Determinación del sexo y Herencia ligada al sexo

Dra. Estela TangoDocente: Genética

Los cromosomas sexuales

cromosoma Y 58 Mb

cromosoma X 155 Mb

XX

XY

Gametogénesis Humana

Espermatogénesis

Ovogénesis

FecundaciónEs el Proceso de unión de un óvulo y un espermatozoide.Sitio usual: ampolla de la trompa uterinaSecuencia compleja de “fenómenos

moleculares combinados”◦Inicia: contacto espermatozoo y oocito secundario

◦Termina: Fusión de los núcleos del espermatozoo y el óvulo Combinación de cromosomas maternos y paternos

en la metafase de la primera división mitótica del cigoto (embrión unicelular)

Dura aproximadamente 24 hrs.

Fases de la Fecundación

1. Paso a través de la corona radiada2. Penetración de la zona pelúcida3. Fusión de membranas celulares del

oocito y el espermatozoo4. Conclusión de la 2a. División meiótica y

formación del pronúcleo femenino 5. Formación del pronúcleo masculino6. Condensación de cromosomas e inicio

de división mitótica

1. Paso a través de la corona radiada

Hialuronidasa Enzimas de la

mucosa tubárica

Movimientos de la cola del espermatozoide

Fecundación

2 Penetración de la zona pelúcida• Capa de glicoproteínas

con grosor de 13 micras ZP1, ZP2, ZP3

• ZP3 reacción acrosómica y unión de espermatozoide

• Entrada masiva de Ca++

Fecundación

2 Penetración de la zona pelúcida

• Acrosina, esterasa y neuraminidasa

• Reacción de zona (enzimas lisosómicas de los gránulos corticales que libera el óvulo

Fecundación

Prevención de la poliespermia◦Bloqueo rápido

Despolarización eléctrica rápida de la membrana plasmática del óvulo

Corta duración (5 minutos)

◦Bloqueo lento Entrada de Ca++ Actúa sobre los gránulos corticales que los fusiona Se elimina la capacidad de adhesión de los

espermatozoides a la zona pelúcida

Fecundación

Fecundación3 Fusión de membranas celulares del oocito y el

espermatozoo• Se rompen en el área de fusión• Penetra la cabeza y cola, pero la membrana

plasmática permanece fuera del oocito• La fertilina del espermatozoide se une a las moléculas

de integrina 6 1a b del óvulo

4 Termina la segunda división meiótica

• óvulo maduro • Segundo cuerpo

polar• Pronúcleo femenino

Fecundación

5 Formación del pronúcleo masculino◦crece el núcleo de la

cabeza◦degenera la cola◦Sin diferencia

morfológica entre ambos

◦Replicación de DNA-1n (haploide), 2 c (dos cromátides)

Fecundación

6 Condensación de cromosomas e inicio de división mitótica

• Fusión de pronúcleos• Segmentación• Cigoto = embrión

unicelular

Fecundación

Resultados

1. Óvulo termina la segunda división meiótica2. Restablece el número de cromosomas

(diploide)3. Variación de la especie

(combinación cromosómica)4. Determinación del sexo5. División celular del cigoto

(segmentación)

Fecundación

Determinación del Sexoen la Espécie Humana

La especie humana presenta 23 pares de cromosomas. 22 pares son autosomos y no tienen relación directa con la determinación del sexo. Un par, llamado de alosomos (X e Y), son los cromosomas sexuales.

A mujer presenta dos alosomos X y es llamada de sexo homogamético, pues sus gametas siempre teran el cromosomo X.

El hombre presenta un X y un Y y es el sexo heterogamético, pues sus gametas seran mitad con cromosomo X y mitad con cromosoma Y.

La mujer, uno de los cromosomos X en cada célula permanece inactivo y se constituye en la cromatina sexual o corpúsculo de Barr.

Regulación génica en la diferenciación sexual en mamíferos 

En mamíferos, la diferenciación sexual está regulada por el gen SRY (sex-determining region Y) que codifica un factor de transcripción

La herencia de este gen es holándrica (ligado cromosoma Y)

La expresión del gen SRY, que coincide con el momento de la diferenciación gonadal en el desarrollo embrionario, induce la diferenciación de células Sertoli.

