4) Morte Celular-Apoptose

8/19/2019 4) Morte Celular-Apoptose

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Disciplina: Processos Patológicos

APOPTOSE

Profa. Ms. Bruna Rocha de Souza


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É a via de morte celular que ocorre através da indução

programada intracelular altamente regulada

As células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam

seu DNA nuclear e suas proteínas citoplasmáticas

APOPTOSE


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Membrana da célula: permanece intacta mas sua estrutura é

alterada e a célula apoptótica se torna um alvo primário de

fagocitose

Célula normal Condensação Fragmentação Corposapoptóticos

APOPTOSE


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Célula morta é eliminada, rapidamente

diferentemente da necrose

Não desencadeia uma reação inflamatória, diferentemente da

necrose que é caracterizada pela:

Perda da integridade da membrana=

Reação inflamatória

APOPTOSE


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APOPTOSE X NECROSE


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Foi reconhecida inicialmente me 1972 por sua morfologia

distinta

Ocorre em várias situações e serve para:

• Eliminar células indesejáveis ou potencialmente danosas

• Células que já não sejam mais úteis

• Células danificadas que sofreram principalmente lesão no

DNA

APOPTOSE


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APOPTOSE EM SITUAÇÕES

FISIOLÓGICAS


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Importante em situações fisiológicas como:

• Destruição programada de células durante a embriogênese

• Involução independente de hormônios nos adultos

(regressão da mama após o desmame)

• Eliminação em populações celulares em proliferação (do

epitélio intestinal para manter um número constante)

APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS


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Importante em situações fisiológicas como:

• Morte de células que já cumpriram seu propósito (neutrófilos

e linfócitos)

Nestes casos a células morrem pois são privadas de sinais

necessários para sobreviver

APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS


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APOPTOSE EM SITUAÇÕES

PATOLÓGICAS


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• Eliminação de linfócitos auto-reativos potencialmente

danosos (antes de terem completado o amadurecimento)

• Morte celular induzida por células T citotóxicas (mecanismo

contra vírus e tumores que serve para eliminar célulasinfectadas)

APOPTOSE EM SITUAÇÕES PATOLÓGICAS


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• Morte celular produzida por vários estímulos nocivos (lesão

no DNA pela radiação e drogas anticancerosas)

Ocorre se os mecanismos de reparo não puderem lidar com alesão a célula ativa a via de apoptose



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• Morte celular produzida por vários estímulos nocivos

Nesse casos a eliminação da célula pode ser melhor do que

arriscar o desenvolvimento de mutações no DNA danificado =desenvolvimento maligno



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• Lesão celular em certas doenças virais: como hepatite viral

• Morte celular nos tumores: frequente durante a regressão

podendo também ocorrer nos tumores em crescimento



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CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS

DE CÉLULAS EM APOPTOSE


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Algumas são visíveis com o microscópio eletrônico

Morfologia



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A célula sofre retração global e a cromatinacondensa-se sob a membrana nuclearPosteriormente, a célula fragmenta-se,

formando os corpos apoptóticos



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Células em apoptose (HE)



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• Tamanho diminuído

• Citoplasma denso

•

Organelas apesar de aparentemente normais, estão mais

agrupadas

Encolhimento Nuclear



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• Característico da apoptose, a cromatina se condensa na

periferia de várias formas e tamanhos. O núcleo pode se

romper produzindo dois ou mais fragmentos

Condensação da Cromatina



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• A cél apresenta bolhas na sua superfície que depois sofre

fragmentação formando corpos apoptóticos

Formação de Bolhas



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Com o encolhimento celular e a formação dos corpos

apoptóticos ocorre rapidamente e os fragmentos são

rapidamente fagocitados

Por não estimular a inflamação sua detecção histológica torna-

se mais difícil

Formação dos Corpos Apoptóticos



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Preparo de lâminas pela técnica de imunohistoquímica


Í Ó


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Fotomicrografias de células mesoteliais em apoptosecoradas pela técnica de TdT Fragel (TUNEL)



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CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS

DE CÉLULAS EM APOPTOSE

Í Í


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Hidrólise de proteínas envolvendo ativação dos membros das

caspases

Caspases: estão presentes em células normais como pró-

enzimas inativas e precisam ser ativadas para induzir apoptose

Degradação de Proteínas


Í Í


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As caspases:

