211510114 Angiogenese Tumoral FINAL

8/17/2019 211510114 Angiogenese Tumoral FINAL

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ANGIOGÊNESE TUMORAL

The Dark Side of Angiogenesis


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Angiogênese Tumoral

Carlos Roberto Figueiredo Coelho


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Angiogênese xVasculogênese

Vasculogênese: Formação de novosvasos a partir de células totipotentes.

Angiogênese: Brotamento de novoscapilares a partir de vasos sangu neospré!e"istentes.

Até um passado recente, acreditava-se que avasculogênese só acontecia no período pré-natal e que, a

partir do nascimento, a única maneira deneovascularização seria por brotamento (angiogênese) .


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Angiogênese: Bom ou Mau?

#rocesso controlado$ através de um e%uil brioentre &atores pr'!angiogênicos e anti!angiogênicos

Bruce R. (etter$ )*he scienti&ic contributions o& +. ,udah Fol-man tocancer research $Nature Reviews ancer, vol. /$ pp. 012!0314 566/.


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7!5mm8: )9... dist;ncia m


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Angiogênese e ProgressãoTumoral

*rans&ormação e multiplicação celular9mutagênese e mitogênese →

#roli&eração descontrolada 9neoplasia?isseminação tumoral através dos'rgãos

% nível de vascularização dos tumoressólidos é um e&celente indicador de seu

potencial metast'tico.


7/96@ RB $ Robert .4 RevieD Article: *umor Angiogenesis$ 566/.


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Terapias an i!angiogênicas

A maioria dos atuais agentes%uimioterapêuticos anti!cancer genos

utiliEados na pr


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Terapias an i!angiogênicas:Desafios

Resistência relativa H terapia anti!V GF=ip'"ia induEida pelo tratamento.

I +# J: Regulação #ositiva bFGF.

J KLMJ: *erapias Combinadasstratégia de alta e&ic


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"eferências:

• Robert . @erbel$ )RevieD article: *umorangiogenesis $(#e New )n"land *ournal

%+ edicine $ vol. N3/$ pp. 56NO!561O4566/.• Poshia-i @ubota$ )*umor angiogenesis

and anti!angiogenic *herapQ $ enter +ornte"rated edical Researc#, c#ool o+edicine, /eio 0niversit1, (o21o, *apan3

5675.•

,. Fol-man$ )*umor angiogenesis:


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Sinali$a%ão &o ch naAngiogênese Tumoral

Fabiana +. +ansur


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'omponen es da (ia

Ø +oléculas ligadas H membranaReceptores: &o ch ) $ otch 5$ otch N$&o ch *

igantes: +agged ) $ ,agged 5$ ?ll5$ ?ll5$Dll*

Ø nEimas proteol ticas*AC 9s tio 5Gamma!secretase 9s tio N

Ø ?om nio intracelular otch 9 SC?

Ø Fator transcricional C e +A+


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Fig. 7. *he otch signaling cascade. *he otch receptors 9 otch7!1 are single!pass transmembrene proteins that are activated bQ the?elta!li-e and ,agged &amilies o& membrane!bound ligands e"pressed on ad acent cells. Snteraction Dith ligands leads to tDo additionalproteolQtic cleavages 9TA'# and g!secre ase comple" that liberate the &o ch in racellular domain ,&-'D. &rom the plasma membrane.*he SC? translocates to the nucleus$ Dhere it &orms a comple" Dith the ? A binding pro ein 'S/ . Co!activators$ such as MAM/ $ arerecruited to the SC?TC comple"$ leading to the transcriptional activation o& otch target genes. otch receptors can be post!translationallQ modulated bQ glQcosQlation$ Dhich are mediated bQ the enEQmes o& the glQcosQltrans&erase Fringe and J!&ucosQltrans&erase 7 9J!Fut $ and phosphorQlation. Sn addition$ otch can be regulated bQ di&&erent N ligases to undergo ubi%uitination andsubse%uent proteolQsis or endocQtosis.From ) otch signaling: merging molecular targets &or cancer therapQ ing Pin a$ Jmaida C. VelaE%ueE a$b$(hao!,un iu a$b.


