Celulas inmunocompetentes_ Tema 2

8/3/2019 Celulas inmunocompetentes_ Tema 2.

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02 Clulas InmunocompetentesC.Alonso y J.Pea

La accin del sistema inmune es posible gracias a la participacin e interrelacin dediferentes poblaciones celulares, conocidas como clulas inmunocompetentes. Estas clulasson fundamentalmente los linfocitos T y B, las clulas NK, clulas dendrticas, macrfagos ypolimorfonucleares (tabla 2.1).

TABLA 2.1Tipos de clulas inmunocompetentes y

sus funciones principalesClula Funcin

BTh

TcNKMacrfagosDendrticasNeutrfilos

Produccin de Igs y presentacin Ag.Produccin de linfocinas

CitotoxicidadCitotoxicidad y produccin de linfocinasFagocitosis y presentacin de AgPresentacin de antgenosFagocitosis

Las clulas inmunocompetentes se encuentran distribuidas por toda la economa, comoepitelios y mucosas, pero su concentracin es mxima en los ganglios linfticos y bazo. Enestos tejidos se dan las condiciones ptimas para su estimulacin antignica gracias a que aellos afluyen con facilidad las sustancias extraas (antgenos) a travs de los vasos linfticos yes posible la interrelacin celular, ptima para que se pueda iniciar y desarrollar la respuesta

inmune.

En este captulo estudiaremos las caractersticas morfolgicas y fenotpicas msimportantes de estas clulas inmunocompetentes, as como tambin el sistema linftico,especialmente la estructura funcional de los ganglios linfticos, bazo y timo.

LINFOCITOS T Y B

Los linfocitos son clulas de tamao pequeo con un ncleo muy voluminoso yprovistos de una membrana citoplasmtica de especial importancia en la regulacin de sufuncionalidad. Estas clulas se dividen en linfocitos Ty linfocitos B.

Ambos tipos de linfocitos al igual que todas las clulas sanguneas derivan de unaclula progenitora pluripotencial que en el feto se encuentra en el hgado y despus delnacimiento en la mdula sea. A esta clula precursora comn se le denomina CFU-LH oUnidad formadora de colonias linfoides y hematopoyticas (Figura 2.1). Posteriormente estaclula se diferenciar para dar lugar, por un lado, a la clula madre hematopoyticapluripotencial (CFU-GMEM) para las series eritroctica, granuloctico-macrofgica ymegacarioctica. Por otro lado, dar lugar a una clula progenitora unipotencial (CFU-L),especfica para la serie linfoide.


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Cada unade estas clulas

progenitorascontinuar diferen-cindose haciaotras clulas

inmaduras,originndose aslas CFU-E

(precursoreritroctico), CFU-GM (precursormielomonoctico) y

CFU-Meg(precursor

megacarioctico) apartir de la clula

precursorahematopoytica.

De la clula madre linfoidea derivarn dos clulas precursoras, CFU-T y CFU-B, quetras un proceso de maduracin, conocido como linfopoyesis, originarn los linfocitos T y Brespectivamente. En sangre perifrica la proporcin de linfocitos T es aproximadamente de un70% mientras que la proporcin de linfocitos B es de un 15%. En la Figura 2. 2. Se muestrauna imagen de microscopa electrnica de barrido de un linfocito B (a) y un linfocito T (b)donde pueden observarse las diferencias en su superficie.

Existen otrasclulas de estirpe lin-foide que nopresentan carac-tersticas de linfocitosT ni B, denominadasclulas NK queposeen actividadcitotxica y secretorade ciertas citocinas.

Linfopoyesis

Las clulas pluripotentes, en las aves, se diferencian y transforman en clulas tambininmaduras, que emigran, unas hacia el timo y otras hacia la bolsa de Fabricio, donde setransforman y maduran en linfocitos T o timo dependiente y linfocitos B o bolsa dependiente,respectivamente (figura 2.3).

Fig.:2.1

Fig.:2.2


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Fig.:2.3

En los mamferos, y entre ellos el hombre, estos procesos se realizan en el timo(linfocitos T) y en la propia mdula sea (linfocitos B) (Figura 2.4).

Fig.:2.4

Veamos a continuacin los aspectos ms importantes de la linfopoyesisen el timo y en

la bolsa de Fabricio o en los rganos equivalentes a la misma en los mamferos.


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Linfopoyesis T

El timo es un rgano situado en la parte superior del mediastino anterior, dondemaduran los linfocitos T. El timo presenta su mximo desarrollo en el feto y en el nio, mientrasque a partir de los 10-12 aos comienza un proceso atrfico y degenerativo con gran invasingrasa, de tal forma que en el adulto slo quedan residuos del mismo (Figura 2. 5).

