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CÁNCER DE MAMA
Estrategias Terapéuticas en Enfermedad Metastásica
Foulkes WD, et al N Engl J Med 2010; 363:1928-38 Dent R, et al. Clin Cancer Res 2007;13:4429-34.
¿Cuáles son los Objetivos del Tratamiento
del Cáncer de Mama Metastásico?
Tto del CMM
Objetivos del Tratamiento
Alivio Sintomático
Calidad de Vida
Aumento de Supervivencia
¿Curación?
Paliación
ALIVIO TOXICIDAD
SÍNTOMAS
Tto del CMM
Objetivos del Tratamiento
Alivio Sintomático
Calidad de Vida
Aumento de Supervivencia
¿Curación?
Paliación
ALIVIO TOXICIDAD
SÍNTOMAS
Objetivos del Tratamiento
Year of First Recurrence
Number of Patients
Median Survival in Months (95% CI)
3 Year OS (%)
5 Year OS (%)
1974-1979
93 15 (11-19) 15 10
1980-1984
217 16 (13-19) 27 14
1985-1989
236 21 (18-24) 36 23
1990-1994
188 27 (21-33) 42 29
1995-2000
108 51 (33-69) 61 40
Breast Cancer Survival by Year of First Recurrence
Objetivos del Tratamiento
Tto del CMM
Objetivos del Tratamiento
Alivio Sintomático
Calidad de Vida
Aumento de Supervivencia
¿Curación?
Paliación
ALIVIO TOXICIDAD
SÍNTOMAS
Tto del CMM
Objetivos del Tratamiento
Alivio Sintomático
Calidad de Vida
Aumento de Supervivencia
¿Curación?
Paliación
Objetivos del Tratamiento
Objetivos del Tratamiento
Paciente Joven //
Escasa Comorbilidad
Enf. Oligometastásica //
Posibilidad de tto
Locorregional
Alta Sensibilidad a
Tratamiento Sistémico
Paciente Joven //
Escasa Comorbilidad
Enf. Oligometastásica //
Posibilidad de tto
Locorregional
Alta Sensibilidad a
Tratamiento Sistémico
Máximo Esfuerzo Terapéutico
CMM
Selección de la Modalidad de Tratamiento
Estrategia Terapéutica en CMM
CMM
Selección de la Modalidad de Tratamiento
• Localización Única
• Síntomas Focales
• “Crisis Local”– Riesgo de Fractura
– Compresión Medular
– Mts Cerebrales
TRATAMIENTO
LOCAL
Estrategia Terapéutica en CMM
Objetivos del Tratamiento
Objetivos del Tratamiento
CMM
Selección de la Modalidad de Tratamiento
• Localización Única
• Síntomas Focales
• “Crisis Local”– Riesgo de Fractura
– Compresión Medular
– Mts Cerebrales
Tratamiento Local MAMA en Enfermedad Avanzada
TRATAMIENTO
LOCAL
Estrategia Terapéutica en CMM
Objetivos del Tratamiento
Objetivos del Tratamiento
CMM
Selección de la Modalidad de Tratamiento
• Localización Única
• Síntomas Focales
• “Crisis Local”
• Enfermedad Multifocal
• Crisis Visceral
(fracaso orgánico)
TRATAMIENTO
LOCAL
TRATAMIENTO
SISTÉMICO
Estrategia Terapéutica en CMM
En Pacientes con CMM y Enf. Oligometastásica debe
considerarse el Tratamiento Locorregional de la
Enfermedad a Distancia dentro de la Estrategia Terapéutica
En Pacientes con CMM, el Tratamiento Quirúrgico del
Tumor Primario debe considerarse, cuando el control
sistémico de la enfermedad es adecuado
CMM
Selección de la Modalidad de Tratamiento
• Localización Única
• Síntomas Focales
• “Crisis Local”– Riesgo de Fractura
– Compresión Medular
– Mts Cerebrales
• Enfermedad Multifocal
• Crisis Visceral
TRATAMIENTO
LOCAL
TRATAMIENTO
SISTÉMICO
Estrategia Terapéutica en CMM
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico
• RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
• Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada
HORMONOTERAPIA
Estrategia Terapéutica en CMM
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico
• RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
• Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada
• RE- y RP-
• ILE Corto
• Enfermedad Visceral Sintomática
• Resistente a HT previa en Enf. Avanzada
HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA
Estrategia Terapéutica en CMM
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico
• RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
• Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada
• RE- y RP-
• ILE Corto
• Enfermedad Visceral Sintomática
