Az alfakalcidol helye az osteoporosis kezelésében

Gomez Izabella Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet

Alfakalcidol (1-hydroxycholecalciferol)

Aktiv hormon terápiának kell tekinteni

J.D. Ringe. Alfacalcidol in Prevention and Treatment of All Major Forms of Osteoporosis and in Renal Osteopathy: Distinction to Plain Vitamin D, Clinical Evidence and Practical Recommendations.1 May 2006 by

• Gátolja az osteoclastogenesist

• Csökkenti az osteoclast precursorokat a csontvelőben

• Nem szupresszálja hanem stimulálja a csontformációt – “supercoupling”

Alfakalcidol terápia - Indikációk

1) Renalis osteodystrophia – hypocalcaemia, emelkedett PTH

2) 1α-hydroxiláz deficiencia

3) Primer hypoparathyreosis vagy pseudohypoparathyreosis

4) Nutritív és malabszorpciós rachitis és osteomalacia 5) Hypophosphataemiás rachitis (XLHR – PHEX, ADHR - FGF23, ARHR

- DMP1 mutáció, McCune-Albright Herediter Osteodystrophia)

6) Osteoporosis - elsősorban időskori esetekben (II-es típus)

7) Secunder osteoporosis - csökkent csontképzéssel járó formák

Alfakalcidol terápia hatásai - EBM

• BMD

• TÖRÉSEK

• ELESÉSEK

• IZOMERŐ

• KOMBINÁLT KEZELÉS

• DRUG HOLIDAY

• IMMUNMODULÁNS HATÁS

• EGYÉB HATÁSOK

Richy F et al. Calcif Tissue Int (2005) 76:176–186

• Metaanalízis 1985-2003, 33 study • Nem direkt összehasonlítás! • Postmenopauzás és glucocorticoid indukálta osteoporosis • aktív származékok vs. D-vitamin

BMD-re kifejtett hatás

2,33

0,7

2,87

0,7

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

BMD változásalfacalcidol L1-4 %

N=76

BMD változás D3 L1-4% N=72

12 hónap

18 hónap

• N=148, >65év • osteoporosisos nő beteg • >30ng/ml 25OH-D3 szint • Th: 1000mg Ca + alfakalcidol 1µg

vs. D3-vitamin 880 NE • 18 hónapos követés • Femurnyak BMD: ns.

Ruti R. et al. Rheumatology International, 2006,26, 5: 445-453

Gerinc BMD változások, P<0,001

Alfakalcidol vs. D3-vitamin BMD-re gyakorolt hatása osteoporosisos nőkben

1,9%

• 214 férfi OP • 2 éves követés • korábbi csigolya törést

átvészelt betegek 1µg alfakalcidol + 500mg Ca

• vs. csigolya törést nem szenvedtek 1000NE D3 + 1000mg Ca

• BMD növekedés mellett az esés, törési rizikó és a hátfájás is csökkent

Ringe et al. Rheumatol Int 2013; 33:637–643

Alfakalcidol vs. D3-vitamin BMD-re gyakorolt hatása férfi osteoporosisos betegekben

Alfakalcidol hatása a BMD-re glucocorticoid indukálta osteoporosisban (GIOP)

• Glucocorticoidok csökkentik a D-vitamin receptorok számát az effektor sejteken

• GIOP-ban a törési rizikó magasabb - a BMD csökkenéssel várnánk (csont kvalitás csökken)

• GIOP-ban BMD növelő, törési rizikót csökkentő hatás axialisan és a periférián is

• 1ug alfakalcidol jobban növelte a csontsűrűséget és erősséget mint 1000NE natív D-vitamin