Los precursores de loslinfocitos T, durante el proceso demaduracin intratmica, reciben elnombre de timocitos. Durante esta fasemueren muchos timocitos,aproximadamente el 95 por 100 deellos, debido a que se eliminan aquellosque reconocen los antgenos propiosdel organismo. El resto de las clulasabandonan el timo, va sangunea,como linfocitos T maduros. Estoslinfocitos colonizan los rganos

linfoideos secundarios, situndose en lazona paracortical de los ganglioslinfticos y vainas paracorticaleslinfocticas del bazo.

Se han identificado algunos factores de transcripcin que son imprescindibles para ladiferenciacin de los linfocitos a lo largo de la linfopoyesis. Entre estos destacan PU.1 eIKAROS que controlan el desarrollo de clulas T y B mientras que GATA-3 solo afecta elcompromiso de las clulas T y E2A, EBF y Pax controlan el compromiso B.

En el timo se han identificado clulas precursoras que poseen capacidad de generarclulas T, NK, B y clulas dendrticas del timo, y a lo largo de su diferenciacin los precursoresmas evolucionados van perdiendo paulatinamente la capacidad de generar clulas B, NK yclulas dendrticas en este orden.

Durante el proceso de maduracin intratmico, los timocitos adquieren una serie demolculas nuevas en su superficie. Estas molculas van apareciendo secuencialmente en losdiferentes estados de maduracin intratmica as como, en general, en todos los procesos demaduracin y diferenciacin hematopoyticos. Se les denomina marcadores de diferenciacinhematopoytica ya que son propios de los diferentes estados madurativos y pueden serutilizados para definirlos. Se denominan con las siglas CD (cluster of differentiation o grupo dediferenciacin) seguido de un nmero ordinal. La CFU-T, no expresa todava en su superficieninguno de los marcadores de los linfocitos T. Posteriormente estas clulas, ya en el timo,maduran distinguindose varios estados diferenciativos con la presencia de diferentesmarcadores de superficie. As en los timocitos inmaduros aparecen los marcadores CD7 y CD2,aadindose en un estadio posterior de maduracin (timocito comn), el marcador CD1.

Ya en el timo va a ocurrir una especializacin funcional, distinguindose dossubpoblaciones de timocitos maduros: Una es aquella que expresa en su superficie elmarcador CD4 y que ser el precursor inmediato de los linfocitos T colaboradores queaparecen en sangre perifrica. La otra expresa en la superficie el marcador CD8 y dar origena los linfocitos T citotxicos/supresores circulantes. En ambas subpoblaciones se pierde laexpresin de la molcula CD1 (Figura 2.6.).

Fig.:2.5


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En la Tabla2.2 se muestranalgunos de losmarcadores dediferenciacin de lasclulas linfoides de

estirpe T.

Los timocitosms inmaduros noexpresan CD3, CD4ni CD8, por lo queson conocidos comoclulas triplesnegativas. A medidaque van madurando,en estas clulas seproduce lareorganizacin del

TCR, la expresindel complejo CD3 yde las molculasCD4 y CD8

conjuntamente(clulas doblespositivas), paradespus perder unau otra quedandobien como CD4-CD+

o como CD+CD8-.

En el proceso de diferenciacin de los timocitos a linfocitos maduros se destruyen grannmero de clulas, tal como se ha indicado con anterioridad. Esto se debe a un proceso deseleccin tmicaque se realiza en dos fases y est condicionado por el grado de afinidad delTCR con las molculas del MHC de las clulas epiteliales del timo. En una de las fases tantolos timocitos CD4-CD8+ como CD8-CD4+ se seleccionan positivamente, es decir, solo aquellostimocitos que poseen capacidad de reconocer las molculas del MHC presentes en las clulasepiteliales del timo se van a diferenciar y crecer mientras que el resto mueren. Por el contrario,en el proceso de seleccin negativa se destruyen los timocitos que ahora poseen la capacidadde reconocer las molculas del MHC presentes en el timo, con lo que se eliminan los clonescelulares autorreactivos. No se conoce bien cuando se efecta uno u otro proceso, aunquetodo parece indicar que se relaciona con la afinidad del TCR de los timocitos con las molculasdel MHC, de tal manera que cuando la afinidad es alta se efectuara una seleccin negativa,mientras que cuando es baja la seleccin sera positiva.

