View
256
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
ULUSLARASI PEDİATRİK
FEBRİL NÖTROPENİ
KILAVUZU
Prof.Dr. Rejin Kebudi
Istanbul Üniversitesi, CerrahpaĢa Tıp Fakültesi &
Onkoloji Enstitüsü, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı
Ankara, 30 Mart 2014
Guideline for the Management of Fever and
Neutropenia in Children With Cancer and/or
Undergoing Hematopoietic Stem-Cell
Transplantation
• Thomas Lehrnbecher, Robert Phillips, Sarah Alexander, Frank
Alvaro, Fabianne Carlesse, Brian Fisher, Hana Hakim, Maria
Santolaya, Elio Castagnola, Bonnie L. Davis, L. Lee Dupuis,
Faith Gibson, Andreas H. Groll, Aditya Gaur, Ajay Gupta,
Rejin Kebudi, Sergio Petrilli, William J. Steinbach, Milena
Villarroel, Theoklis Zaoutis, and Lillian Sung
• JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2012
• The latest version is at
http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2012.42.7161
• Published Ahead of Print on September 17, 2012 as 10.1200/JCO.2012.42.7161
Amaç• Günümüzde çocukluk çağı kanserlerinde sağkalım, gerek kanser
tedavisindeki gelişmelere, gerekse de destek tedavilerdeki gelişmelere
bağlı olarak, önemli ölçüde artmıştır.
• Kanser tedavisinin önemli yan etkilerinden birisi febril nötropenidir ve
acil tedavi gerektirir. Bu tedaviler sırasında bu konudaki bilimsel kılavuzlar çok yararlıdır.
• Bu konuda Türkiye’de Abant - Pediatrik Febril Nötropeni 2002
toplantısı bu konuya ayrılmış ve “Pediatrik Febril Nötropeni
Kılavuzu” yayınlanmıştı.
Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu Flora Dergisi 9:2:73-105, 2004.
• Tanımlar,Tanı Yöntemleri- Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N.
• Risk Grupları, Ampirik Tedavi Seçenekleri-Taçyıldız N, Kutluk T.
• Nötropenik Çocuklarda İnfeksiyonların Önlenmesi- Soycan L Y
• Pediatrik KHTda İnfeksiyon Profilaksisi ve Tedavisi- Anak S
• Tüm katkıda bulunanların listesi ile basılmıştı.
Amaç• Uluslararası Kılavuzlar
• Uluslararası olarak bu konuda
• Infectious Disease Society of America (IDSA) ve
• European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) Ayrıca ESMO, ASCO Kılavuzları yol gösterici olmuştur.
• Kılavuzlar genelde erişkin verileri değerlendirilerek hazırlanmış, ancak çocuk hastalara da yol gösterici olmuştur.
• Pediatrik Febril Nötropeni’de bugüne kadar yapılan çalışmaları irdeleyerek, pediatriye yönelik ayrı bir uluslararası kılavuz hazırlamak üzere, 2010 yılında Prof.Lillian Sung davetiyle, uluslararası bir çalışma grubu kurulmuş ve iki yıllık yoğun bir çalışma sonunda bu verilerin ışığında “Pediatrik Febril Nötropeni Kılavuzu” hazırlanmıştır. Pediatriye yönelik daha yanıtlanması gereken konular vardır. Gelecekteki çalışmalarla bu konularda da ilerleme sağlanacaktır.