• Resistente a HT previa en Enf. Avanzada
HORMONOTERAPIA
Everolimus
QUIMIOTERAPIA
Bevacizumab
Estrategia Terapéutica en CMM
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico
• RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
• Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada
• RE- y RP-
• ILE Corto
• Enfermedad Visceral Sintomática
• Resistente a HT previa en Enf. Avanzada
HORMONOTERAPIA
Everolimus
QUIMIOTERAPIA
Bevacizumab
HER2 positivo
TERAPIA ESPECÍFICA
ANTI HER2
Estrategia Terapéutica en CMM
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico
• RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
• Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada
• RE- y RP-
• ILE Corto
• Enfermedad Visceral Sintomática o Agresiva
• Resistente a HT previa en Enf. Avanzada
HORMONOTERAPIA
(Everolimus)
QUIMIOTERAPIA
(Bevacizumab)
HER2 positivo
TERAPIA ESPECÍFICA
ANTI HER2
Soporte
Bifosfonatos, Denosumab. (Mts Óseas)
Estrategia Terapéutica en CMM
Curigliano et al, Should liver metastases of breast cancer be biopsied to
improve treatment choice? Ann Oncol 2011.
Wilking U, et al. HER2 status in a population-derived breast cancer cohort:
discordances during tumor progression. Breast Cancer Res Treat, 2012.
Amir E, et al. Prospective Study Evaluating the Impact of
Tissue Confirmation of Metastatic Disease in Patients
With Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.
Rebiopsia en CMM
Amir E, et al. Prospective Study Evaluating the Impact of
Tissue Confirmation of Metastatic Disease in Patients
With Breast Cancer. J Clin Oncol 2012.
Rebiopsia en CMM
Siempre que sea posible debe realizarse Rebiopsia de la
Enfermedad Metastásica con el fin de seleccionar de la
manera más adecuada posible el tratamiento Sistémico
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico
• RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
• Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada
• RE- y RP-
• ILE Corto
• Enfermedad Visceral Sintomática
• Resistente a HT previa en Enf. Avanzada
HORMONOTERAPIA
Everolimus
QUIMIOTERAPIA
Bevacizumab
HER2 positivo
TERAPIA ESPECÍFICA
ANTI HER2
Soporte
Bifosfonatos (Mts Óseas)
Estrategia Terapéutica en CMM
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Tomado de: Rodríguez C.A. Tratamiento Hormonal del Cáncer. En: Tratado de Oncología Clínica 2ª Ed.
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Tusquets I, Rodríguez C.A. Guía Práctica de Tratamiento del Cáncer de Mama; 2007.
2007
ESTUDIO CONFIRM
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
ESTUDIO FIRST
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Barrios, et al.
Ann Oncol 2012
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Barrios, et al.
Ann Oncol 2012
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Barrios, et al.
Ann Oncol 2012
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Barrios, et al.
Ann Oncol 2012
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Barrios, et al.
Ann Oncol 2012
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Barrios, et al.
Ann Oncol 2012
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
JCO 2011 SABCS 2011
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
Hormonoterapia
Postmenopáusicas
+?
Hormonoterapia
Premenopáusicas
Hormonoterapia
Premenopáusicas
Klijn JGM, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 343–53.
Agonista
LHRH
(n=256)
Agonista LHRH
+ tamoxifeno
(n=250)
hazard
ratiop
RO (CR+PR) 30% 39% 0.67 0.03
PFS (mediana) 5.4 meses 8.7 meses 0.70 <0.001
OS (mediana) 2.5 años 2.9 años 0.78 0.02
Agonistas LHRH +/- Tamoxifeno en Pacientes
Pre-Perimenopáusicas con CMM.
Metaanálisis EORTC
La combinación de agonistas LHRH + tamoxifeno es superior a agonistas
LHRH solos en pacientes pre/perimenopáusicas con Cáncer de Mama
Metastásico hormonosensible.