Fig.:2.6


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TABLA 2.2Marcadores propios de las clulas de estirpe linfocitaria T

MarcadorPM(daltons) Funcin

CD7CD2CD5CD1 a, b, cCD3

CD4CD8

CD44CD27

40.00050.00067.00045.000 25.000 20.000 20.00055.000 34.000 34.00080.00055.000

Activacin clulas T con TCRReceptor para CD58 o LFA-3 y adhesin celularLigando para CD72Asociado a -2-microglobulinaAsociado al TCR y transmisin seal activacin

Unin al MHC- II en el fenmeno de presentacin AgUnin al MHC- I en el fenmeno de presentacin Ag

Modulacin de la apoptosis de linfocitos T.Seal coestimuladora para activacin linfocitos T

Mediante el empleo de ratones transgnicos para el TCR se han estudiado los factoresresponsables de la maduracin de timocitos que conduce especficamente a linfocitos Tcmaduros. As, cuando el TCR del timocito reconoce molculas del MHC clase I las clulas quepreferentemente se desarrollan son los linfocitos Tc (CD8+), mientras que cuando lo quereconoce el TCR son molculas MHC clase II las clulas que esencialmente se desarrollanson los linfocitos Th (CD4+).

Linfopoyesis B.

En las aves, la maduracin de los linfocitos B se realiza en la bolsa de Fabricio, rganolinfoideo primario asociado a la cloaca y ausente en los mamferos. En los mamferos este

proceso se realiza en la mdula sea.

Elproceso de

diferenciacinconducente a laformacin delinfocitos B esindependiente detodo estmuloantignico y seregula por fac-tores presentesen el

microambientede los rganos

linfoideosprimarios.

Durante elproceso de

maduracin de los linfocitos B, a partir de la clula progenitora (CFU-B), se distinguen variosestadios de diferenciacin, que incluyen las clulas pre-pre-B, las clulas pre-B, clulas Binmaduras y linfocitos B maduros (Figura 2.7). En cada uno de estos estados de maduracinlas clulas expresan distintas molculas en la superficie, utilizadas como marcadores de dife-renciacin

En la Tabla 2.3 se detallan los pesos moleculares y funcin de algunos marcadores dediferenciacin de las clulas B, que estn siendo utilizados para estudiar y clasificar las

Fig.:2.7


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enfermedades originadas por alteraciones en el proceso de diferenciacin linfoctica B(leucemias y linfomas).

TABLA 2.3Marcadores diferenciacin de linfocitos B

CD Pm(daltons)

Funcin reguladora de

CD19CD20CD24CD10CD21CD22CD37CD40

95.00035.00035.000100.000130.000145.00045.00050.000

Proliferacin cel. BActivacin cel. BDiferenciacin cel. BEndopeptidasaReceptor de C3d/EBVLigando de CD45RoDesconocidaActivacin/diferenciacin

Ya en las clulas pre-B se detecta la presencia de cadena pesada mintracitoplasmtica, adquirindose en la siguiente fase madurativa la capacidad de sintetizar lascadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas IgM e IgD, detectables en la superficiecelular. En consecuencia, la mayora de los linfocitos B expresan estos dos tipos deinmunoglobulinas en su superficie. Posteriormente estos linfocitos, mediante un proceso dereordenamiento gnico, se especializarn en la produccin de una sola clase de lasinmunoglobulinas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE (Figura 2.8).

Linfocitos B

Morfolgicamente loslinfocitos B son indistinguibles delos linfocitos T. Sin embargo, esposible establecer diferencias detipo molecular que justifican sudistinta funcin (Tabla 2.4). Lacaracterstica ms importante delos linfocitos B, por contribuir a suactividad funcional, es el hechode que poseen inmunoglobulinasunidas a su membranacitoplasmtica. Estasinmunoglobulinas son losreceptores especficos para losantgenos, de tal forma que

cuando se realiza la unin del antgeno a la inmunoglobulina de superficie, se va a producir laactivacin del linfocito B y su posterior transformacin en clula plasmtica. stas, son clulasms grandes que los linfocitos, muy ricas en retculo endoplsmico, y especializadas en lasntesis y secrecin de grandes cantidades de inmunoglobulinas (Figura 2.9.).

Fig.:2.8


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Tambinlos linfocitosB poseen recep-tores paramitgenos y parael virus Epstein-

Barr (EBV).Precisamente eltratamiento delinfocitos conEBV es el proce-dimiento deeleccin para lapreparacin de

lneas celulares de tipo B (inmortalizacin de una poblacin celular) de gran utilidad en laactualidad para el estudio de estas clulas. El receptor que utiliza el EBV en la superficie dellinfocito B es el mismo receptor que la fraccin C3d del sistema del complemento o CD21.

TABLA 2.4Algunas caractersticas diferenciales de las

clulas de estirpe linfocticaMarcador B T NK

CD2 (Receptor de LFA-3)CD3 (Asociado a TCR)CD19CD16 (Recept. de FcIII)CD56 (N-CAM)CD11b (Recep. C3bi)CD11a (LFA-1)Ig de superficie

HLA-clase IHLA-clase II

--+++-----++++

++++++

++++++----+++-

+++-

+++--+++++++++++-

+++-

Linfocitos T

Los linfocitos T son una poblacin celular muy heterognea formada por, al menos, trestipos diferentes de clulas. Entre los marcadores de diferenciacin que definen los linfocitoscabe destacar el marcador CD2 que acta de receptor para la molcula LFA-3, fundamentalespara la unin entre el linfocito y la clula diana. En la Figura 2.2b se muestra una imagen de unlinfocito T al microscopio electrnico de barrido.