Las células de Sertoli sintetizan hormona antimulleriana (induce la regresión de los conductos de Muller que dan lugar al aparato reproductor femenino). 

Compensación de la dosis génica

La inactivación al azar de uno de los cromosomas X en las mujeres se

denomina Lionización, se constituye en la cromatina sexual o corpúsculo de Barr.

Se trata de una compensación de la dosis génica.

Hipótesis de Lyon (1961)Compensación de la dosis e inactivación de cromosoma "X“

Mary Lyon: El corpúsculo de Barr representaba un cromosoma X inactivo, se enrolla en hembras de manera compacta, formando la heterocromatina, forma condensada y visible de cromatina.

En la fase inicial de la embriogénesis uno de los cromosomas "X" escogidos al azar de cada célula de hembra es inactivo; que permanecerá como inactivo en todos descendientes de cualquier célula.

Las hembras heterocigóticas para caracteres ligados al sexo ofrecen mosaicos para el gen recesivo (hemofilia).

Tema 4: Herencia del sexo 22

Compensación de dosisCompensación de dosis• Mamíferos: Inactivación al azar del X

¿cómo es posible que la distinta dosis de los genes en el cromosoma X no provoque problemas en alguno de los sexos?Inactivación del cromosoma X

(1949) observación de los corpúsculos Barr (1959) los corpúsculos Barr corresponden a X inactivonº de corpúsculos Barr = Xn - 1

(1961) Mary Lyon: en hembras hay una compensación de la dosis por inactivación de 1 cromosma X al azar en fases tempranas del desarrollo embrionario. Una vez inactivado un cromosoma X, permanece inactivo en las siguientes generaciones.

X activo

Las mujeres son mosáicos para el cromosoma X

Mecanismo de inacivación del cromosoma X

Xq13

necesario para comenzar el silenciamiento del cromosoma X: se transcribe en un RNA de 19kb que es procesado, pero NO traducido

elección del cromosoma X que se activa

transcripción

eucromatina

RNA

CTCF +

CTCF

_

Tema 4: Herencia del sexo 25

Compensación de dosisCompensación de dosis• Mamíferos: Consecuencias de la

compensación de dosis por inactivación aleatoria del X

­ Mosaicismo: hembras heterocigotas muestran un patrón de expresión en mosaico de cada uno de sus alelos. Ejemplo: gen de ausencia de glándulas sudoríparas en mujeres, gata color calicó

­ Un centro de inactivación del X inicia la inactivación

Patrón de ausencia de glándulas sudorípadas en hembras heterocigotas para el gen de la displasia ectodermal

Selección de un cromosoma X activo Las mujeres normales poseen 2 cromosomas X, y en

cualquier célula de un cromosoma se activa (Xa) y uno estará inactiva (Xi). Sin embargo, estudios de las personas con copias adicionales del cromosoma X muestran que en las células con más de 2 cromosomas X, hay un solo Xa, y todos los cromosomas X restantes se inactivan.

Un cromosoma X es siempre seleccionado para permanecer activos.

Cromosomas X, que carecen del gen Xist no puede ser inactivado- La colocación artificial del gen Xist en otro cromosoma conduce al silenciamiento de este cromosoma (evita la sobresaturación de proteínas producidas por los genes que se alojan en él).

Genética Relacionada al Sexo

Herencias determinadas por genes localizados en los cromosomas sexuales (alosomos) o por genes autosómicos pero cuyo efecto sufre influencia de las hormonas sexuales.

Los principales son:

1. Herencia ligada al sexo: genes localizados en porción no homóloga de cromosoma X. Ej. Produción leche en bovinos.

2. Herencia restricta al sexo: localizada en la porción no homóloga del cromosoma Y. Ej.: Hipertricosis auricular.

3. Herancia Influenciada por el Sexo

Genes autosomos cuyo efecto sufre influencia de las hormonas sexuales.

Comportamiento diferente en cada sexo, actuando como dominante en uno y como recesivo en otro (variación de dominancia).