• Izomerő nő (natív D-vitamin nem) Ringe JD.Rheumatol Int 2004;24:63-70

3 év

Alfakalcidol terápia hatásai - EBM

• BMD

• TÖRÉSEK

• ELESÉSEK

• IZOMERŐ

• KOMBINÁLT KEZELÉS

• DRUG HOLIDAY

• IMMUNMODULÁNS HATÁS

• EGYÉB HATÁSOK

Ringe et al. Rheumatol Int 2013; 33:637–643

Alfakalcidol vs. D3-vitamin törési rizikóra gyakorolt hatása férfiakban, GIOP-ban

Vertebralis Fx

Vert+Non-vert. Fx

Ringe JD.Rheumatol Int 2004;24:63-70

3 év

H. Nagaoka: Alfacalcidol Enhances Collagen Quality in Ovariectomized Rat Bones. JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH, Vol. 32, Issue 8, pages 1030–1036

Napi 0,2ug/kg alfakalcidol növeli a kollagén mennyiségét és fokozza érését overiectomizált osteoporoticus csontokban – csontminőség nő

Alfakalcidol terápia hatásai - EBM

• BMD

• TÖRÉSEK

• ELESÉSEK

• IZOMERŐ

• KOMBINÁLT KEZELÉS

• DRUG HOLIDAY

• IMMUNMODULÁNS HATÁS

• EGYÉB HATÁSOK

• Komparatív metaanalízis, kettős vak vizsgálatok • Aktivált D-vitamin származékok elesési rátát csökkentő hatása

kifejezettebb mint konv. D-vitamin esetén, ffi osteoporosisban is • 1 esés megelőzéséhez NNT 12 vs. 52

Richy F. Calcif Tissue Int 2008; 82:102–107.

Aktív vs. konvencionális D-vitamin hatása az elesésekre

Ringe et al. Rheumatol Int (2013) 33:637–643

• Korral csökkenő D-vitamin szint – izomerő csökken (d-vitamin receptorok az izomsejteken) Időskori sarcopenia: 1 éves követés Alacsony izomtömegű betegek izomtömege alfakalcidol mellett nőtt, átlagos izomtömeg a kontrollcsoportban nem változott

• Glucocorticoid indukálta osteoporosisban: kontinuus szteroid th. • IGF-1, IGF-2 expresszió csökken – diaphragma izom atrophia • TNF-alfa, Il-1, Il-6 izom proteolízist növeli • Myostatin (izomtömeg neg. regulátora) mennyisége nő

Alfakalcidol növeli az Izomerőt, izom fáradtságot csökkenti

• Alfakalcidol növeli a IIA rostok arányát/vastagságát (25OH-D3 változatlan szintje mellett), izom Ca metabolizmusát regulálja

• RA-s betegek: a D3-nál 3x jobban növelte az izomerőt

Sörensen OH Clinical Science 1979; 56:157-161. , Scharla SH J Rheumatol 2005; 32: 26-32, Ito S. Geriatr Gero.Int.2014,14 Suppl 1:122-8, , Shacht.E, Rheumatol Int. 2012 Jan;32(1):207-15, Miyakoshi et al. Biomed Res.

2010;31(6):329 36

Alfakalcidol izomhatásai

Alfakalcidol terápia hatásai - EBM

• BMD

• TÖRÉSEK

• ELESÉSEK

• IZOMERŐ

• KOMBINÁLT KEZELÉS

• DRUG HOLIDAY

• IMMUNMODULÁNS HATÁS

• EGYÉB HATÁSOK

Konzekvens eredmények:

•BMD növekedés

•Biokémiai markerek jav.

•Törésredukció

•Elesések száma csökken

Schacht E, Dukas L, Richy F.J Musculoskelet Neuronal Interact. 2007; 7(2):174-84. Int J Clin Exp Med 2015;8(8):12935-1294

Ringe JD. Et al. Rheumatol Int. 2007 27(5):425-434

Törések 2 év alatt

Biszfoszfonát + alfakalcidol kombinált terápia

•Biszfoszfonát kezelés + adekvát Ca és D3 pótlás mellett is a

csontvesztés aránya ≈10%, leggyakrabban idősebbeknél

•Oka: Nem megfelelő D3 hatás (aktiváció zavara, receptor sűrűség?)

