Errores innatos del metabolismo. Itámar González Perera

ERRORES INNATOS DEL ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO (EIM):METABOLISMO (EIM):

Itámar González PereraPrograma Sesiones

Servicio de Farmacia

Trastornos del ciclo de la ureaTrastornos del ciclo de la urea

1.1. EIM.EIM.

2.2. Hiperamoniemias. Trastornos del Hiperamoniemias. Trastornos del ciclo de la urea (TCU)ciclo de la urea (TCU)

3.3. ConclusionesConclusiones

Definición:Definición:

• Enfermedad causada por una mutación Enfermedad causada por una mutación genética que conlleva la formación de una genética que conlleva la formación de una proteína anómala. proteína anómala.

• Ésta proteína anómala provoca la Ésta proteína anómala provoca la alteración del funcionamiento de una alteración del funcionamiento de una determinada vía metabólica y cambios en determinada vía metabólica y cambios en la homeostasis celular.la homeostasis celular.

1. EIM

En los últimos años cada vez se En los últimos años cada vez se describen más EIM. describen más EIM. • Mejoras bioquímicas.Mejoras bioquímicas.• Diagnóstico genético.Diagnóstico genético.

Incidencia acumulada 1/500 RN vivosIncidencia acumulada 1/500 RN vivos- Cistinuria 1/7000 Cistinuria 1/7000 - Fenilcetonuria 1/12000Fenilcetonuria 1/12000- TCU 1/25000 – 1/15000TCU 1/25000 – 1/15000- Galactosemia 1/57000Galactosemia 1/57000- Enfermedad jarabe de arce 1/200000Enfermedad jarabe de arce 1/200000- Homocistinuria 1/200000 Homocistinuria 1/200000 - Tirosinemia 1/100000Tirosinemia 1/100000

Fisiopatología de los EIM:Fisiopatología de los EIM:

• Acumulo del sustrato no metabolizadoAcumulo del sustrato no metabolizado

• Acumulo de metabolitos potencialmente Acumulo de metabolitos potencialmente tóxicos formados en vías alternativastóxicos formados en vías alternativas

• Síntesis reducida del metabolito finalSíntesis reducida del metabolito final

• Combinación de los anterioresCombinación de los anteriores

Medidas terapéuticasMedidas terapéuticas

• Limitar o suprimir el sustrato involucrado Limitar o suprimir el sustrato involucrado

• Disminución de la carga tóxicaDisminución de la carga tóxica

• Estimulación del enzima residualEstimulación del enzima residual

• Reposición del producto deficitarioReposición del producto deficitario

Estrategias terapéuticasEstrategias terapéuticas

1)1) Dieta: modificaciones cualitativas y Dieta: modificaciones cualitativas y cuantitativascuantitativas

2)2) Reposición enzimática Reposición enzimática 3)3) TrasplanteTrasplante4)4) FármacosFármacos5)5) Terapia génicaTerapia génica

3)Trasplantes.3)Trasplantes.

• Trasplante hepático: - Trasplante hepático: - Acidemias orgánicas - Acidemias orgánicas - TCU - TCU - TirosinemiasTirosinemias

• Trasplante de médula ósea; corrige el Trasplante de médula ósea; corrige el defecto enzimático asociado a algunas defecto enzimático asociado a algunas enfermedades lisosomales y enfermedades lisosomales y peroxisómicasperoxisómicas

4)Fármacos. 4)Fármacos. AA) Reducción de la toxicidad) Reducción de la toxicidad • Aumentar la eliminación de metabolitos tóxicos: Aumentar la eliminación de metabolitos tóxicos:

Benzoato Benzoato y y FenilbutiratoFenilbutirato en TCU en TCU

• Disminuir la producción de metabolitos tóxicos: Disminuir la producción de metabolitos tóxicos: NTBCNTBC en tirosinemia ó en tirosinemia ó AlopurinolAlopurinol en t. purinas en t. purinas

• Bloqueo de efectos tóxicos: Bloqueo de efectos tóxicos: Dextrometorfano Dextrometorfano y y KetaminaKetamina en hiperglicinemia en hiperglicinemia no cetósicano cetósica

4)Fármacos. 4)Fármacos. B)Estimulación del enzima residual B)Estimulación del enzima residual mediante cofactoresmediante cofactores

• Biotina:Biotina: déficit de Biotinidasa y Acidemia déficit de Biotinidasa y Acidemia PropiónicaPropiónica

• Hidroxicobalamina:Hidroxicobalamina: Acidemia Metilmalónica Acidemia Metilmalónica

• Piridoxina:Piridoxina: Momocistinuria Momocistinuria

• Tiamina:Tiamina: Enfermedad de Jarabe de Arce Enfermedad de Jarabe de Arce

• Ubiquinona:Ubiquinona: Trastornos de la cadena Trastornos de la cadena respiratoriarespiratoria

