deaths occurred >100 days after the last treatment.bNeutropenia (NIVO, n=1); colon perforation (IPI, n=1).1

1. Larkin J, et al. NEJM 2015;373:23‒34. 13

Most Common Treatment-related Select AEs

Jedd Wolchok presented at 2016 ASCO Annual Meeting

CheckMate 067

Manejo de los efectos adversos de la INMUNOTERAPIA

Jedd Wolchok presented at 2016 ASCO Annual Meeting

• Educación del paciente y del personal sanitario que interacciona con

él.

• El paciente debe ser evaluado antes de cada dosis de tratamiento.

• Laboratorio: TSH, LDH, bioquímica con perfil hepático

• Repaso de la sintomatología más frecuente.

• Manejo de efectos adversos en función de la gravedad de los mismos y

de los ALGORITMOS establecidos.

• Inicio precoz de del tratamiento de soporte en todos los eventos

adversos y del tratamiento con corticoterapia (en caso de toxicidad

moderada/grave)

• Leve: tratamiento de soporte, monitorización

estrecha

• Moderado: parar el tratamiento, valorar

corticoides

• Grave: discontinuar permanentemente el

tratamiento, inicio de corticoides

PFS per Investigator

Pe

rce

nta

ge

of

PF

S

PFS per Investigator (Months)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 3 6 9 12 15 18 30 24 21 27

176

233

111

121

77

99

60

83

12

20

149

139

94

109

73

96

38

48

0

0

Number of patients at risk:

Discontinued due to an AE

Did not discontinue due to an AE

0

2

Pro

bab

ilit

y o

f P

FS

NIVO+IPI DC (n = 176)

NIVO+IPI no DC (n = 233)


16.7 (10.2, NA) 10.8 (5.9, 23.0)

HR (99.5% CI) 0.74 (0.56, 0.98), P < 0.04

49.3%

45.9%

52.2%

48.4%

71.7%

56.5%

• Minimum follow-up of 18 months, median length of follow-up = 21.3 months DC = patients who discontinued due to an AE; NA = not available; no DC = patients who did not discontinue due to an AE.

Efficacy and safety outcomes in patients with advanced melanoma (MEL) who discontinued treatment with nivolumab (NIVO) plus

ipilimumab (IPI) due to toxicity

Schadendorf, D et al. EADO 2016

Best Overall Response

NIVO+IPI

Discontinued due to AEs

(n = 176)

Did not discontinue due to AEs (n = 233)

ORR, % (95% CI) 68.2

(60.8, 75.0) 50.2

(43.6, 56.8)

P value for comparison 0.0200

Best overall response, %

Complete response 17.6 12.0

Partial response 50.6 38.2

Stable disease 15.9 10.7

Progressive disease 13.1 27.0

Unable to determine 2.8 12.0

• Median time to subsequent systemic therapy was not reached in either group, with 87% and 71% of

patients, respectively, free of systemic treatments at 12 months

Time to Response and Durability of Response in Patients Who

Discontinued Due to AEs

Pa

tie

nts

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120

Time (Weeks)

On treatment

Off treatment

First response

Ongoing response

NIVO + IPI

DC

(n = 176)

No DC

(n = 233)

Median time to

response, months

(range)

2.8

(1.1-15.2)

2.8

(1.4-17.1)

Median duration of

response, months

(range)

NR NR

Ongoing response

among

responders, n/N

(%)

82/120

(68)

94/117

(80)

P value = 0.0213

• Minimum follow-up of 18 months

DC = patients who discontinued due to an AE; no DC = patients who did not discontinue due to an AE; NR = not recorded.

1. Larkin J et al. N Engl J Med. 2015;373:23-34. 2. Used with permission by Wolchok JD et al. ASCO 2016.

¿Qué podemos aprender de los diferentes ensayos con los

COMBOs de inmunoterapia?

• La combinación IPI+NIVO presenta de manera estadísticamente significativa un

mayor beneficio en cuanto a OS y PFS respecto a IPI en pacientes afectos de

melanoma metastásico.