Nem megfelelő izomerő (mechanostat funkció csökkenése) Korral járó GFR (parathyreoidea sejtek felszínén a VDR denzitás, D-VDR complex-VDR response element kötődés)

•Biszfoszfonát rezisztencia áttörése alfakalcidollal idősekben: - BMD és markerek

Barone A, Giusti A, Pioli G, Girasole G, Razzano M, Pizzonia M, Palummeri E, Bianchi G. (2007) Secondary Hyperparathyroidism Due to Hypovitaminosis D Affects Bone Mineral Density Response to Alendronate in Elderly Women with Osteoporosis: A Randomised Controlled Trial. J Am Geriatr Soc 55: 752-757. Gaál J et al. Rheumatol Int 2009; 30:25-31

Biszfoszfonát rezisztencia

• Aktív D3 növeli a BMD-t a BF elhagyása után is - jobban védheti az elért csont eredményt mint a hagyományos D-vitamin

• 85 nőbeteg (≈66év) átlag 4,2 év BP kezelés utáni 2 éves követése

Ringe J.D., Schacht E. Osteology 2012; 21:83-87.

A: 800 NE D3 +1200mg Ca B: 1µg alfacalc.+500mg Ca

Drug holiday alatt (BMD, elesések, törések)

Alfakalcidol terápia hatásai - EBM

• BMD

• TÖRÉSEK

• ELESÉSEK

• IZOMERŐ

• KOMBINÁLT KEZELÉS

• DRUG HOLIDAY

• IMMUNMODULÁNS HATÁS

• EGYÉB HATÁSOK (Cardio-vascularis, idegrendszeri, pszichiátriai, gastrointestinalis, stb.)

Adaptív és természetes immunválasz fontos autokrin regulátora

Megfelelő D-vitamin-pótlás immunregulatorikus hatása révén az autoimmun betegségek szupportív kezelésében kedvező hatású

Alfakalcidol immunrendszerre kifejtett pozitív hatásai: • Fokozza a Mo/Ma irányú differenciálódást, ADCC reakciót,

phagocytosist, lizoszómális enzimek termelését • Gátolja az Mo-D diff.-t, érést, CD80/86, IL-12 expressziót • Adaptív immunitás

• Gátolja: Th1, B-sejtek proliferációját, IL-1, 2, 6, TNF-α és -β, IFN-γ, IL-17,23, Ig termelést, DR expressziót, memória B-sejt generációt, a plazma sejtek differenciálódását

• Serkenti: Th2 irányú differenciálódást, Il-4,5,10 termelést, Treg differenciálódást/számot/aktivitást

•Pfeifer M Osteoporos Int 2009;20:315–22., van Etten E. Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97: 93–101. Berer, A. Exp Hematol 2000, 28, 575-583 Andorini L, Penna G. Nature Clinical Practice 2008. Vol4 No8 Scharla SH, Schacht E.J Rheumatol Suppl 2005; 76: 26–32.

Alfakalcidol immunmoduláns hatása

• TNF-α csökkenti a renalis 1α-hidroxilációt – betegségaktivitással arányosan csökken a se kalcitriol szint – ezt kerüli ki az alfakalcidol

• RA-ban aktivált D-vitamin megakadályozza a TNF-α indukálta osteoblast sejthalált

• PA betegek napi 0,5µg alfakalcidol kezelése: a CD3/CD69+ NK, CD8+ γIFN termelő T-sejtek, se γIFN szint, a DAS csökkenése

• NDC-s betegek 5 hetes 1ug-os alfakalcidol kezelése növeli a nTreg/Th17 sejt arányt, nTreg és iTreg sejtek számát csökkenti a Th1 sejtek számát és az Il-6,12,17,23 és IFNγ szinteket