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A ua%ão &o ch na "amifica%ão Vascular

Célula da ponta 9Utipdireciona migração do brotoangiogênico com e"pressão

de ?ll1 por ativação doV GF$ bFGF e =SF7!a4

Célula!ei"o 9Ustal- recebesinal do ?ll1 pelo receptor

otch4 Redução da sensibilidade aV GF4

+odulação da rami&icaçãovascular4


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0igure 12 ?ll1 and ,agged7 shoD antagonistic &unction during sprouting angiogenesis. *ipWstal- cell selection is mediated via ?ll1W otch lateral inhibition betDeen the Cs thatconstitute the vasculature$ resulting in the tQpical salt!and!pepper distribution o& tip cells along the vascular endothelium. 9 A For a detailed e"planation about ?ll1W otch lateralinhibition see Figure 1. 98 Genetic or pharmacological inhibition o& ?ll1 deregulates the tipWstal- selection process4 dramaticallQ increases the number o& tip cells$ the number o&sprouts and branching$ resulting in a hQperdense and interconnected ple"us. 9 *he opposite observation has been made a&ter ,agged7 inhibition in phQsiological andpathological angiogenesis$ as ,agged7 antagoniEes reciprocal ?ll1!mediated otch activation &rom the stal- to the tip cell. Fromhttp:WWperspectivesinmedicine.orgWcontentWNW7Wa66030OWF3.e"pansion.html

http://perspectivesinmedicine.org/content/3/1/a006569/F5.expansion.htmlhttp://perspectivesinmedicine.org/content/3/1/a006569/F5.expansion.html


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Via Dll*3&o ch

#atologia RobbinsXCotran$ p.767 T /Y edição.

?iminuição da e"pressão de V GF!5Regulação da &ormação das )tip cells

imitação do brotamento de novos vasosControle da rami&icação

JrganiEação vascular


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#s udos

Sndução de resistência p's terapia anti!V GF:

Ativação de outros mecanismos pr'!angiogênicos

#romoção da neoangiogênese tumoral diretamente via otch:m células de carcinoma epiderm'ide de cabeça e pescoço

9= CC

alta e"pressão de ,agged 74

aumento dos capilares tumorais4

ova estratégia de terapia anti!angiogênica:

blo%ueio da via otch


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Poss4(eis al(os da (ia &o ch naerapia an i umoral

Fig. N. #otential cancer therapeutics bQ targeting otch signaling. *hese include decoQ otch ligand 9soluble ?ll1 $ disruption o& tDo

proteolQtic cleavages bQ *AC inhibitor and G Ss$ gene silencing bQ siR As$ miR As$ histone chaperon and polQhomeotic 9#=techni%ues$ and transcriptional regulation 9? !+A+ 7 .From ) otch signaling: merging molecular targets &or cancer therapQ ing Pin a$ Jmaida C. VelaE%ueEa$b$ (hao!,un iu a$b.


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m células de arcoma de @aposi

5S- 9inibidor gamma!secretase

blo%ueio de otch 7$ 5 e 1

redução da proli&eração de Cs

redução do crescimento do tumor

m células tumorais mam


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An icorpos monoclonais,mA7s.An i!Dll*

Fig. 5. *Do anti!tumor angiogenesis models. 9A eutraliEing V GF!V GFR signaling bQ anti!V GF monoclonal antibodies

9bevaciEumabWavastin inhibits tumor vessel &ormation and reduces tumor siEe.,B. An agoni$ing Dll*!&o ch signaling 76 ei her an i!Dll* an i7odies or solu7le Dll* paradoxicall6 promo es 7lood (essel forma ion 7u inhi7i s umor gro8 h2 "educed umor gro8 his resul ed from poor perfusion of ne8l6 formed capillaries2 From ) otch signaling: merging molecular targets &or cancer therapQ ing Pin a$


