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Die EVIDENCE-Umstellungsstudie

Wechsel von Avonex auf Rebif 44x3Wechsel von Avonex auf Rebif 44x3

M. Sharief, ENS Istanbul / 18. Juni 2003

Schwid SR, Thorpe J, Sharief M et al. Enhanced benefit of increasing interferon-beta-1a dose and frequency in relapsing multiple sclerosis. The EVIDENCE study. Arch Neurol, 2005:62:785-792

2

EVIDENCE Studienzentren

USA 36 Zentren 443 PatientenB.Apatoff, B.Arnason, C.T. Bever Jr., C.Blake, D.Bourdette, J.Bowen, S.Brod, J.Carter, P.Coyle, A.Cross, P.Dunne, C. Ford, G.Garmany, D.Goodin, B.Hurwitz, N.Kachuck, M.Kaufman, C.Markowitz, D.Mattson, A.Miller, G.W.Mitchell, H.Moses, L.Myers, H.Panitch, M.A.Picone, K.Rammohan, P.Riskind, J. Rose, J.Rosenberg, H.Rossman, S.Schwid, J.Simsarian, W.Tyor, S.Van Den Noort, T.Vollmer, B.Weinshenker, J. Wendt.

Kanada 5 Zentren 73 PatientenP.O’Connor ,Y.Lapierre, L.Metz, J.Hooge, G. Rice.

Europa 15 Zentren 161 PatientenA.G.Beiske (Norwegen), T.Berger (Österreich), B.Brochet (Frankreich), A.S.Compston (GB), C.Confavreux (Frankreich), G.Edan (Frankreich, M.Färkkilä (Finnland), R.Hohlfeld (Deutschland), E.Mauch (Deutschland), K.M.Myhr (Norwegen), J.Palace (GB), E.Roullet (Frankreich), M.Sandberg (Schweden), M.K. Sharief (GB), C.A. Young (GB). 

3

Patienten Einschlusskriterien

Schubförmige MS mit 2 Schüben in den vergangenen 2 Jahren

EDSS 0 - 5.5

Alter: 18 - 55 Jahre

> zwei T2- Herde im MRT

stabiler klinisch neurologischer Befund über vier Wochen vor Studienbeginn

4

Patienten Ausschlusskriterien

Interferon-Vorbehandlung

Andere immunmodulatorische oder immunsuppressive Vorbehandlungen

Steroidanwendung innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Studientag

Schwere Allgemeinerkrankungen

5

Rebif

n = 339

Avonex

n = 338

Alter 38,3 37,4 p = 0,18

Dauer der MS (Jahre) 6,5 6,7 p = 0,59

Frauen 74,9% 74,6% p = 0,97

EDSS 2,3 (2,0) 2,3 (2,0) p = 0,99

Schubrate, 2 Jahre 2,6 (2,0) 2,6 (2,0) p = 0,44

Anzahl CU-MRT-aktive Läsionen

2,4 (1) 2,9 (1) p = 0,89

Anzahl T2 aktive Läsionen 1,2 (0) 1,1 (0) p = 0,73

Anzahl T1 Gd+ Läsionen 1,9 (0) 2,5 (0) p = 0,51

Patienten mit

CU-MRT-Aktivität55,1 % 54,8 % p = 0,94

Neurologische und Demographische Basisdaten

(Median) Keine signifikanten Unterschiede in den Basisdaten der Behandlungsgruppen !

6

EVIDENCE Chronologie

April 2001: EVIDENCE 24-Wochen-Ergebnisse veröffentlicht

Juni 2001: WCN-Präsentation, London 30 September 2001: geplantes Ende der Vergleichsphase März 2002: Analyse der FDA Analyse der 24 & 48-

Wochendaten liegt vor April 2002: AAN-Präsentation der 48-Wochen-Ergebnisse Mai 2003: CMSCder 16-Monats-Ergebnisse June 2003: ENS-Präsentation der Cross-over-Ergebnisse

7

Design & Patientenverteilung

83 keine weitere Studienteilnahme

27 keine weitere Studienteilnahme

AVONEX

REBIF

EVIDENCE Vergleichsphase

Monat 16

REBIF

REBIF

Umstellungs-Studie

677

34 Wochen (median)

338 306

223 190

339 249272299

8

Definition der Beobachtungsintervalle

Phase nach Umstellung

Umstellung

Phase vor Umstellung

Rebif

LetztesVergleichsintervall

Monate

120 6 T816 T4

ErstesVergleichsintervall

Rebif

Rebif Avonex

9

Patienten-Charakteristik zu Beginn der Umstellung

Rebif Avonex

Studie fortgeführt

Studie beendet

Studie fortgeführt

Studie beendet

272 67 223 115

Dauer der MS 6,7 (4,1) 6,0 (3.8) 7,1 (4,5) 5,9 (3,5)