Guideline for the Management of Fever and
Neutropenia in Children With Cancer and/or
Undergoing Hematopoietic Stem-Cell
Transplantation
• Thomas Lehrnbecher, Robert Phillips, Sarah Alexander, Frank
Alvaro, Fabianne Carlesse, Brian Fisher, Hana Hakim, Maria
Santolaya, Elio Castagnola, Bonnie L. Davis, L. Lee Dupuis,
Faith Gibson, Andreas H. Groll, Aditya Gaur, Ajay Gupta,
Rejin Kebudi, Sergio Petrilli, William J. Steinbach, Milena
Villarroel, Theoklis Zaoutis, and Lillian Sung
• JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2012
• The latest version is at
http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/JCO.2012.42.7161
• Published Ahead of Print on September 17, 2012 as 10.1200/JCO.2012.42.7161
Grup ÜyeleriYazarlar Country Profession Discipline
• Sarah Alexander Canada physician oncology
• Frank Alvaro Australia physician oncology
• Roland Ammann Switzerland physician oncology
• Fabianne Carlesse Brazil physician infectious disease
• Elio Castagnola Italy physician oncology
• Bonnie Davis Canada patient advocate
• Lee Dupuis Canada pharmacist oncology
• Brian Fisher US physician infectious disease
• Faith Gibson UK nurse oncology
• Andreas Groll Germany physician oncology
• Aditya Guar US physician infectious disease
• Ajay Gupta India physician oncology
• Hana Hakim US physician infectious disease
• Rejin Kebudi Turkey physician oncology
• Thomas Lehrnbecher Germany physician oncology
• Sérgio Petrilli Brazil physician oncology
• Bob Phillips UK physician oncology
• Maria Santolaya Chile physician infectious disease
• William Steinbach US physician infectious disease
• Lillian Sung Canada physician oncology, infectious disease
• Milena Villarroel Chile physician oncology
• Theo Zaoutis US physician infectious disease
ELEŞTİRMENLER
Pizzo, Freifeld, Viscoli, Chrisholm, Ammann, Shenep, Hughes, Flynn, vd Wettering
Amaç
• Pediatrik FN kılavuzu
• Tanısal YaklaĢım
• Empirik Antibakteriel Tedavi
• Empirik antifungal tedavi
• Tedavi ne zaman, nasıl modifiye edilmeli
• Tedavi ne zaman sonlanmalı
• Kılavuzda ele alınmayan konular
• Profilaksi-GCSF
• Spesifik tedavi
• Çevresel faktörler
A1. Pediatrik Febril Nötropenide
Tanısal YaklaĢım
Risk sınıflaması
Alınacak laboratuar tetkikleri
Görüntüleme
Soru: Risk sınıflamasında kullanılacak klinik ve laboratuar
belirteçler
• 17 retrospektif ve prospektif gözlemsel çalıĢma (çocuk)
• 1 sistematic derleme ve metaanaliz
• EriĢkin verileri alınmadı (EriĢkin-MASCC risk sınıflaması <21
yüksek risk B-1, > 7 gün, ANC< 100, komorbidite yüksek risk)
• AteĢli nötropeni-ateĢ-tanımında farklılıklar
• Sonuç değerlendirilmesinde farklılıklar (ölüm, bakteriemi,
ciddi enfeksiyon…)
•
ATEġLĠ NÖTROPENĠDE BAġVURUDA MASCC
(Multinational Association for Supportive Care in
Cancer) SKORLAMA ĠNDEKSĠ - B1-ERĠġKĠNSemtomların yaygınlığı
Asemptomatik 5
Hafif Semptom 5
Orta derecede semptom 3
Ağır derecede semptom 0
Hipotansiyon yok (Sis.TA < 90 mmHg) 5
KOAH yok 4
Solid tümör/fungal enf. Yok 4
Dehidratasyon yok 3
Başvuruda hastane dışında olma 3
Yaş < 60 2Max. Skor 26, <21 yüksekrisk, Klastersky et al JCO 2000:18:3038
<16 yş AMS>100/mm3, komorbidite yok,akc gr.N->düşük risk
Klaasen et al. JCO 2000:18:1012
RĠSK FAKTÖRLERĠ• Nötropeni süresi , derinliği
• YaĢ
• Kanser türü (solid tümör, lenfoma, lösemi)
• Hastalığın durumu (remisyon, progresif hst.,nüks)
• Kemik iliğinin durumu
• Tedavi Ģekli (Konvansiyonel tedavi, KĠT, PKHN)
• Ek faktörler (ateĢ Ģiddeti, hipotansiyon, mukozit,
CRP, kan sayımı, MNS, MMS, trombosit sayısı)
• Ek rahatsızlık (Solunum,nörolojik bozukluk, vs)
Pediatrik FN DüĢük Risk Risk Sınıflama ÇalıĢmaları (Validated) Table 3: Validated Pediatric Risk Stratification Strategies for Low-Risk Patients
Abbreviations: USA – United States of America; UK – United Kingdom; AML – acute myeloid leukemia; ALL – acute lymphoblastic leukemia; URTI – upper respiratory tract infection; CXR – chest radiograph; CRP – C-reactive protein; FN – fever and neutropenia *Validation refers to clinically adequate discrimination of a group at low risk of complications
Rackoff[22] Alexander[11] Rondellini[84] Santolaya[64] Ammann[131] SPROG[13]
Patient and disease related factors
None AML, Burkitt lymphoma, induction ALL, progressive disease, relapsed with marrow involvement
2 points for central venous catheter, 1 point for age ≤5 years
Relapsed leukemia, chemotherapy within 7 days of episode