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Aplica%ão cl4nica de erapias!al(o &o ch[ preciso considerar:S. speci&icidade 9di&erentes e&eitos de

receptores e ligantes em cada célula 4SS.*erapias combinadas 9interação comoutras vias como #SN@WA-t 4

SSS. &ic


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, ?u&raine$ P Funahashi$ , @ita eDs-i Jncogene 9566/ otch signaling regulatestumor angiogenesis bQ diverse mechanisms. ature 52: 37N5T37N2.

ing Pin$ Jmaida C. VelaE%ueE$ (hao!,un iu 95676 otch signaling: mergingmolecular targets &or cancer therapQ. Biochemical #harmacologQ /6: 0O6T267.

oguera!*roise S$ ?alQ C$ #apadopoulos ,$ CoetEee $ Boland #$ Gale \ et al.95660 Bloc-ade o& ?ll1 inhibits tumour groDth bQ promoting non!productiveangiogenesis. ature 111: 76N5T76N2.

RidgDaQ ,$ (hang G$ \u P$ taDic-i $ iang \C$ ChantherQ P et al. 95660 Snhibition o&?ll1 signalling inhibits tumour groDth bQ deregulating angiogenesis. ature 111: 76/NT76/2.

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Ra%uel Blanco and =olger Gerhardt 95675 5)9: and Notc# in (ip and tal2 ellelection, #ublish in Advance 76.7767Wcshperspect.a66030O.

@umar$ Abbas$ Fausto$ Aster 95676 Robins X Cotran #atologia Bases #atol'gicas das?oenças$ lsevier /Y edição.

"eferências:


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V#50

+ariana Astuto


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#s ru ura da apresen a%ão

J %ue é o V GF]^ual é o seu &uncionamento normal]Angiogênese tumoralComo podemos blo%uear sua açãoindese ada]


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9 ue ; o V#50?

J V GF é uma glicoprote nasinaliEadora.

Caracter stica da &am lia dom nioV GF


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9 ue ; o V#50?

?om nio V GF é composto do n< decis ina com oi o res4duos in(arian es decis e4na envolvidos em pon es dedissulfe o inter e intramoleculares emuma ponta de um plano centralconservado de 1 pontas com cada

mon_mero %ue se dimeriEa de maneiraparalela$ com orientação lateral.


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9 ue ; o V#50?


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Para ue o V#50 ser(enormalmen e?

V GFA

V GFB

V GFC

V GF?

V GF #SGFPulmão

"im'ora%ão5l=ndulaAdrenal

'ora%ãoM>sculo

#s uel; icoP=ncreas

'ora%ãoPlacen a 9( rio

-n es inodelg2

Tireoide

'ora%ãoPulmãoM>sculo

#s uel; ico-n es ino

delg2'(el

Tem

diferen essolu7ilidades

Al amen eligado adegrada%ãoda ma ri$

Semelhan e

a%ão mascomdiferen%ade empode a%ão econs i ui%ão7io u4mica

Tumores

expressammui o essaforma

+un o ao

V#50 'impor an eparadesen(ol(erpulmão

em7rion rio

/igado ao

Al o poder

es imuladordecrescimeno de c;lulasendo eliaisepermea7ilida de (ascular

0ormador

do fa or deancoragem5-P


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Vascular endothelial groDth &actor9V GF é um importanteindu or deangiogênese e linfoangiogênese por

causa da sua espeficidade mi ogênicapara c;lulas endo eliais2


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Angios a ina

#ndos a ina

V#50050

50-50

Angiopoie inas


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ü +itogênese endotelial

ü obrevivência endotelial 9via dependente deA-t

ü +igração a partir da medula 'ssea

ü #ermeabilidade vascular 9via dependente de



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"ecep ores de V#50

Receptores tirosina %uinase de alta a&inidadeü ?om nios similares a imunoglobulinas na

região e"tracelularü ?om nio transmembranaü ?om nio tirosina %uinase intracelular


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"ecep ores de V#50

V GFR!7 e V GFR!5 são e"pressospredominantemente por células do endotéliovascular.