Los linfocitos T poseen receptores especficos para los antgenos. Estas molculas

conocidas como receptores T o TCR, han sido identificadas, utilizando tecnologa de DNArecombinante, resultando ser altamente polimrficas y de gran importancia funcional.Estructuralmente constan de dos cadenas glicoproteicas ancladas en la membrana celular yunidas por puentes disulfuro y que estudiaremos en el captulo 7. El receptor T se encuentraasociado estrechamente en la superficie celular al complejo molecular CD3.

Tipos de linfocitos T

No todos los linfocitos T son idnticos entre s. Analizando las caractersticas funcionalesde los linfocitos T, se observan al menos tres comportamientos muy distintos entre s quedeben basarse en diferencias moleculares y estructurales de estas clulas. Los tres tipos delinfocitos T funcionalmente distintos son:

Clulas T de colaboracin (T helper cells). Clulas T citotxicas (T cytotoxic cells).

Fig.:2.9


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Clulas T supresoras/reguladoras (T suppressor cells)

Clulas T de colaboracin (Th)

Esta subclase de linfocitos T participa de forma importante en la iniciacin y desarrollode la respuesta inmune, tanto humoral como celular, debido a su capacidad de produccin de

linfocinas, entre las que destacan la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-4 (IL-4) e interferngamma. Fenotpicamente, la caracterstica esencial de esta subpoblacin linfocitaria vienedefinida por la presencia de la molcula CD4 en la superficie celular. Esta molcula es de granimportancia funcional y tambin se utiliza para la cuantificacin de esta subpoblacin. Sedistinguen dos poblaciones diferentes de estas clulas, Th1 y Th2. La Th1 produce IL-2 einterfern gamma mientras que la Th2 produce IL-4, 5y 6.

Clulas T citotxicas (Tc).

Una vez activada esta subclase de linfocitos T, adquiere capacidad citotxica, siendo,por tanto, los principales responsables de los fenmenos de citotoxicidad de la respuestainmune celular. Estas clulas se caracterizan por expresar el marcador CD8 y, al igual que lo

hacen los linfocitos Th, el complejo TCR-CD3 y otras molculas importantes funcionalmentetales como CD2 y LFA-1.

Clulas T supresoras (Ts) y/o reguladoras.

Estos tipos de clulas poseen accin reguladora de la respuesta inmune. Laregulacin de la actividad del sistema inmune es de gran importancia en todo elcomportamiento del mismo y, sobre todo, en el desarrollo de tolerancia frente a loscomponentes propios del organismo. Estas clulas expresan en su membrana molculas CD8al igual que lo hacen los linfocitos T citotxicos y su mecanismo de accin no solo no es muybien conocido en la actualidad sino que tambin la propia presencia de estas clulas se estcuestionando.

Clulas Asesinas Naturales (NK)

En la dcadade los aos 70Herberman observque los linfocitosobtenidos de individuossanos eran capaces dedestruir clulastumorales sin queexistiera sensibilizacinprevia. La citotoxicidadmediada por estas

clulas se denomincitotoxicidad natural, ya las clulas encar-gadas de desarrollaresta actividad se las

denomin Natural Killer (NK) o clulas asesinas naturales. Estas clulas representanaproximadamente el 10% de las clulas mononucleares de sangre perifrica y fenotpicamenteno poseen marcadores ni de los linfocitos T ni de los linfocitos B y corresponden con un tercertipo de clulas linfoides conocido anteriormente como linfocitos nulos o tercera poblacin.Desde el punto de vista morfolgico la mayora de las clulas con actividad NK correspondencon los linfocitos granulares grandes (LGL) por su gran tamao y la presencia de abundantesgrnulos citoplasmticos (Figura 2. 10.). Aunque hoy se sabe que los linfocitos pequeostambin pueden desarrollar esta accin citotxica.

Fig.:2.10


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Las clulas NK se definen como linfocitos que no reorganizan los genes de lasinmunoglobulinas ni tampoco los del TCR y que, por tanto, no expresan sus productos ascomo tampoco el complejo CD3 completo. Por el contrario, expresan en su superficie lasmolculas CD16 y CD56 y para su accin citoltica no requieren la expresin de molculas delMHC en la clula diana. Estas clulas son responsables de la citotoxicidad celulomediadadependiente de anticuerpos (ADCC), es decir, destruyen clulas con antgenos extraos en su

superficie frente a los que se han producido anticuerpos.