Bone marrow involvement, central venous catheter, pre-B-cell leukemia
4 points for chemotherapy more intensive than ALL maintenance
Episode specific factors
Absolute monocyte count
Hypotension, tachypnea/hypoxia <94%, new CXR changes, altered mental status, severe mucositis, vomiting or abdominal pain, focal infection, other clinical reason for in-patient treatment
4.5 points for clinical site of infection,2.5 points for no URTI, 1 point each for fever >38.5°C, hemoglobin ≤7g/dL
CRP ≥90 mg/d, hypotension, platelets ≤50 G/L
Absence of clinical signs of viral infection, CRP >50 mg/dL, white blood cell count <0.5 G/L, hemoglobin >10g/dL
5 points for hemoglobin > 90 g/L, 3 points each for white blood cell count <0.3 G/L, platelet < 50 G/L
Rule formulation
Absolutely monocyte count > 100 / uL= low-risk of bacteremia
Absence of any risk factor = low-risk of serious medical complication
Total score <6 = low-risk of serious infectious complication
Zero risk factors or only low platelets or only <7 days from chemotherapy = low-risk of invasive bacterial infection
Three or fewer risk factors = low-risk of significant infection
Total score <9 = low-risk of adverse FN outcome
Successful validation*
USA (Madsen 2002 )[132]
UK (Dommett 2009)[133]
Brazil (Rondinelli 2006)[23]
South America (Santolaya 2002)[24]
Europe (Amman 2010,[13] Macher 2010)[20]
Europe (Miedema 2011,[30] Macher 2010)[20]
Invaziv bakteriyel enfeksiyon (IBI)-
risk faktörleri• ilk 24 saatte CRP düzeyi (>90 mg/l),
• hipotansiyon,
• trombosit sayısı (<50000/mm3),
• son kemoterapiden geçen süre (>7 gün)
• kanser tipi ( lösemi relapsı)
• invaziv bakteriyel enfeksiyon (IBI) yönünden bağımsız risk faktörleri yüksek risk
• bu faktörlerin yokluğunda IBI riskinin % 2 ,
• bu olguların düĢük riskli kabul edilebilir
• Santolaya ve ark (JCO 2001, CID 2002, JCO 2004)
Invaziv bakteriyel enfeksiyon (IBI)-
risk faktörleri• Santolaya ME, Alvarez AM, Becker A, et al. Prospective
multicenter evaluation of risk factors associated with invasive bacterial infection in children with cancer, neutropenia, fever.
• J Clin Oncol 19:3415-21, (2001)
• Santolaya ME, Alvarez AM, Aviles CL et al. Prospective evaluation of a model of prediction of invasive bacterial infection risk among children with cancer, fever and neutropenia.
• Clin Infect Dis 35:678-83, (2002).
• Santolaya ME, Alvarez AM, Aviles CL et al. Early hospital discharge followed by outpatient management versus continued hospitalization of children with cancer, fever and neutropenia at low risk for invasive bacterial infection.
• J Clin Oncol 22:3784-9, (2004).
Bakteriemi riski
• tanıda ateĢ yüksekliği
• MMS’ın risk yönünden önemli
• Rackoff WR ve ark. Predicting the risk of bacteremia in children
with fever and neutropenia. J Clin Oncol 14:919-924 (1996).
Yüksek Risk Faktörleri-Brezilya
• <5 yaĢ,
• santral venöz kateter varlığı,
• ateĢin >38.5 olması,
• hemoglobin düzeyinin < 7 g/dl olması,
• klinik infeksiyon odağının olması
• üst solunum yolu infeksiyonu bulgusu olmaması
• risk faktörleri olarak saptamıĢlardır.
• Rondinelli PI, Ribeiro Kde C, de Camargo B. A proposed score for predicting severe infection complications in children with chemotherapy induced febrile neutropenia. J Pediatr Hematol Oncol 28: 665-70 (2006).
A2 Soru: Risk sınıflamasında kullanılacak klinik ve laboratuar
belirteçler
• Risk sınıflama çalıĢmaları birbirine üstünlük göstermiyor
• Çoğu farklı coğrafi bölgelerde denenmedi
• Merkezin kendisi için kullanılabilir öğeleri içeren risk
sınıflaması kullanılmalı
• YÜKSEK RĠSK (HSCT, ağır miyelosupresif tedavi kullanan
hastalar-merkezin kullandığı rejime göre farklılık gösterebilir.)
• Farklılık gösteren konular
1) Hasta farklılıkları
2) Tedavi farklılıkları
3) Klinik ve lab farklılıklar
Pediatrik FN-Risk sınıflaması
Risk sınıflaması önemli
Bu verilerle herkese uygun bir risk
sınıflaması önerilemez.
Her merkez, bilinen risk faktörlerine göre,
kendi Ģartlarına uygun olan risk Ģemasını
seçmeli, ve kriterleri kaydedip, sonra onları
geçerliliği açısından değerlendirmeli.
A2.Tanıda-Klinik, Laboratuar ve
Görüntüleme
SVK her lümeninden kan kültürü 1C
Periferik kan kültürü 2C
Ġdrar tahlil ve kültürü 2C
Semptomatikse-akciğer grafi 1B
Strength of Recommendation and Quality of Evidence
• Category/Grade Definition Strength of Recommendation
• A Good evidence to support a recommendation for or against use.