EDSS Mittel (Median) 2,2 (2,0) 2,8 (2,5) 2,4 (2,0) 2,3 (2,0)

Anteil schubfreie Patienten 59% 56% 44% 58%*

Schubrate vor Umstellung 0,6 0,6 0,9 0,6*

T2 aktive Läsionen

Mittel (Median)0,8 (0) 1,4 (0) 1,3 (0,5) 1,4 (0,7)

* P <0,05 für Vergleich Pat. die weiterbeobachtet mit Pat. die Studie beendet haben für 30µg / 44µg

10

Studienendpunkte Crossover

Schubparameter vor und nach Umstellung

T2-MRT-Parameter vor und nach Umstellung

Sicherheit und Verträglichkeit nach Umstellung

11

Umstellungseffekte auf Schubaktivität und MRT

12

Anteil schubfreier Patienten1. Zeitintervall (W24) Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung

0

20

40

60

80

100

44 / 44 30 / 44

% s

chub

frei

* McNemar’s Test

N=223N=272 N=272N=272

P=0,001*P=0,05*

13

Reduktion der SchubratePatienten letzte 6 Monate der Vergleichsphase / nach Umstellung

0

0,2

0,4

0,6

0,8

jähr

liche

Sch

ubra

te (M

ittel

)

44 / 44 30 / 44

N=223N=272

44/44 – 26% relative Reduktion (p=0,028, Wilcoxon)30/44 – 50% relative Reduktion (p<0,001, Wilcoxon)

p<0,001

14

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Rat

e, A

nzah

l, od

er

% A

ntei

l

Schubrate # T2 aktiveLäsionen

% aktiveScans / Pat.

% Pat. ohneaktive Scans

N=223

P=0.022

P<0.001

P=ns

P<0.001

N=188

Beeinflussung der Ergebnisse nach Umstellung von Avonex auf Rebif

1.Zeitintervall (W24) Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung

15

0

0,5

1

1,5

Mittlere Anzahl T2 aktive Läsionen

N=235

Rebif letztes Vergleichsintervall

Rebif nach Umstellung

Anzahl /Verhältniss

P=0,407

P=0,180

MRT-Ergebnisse Rebif 44Letztes Zeitintervall Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung

Mittlere % T2 aktive Scans

16

N=188

Avonex letztes Vergleichsintervall

Avonex nach Umstellung

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

# T2 aktive Läsionen Anteil aktive Scans

p < 0,001

Anzahl%

p = 0,022

- 22%

- 30%

Beeinflussung der MRT-Ergebnisse nach Umstellung von Avonex auf Rebif

letztes Zeitintervall Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung

17

EVIDENCE-Umstellung

Sicherheit und Verträglichkeit

18

44 / 44 (n=272) 30 / 44 (n=223)

vor Umstellung

nach Umstellung

vor Umstellung

nach

Umstellung

Reaktionen an der Injektionsstelle

85 6 33 51

Grippeähnliche Symptome 45 2 53 9

Müdigkeit 19 4 24 5

Leberwertveränderungen 18 3 10 14

Myalgia 14 1 14 2

Blutbildveränderungen 10 3 5 10

Fieber 6 2 8 2

Spastik 4 <1 7 <1

Nebenwirkungen% Patienten, die Symptom mindestens einmal berichten

19

Behandlungsabbrüche in der Umstellungsphase

44 / 44 30 / 44

Nebenwirkungen 2 13

Patienten Entscheidung 6 10

Schwangerschaft 0 1

Mangelnde Wirksamkeit 1 1

Keine Beobachtung möglich 4 4

Protokollverletzung 1 1

Andere 1 0

Gesamt (%) 15 (5,5%) 30 (13,5%)

20

Risiko / Nutzen-Analyse

Umstellungsphase

NNT Ein Schub weniger 6

NNHEin zusätzlicher

Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen

17

21

Patienten die von der niedrig dosierten Einmalgabe auf

die hohe Dosis dreimal wöchentlich umgestellt werden,

zeigen signifikant gebesserte Schub und MRT-Ergebnisse

Die Zunahme an Wirksamkeit ist nicht mit

dosislimitierenden Nebenwirkungen assoziiert

Die Risiko / Nutzen-Analyse zeigt auch nach der

Umstellung des Therapieregims Vorteile für Rebif 44

Schlussfolgerungen

22

Schlussfolgerungen

Avonex Patienten, die auf Rebif 44x3 umgestellt werden, zeigen signifikante Verbesserung ihres Befundes