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico
• RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
• Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada
• RE- y RP-
• ILE Corto
• Enfermedad Visceral Sintomática
• Resistente a HT previa en Enf. Avanzada
HORMONOTERAPIA
Everolimus
QUIMIOTERAPIA
Bevacizumab
HER2 positivo
TERAPIA ESPECÍFICA
ANTI HER2
Soporte
Bifosfonatos (Mts Óseas)
Estrategia Terapéutica en CMM
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Slamon D et al. N Engl J Med 2001; 344: 783–792.
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Docetaxel + Trastuzumab vs. Docetaxel
(M77001)
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Docetaxel + Trastuzumab vs. Vinorelbina +
Trastuzumab (HERNATA)
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
Inhibidor TK
HER2 EGFR
X X
LAPATINIB
Diseño del estudio EGF100151
• CMLA o CMM HER2+, en
progresión
• Previamente tratado con
antraciclinas, taxanos y
trastuzumab
• Sin capecitabina previa
• Enfermedad medible por RECIST
• FEVI ? rango normal del centro
Lapatinib 1.250 mg/día v.o.
continuo +
Capecitabina 2.000 mg/m2/día
v.o., días1-14 cada 3 semanas
Capecitabina 2.500 mg/m2/día
v.o., días 1-14 cada 3 semanas
Tratamiento hasta progresión o toxicidad inaceptable,
posteriormente seguimiento para valoración de supervivencia
Estratificación:
• Localizaciones de mts
• Estadio de la enfermedad
N=324 (hasta 15.Nov.2005)
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
Lapatinib +
Capecitabina
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
Lapatinib +
CapecitabinaTrastuz. +
Capecitabina
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
Lapatinib +
CapecitabinaTrastuz. +
Capecitabina
Lapatinib + Trastuzumab es
activo sin QT
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
Lapatinib +
CapecitabinaTrastuz. +
Capecitabina
Lapatinib + Trastuzumab es
activo sin QT
¿Qué Hay de Nuevo?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
Trastuzumab vs Lapatinib en 1ª línea de CMM
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
Lapatinib +
CapecitabinaTrastuz. +
Capecitabina
Lapatinib + Trastuzumab es
activo sin QT
¿Qué Hay de Nuevo?
Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact them at [email protected] for permission to reprint and/or distribute.
San Antonio Breast Cancer Symposium – Cancer Therapy and
Research Center at UT Health Science Center – December 6-10, 2011
4
Study design
MBC, metastatic breast cancer; PD, progressive disease
Patients with
HER2-positive MBC
centrally confirmed
(N = 808)
Placebo + trastuzumabn=406
• Randomization was stratified by geographic region and prior treatment
status (neo/adjuvant chemotherapy received or not)
• Study dosing q3w:? Pertuzumab/Placebo: 840 mg loading dose, 420 mg maintenance
? Trastuzumab: 8 mg/kg loading dose, 6 mg/kg maintenance
? Docetaxel: 75 mg/m2, escalating to 100 mg/m2 if tolerated
1:1
n=402
Docetaxel*?6 cycles recommended
PD
Pertuzumab + trastuzumab
Docetaxel*?6 cycles recommended
PD
* <6 cycles allowed for unacceptable toxicity or PD; >6 cycles allowed at investigator discretion
Pertuzumab en CMM HER2 pos
Pertuzumab en CMM HER2 pos
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
Lapatinib +
CapecitabinaTrastuz. +
Capecitabina
Lapatinib + Trastuzumab es
activo sin QT
¿Qué Hay de Nuevo?
QT + Trastuzumab +
Pertuzumab es Superior en
Primera Línea
T-DM1 en Cáncer de Mama.
César A. Rodríguez 2014
86
Overall SurvivalConfirmatory Analysis
496 471 453 435 403 368 297 240 204 159 133 110 86 63 45 27 17 7 4
495 485 474 457 439 418 349 293 242 197 164 136 111 86 62 38 28 13 5
Cap + Lap
T-DM1
No. at risk: Time (months)
78.4%64.7%
51.8%
85.2%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Pro
po
rtio
n s
urv
ivin
g
Median (months) No. of events
Cap + Lap 25.1 182
T-DM1 30.9 149
Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P=0.0006
Efficacy stopping boundary P=0.0037 or HR=0.727
2013
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
Lapatinib +
CapecitabinaTrastuz. +
Capecitabina
Lapatinib + Trastuzumab es
activo sin QT
¿Qué Hay de Nuevo?