Ej.: Calvície (alopecia).

Genotipos Fenotipos

CC Hombre calvo Mujer calva

Cc Hombre calvo Mujer no-calva

cc Hombre no-calvo

Mujer no-calva

Herancia Ligada al SexoGenes localizados en la porción no homóloga

del cromosoma X.Cuando dominantes, el caráter es transmitido

por las madres a todos los descendentes y por los padres solamente a las hijas.

Cuando recesivos, el carácter es transmitido por las madres a los hijos hombres. As niñas solo terdrán la característica si el padre tambiém la tuviera.

Ej.: Daltonismo e Hemofilia.

Enfermedades ligadas a X recesivas

Xa XAXa XAXa

Y XAY XAY

XA XA

Hemofilia A/ Distrofia muscular de Duchenne/ Daltonismo

frecuencia en hombres > mujereshombres afectados trasmiten: siempre a hijas nunca a hijos

afectado

afe

ctado

portador

portadora

XA XAXA XAXa

Y XAY XaY

XA Xa

Herencia Ligada al SexoDaltonismo

Anomalía visual recesiva en la que el individuo tiene deficiencia en la distinción de los colores rojo o verde.

Los hombres daltónicos (8%) tienen un gen Xd pues son hemizigotos y las mujeres daltónicas (0,64%) deben ser homozigotas recesivas.

Fenotipo Genotipo

Mujer normal XDXD

Mujer portadora XDXd

Mujer daltónica XdXd

Hombre normal XDY

Hombre daltónico

XdY

Daltonismo (DCB) Xq28 (deutan color blindnes)

http://www.opticien-lentilles.com/daltonien_beta/nueva_test_daltoniano.php

Test de Ishihara

http://www.uam.es/personal_pdi/medicina/algvilla/fundamentos/nervioso/Daltonismo/ishihara.htm

Herancia Ligada al SexoHemofilia

Anomalía que provoca la falta de coagulación de la sangre.

Hombres hemofílicos son hemizigotos (1/10.000) y mujeres hemofílicas son homozigotas recesivas (1/100.000.000).Fenotipos Genotipos

Mujer normal XHXH

Mujer portadora XHXh

Mujer hemofílica XhXh

Hombre normal XHY

Hombre hemofílico

XhY

Hemofilia A (HEMA) Xq28

Afecta a 1/5.000-10.000 varones.Famosos: Reina Victoria portadora, Alejandro de Rusia afectadoFenotipo: falta de coagulación de la sangre. Hemorragias en heridas, articulaciones y músculos. Hemorragias intracraneales.Producto génico: el factor VIII de coagulaciónMecanismo: altera la cascada de sucesos en la formación de fibrina, lo que conlleva a un déficit de coagulación.Mutación: 45% de casos, por inversión de zona estructural del gen.La gravedad de hemofilia, relacionada con los niveles de factor VIII: <1% grave/1-5% moderada/5-25% leve.

Hemofilia B: déficit del factor IX de coagulación. Más leve.

Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) Xp21.2

Afecta a 1/3000 varones. El gen de mayor tamaño: 2500kb!!Fenotipo: degeneración muscular progresiva acabando en silla de ruedas antes de 5 años. Muerte frecuente por parada cardio-respiratoria. Las mujeres portadoras,cierto grado de debilidad muscularProducto génico: la distrofina

Mutaciones: debido a su gran tamaño tiene elevada tasa de mutación (10-4) siendo las deleciones las más frecuentes. Las células musculares son las mas afectadas, tb. neuronas y células de Purkinje.

Mecanismo: la distrofina se une a la actina y complejo glucoprotéico de la membrana manteniendo integridad estructural de la célula frente a una tensión.

Herencia HolándricaHerencia relacionada a los genes ligados al

cromosoma Y.

Sólo afecta a los hombres ¬¬, por lo que sus genotipos y fenotipos son sanos o enfermos.

Ejemplos:1. Hipertricosis congénita.2. Antígenos de histocompatibilidad.3. Factor de diferenciación testicular.

Herencia holándrica

Trasmisión directa y estricta padre-hijo