Gaál J et al. Acta Derm Venereol 2009; 89: 140–144; Zöld E et al. Autoimmun Rev 2011; 10 (3)155-162. Vojnovich et al. Ann Rheum Dis 2013;71:672-673

Alfakalcidol immunmoduláns hatása

http://www.vitamindwiki.com/Vitamin+D3+becomes+Calcidiol+which+becomes+Calcitriol

Alfakalcidol

Alfakalcidol helye az osteoporosis kezelésében

D-vitamin terápia, szupplementáció

• D-vitamin ellátottság: hazánkban a napsugárzás expozíciója

nem elégséges; nem dietetikai kérdés (étkezéssel 80NE/die)

• Ideális tartomány (25-OH-D-vitamin): 30-40 ng/ml; 75-100nmol/l, Elégtelen D-vitamin ellátottság: 20-30ng/ml; 50-75nmol/l Kifejezett D-vitamin hiány: <12-15 ng/ml

• D-vitamin hiány pótlása: kolekalciferol

• Alfakalcidol nem alkalmas D-vitamin raktár feltöltésére

• Osteoporosisban: szakmai konszenzus alapján a megfelelő D-

vitamin pótlás 800-2000NE/die D3 vitamin v. ekvivalens dózisok

kalcium bevitellel kiegészítve

Kolekalciferol terápia limitációi

• Inadekvát D3 ellátottság (alacsony calcidol szint) esetén a D3

kezelés hatékony, normál szintnél nem

• Hatékonysága normál vesefunkciót igényel

• A PTH-hoz kötött feedback miatt a calcitriol szintet nem képes egy

szint fölé emelni

• Normális D3 ellátottság esetén elmarad a D3 hatás:

• α-hydroxiláció zavar (csökkent GFR, idős kor)

• receptor sűrűség csökkenés (immunbetegségek, steroid, kor)

• VDR rezisztencia

Nordin BEC. Calcif Tissue Int 1999; 65:307-310. Lau KHW. Calcif Tissue Int 1999; 65: 295-306. Ringe JD.Rheumatol Int 2004; 24: 189-197

1. Renalis osteodystrophiaban, hypoparathyreosisban

Lokális-szérum calcitriol koncentrációt a szérum Ca szinttől függetlenül emeli (25-hydroxiláz az osteoblastokon)

Egyedülálló hatás: minimodelling (megelőző resorptiótól független csontképzés a nyugvó csont felszínen)

PTH szint direkt csökkenése (az alfakalcidol prodrugként és calcitriolként is hat /valószínű helyi 25-hydroxylálás/ VDR a parathyreoidea sejteken), parathyroidea sejt apoptózis

1α-hydroxiláz deficiencia

Jee WSS et al. J Musculoskelet Neuronal Interact 2007;7:232-9.42. Erben RG. Anat Rec 1996;246:39-46. Tian XY. Et al. J Musculoskelet Neuronal Interact 2009; 9(3):138-146. Gaál J et al. Rheumatol Int 2009; 30:25-31.

Alfakalcidol helye az osteoporosis kezelésében

2. Senilis, lassú turnoverű sec. osteoporosisban: osteoblast

Gátolja az osteoclast differenciálódást a c-Fos fehérje destabilizálásával

TNFα, IL-17 osteoblastokra gyakorolt proapoptotikus RANKL indukáló hatását

Fokozza az osteoblastok metabolizmusát (TGF-β, IGF-1,-2, BMP, I-es típ. kollagén, osteocalcin, osteopontin szekréció ) javítja a termelt kollagén minőségét, osteoid mineralizációját

Minimodelling, supercoupling

Shacht E. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5(3):273-2840 Zold E Autoimmun Rev 2011; 10(3):155–162. Ichikawa F et al. Bone 1995;16:129-35. Takasu, H. Et al J. Clin. Invest. 116(2): 528–535.