QT + Trastuzumab +
Pertuzumab es Superior en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
T-DM1 superior a Lapatinib +
Capecitabina
T-DM1 en Cáncer de
Mama.
César A. Rodríguez
2014
88
T-DM1 Desarrollo Clínico.Fase III. (TH3RESA).
2013
2
T-DM1c
(optional
crossover)
• Stratification factors: World region, number of prior regimens for advanced BC,
presence of visceral disease
• Co-primary endpoints: PFS by investigator and OS
• Key secondary endpoints: ORR by investigator and safety
PD
PDT-DM1
3.6 mg/kg q3w IV(n=400)
Treatment of
physician’s choice
(TPC)b
(n=200)
HER2-positive (central)
advanced BCa
(N=600)
≥2 prior HER2-directed
therapies for advanced BC
Prior treatment with
trastuzumab, lapatinib,
and a taxane
1
T-DM1 en Cáncer de
Mama.
César A. Rodríguez
2014
89
T-DM1 Desarrollo Clínico.Fase III. (TH3RESA).
2013Median follow-up: TPC, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months.
Unstratified HR=0.521 (P<0.0001).
198 120 62 28 13 6 1 0
404 334 241 114 66 27 12 0
TPC
T-DM1
No. at risk:Time (months)
1412108642
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0
Pro
po
rtio
n p
rog
ress
ion
-fre
e
TPC
(n=198)
T-DM1
(n=404)
Median (months) 3.3 6.2
No. of events 129 219
Stratified HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661)
P<0.0001
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
Lapatinib +
CapecitabinaTrastuz. +
Capecitabina
¿Qué Hay de Nuevo?
QT + Trastuzumab +
Pertuzumab es Superior en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
T-DM1 superior a Lapatinib +
Capecitabina
T-DM1 es activo
Politratadas
Lapatinib + Trastuzumab
es activo sin QT
BOLERO-3: Study Design1,2
91
*Actual enrollment was 569.†Trastuzumab resistance was defined as progression on or within 12 months (adjuvant) or 4 weeks (metastatic) since last infusion of trastuzumab. ‡Following a 4-mg/kg loading dose on day 1, cycle 1 (1 cycle = every 21 days). Abbreviations: CBR, clinical benefit rate; DoR, Duration of response; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HER2, human epidermal growth factor receptor 2; ORR, overall response rate; OS overall survival; PD, progressive disease; PFS, progressive-free survival; PO, oral; PS, performance status; QoL, quality of life.1. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01007942?term=BOLERO3&rank=1; 2. O’Regan RM, et al. ASCO 2013. Abstract 505.
Key Endpoints:
Primary: PFS
Secondary: OS, ORR, time to deterioration
of ECOG PS, safety, DoR, CBR, and QoL
N = 572*
•Locally advanced or
metastatic HER2+ breast
cancer
•Prior taxane required
•Resistance to
trastuzumab required†
•Measurable disease
only
Everolimus (5 mg PO daily) +
Vinorelbine (25 mg/m2 weekly) +
TRAS (2 mg/kg week‡)
(n = 284)
Therapy until PD or
intolerable toxicity
Placebo (PO daily) +
Vinorelbine (25 mg/m2 weekly) +
TRAS (2 mg/kg weekly*)
(n = 285)
• Stratification by prior lapatinib use (yes/no)
Randomize
1:1
Primary endpoint:
Progression-free
Survival (PFS)
BOLERO-3: Primary Endpoint
Progression-Free Survival by Local
Assessment
92
Abbreviations: CI, confidence interval.
O’Regan RM, et al. ASCO 2013. Abstract 505.
285 253 202 177 138 109 85 64 49 38 26 23 19 16 12 10 7 4Placebo
Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95]
Log-rank P value = .0067
Median PFS
Everolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18]
Placebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90]
Everolimus (n/N = 196/284)
Placebo (n/N = 219/285)
Censoring times
100
80
60
40
20
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84Time, weeks
90 96 102
284 259 233 200 161 126 98 78 54 40 35 26 18 14 14 9 5 4Everolimus
Number of Patients Still at Risk
Pro
ba
bil
ity,
%
¿Qué Sabíamos?