• Riboflavina:Riboflavina: Aciduria Glutárica Aciduria Glutárica

4)Fármacos.4)Fármacos.B) Terapia sustitutivaB) Terapia sustitutiva

• Imiglucerasa en la enf. GaucherImiglucerasa en la enf. Gaucher

• ααL-iduronidasa en la enf. HurlerL-iduronidasa en la enf. Hurler

• αα-glucosidasa en la enf. Pompe-glucosidasa en la enf. Pompe

• Iduronosulfatasa en MPS II ( enf Hunter)Iduronosulfatasa en MPS II ( enf Hunter)

4)Fármacos.4)Fármacos.D) Reposición de productos D) Reposición de productos deficitariosdeficitarios• HC en glucogenosisHC en glucogenosis

• Arginina y citrulina en TCUArginina y citrulina en TCU

• Uridina en t. de pirimidinasUridina en t. de pirimidinas

• Cobre-Histidina en enf. MenkesCobre-Histidina en enf. Menkes

Hiperamoniemias.Hiperamoniemias.A) HereditariasA) Hereditarias

- Trastornos del Ciclo de la urea - Trastornos del Ciclo de la urea - Acidemias orgánicas - Acidemias orgánicas - Trastornos de la β- - Trastornos de la β-Oxidación - Déficits de Oxidación - Déficits de piruvato carboxilasapiruvato carboxilasa

B) AdquiridasB) Adquiridas - Enfermedad severa - - Enfermedad severa - Asfixia neonatal - Asfixia neonatal - Transitoria del neonato - Transitoria del neonato - Infección asociada a obstrucción uretral Infección asociada a obstrucción uretral

2. Hiperamoniemias. Trastornos del ciclo de la urea.

Trastornos del ciclo de la urea. Trastornos del ciclo de la urea. TCUTCU

• El ciclo es una ruta metabólica que tiene El ciclo es una ruta metabólica que tiene lugar en el hígado. lugar en el hígado.

• Permite eliminar el excedente de amonio Permite eliminar el excedente de amonio procedente de la degradación de las procedente de la degradación de las proteínas.proteínas.

6 enzimas que permiten transformar el amonio (tóxico), en urea (no tóxico e hidrosoluble)

Bloqueo del ciclo. ConsecuenciasBloqueo del ciclo. Consecuencias

• Por fallo de cualquiera de las 6 enzimas.Por fallo de cualquiera de las 6 enzimas.• Aumento del amonio plasmático → Aumento del amonio plasmático →

Neurotoxicidad.Neurotoxicidad.• 100-200 100-200 μμmoles moles μμmoles letargia, confusión, moles letargia, confusión,

vómitos…vómitos…• > 250 > 250 μμmoles → edema cerebral que puede ser moles → edema cerebral que puede ser

letal.letal.• Necesidad de instaurar un tratamiento precoz, Necesidad de instaurar un tratamiento precoz,

incluso antes de conocer el diagnóstico incluso antes de conocer el diagnóstico definitivo. definitivo.

Estrategias terapéuticasEstrategias terapéuticas

1.1. Dieta: suprimir la ingesta proteica en la Dieta: suprimir la ingesta proteica en la fase aguda, y en la fase crónica reducirla fase aguda, y en la fase crónica reducirla a las necesidades anabólicas.a las necesidades anabólicas.

2.2. Aporte calórico elevado, para evitar el Aporte calórico elevado, para evitar el catabolismo catabolismo

3.3. Medidas dialíticas (NHMedidas dialíticas (NH44++ > 400 > 400 μμmoles)moles)

4.4. FármacosFármacos5.5. Trasplante hepático y terapia génica.Trasplante hepático y terapia génica.

4)Fármacos.4)Fármacos.A)Benzoato sódicoA)Benzoato sódico• Fármaco utilizado en los TCU para disminuir los Fármaco utilizado en los TCU para disminuir los

niveles de amonio, tanto en la niveles de amonio, tanto en la descompensación aguda como en la fase descompensación aguda como en la fase crónica.crónica.

• Se conjuga con Gly → Hipurato (orina) Se conjuga con Gly → Hipurato (orina)

• 1 mol de benzoato elimina un mol de NH1 mol de benzoato elimina un mol de NH44++

• Dosis: Bolus Dosis: Bolus de 250 mg/Kg ev en 90 min de 250 mg/Kg ev en 90 min Perfusión de 250-400 mg/Kg/día Perfusión de 250-400 mg/Kg/día Mto: 250-400 mg/kg/día voMto: 250-400 mg/kg/día vo

4)Fármacos.4)Fármacos.A)Benzoato sódicoA)Benzoato sódico• Preparación: - La Preparación: - La

solución ev se prepara diluida en dextrosa 10% solución ev se prepara diluida en dextrosa 10% en frascos de vidrio protegidos de la luz. en frascos de vidrio protegidos de la luz. - Para la administración vo se - Para la administración vo se preparan monodosis de producto (sobres).preparan monodosis de producto (sobres).