Las clulas NK contribuyen a la defensa frente a clulas infectadas por virus, bacterias,hongos y parsitos. Pero la principal actividad de la clula NK es su capacidad de actuar frenteal crecimiento de clulas tumorales impidiendo su expansin y la formacin de metstasis. Elsndrome de Shediack-Higashi es una deficiencia selectiva de actividad NK y cursa con unaalta incidencia de tumores.

Las clulas NK derivan de clulas hematopoyticas stem cell presentes en el hgadofetal o en mdula sea del adulto. Su proceso de maduracin se efecta fuera del timo enrganos linfoides perifricos, desconocindose los procesos requeridos para que estadiferenciacin se produzca, y el rgano donde se desarrolla. Esto explica que no se afectensustancialmente los niveles de clulas NK en animales atmicos y en inmunodeficiencia severa

combinada observada tanto en animales como el hombre. Tambin las clulas NK podranderivar directamente, de las clulas doble negativas que sabemos son tambin CD16 positivasque se encuentran en el timo y que son precursoras de las clulas T.

Clulas mielomonocticas

Las clulas inmunocompetentes de estirpe mielomonoctica son los macrfagos y losgranulocitos. Ambos tipos de clulas proceden de un precursor comn, la CFU-GM o Unidadformadora de colonias granuloctico-macrofgicas, de la mdula sea. Esta clula progenitora,mediante un proceso de diferenciacin, dar lugar a dos series de clulas sanguneas: a) laserie mieloide, cuyo ltimo eslabn madurativo son los granulocitos, y b) la serie monoctica,cuyo elemento diferenciativo final lo constituyen los macrfagos. El proceso de diferenciacin y

maduracin de las clulas monocticas en mdula sea se denomina monopoyesisy al procesode formacin y maduracin de las clulas mieloides se le conoce como mielopoyesis,

Monopoyesis

Durante elproceso de maduracinde los macrfagos, apartir de la clulaprogenitora (CFU-GM)de mdula sea, sedistinguen varios esta-

dos diferenciativos,que incluyen los mono-blastos, promonocitos,monocitos y ma-crfagos. En cada unode estos estados demaduracin las clulasexpresan distintasmolculas en susuperficie, cuyafuncin, en la mayorade los casos, es andesconocida (Figura

2.11). Las mejor caracterizadas son las molculas CD16 y CD11b que, como ya hemosindicado, actan como receptores para el extremo Fc de la IgG y para la fraccin C3bi delcomplemento respectivamente.

Fig.:2.11


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TABLA 2.5Marcadores de de clulas mielopoyticas

CD Pm* Funcin

CD33CD34CD35CD14CD15CD16CD11aCD11bCD13

6712019055-50180160150

DesconocidaDesconocidaReceptor C3bReceptor LPS/LBPAdhesin neutrfilosReceptor FcgIIIAdhesin celularReceptor C3bi

*103 dalton

En la Tabla 2.5 se detallan algunas caractersticas de estos marcadores, muchos de loscuales estn siendo utilizados para clasificar las leucemias de estirpe monoctica.

Mielopoyesis

El proceso dediferenciacin de los granulocitosen mdula sea incluye variosestados madurativos:mieloblasto, promielocito,

mielocito, metamielocito ygranulocito. En cada uno deestos eslabones diferenciativoslas clulas mieloides expresandistintas molculas de superficie.Los marcadores dediferenciacin son compartidos,en su mayora, con clulas de laserie monoctica ya que, comohemos indicado anteriormente,ambas estirpes celulares tienen

un origen comn.

En la Tabla 2.6 se resumen algunas de las caractersticas diferenciales de losmacrfagos y granulocitos. Se observa que los granulocitos carecen de la propiedad desintetizar interleucina 1 y adems no poseen la molcula CD14 ni los antgenos dehistocompatibilidad clase II.

Macrfagos

La denominacin de macrfagos engloba, en realidad, a una serie de clulas concaractersticas ligeramente distintas y con funciones similares, distribuidas en varios lugares delorganismo. As, los macrfagos van a recibir diferentes denominaciones segn los diferentestejidos donde se encuentren (Tabla 2.7). A este conjunto de clulas hsticas, se le da ladenominacin genrica de sistema retculo endotelial o sistema mononuclear fagoctico.