Estrategia Terapéutica en CMM HER2 pos
QT + Trastuzumab es el
Tratamiento de Elección en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
Lapatinib +
CapecitabinaTrastuz. +
Capecitabina
Lapatinib + Trastuzumab
es activo sin QT
¿Qué Hay de Nuevo?
QT + Trastuzumab +
Pertuzumab es Superior en
Primera Línea
Tras Progresión a 1ª Línea
T-DM1 superior a Lapatinib +
Capecitabina
T-DM1 es activo
Politratadas
Everólimus +
Trastuzumab
Raf
Núcleo
Proliferación celular
Mek
p21ras
c-jun c-fos
MAPK
pp90rsk
p38 MAPK
RE
Crecimiento
independiente de hormonas
REAIB1 CBP
P
P
p42/44 MAPK
EGFR/HER2
Tam
P P
HER2 COMO DIANA TERAPÉUTICA EN CMM.
TRASTUZUMAB + HORMONOTERAPIA
Diseño estudio TAnDEM
Ofrecido cruce a trastuzumab a todas las pacientes que progresaron a anastrozol en monoterapia
HER2-positivo,
RH-positivo CMM
(n=208)
R
Anastrozol 1 mg diario +
Trastuzumab 4 mg/kg (carga)
2 mg/kg/semana hasta
progresión de la enfermedad
Anastrozol1 mg diario hasta progresión de la
enfermedad
RH, receptor hormonal; CMM, cáncer de mama metastásico; R, randomización
Pacientes posmenopáusicas con CMM
HER2+ (IHC 3+ y/o FISH+)
RE positivo y/ o RP positivo
Permitido Tamoxifeno en adyuvancia y 1ª línea de CMM
No QT previa para CMM
ECOG 0-1
FEVI basal >50%,
Supervivencia libre de progresión
103 48 31 17 14 13 11 9 4 1 1 0 0A + H
104 36 22 9 5 4 2 1 0 0 0 0 0A
CI, confidence interval
PFS = time from randomisation to date of progressive disease or death
Probabilidad1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60Meses
95% CI
3.7, 7.0
2.0, 4.6
p value
0.0016
Median PFS
4.8 months2.4 months
Events
8799
0.0
No. at risk
Supervivencia global
73/104 pacientes (70%) recibieron H posteriormente
103 91 83 76 63 49 36 24 12 4 3 0 0A + H
104 96 87 73 58 42 34 22 5 2 1 1 0A
No. at risk
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Meses
95% CI
22.8, 42.418.2, 37.4
p value
0.325
Median OS
28.5 months
23.9 months
Events
58
64
Probabilidad1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico
• RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
• Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada
• RE- y RP-
• ILE Corto
• Enfermedad Visceral Sintomática
• Resistente a HT previa en Enf. Avanzada
HORMONOTERAPIA
Everolimus
QUIMIOTERAPIA
Bevacizumab
HER2 positivo
TERAPIA ESPECÍFICA
ANTI HER2
Soporte
Bifosfonatos (Mts Óseas)
Estrategia Terapéutica en CMM
QT en CMM. Agentes Activos
CICLOFOSFAMIDA
METOTREXATE
5-FLUOROURACILO
VINCRISTINA
CMF, CMFVP
DOXORRUBICINA
CAF
EPIRRUBICINA
MITOXANTRONE
TAXANOS
VINORELBINA
QAD
CAPECITABINA
GEMCITABINA
DOXORRUB. LIPOSOM.
EPOTILONAS
VINFLUNINA
ABRAXANE
ERIBULINA
QT en CMM. Agentes ActivosORR
Muy Activos >40% Docetaxel
Abraxane
Doxorrubicina
Epirrubicina
Paclitaxel
Moderadamente 25-40% Capecitabina
Activos Vinorelbina
Gemcitabina
Metotrexate
Mitoxantrone
Mitomicina C
5-Fluorouracilo
Ciclofosfamida
Cisplatino
Eribulina
CMF 30-40%
CAF 40-60%
FEC 40-60%
AP 50-70%
TAC 60-70%
XT 30-45%
CICLOFOSFAMIDA
METOTREXATE
5-FLUOROURACILO
VINCRISTINA
CMF, CMFVP
DOXORRUBICINA
CAF
EPIRRUBICINA
MITOXANTRONE
TAXANOS
VINORELBINA
QAD
CAPECITABINA
GEMCITABINA
DOXORRUB. LIPOSOM.