V GFR!7 and V GFR!5 em outras células %ue nãose am endoteliais:

ü Células tumorais$ onde h< também alta liberaçãode V GF

ü Células musculares lisas

ü Células beta pancre


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"egula%ão da expressão dogene V#50

=ip'"ia


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Fatores de Crescimento e Citocinas:*umor necrosis &actor!alpha 9* F!`

▪

#romove a mitose das células endoteliais e seucrescimento.▪ A liberação de moléculas angiogênicas9e.g.$ bFGF$

#AF$ V GF!A$ and V GFC▪ Regulação positiva dos sistemas proteol ticos▪ Aumento da transcrição do gene V GFR!5▪ * F!` aumenta a transcrição de neuro&ilina!7.



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*issue groDth &actor 9*GF!pidermal groDth &actor 9 GF

#lateletderived groDth &actor BB 9#?GF!BB

induEem R Am V GF!A.


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Regulação hormonal

ü str'genos

ü

*estosterona


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9 ue podemos fa$er para ueele não se a mais um (ilão?

Snibição seletiva de V GFü Anticorpos anti!V GF 9bevaciEumabü

Snibidores de V GFRsü V GFRs solZveis


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Pon os para relem7rar

J V GF é uma glicoprote na sinaliEadora.

V GF A$ C e são os mais importantes naangiogênese tumoral

J receptor V GF 7 tem mais a&inidade com V FG maso tipo 5 %ue é o mais potente

*umores %ue secretam V GF tem maior tendência a se

maligniEarem e disseminarem met


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"eferências:

Vascular ndothelial GroDth Factor andAngiogenesis A =J B $ BAR*

A ?KP*$ +AR*S . =SG= P$ =A\S ?S R $ A A *. VA JJ * RJ+$A ? R * A. ? BRKS, aboratorQ o&

"perimental JncologQ$ KniversitQ=ospital Gasthuisberg$ CatholicKniversitQ o& euven$ euven$ Belgium9A.=.$ B. .$A.*.V.J.$ .A.?.B. 4 and

?epartment o& Cancer +edicine$

A i i i


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Angiopoie inas naAngiogênese Tumoral

,osé Ricardo una #into


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A fam4lia das angiopoie inas

?e&inição+embros: A G!7$ A G!5 e A G !1

Receptor: *S !5

A *S 9d Balance in *umor Angiogenesis ! \inston . . him$ SvQ A.\. =o and #h


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Angiopoie ina ! )

ecretada principalmente por células tumorais epericitos

Formam mult meros %ue se ligam ao receptor *S !5

induEindo a sua &os&orilação e sinaliEação intra!celular.

&eitos:

T +igração de células perivasculares

T Ação anti!apopt'tica

T Ação anti!in&lamat'ria

T ?iminui a permeabilidade dos vasos


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A i i i !C


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Angiopoie ina!C

#roduEida principalmente pelas células endoteliais4

Ativação dos receptores *S !5 por A G!5 não écompletamente entendida e parece ser controversa.#odendo

atuar como um agonista ou antagonista do receptor.&eitos:

Ação anti!apopt'tica

Brotamento

?estacamento das células perivasculares


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"ecep or T-#!C



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" f ê i


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"eferências:

• A *S 9d Balance in *umor Angiogenesis ! \inston. . him$ SvQ A.\. =o and #hilip .=. \ong

• *he Comple" Role o& Angiopoietin!5 in theAngiopoietin T *ie ignaling #athDaQ Gavin*hurston and Christopher ?alQ