• Efectos secundarios: Efectos secundarios: Vómitos, mucositis, aumento de transaminasas. Vómitos, mucositis, aumento de transaminasas. Una sobredosificación puede dar lugar a una Una sobredosificación puede dar lugar a una mayor exc. de K mayor exc. de K + + y producir hipopotasemia y y producir hipopotasemia y alcalosis metabólica.alcalosis metabólica.

4)Fármacos.4)Fármacos.B)Fenilbutirato sódico B)Fenilbutirato sódico (Ammonaps(Ammonaps®®).).

• Fármaco utilizado en los TCU para disminuir los Fármaco utilizado en los TCU para disminuir los niveles de amonio, tanto en la niveles de amonio, tanto en la descompensación aguda como en la fase descompensación aguda como en la fase crónica.crónica.

• Fenilbutirato Fenilbutirato se oxida a fenilacetato, que se se oxida a fenilacetato, que se conjuga con Gln conjuga con Gln → fenilacetilglutamina (orina).→ fenilacetilglutamina (orina).

• 1 mol de fenilbutirato elimina 2 moles de NH1 mol de fenilbutirato elimina 2 moles de NH44++

• Dosis: 250-400 mg/Kg/día v.o.Dosis: 250-400 mg/Kg/día v.o.

4)Fármacos.4)Fármacos.B)Fenilbutirato sódico B)Fenilbutirato sódico (Ammonaps(Ammonaps®®).).• Administración: - Administración: -

Vía oral, antes de las comidas. - Vía oral, antes de las comidas. - Se disuelve en agua y otros líquidos.Se disuelve en agua y otros líquidos.

• Efectos secundarios: - Efectos secundarios: - Trastornos del ciclo menstrual. Trastornos del ciclo menstrual. - Anorexia, vómitos y - Anorexia, vómitos y dolor abdominal. - dolor abdominal. - Sobredosificación: Hipopotasemia y Sobredosificación: Hipopotasemia y alcalosis metabólica.alcalosis metabólica.

4)Fármacos4)FármacosC)Ácido carglúmico (CarbagluC)Ácido carglúmico (Carbaglu®®))

• Activador del ciclo, ejerce efecto alostérico Activador del ciclo, ejerce efecto alostérico positivo sobre la NAGS.positivo sobre la NAGS.

• Indicaciones: Indicaciones: - Def NAGS - - Def NAGS - Hiperamoniemias 2Hiperamoniemias 2asas que inhiben la que inhiben la NAGS; acidemias orgánicas NAGS; acidemias orgánicas (propionilCoA), intoxicación por valproato. (propionilCoA), intoxicación por valproato. - - Hiperamoniemias secundarias con Hiperamoniemias secundarias con respuesta al test de Carbaglurespuesta al test de Carbaglu® ® - Def. CPS - Def. CPS

4)Fármacos4)FármacosC)Ácido carglúmico (CarbagluC)Ácido carglúmico (Carbaglu®®))

• Dosis: - Dosis: - Inicial 100-250 mg/Kg/día (3-5 días) - Inicial 100-250 mg/Kg/día (3-5 días) - Mto 10-100 mg/kg/díaMto 10-100 mg/kg/día

6 enzimas que permiten transformar el amonio (tóxico), en urea (no tóxico e hidrosoluble)

Ácido carglúmico

+

6 enzimas que permiten transformar el amonio (tóxico), en urea (no tóxico e hidrosoluble)

Ácido carglúmico

+

4)Fármacos.4)Fármacos.D)OtrosD)Otros

• Arginina y Citrulina.Arginina y Citrulina. Favorecen la Favorecen la formación de urea y el anabolismo.formación de urea y el anabolismo.

• Carnitina.Carnitina. En las crisis hiperamonémicas En las crisis hiperamonémicas puede haber depleción por consumo.puede haber depleción por consumo.

• OndansetrónOndansetrón como antiemético para como antiemético para facilitar la administración de preparados facilitar la administración de preparados orales (ac. Carglúmico y fenilbutirato)orales (ac. Carglúmico y fenilbutirato)

Propuestas Propuestas

• Modelo normalizado Modelo normalizado

• Elaboración de KitsElaboración de Kits

• Seguimiento Seguimiento

ConclusiónConclusión

• Los errores EIM son individualmente poco Los errores EIM son individualmente poco frecuentes, pero colectivamente numerosos.frecuentes, pero colectivamente numerosos.

• Se van a diagnosticar cada vez con mayor Se van a diagnosticar cada vez con mayor frecuencia.frecuencia.

• En algunos casos el tratamiento de éstos debe En algunos casos el tratamiento de éstos debe instaurarse de manera urgente → Necesidad instaurarse de manera urgente → Necesidad de disponer de un STOCK de fármacos para su de disponer de un STOCK de fármacos para su tratamiento.tratamiento.

Gracias