EPOTILONAS
VINFLUNINA
ABRAXANE
ERIBULINA
Taxanos en CMM
Taxanos en CMM
Taxanos en CMM
Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales
fármacos a considerar en 1ª Línea
QT en CMM
Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales
fármacos a considerar en 1ª Línea
QT en CMM
Como norma general, la monoterapia secuencial es
preferible a la poliquimioterapia
QT combinada vs MONOTERAPIA en CMM
(Metaanálisis)Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer
Carrick et al. Cochrane Database of Systematic Rev, Issue 4, 2009
For overall survival there was a statistically significant difference in favour of the
combination regimens with no heterogeneity (HR 0.88, 95% CI 0.83-0.93,
p<0.00001). Results were very similar when trials of first-line treatment were analysed,
and for analyses where the single agent was also included in the combination regimen.
Combination regimens were also associated with significantly better time to
progression (HR 0.78, 95% CI 0.74 - 0.82, p<0.00001) and response (RR 1.29, 95%
CI 1.14 -1.45, p<0.0001) although heterogeneity was statistically significant in both
instances and probably due to clinical diversity of the participants and interventions.
An unresolved question is whether combination regimens are more effective than
single agents given sequentially.
Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales
fármacos a considerar en 1ª Línea
QT en CMM
Como norma general, la monoterapia secuencial es
preferible a la poliquimioterapia
El Mantenimiento del Tratamiento en las pacientes que
responden a primera linea es beneficioso
Más allá de las Antraciclinas y Taxanos
CICLOFOSFAMIDA
METOTREXATE
5-FLUOROURACILO
VINCRISTINA
CMF, CMFVP
DOXORRUBICINA
CAF
EPIRRUBICINA
MITOXANTRONE
TAXANOS
VINORELBINA
QAD
CAPECITABINA
GEMCITABINA
DOXORRUB. LIPOSOM.
EPOTILONAS
VINFLUNINA
ABRAXANE
ERIBULINA
Más allá de las Antraciclinas y Taxanos
CICLOFOSFAMIDA
METOTREXATE
5-FLUOROURACILO
VINCRISTINA
CMF, CMFVP
DOXORRUBICINA
CAF
EPIRRUBICINA
MITOXANTRONE
TAXANOS
VINORELBINA
QAD
CAPECITABINA
GEMCITABINA
DOXORRUB. LIPOSOM.
EPOTILONAS
VINFLUNINA
ABRAXANE
ERIBULINA
Albumin
Mean size
130 nmPaclitaxel
Injection into
circulation
Tumor blood vessel
endothelial cells
Paclitaxel
Albumin
SPARC
Tumor interstitium
gp60 receptors
Albumin transcytosis
by gp60 and caveolae
Dissociation into individual albumin-bound
paclitaxel complexes at concentration
below threshold
Albumin-
paclitaxel
complex
Albumin-paclitaxel
accumulation with
SPARC binding
SPARC
Tumor cells
Paclitaxel-induced
tumor cell apoptosis
Caveolae
and vesicles
Nab-Paclitaxel (Abraxane®). Mechanism of action.