• Ss Angiopoietin!5 ecessarQ &or the Snitiation o&

*umor Angiogenesis] ,uha aure n$ Pu i Gun i and@ari Alitalo• tructural basis &or angiopoietin!7!mediated

signaling initiation. Pu I$ eegar *C$ ?alton AC$

*Evet-ova!Robev ?$ Goldgur P$ Ra ashan-ar @R$

';lulas #ndo eliais na


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';lulas #ndo eliais naAngiogênese Tumoral

+atheus chDengber Gasparini

' l l # d li i


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';lulas #ndo eliais

Camada interna dos vasos sangu neos

Barreira com permeabilidade seletiva

Funçfes metab'licas e sintéticas

stabiliEação

TIP CELLS STALK CELLS


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TIP CELLS vs STALK CELLS

(ip ells

tal2 ells

inaliEaçfes9Notc# 4 V GF

*umor


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Ar ui e ura Vascular do


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Ar ui e ura Vascular doTumor

?is&unção endotelial

Vasos

?ilatados

aculares

*ortuosos

#adrfes deinterconecção ca'ticos

Ar ui e ura Vascular do


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Ar ui e ura Vascular doTumor

Mol;culas de Adesão


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,!. Adesão a células do sistema imune , . Fuga imunol'gica , . #rogressãotumoral

, . Adesão a células pr'!in&lamat'rias , . Angiogênese tumoral

Mol;culas de Adesão

Terapias An i!angiogênicas


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Terapias An i!angiogênicas

+étodos anti!endoteliaisResistência

=eterogeneidade

• ovos &ocosCélulas do estroma 9&ibroblastos4 pericitosCélulas pr'!in&lamat'rias

"eferências:


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eferências:

7 AB JF: A?@ Apr ? 4 77697/ :2563!76.doi: 76.762NWpnas.7570/O6776. pub 567N Apr 70. http

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and V GFR5 and ignalling via FA@ *Qr162 #hosphorQlation. ol. 8iol. ell *une B, >?@@ mbc. 6O!75!7607. http:WW DDD.molbiolcell.orgWcontentWearlQW5677W60W6/Wmbc. 6O!75!7607.&ull.pd&

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PD50 E 050


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PD50 E 050

*haiane Varela B. Cabral

PD50 ! #s ru ura molecular


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PD50 ! #s ru ura molecular

Composto por cadeias polipept dicas A$B$ C e ? %ue &ormam homod meros#?GF!AA$ BB$ CC$ ?? e o heterod mero#?GF!AB.

Ação biol'gica ligada a dois receptoresde tirosina!%uinase #?GF!` e 9#?GF!R` e #?GF!R


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http:WW

gallus.reactome.orgWcgi!binWeventbroDser]?B test gallus reactome release 5 mQisamXS? 7/02O2X

Sinal PD50 e angiogênese

http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&http://gallus.reactome.org/cgi-bin/eventbrowser?DB=test_gallus_reactome_release_2_myisam&ID=186797&


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Sinal PD50 e angiogênese

inal Aut'crino

+aturação do

vaso#roli&eração decélulas

espec &icasAumentae"pressão de

&atores

inal #ar


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Sinali$a%ão Au


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Sinali$a%ão Par crina

Recrutamento de células estromais$incluindo células endoteliais$ pericitos e&ibroblastos.

eo!angiogêneseuporte de met


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0am4lia 050

5N prote nas distintasFGF!7 9


83/96

http:WWDDD.nature.comWnrcW ournalWv76Wn5W&ig tabWnrc52

0un%@es de 050

http://www.nature.com/nrc/journal/v10/n2/fig_tab/nrc2780_F1.htmlhttp://www.nature.com/nrc/journal/v10/n2/fig_tab/nrc2780_F1.html


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0un%@es de 050

Crescimento *umoral?i&erenciação Celular

mbriogêneseCicatriEação de &erimentosAtivação na s ntese de plasminogênioSnvasão tecidual T estimula ++#Angiogênese!7050


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050 e Angiogênese


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050 e Angiogênese

=SF!7` em normo"ia Kbi%uitinado=SF!7` em hip'"ia niveis aumentados associação com =SF!7 no nZcleo induEeme"pressão dos &atores como V GF e FGF

FGF estimula angiogênese na presença de anti!