• Ativam proteínas que destroem a estrutura nuclear e o

citoesqueleto

• Ativam DNAses que degradam o DNA nuclear

Mudanças são vistas no núcleo e citoplasma

das células apoptóticas

Degradação de Proteínas


Í Í


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As céls apoptóticas expressam em suas membranas plasmática

fosfolipídeos

Proteínas secretadas por céls fagocitárias ligam-se a céls

apoptóticas e opsonizá-las para que sejam eliminadas

Reconhecimento Fagocitário


Í Í


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Alterações que permitem o reconhecimento precoce das

células mortas pelos macrófagos e a resposta apoptótica

elimina as células praticamente sem afetar o tecido

circundante

Reconhecimento Fagocitário



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MECANISMOS DE APOPTOSE

C S OS O OS


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É induzida por uma cascata de eventos que ativa as caspases

na qual elas se tornam ativas

Início da apoptose ocorre através de duas vias:

•

Extrínseca - iniciada por receptores

• Intrínseca - mitocondrial

Ambas convergempara ativar as

caspases




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Iniciada pela ativação de receptores de morte celular em várias

céls

Ativada por membros da superfamília dos TNF, como os que

atuam em receptores da família como TNFR1, TNFR2,

iniciadoras levam à apoptose

Via Extrínseca –

Iniciada por receptor




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Essa via de apoptose pode ser inibida por uma proteína

chamada FLIP

Alguns vírus e céls normais usam esse inibidor

para se proteger da apoptose

Via Extrínseca –

Iniciada por receptor




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Resulta do aumento mitocondrial e liberação de moléculas pró-

apoptóticas no citoplasma

Existem proteínas antiapoptóticas que residem na mitocôndria

e citoplasma

Via Intrínseca –

Mitocondrial




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Quando cél privada de sinais de sobrevivência ou expostas a

estresse

Proteínas mitocondriais entram no citoplasma e neutralizam os

inibidores de apoptose

Via Intrínseca –

Mitocondrial




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A via intrínseca pode ser definida como:

“Equilíbrio entre moléculas pró-apoptóticas e protetoras que

regulam a liberação de indutores de morte normalmente

presos dentro da mitocôndria”

Via Intrínseca –

Mitocondrial



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EXEMPLOS DE APOPTOSE

APOPTOSE


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Céls sensíveis a hormônios, linfócitos não estimulados por

antígenos e citocinas, neurônios privados de fatores de

crescimento de nervos morrem por apoptose

Desencadeadas pela via intrínseca (mitocondrial)

Apoptose após privação de fatores de crescimento

APOPTOSE

APOPTOSE


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Exposição a radiação ou agentes quimioterápicos induz

apoptose pelo dano ao DNA

p53 proteína citoplasmática sintetizada pela própria célula

Apoptose mediada por dano no DNA

APOPTOSE

APOPTOSE


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p53 verifica a existência de alguma mutação na sequência do

DNA (pode levar desenvolvimento de tumores)

Se for verificada a existência de uma alteração, a p53 corrige a

mutação ou induz a apoptose


APOPTOSE

APOPTOSE


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Há acúmulo de p53 quando DNA é danificado = suspensão do

ciclo celular para que célula se restabeleça

Mutações no gene p53 são as alterações genéticas mais

comumente encontradas nos casos de câncer em humanos


APOPTOSE

APOPTOSE


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Mutação ou ausência do p53 (ocorre em cânceres)

Ele se torna incapaz de induzir apoptose e consequente

crescimento tumoral


APOPTOSE

APOPTOSE


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TNF é uma citocina, também é capaz de induzir apoptose

TNF pode se associar ao seu receptor = TRADD e FADD

induzindo apoptose através das caspase

Apoptose induzida por Receptores do Fator de Necrose Tumoral

APOPTOSE

APOPTOSE


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Os linfócitos T citotóxicos reconhecem antígenos estranhos

presente na superfície de céls infectadas

Secretam moléculas capazes de ativar várias caspases

Apoptose Mediada pelo Linfócito T Citotóxico

APOPTOSE

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