PFS
Paclitaxel (n = 224)
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
nab-Paclitaxel (n = 229)
Median = 23.0 wks
Median = 16.9 wks
Pro
port
ion n
ot pro
gre
ssed
P = 0.006
HR = 0.75
Wk
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120
Nab-Paclitaxel (Abraxane®)
OS >2nd line
nab-Paclitaxel (n = 131)
Paclitaxel (n = 136)
P = 0.024
HR = 0.73Median = 46.7 wks
Median = 56.4 wks
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
Pro
babili
ty o
f surv
ival
Wk
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120128 136144
Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803
Nab-Paclitaxel (Abraxane®)
Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611–3619PFS (inv rev)
Regimen Median
PFS (mo)
P value vs docetaxel
nab-paclitaxel (A)
300 mg/m2 q3w
10.9 NS
nab-paclitaxel (B)
100 mg/m2
3q4w
7.5 NS
nab-paclitaxel (C)
150 mg/m2
3q4w (n=74)
14.6 P=0.012
HR=0.568
Docetaxel (D)
100 mg/m2 q3w
7.8 NA
nab-paclitaxel comparisons
B vs C; P = 0.001; HR = 1.972
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
Pro
po
rtio
n n
ot
pro
gre
ss
ed
Months0 3 6 9 12 15 18 21 24
nab-paclitaxel 300 mg/m2 q3w (A)
nab-paclitaxel 100 mg/m2 qw (B)
nab-paclitaxel 150 mg/m2 qw (C)
Docetaxel 100 mg/m2 q3w (D)
Nab-Paclitaxel (Abraxane®)
Taxanes, and epothilone B bind to
subunits at inside surface
Paclitaxel
(-) end
(+) endEribulin
Eribulin binds to (+) ends
(+) end
(-) end
β
Vinblastine binds to (+) ends
and along sides
Vinblastine(+) end
(-) end
β
Adapted from Jordan MA, Wilson L. Nat Rev Cancer. 2004;4:253-265.
Eribulin. Mechanism of Action
Study 305: EMBRACE Schema
2:1Stratified by HER2 status,
prior capecitabine therapy,
and geographical region
Patients (n=762)
● Locally recurrent or metastatic
breast cancer
● 2–5 prior chemotherapies
(≥2 for advanced disease)
● Prior anthracycline and taxane
● Progression on or within
6 months of last chemotherapy
Eribulin mesylate
1.4 mg/m2* IV over 2-5 min.
on Day 1,8 q21 days
Physician’s choice:
● Any monotherapy
(cytotoxic, hormonal,
biological); or
● Palliative treatment; or
● Radiotherapy
RANDOMISED
* equivalent to 1.23mg/m2 eribulin
Cortes J et al. Lancet 2011;377:914-923
Desarrollo Clínico. ENSAYO FASE III.
– Primary endpoint: Overall Survival
– Key secondary endpoints:
• Progression-free survival
• Objective response rate by RECIST
• Safety
Eribulina
Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales
fármacos a considerar en 1ª Línea
QT en CMM
Como norma general, la monoterapia secuencial es
preferible a la poliquimioterapia
El Mantenimiento del Tratamiento en las pacientes que
responden a primera linea es beneficioso
Nab-Paclitaxel y Eribulina deben incorporarse al arsenal
terapéutico de QT en CMM. ¿Vinflunina?.
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico
• RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
• Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada
• RE- y RP-
• ILE Corto
• Enfermedad Visceral Rápidamente Progresiva
• Resistente a HT previa en Enf. Avanzada
HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA
Bevacizumab
HER2 positivo
Trastuzumab, Lapatinib
Soporte
Bifosfonatos (Mts Óseas)
Estrategia Terapéutica en CMM
Bevacizumab en 1ª Línea de CMM.
RIBBON-13
E21001 AVADO2 Xeloda Taxane/ anthracycline
Placebo controlled No Yes Yes
ChemotherapyWeekly
paclitaxel
3-weekly
docetaxelXeloda
3-weekly docetaxel/
nab-paclitaxel or
AC/FAC/EC/FEC
Avastin dose 10 mg/kg q2w7.5 or
15 mg/kg q3w15 mg/kg q3w
Primary endpointPFS
(investigator)
PFS
(investigator)
PFS
(investigator)
IRF review Retrospective No Prospective
1Miller et al. ; 2Miles et al. ; 3Robert et al.
RIBBON-14
Outcome
E21001,2,a AVADO3,b XelodaTaxane/
anthracycline
PaclAvastin
+ pacl
Placebo
+ doce
Avastinc
+ doce
Placebo
+ Xeloda
Avastin
+ Xeloda
Placebo
+ t/a
Avastin
+ t/a
Median PFS,
months 5.8 11.3 8.1 10.0 5.7 8.6 8.0 9.2
HR for PFS 0.48
p<0.0001
0.67
p<0.001d
0.69
p=0.0002
0.64
p<0.0001
ORR, %
(Respuesta
Global)
22 50 46 64 24 35 38 51
p<0.0001 p<0.001d p=0.0097 p=0.0054
HR = hazard ratioaIRF assessment; bPFS censored for non-protocol therapy before disease progression; c15 mg/kg q3w; dExploratory p-value1Klencke et al. ; 2Gray et al.; 3Miles et al. ; 4Robert et al.