TABLA 2.6Algunas caractersticas diferenciales

de las clulas de estirpe mielomonocticaCaractersticas Macrfago Granulocito

FagocitosisProduccin de Il-1Recep. FcgII(CD16)Recep. C3bi (CD11b)Receptor Il-2CD14CD17HLA- clase IHLA- clase II

+++++++++++++++++++++++

+++-

++++--

++++++

-


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Los macrfagos son clulasgrandes con un solo ncleo, un aparatode Golgi muy desarrollado, grancantidad de lisosomas y muy ricos enenzimas de diferentes tipos, entre losque destacan proteasas, peroxidasas y

lipasas. Estas clulas poseen, ademsde la capacidad fagoctica ya indicada,capacidad de adherencia a los tejidos,al vidrio y al plstico, as como una granmovilidad en estas superficies(quimiotaxis). Los macrfagos tienenuna vida media de varios meses.

Poseen tambin gran actividad metablica, sobre todo en lo que se refiere a sntesis deprotenas, incluso cuando se encuentran en reposo. En la Figura 2.12 se muestra una imagenal microscopio electrnico de barrido correspondiente a un macrfago.

Los macrfagos poseen ensu membrana una serie de

receptores de gran importanciafuncional, como son los receptorespara la fraccin Fc de la IgG,receptores para las fracciones C3biy C3b del complemento que seconocen como CD-11b y CD-35 ylos receptores para interleucinas einterferones, todos ellos, de graninters en la iniciacin de larespuesta inmune.

Granulocitos

El otro grupo de clulas, losgranulocitos neutrfilos, se caracterizanpor poseer una vida muy corta (vidamedia de menos de 48 horas) por lo quese encuentran en continua renovacin,para mantener los niveles sanguneos.Son clulas de gran tamao cuyacaracterstica ms llamativa es lasegmentacin del ncleo en varioslbulos. Se les denomina tambinpolimorfonucleares neutrfilos. En lasangre estas clulas se encuentran en

perodo de trnsito hacia los tejidos, donde esencialmente ejercen sus funciones, al igual queocurre con los otros tipos de polimorfonucleares: eosinfilos y basfilos (Figura 2. 13.).

Otras clulasAdems de las clulas tratadas hasta el momento, hay otras clulas que pueden

intervenir como clulas inmunocompetentes. Estas son los eosinfilos, basfilos, clulascebadas, clulas dendrticas y clulas de Langerham.

TABLA 2.7Denominacin macrfagos segn su localizacin

Localizacin Denominacin

Sangre

Tejido conectivoHgadoPulmnHuesoSistema nerviosoCavidad peritoneal

Monocitos

HistiocitosClulas de kupfferMacrfagosOsteoclastosClulas microglaMacrfagos peritoneales

Fig.:2.12

Fig.:2.13


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Las clulas dendrticas, son degran importancia en la presentacinantignica a los linfocitos y se encuentranen los ganglios linfticos y en el bazo.Fenotpicamente estas clulas secaracterizan por poseer en su membrana

una gran densidad de molculas dehistocompatibilidad de clase II. En la Figura2.14.se muestra una imagen demicroscopia electrnica de barridocorrespondiente a una clula dendrtica.

Las clulas de Langerham de laepidermis, cuya caracterstica morfolgicams llamativa es la presencia de grnulosen raqueta de tenis denominados grnulosde Birbeck, tambin son ricas en antgenos

MHC-clase II. Su misin es captar y transportar los antgenos extraos hasta los ganglioslinfticos de la proximidad, a travs de los vasos linfticos. Durante su paso por los vasos

linfticos estas clulas se adaptan y cambian de morfologa denominndoselas clulas a vela.Una vez en el ganglio linftico las clulas a vela se introducen en la paracorteza que es el reade las clulas T, se interdigitan y presentan el antgeno a los linfocitos T. Ahora estas clulaspresentadoras reciben la denominacin de clulas interdigitadas reticulares por su particulardisposicin en los ganglios.

ANTIGENOS DE DIFERENCIACION

En la membrana plasmtica de los linfocitos se han podido identificar mltiplesmolculas, gracias al empleo de la tecnologa de los anticuerpos monoclonales (AcMo). Aestos antgenos y se les denominan antgenos de diferenciacin. La celebracin peridica detalleres (workshops) internacionales, donde los investigadores remiten sus AcMo para la

realizacin de estudios multicntricos, ha propiciado la progresiva sistematizacin de laabundante informacin obtenida. Estos se adscriben, segn su especificidad, a grupos dediferenciacin conocidos como CD clusters of differentiation, cada uno de los cuales incluyea todos aquellos AcMo que reconocen una misma molcula o, en casos excepcionales, uncomplejo molecular (ej. CD3). Los antgenos de diferenciacin leucocitaria son estructuras cuyadistribucin no est necesariamente restringida a estos tipos celulares; no obstante, algunospueden llegar a constituir, por su patrn selectivo de expresin, marcadores de diferentespropiedades de la clula, tales como: la estirpe de diferenciacin a la que pertenece, su estadiomadurativo, el estado de activacin metablica o, incluso, su especializacin funcional.