• En un análisis descriptivo:

• NIVO+IPI obtiene numéricamente un mayor beneficio en cuanto a OS, PFS

y ORR vs NIVO

• Dichos resultados son superiores para IPI+NIVO incluso en aquellos

subgrupos de pacientes más relevantes: BRAF mutados, LDH elevada

PD-L1 bajo expresores (<5% o <1%):

• Aunque la curvas de OS son parecidas para la población alta expresora

de PD-L1 (>5% o >1%), IPI+NIVO presentó una mayor tasa de ORR vs

NIVO independientemente del nivel de expresión de PD-L1

• La mediana de duración de respuesta resulta ser mayor para IPI+NIVO

• El tiempo medio a segunda línea de tratamiento no se ha alcanzado para

IPI+NIVO

• El perfil de toxicidad de IPI+NIVO es consistente en todos los estudios, con un

58% de eventos grado3-4, una tasa de discontinuación del 40% pero un 70% de

los pacientes que discontinúan el tratamiento se siguen beneficiando del

mismo.

• El 85-100% de los efectos adversos se resuelven en 3-4 semanas con

tratamiento médico.

Larkin et al presented at 2017 AACR Annual Meeting Marc Ernstoff presented at 2016 ASCO Annual Meeting

2017

EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO

DEL MELANOMA

Previo a 2011:

- Mantener la calidad de vida de los pacientes

- Paliar los síntomas

- Minimizar los efectos adversos relacionados

con el tratamiento

Previo a 2017:

- Aumentar la SUPERVIVENCIA de los

pacientes

- Mantener la calidad de vida de los

pacientes

- Paliar los síntomas

- Minimizar los efectos adversos

relacionados con el tratamiento

Avances en MELANOMA

• Ipilimumab 2011

• Nivolumab 2014

• Pembrolizumab 2014

• Nivolumab+ Ipilimumab 2015

• Vemurafenib 2011

• Trametinib 2013

• Dabrafenib 2013

• Dabrafenib + trametinib 2014

• Vemurafenib + Cobimetinib 2015

CONCLUSIONES Inmunoterapia: Anti-CTL4, Anti-PD1/PDL1, virus oncolíticos, moléculas

en desarrollo.

¿Debemos combinarlos como opciones de tratamiento a día de hoy con los datos que disponemos?

Sí

Porque…

[email protected]

ANTECEDENTES PERSONALES: -Varón de 46 años. -Sin alergias medicamentosas conocidas. -Sin hábitos tóxicos. -Trabajador multinacional.

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS: - Sin interés HISTORIA ONCOLÓGICA: Melanoma cutáneo diagnosticado en pared abdominal (flanco izquierdo) a raíz de cuadro de picor y sangrado de dos meses de evolución.

CASO CLÍNICO

Junio 2008

Oct 2008

Nov 2008

Marzo 2012

Abril 2013

Dic 2013

pT3b pN1a

Julio 2013

pM1a

HISTORIA ONCOLÓGICA

TC Tóraco-Abdominal (Diciembre 2013)

Informe TC toraco-abd: Masa voluminosa TCS en región de hipogastrio, de 92 mm diámetro, adenopatías inguinales bilaterales de tamaño patológico (17mm y 15 mm), adenopatías en cadena Ilíaca externa derecha de aspecto patológico

• Confirmación con PET-TC y biopsia lesión subcutánea -> AP: M1 melanoma

• RMN SNC: negativa para M1

• AG: sin alteraciones, LDH 247.

Recidiva subcutánea y ganglionar irresecable

¿Cuál seria la opción mas adecuada para el tratamiento de 1ª línea

de este paciente teniendo en cuenta que … ?

• Determinación BRAF V600E: mutado

• Estado general: ECOG 1

• Edad: joven sin comorbilidades

• Carga tumoral: baja

• M1 SNC: ausencia

• Nivel LDH: normal

• Síntomas: dolor a nivel lesión subcutánea que se controla

con opiáceos

OPCIONES:

1. TERAPIA DIRIGIDA con iBRAF + iMEK puesto que es la única opción de tratamiento válida y efectiva para este paciente.

2. IPILIMUMAB como primera línea de tratamiento con inmunoterapia.

3. INMUNOTERAPIA basada en anti-PD1 + ipilimumab al ser una opción de tratamiento válida para pacientes BRAF mutados en 1ª línea al demostrar una PFS similar a la que ofrece la terapia dirigida

4. QUIMIOTERAPIA ENDOVENOSA para obtener una rápida respuesta.

Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

• Inicia tratamiento dentro de EC Checkmate 067 con anti CTL4 vs anti-PD1 vs combinación de ambos el 13/01/2014.