Bevacizumab en 1ª Línea de CMM.
RIBBON-13
Outcome
E21001 AVADO2 XelodaTaxane/
anthracycline
PaclAvastin
pacl
Placebo
+ doce
Avastina
+ doce
Placebo
+ Xeloda
Avastin
+ Xeloda
Placebo
+ t/a
Avastin
+ t/a
Median OS,
months24.8 26.5 31.9 30.2 21.2 29.0 23.8 25.2
HR for OS0.87
p=0.14
1.03
p=0.85
0.85
p=0.27
1.03
p=0.83
1-year OS
rate, %b 74 81 76 84 74 81 83 81
p=0.017 p=0.02 p=0.076 p=0.44
a15 mg/kg q3w1Cameron et al. 2008; 2Miles et al.; 3Robert et al.
Bevacizumab en 1ª Línea de CMM.
Antraciclinas y Taxanos continúan siendo los principales
fármacos a considerar en 1ª Línea
QT en CMM
Como norma general, la monoterapia secuencial es
preferible a la poliquimioterapia
El Mantenimiento del Tratamiento en las pacientes que
responden a primera linea es beneficioso
Nab-Paclitaxel y Eribulin deben incorporarse al arsenal
terapéutico de QT en CMM. ¿Vinflunina?
El tratamiento con QT asociada a Bevacizumab constituye
una alternativa a considerar como tratamiento en 1ª línea
CMM
Selección del Tratamiento Sistémico
• RE+ y/o RP +
• ILE prolongado
• Respuesta previa a HT en Enf. Avanzada
• RE- y RP-
• ILE Corto
• Enfermedad Visceral Sintomática
• Resistente a HT previa en Enf. Avanzada
HORMONOTERAPIA
Everolimus
QUIMIOTERAPIA
Bevacizumab
HER2 positivo
TERAPIA ESPECÍFICA
ANTI HER2
Soporte
Bifosfonatos (Mts Óseas)
Estrategia Terapéutica en CMM
Phase III pivotal trial of denosumab vs zoledronic
acid in breast cancer patients with bone metastases
Zoledronic acid 4 mg IV Q4W*
+
Placebo SC Q4W
(n = 1020)
Denosumab 120 mg SC Q4W
+
Placebo IV Q4W*
(n = 1026)
IV, intravenous; Q4W, every 4 weeks
Enrolled
N = 2049
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Daily supplementation with calcium (≥ 500 mg) and vitamin D (≥ 400 IU)
Study 136
*Per protocol and Zometa® label, IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine
Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9.
Inclusion criteria– Breast cancer patients
aged ≥ 18 years
– Evidence of bone metastasis
Exclusion criteria– Oral bisphosphonates for the
treatment of bone metastases
– Prior IV bisphosphonates
HR = 0.82 (95% CI, 0.71–0.95)
P = 0.01 (superiority)
Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9.
0
100
90
80
70
60
50
40 26.4 months
Not reached
Study month
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
% o
f p
atie
nts
with
ou
t S
RE
Time to first SRE (primary endpoint)
(n = 2046)
No. at risk
26991893064375146026978391026
29941912964274985846768291020
Denosumab
Zoledronic acid
Denosumab Zoledronic acid
30
20
10
HR, hazard ratio
18% Risk
Reduction
Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9.*Events occurring at least 21 days apart (multiple event analysis)
RR, rate ratio
Cu
mu
lative
me
an
nu
mb
er
of S
RE
s p
er
pa
tie
nt 2.0
1.8
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Time to first and subsequent SRE*
(n = 2046)
Total SREs:
Zoledronic acid: 608
Denosumab: 474
RR = 0.77 (95% CI, 0.66–0.89)
P = 0.001 (superiority)
Study month
23% Risk
Reduction
Muchas Gracias...