Alfakalcidol helye az osteoporosis kezelésében

3. Glucocorticoid indukálta osteoporosisban

•Vizsgálatok szerint a kolekalciferolnál hatékonyabban:

• növeli a BMD-t

• csökkenti a törési rizikót

• elesések számát

Fokozott izomerő/mechanosztát funkció

Hátfájdalmat csökkenti

Shacht E. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5(3):273-2840 Zold E Autoimmun Rev 2011; 10(3):155–162. Ichikawa F et al. Bone 1995;16:129-35. Takasu, H. Et al J. Clin. Invest. 116(2): 528–535.

Alfakalcidol helye az osteoporosis kezelésében

4. Időskorú betegeknél (65 év felett):

• Csont remodelling decoupling-ja – hormon, IGF deficit • D-vitamin szintézis, felszívódás csökkenése • D-Hormon rec. (VDRs) affinitás csökkenése a célsejtekben

• Veseelégtelenség: • GFR-től függetlenül növeli a BMD-t, csökkenti a törési rizikót • α-hydroxiláció elkerülése

• Elesések rizikófaktorait is mérsékli: • Alsóvégtagi izomerő növelése • Kognitív zavarok mérséklése

Shacht E. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5(3):273-2840 Zold E Autoimmun Rev 2011; 10(3):155–162. Ichikawa F et al. Bone 1995;16:129-35. Takasu, H. Et al J. Clin. Invest. 116(2): 528–535.

Alfakalcidol lehetséges helye az osteoporosis kezelésében

5. Osteoporosis gyakori elesésekkel járó kórképekben: elesések rizikófaktorait is mérsékli •Parkinson betegség •Dementiák •Stroke 6. Osteoporosis csökkent izomerővel járó kórképekben •metabolikus myopathiák •Myasthenia gravis •Grawes kór 7. Biszfoszfonátok elégtelen hatása Rezisztencia áttörése, főleg idősebbeknél 8. Biszfoszfonát ‚Drug Holiday’ alatt Aktív D3 képes növelni a BMD-t a BF elhagyása után is, ezért jobban védi az elért csont eredményt

Alfakalcidol lehetséges helye az osteoporosis kezelésében

9. Osteoporosis autoimmun/immunmediált betegségekben

•RA: TNF-alfa csökkentette renalis 1αhidroxiláció kikerülése

TNF-alfa indukálta osteoblast apoptosis gátlása

•SLE, NDC, SSC

•Immunmodulátor hatás: humán autoimmun betegségekben ugyanolyan dózissal pótolható-e a D-vitamin-hiány, mint más kórképek és egyébként egészséges egyének esetében + milyen se D-vitamin szint szükséges?

10. Transzplantáltak – pleiotrop hatás

Shacht E. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5(3):273-2840 Zold E Autoimmun Rev 2011; 10(3):155–162. Ichikawa F et al. Bone 1995;16:129-35. Takasu, H. Et al J. Clin. Invest. 116(2): 528–535.

Alfakalcidol lehetséges helye az osteoporosis kezelésében

• Állatkísérletek, klinikai vizsgálatok eredményei alapján újabb indikációs területek lehetősége merül fel – gyógyszer alkalmazási előiratban nem szerepel

• Osteoporosisban alacsony D-vitamin szint esetén a natív D-vitamin raktárak töltése is javasolt! – indulási se 25OH-D-vitamin szint meghatározása

• Kizárólag megfelelő kalcium bevitel mellett (1000-1500mg)

• Hatékony dózisa osteoporosisban: 0,5ug-1ug/die

• Monitorozás: se Ca, PTH szint, Ca vizeletürítés (1.,3.,6.hó) - hypercalcaemia elkerülése

• Kontraindikált: hypercalcaemia, hypercalcuria, metastaticus calcificatio, D-vitamin toxicitásban, hypersenzitivitás esetén

Teva Pharmaceuticals Europe B.V REG0060181 3.0. Effective Date: 24-Jul-2015

Köszönöm a figyelmet!