La secuencia habitual seguida en la caracterizacin de un antgeno de diferenciacinse inicia con el anlisis de su distribucin celular y tisular, habitualmente realizado por tcnicasde inmunofluorescencia, combinadas con la citrometra de flujo, y mtodos

inmunohistoqumicos. El aislamiento para su anlisis electrofortico se realiza por medio detcnicas de inmunoprecipitacin, a partir de lisado de clulas radiomarcadas, que permitenvalorar algunas de las principales caractersticas bioqumicas tales como su masa relativa (Mr),punto isoelctrico (pI), la presencia de uniones covalentes intercatenarias, y determinadasmodificaciones postraduccionales (ej. glicosilacin, fosforilacin), as como explorar el procesode biosntesis.

DISTRIBUCION DE LAS CLULAS INMUNOCOMPETENTES.

Las clulas que componen el sistema linfoide se agrupan formando rganosdiscretamente encapsulados o bien acmulos difusos de tejido linfoide (Figura 2.15). Losrganos linfoides contienen linfocitos en estado variable evolutivo y se clasifican en primarios(rganos centrales) y en secundarios (rganos perifricos).

Fig.:2.14


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Fig.:2.15

Los rganos linfoides primarios constituyen el principal origen de la linfopoyesis, esdecir, donde los linfocitos se diferencian a partir de clulas madre linfoides y proliferan ymaduran hacia clulas con capacidad efectora. En mamferos, incluyendo al hombre, loslinfocitos T son producidos en el timo, mientras que los linfocitos B se producen en el hgadofetal y en la mdula sea fetal y adulta. En los rganos linfoides primarios, los linfocitosadquieren sus receptores antignicos especficos, y tambin aprenden a discriminar entreautoantgenos, que sern tolerados y antgenos extraos que sern atacados.

Los rganos linfoides secundarios que incluyen bazo, ganglios linfticos y MALT(mucosal associated lymphoid tissue) (amgdalas, placas de Peyer del intestino y cmuloslinfoides del tracto urogenital), proporcionan el medio en el que las clulas implicadas(macrfagos, clulas presentadoras de antgeno, linfocitos T y B) pueden interaccionar entre sy con el antgeno.

rganos linfoides primarios

TimoEs un rgano linfoepitelial de forma bilobulada situado en posicin retroesternal sobre

la cara anterior del pericardio. Deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera ycuarta bolsas faringeas, de aparicin muy temprana en el embrin. En el hombre su estructuraaparece completamente desarrollada en el tercer mes de gestacin. El parnquima tmico estconstituido por una malla de clulas epiteliales rellena de clulas linfoides (denominadastimocitos) y se organiza formando lobulillos tabicados por trabculas conjuntivas. Dentro decada lobulillo se puede distinguir una zona externa o corteza, que contiene la gran mayora delos timocitos, y una zona interna o medular que es pobre en timocitos (Figura 2.16.).


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El estroma del timoest constituidofundamentalmente por la mallade clulas epiteliales queadoptan diferentes formas. Enla mdula se hallan tambin

clulas dendrticasinterdigitadas, derivadas de lamdula sea, que son clulaspresentadoras de antgeno. Enla unin corticomedular sehallan tambin macrfagos. Enla mdula existen, adems,unas estructuras denominadascorpsculos de Hassal forma-dos por clulas epiteliales ymacrfagos dispuestos deforma concntrica. Las clulasepiteliales del timo, tanto de la

corteza como de la mdula, expresan una gran riqueza en molculas del MHC clase II,imprescindibles para el reconocimiento de autoantgenos por los linfocitos T.

Bursa de Fabricio y su equivalente en mamferos

En las aves, los linfocitos B se diferencian en la bolsa de Fabricio, rgano constituidopor un segmento intestinal con pliegues dirigidos hacia una luz central. Estos pliegues secomponen de tejido linfoide formando corteza y mdula. En los mamferos, islotes de tejidolinfoide en el hgado fetal y en la mdula sea fetal y adulta se ocupan de la produccin delinfocitos B.rganos linfoides secundariosBazo

Se trata de un rgano situado en el hipocondrio izquierdo, detrs del estmago y cercadel diafragma. Su superficie externa se compone de una cpsula fibrosa con algunas fibrasmusculares lisas y penetra profundamente en el parnquima del rgano. Bsicamente, en elbazo se distingue la pulpa roja que es un reservorio vascular para hemates y la pulpa blancaque contiene el tejido linfoide, el cual se dispone alrededor de una arteriola central,presentando reas T y B. Las clulas T se disponen ms prximas y alrededor de la arteriolacentral, mientras las clulas B se disponen exteriores a la misma. Tambin son frecuentes lasclulas reticulares dendrticas y macrfagos en el centro germinal, as como macrfagosespecializados en la zona marginal (rea que rodea a los folculos linfoides) que junto a lasclulas foliculares dendrticas de los folculos primarios (folculos no estimulados sin centro

claro germinal) se ocupan de la presentacin del antgeno al linfocito B (Figura 2.17.)