• Evaluación a las 6 semanas: respuesta clínica cutánea.

• Evaluación TC tóraco-abdominal a las 12 semanas: respuesta parcial (RP)

• Evaluación TC tóraco-abdominal Diciembre 2014: respuesta completa (RC)

TC Tóraco-Abdominal (Abril 2014): 12 semanas de tratamiento

Informe TC toraco-abd: Práctica resolución de la masa en TCS de hipogastrio, de 67x 8 mm (92 mm), Adenopatías inguinales bilaterales patológicas, en región inguinal derecha de 11 y 10 mm (17 y 15 mm) (ΣDMs 29%)

Marzo 2014 (CICLO 2 SEMANA 2):

- Cefalea con síntomas de alarma.

- Amaurosis ojo derecho.

Se realizó como estudio inicial pensando en:

a.M1 SNC

b.AIT/AVC

• TC SNC con contraste: normal

• Eco doppler troncos supra-aórticos: normal

COMPLICACIONES:

• RESONANCIA MAGNÉTICA (RNM) 10/3/14 : En las secuencias centradas en hipófisis se aprecia un leve aumento global de su tamaño con margen superior abombado y con engrosamiento del tallo hipofisario, tras la administración endovenosa de contraste muestra realce, con área hipocaptante a nivel antero lateral izquierda, cranealmente ocupa parcialmente la cisterna suprasellar pero no contacta con el quiasma óptico, dichos hallazgos son compatibles con una hipofisitis.

• Perfil hormonal previo al inicio de corticoterapia 10/3/2014: T3 1ng/mL, TSH 0,3mcUI/mL, T4L 0,96 ng/dL, LH 3,5UI/L, FSH 6.6, Prolactina 4,8ng/mL, Testosterona 100ng/dL, Cortisol 26,8pg/mL, ACTH 41,7pg/mL, IGF1 2.97

AUMENTO DE GONADOTROPINAS Y CORTISOL

¿Cuál seria la opción mas adecuada para el manejo de la

toxicidad que presenta este paciente?

OPCIONES:

1. Actitud expectante pues las toxicidades inmunomediadas se resuelven siempre espontáneamente.

2. Parar el tratamiento que recibe el paciente durante unos meses a ver si mejora y remitir a endocrinología para estudio.

3. Iniciar tratamiento hormonal sustitutivo sin precisar la toma corticoides.

4. Iniciar tratamiento con corticoides a dosis altas, tratamiento hormonal sustitutivo, IC a endocrinología para seguimiento conjunto y parar la medicación del EC hasta mejoría de la sintomatología y de los valores analíticos.

- Se suspendió el tratamiento hasta RNM de control que mostraba resolución de hipofisitis y hasta la disminución del tratamiento con dexametasona hasta 1 mg al día.

- El paciente tras el inicio del tratamiento corticoideo presentó mejoría progresiva hasta la resolución de la sintomatología.

- Actualmente continúa asintomático y en tratamiento de mantenimiento con nivolumab 3mg/kg cada 2 semanas.

Diagnóstico: hipofisitis secundaria a tratamiento inmunológico. Tratamiento: dexamentasona 4 mg cada 8h, en pauta descendente.

TC Tóraco-Abdominal (Diciembre 2014): 11 meses de tratamiento (RC Radiológica) confirmada PET/TAC

TC Tóraco-Abdominal (Marzo 2017): 38 meses de tratamiento (mantiene RCr)

Informe TC toraco-abd: Masa TCS de 67x8 mm residual, adenopatías inguinal de 7mmy 8 mm (ΣDMs33%)

Informe: Masa TCS residual de 54x6 mm, adenopatías inguinales de 6 y 8 mm (ΣDMs 44%)

[email protected]

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COMBINACIÓN DE INMUNOTERAPIAS: sumando en el … · COMBINACIÓN DE INMUNOTERAPIAS: sumando en el tratamiento del melanoma metastásico Eva Muñoz Couselo, MD, PhD Oncología médica