V GF

Snibidor de FGF 9BRSVA SB em tumores %ue

e"pressam resistência a anti!V GF

"eferências:


87/96

eferências:

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Faculdade de +edicina de Coimbra. Coimbra. 72. 20!ON. 5661

Fabiana =enri%ues +achado de +elo$ +ara de ouEa ,un%ueira e Roger Chamas$ em jhttp:WWDDD.dire"lim.&m.usp.brWdoDnloadWmimc.pd&k acesso em 50 set. 567N.

T50!

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T50! na Angiogênese Tumoral

+ariana Almeida ilva

T50!


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T50!

"iste três iso&ormas T *GF beta S$ *GFbeta SS e *GF beta SSS com seus

receptores *bRS ! membrana$ *bRSS! intracelular e *bRSSS.

Atua como &ator anti!proli&erativo emcélulas epiteliais normais e em est


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SnduE a parada do ciclo celular na transição de G7!.

#ode levar a célula H apoptose por inibição de Bcl5por V GF e V GFR5.

Células < carcinogênicas têm mudanças natransdução do sinal da *GF beta.

pdo umor

T50! na Angiogênese


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T50! na Angiogênese

as células tumorais h< altas concentraçfes deV GF 9&ator de crescimento vascularendotelial $ V GFR5 e *GF beta$ pois não h<

aumento de apoptose de células endoteliais.

ão se sabe o mecanismo e"ato %ue o

V GFR5 e V GF ativam o *GF beta paradesencadear a angiogênese. V


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T50! na Me s ase


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T50! na Me s ase

Regula o aumento da e"pressão delaminina$ integrina e &ibronectina e bai"ae"pressão de !caderina.

Regula a aumento de plasmina e

metaloproteinases 9++# .

SnduE a e"pressão de genes dacola enase!N

"eferências:


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eferências:

C= GGA G S$ BAJ^SA G GKJ$ CAR+ J B R AB K$ A ?=A * @K+AR. )Angiogenesis in Breast Cancer: *he Role o&

*rans&orming GroDth Factor b and C?763 dispon vel emhttp:WWDDD.periodicos.capes.gov.brW

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apoleone Ferrara $ Robert . @erbel. )Angiogenesis as a therapeutictarget dispon vel emhttp:WWlin-.periodicos.capes.gov.br.eE/N.periodicos.capes.gov.brW

Abhi- BandQopadhQaQ$ Pong (hu7$ haEli +ali-$ ,e reQ @reisberg5$+ichael G Brattain5$ ugene A prague$ ,ian uo$ Fernando o peE!Casillas$ !( un ) "tracellular domain o& *GFb tQpe SSS receptor inhibitsangiogenesis and tumor groDth in human cancer cells dispon vel emhttp:WWlin-.periodicos.capes.gov.br.eE/N.periodicos.capes.gov.brW

"eferências:


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eferências:

imona erratq$ Francesca +argheri$+arco #ucci$ Anna Rita Cantelmo$Rosaria Cammarota$ ,avier ?otor$Francisco Borra s!Cuesta$ Gabriella Fibbi$Adriana Albini$ +ario ?el Rosso. )*GFb7antagonistic peptides inhibit *GFb7!dependent angiogenesis dispon vel emhttp:WWDDD. ournals.elsevier.comWbiochecal!pharmacologQ

ABBA $ Abul @ 4 FAK *J$ elson4


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211510114 Angiogenese Tumoral FINAL