Fig.:2.16


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Fig.:2.17

Ganglios linfticos

Conforman junto a los vasos linfticos una compleja red corporal cuya funcin es filtrarlos antgenos procedentes del espacio extracelular y la linfa durante su circulacin desde laperiferia hasta el ducto torcico.

Los ganglios linfticos, en el humano, son redondeados u ovoides y presentan un hiliodonde los vasos sanguneos entran y salen respectivamente. Bsicamente, se distingue unrea B denominada crtex, un rea T denominada paracrtex y un rea medular central (Figura2.18.).

Fig.:2.18


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El paracrtex, contiene linfocitos T y abundantes clulas presentadoras de antgeno(clulas interdigitantes o histiocitos de la zona T) quienes presentan abundantes antgenosMHC clase II en superficie. La zona medular presenta algunos cordones linfoides separadospor espacios vasculares (senos medulares) que contienen la mayor parte de las clulasplasmticas y los macrfagos sinusales de los ganglios linfticos.

El crtex contiene agregadosde linfocitos B dispuestos formandofolculos primarios y secundarios. Losfolculos primarios son primordiales sincentro claro germinal (anteriores alestmulo antignico) y los folculossecundarios poseen claros centrosgerminales (tras el estmulo antignico).Estos ltimos contienen adems clulaspresentadoras de antgeno y algunosmacrfagos, linfocitos T, y clulas NK,

quienes junto a los macrfagossinusales parecen jugar un papel en eldesarrollo de la respuesta de lasclulas B, como su adquisicin dememoria; esta parece ser la funcinprimordial de los centros germinales(Figura 2.19.).

Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)

Acmulos dispersos de tejido

linfoide no encapsulado se observanfrecuentemente en diversos rganos,particularmente en reas submucosasgastrointestinales, respiratorias yurogenitales. Los elementos linfoides seencuentran formando agregados difusosu organizados formando folculos concentro claro germinal (Figura 2.20).

En el tracto intestinal, seobservan elementos linfoides difusos enla submucosa del rgano, y formandofolculos linfoides con centro germinal en

las denominadas placas de Peyer. Elepitelio que reviste las placas de Peyertransporta el antgeno y en sentidoinverso, la IgA secretora producida por

las clulas plasmticas muy abundantes en el epitelio (Figura 2.21.).

Fig.:2.19

Fig.:2.20


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Fig.:2.21

En el hombre, adems se encuentra abundante tejido linfoide con centros germinalesen las amgdalas farngeas y tambin en paredes bronquiales y a lo largo del tracto urogenital.

CIRCULACIN LINFOCITARIA

Una vez que los linfocitos B y T abandonan los rganos primarios, pasan al torrentecirculatorio, a travs del cual circulan por el organismo. A los tejidos llegan a travs del torrentesanguneo, siendo recogidas por los vasos perifricos del sistema linftico que las conduce alos distintos ganglios linfoideos, de donde pueden de nuevo volver a la sangre y a los diferentestejidos o almacenarse en el bazo (Figura 2.22).

Fig.:2.22

En la Tabla 2.8 se recoge la proporcin de leucocitos en sangre.


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De esta forma el contacto de loslinfocitos con los antgenos se puedeestablecer en el organismo a nivel de losdiferentes tejidos, sistema linftico, bazo ysangre, aunque es fundamentalmente a nivelde los ganglios y el bazo donde se puede

desarrollar una respuesta inmune, ejerciendouna accin, bien local en ganglios y bazo, obien general, dado que los elementosefectores (las inmunoglobulinas y linfocitosactivados) pueden ser distribuidos por toda laeconoma a travs del sistema circulatorio y

linftico. En la Figura 2.23. se representa un esquema de las circulaciones sangunea y linfticacon la distribucin porcentual de los linfocitos en sangre, bazo y rganos linfticos.

Fig.:2.23

BIBLIOGRAFIA

1. Lewis, C.E. and McGee, J.O.D. (1992). The Macrophage. IRL Press.2. Lewis, C.E. and McGee, J.O.D. (1992). The Natural Killer Cell. IRL Press.3. Nasal, G.J. (1997). Annual Review of Immunology, 1. P.F. Ed. Metzger

TABLA 2.8Leucocitos en sangre

Tipo %

Neutrfilos

Eosinfilos

Basfilos

Linfocitos

Monocitos

40-75

5

0.5

20-50

1-5

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Celulas inmunocompetentes_ Tema 2