• B Moderate evidence to support a recommendation for or against use.
• C Poor evidence to support a recommendation.
• Quality of Evidence
• I Evidence from >1 properly randomized, controlled trial.
• II Evidence from >1 well-designed clinical trial, without randomization; from
cohort or casecontrolled analytic studies (preferably from .1 center); from
multiple time-series; or from dramatic results from uncontrolled experiments.
• III Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience,
descriptive studies, or reports of expert committees.
• NOTE. Adapted from [19]. Reproduced with the permission of the Minister of Public
Works and Government Services Canada.
Soru: Pediatrik Febril Nötropenide SVK kan kültürü dıĢında periferik
kandan kültür alınmalı mıdır? 7 çalıĢma-eriĢkin ve çocuk; 2si kontaminantları
analize almadı; PKK +,SVK – olan bakteriemi oranı % 13 (95 % CI, % 8 -18)
Appendix 2. Studies that Evaluated the Prop ortion of Positive Blood Cultures Identified only by Peripheral Culture
Study Number of Paired Blood Cultures
Contaminates Deleted
Proportion Positive Only in Peripheral
Culture
Handrup 2010[38]
68 N 7/51
Chen 2009[35]
2775 N 68/533
Scheinemann 2010[33]
318 Y 28/228
Raad 2004[37]
6138 N 191/1010
Adamkiewickz 1999[36]
176 N 6/21
DesJardin 1999[34]
552 Y 5/46
Barriga 1997[39]
143 N 7/44
ÖNERĠ
• SVK ve periferik kan kültürü alınsın
• Periferik kan kültürü alınması, bakteriemiyi göstermedeki ek
yararına karĢın, hastada yarattığı ağrı, huzursuzluk, invazif iĢlem
olması, kontaminasyon olabilmesi nedeniyle, SVK varsa halen
tartıĢmalıdır.
(Alınan volum, kültür vasatı, alınan kan kültürü sayısı,
kültür sıklığı). Pediatride minimum volum kanıtlanmıĢ değil,
kullanılan kültür vasatında üretici firmanın ve
mikrobiyologun görüĢü alınmalı)
Adamkiewicz T, PIDJ 1999;18:556-8
Scheinemann K, Support Care Cancer 2010;18:913-9
Soru: PFN de idrar tahlil ve kültürü alınsın mı?
• ĠYE kanserli çocuklarda sık
• Ġdrar kültürü tanıda altın standard
• «CID 2004: Urine culture is indicated in the presence of
signs or symptoms of UTI, a urine catheter in place, or
abnormal results of urinalysis.»
Urabe A. (Review article) CID 2004; 39: S535
• Ġdrar tahlili ve kültürü alınsın
(invazif olmayan yöntemlerle alınsın, alınamıyorsa
ANTĠBĠYOTĠK TEDAVĠ ERTELENMESĠN)
• Grade of evidence: 2C
- Weak recommendation
- High-quality evidence
Urabe A, CID 2004;39:S53-5
Klaassen I, Ped Blood Ca 2011;56:868-70
Öneri
Soru: Akciğer grafi çekilsin mi?
• Ġlk değerlendirmede rutin akciğer grafi çekilsin mi
• Tüm çocuklara
• Solunum yolu yakınmaları olan çocuklar
• Asemptomatik olup, patolojik akciğer grafi olan hasta sayısı
1/49 (2%) Feusner J, JCO 1988
3/128 (2.3%) Katz J, Cancer 1991
0/98 Korones D, Cancer 1997
1/99 Renoult E, Ped Blood Ca 2004
5/ 374 (1,3%)
• Rutin akciğer grafi solunum ile ilgili yakınmalar varsa
istenmeli
• Grade of evidence: 1B
- Weak recommendation
- Very low-quality evidence
Feusner J, JCO 1988; 6:1699-702
Katz J, Cancer 1991;68:940-3
Korones D, Cancer 1997;80:1160-4
Renoult E, Ped Blood Ca 2004;43:224-8
ÖNERĠ
Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi• Monoterapi tercih edilmelidir.1A .Kuvvetli öneri.Yüksek değerde
kanıt.
• Metaanalizde eşit etkinlik, daha az toksisite
• (Gram -, S viridans, P aeruginosa spektrumda olmalıdır)
• Antipsödomonal beta laktam
Antipsödomonal penisilin (piperasilin tazobaktam, tikarsilin ka),
antipsödomonal sefalosporin (sefepim) (seftazidim eğer Gram + etken
veya dirençli Gram – etken düşünülüyorsa kullanılmamalıdır)
• Karbapenem (psödomembrannöz kolit daha fazla)
• Aminoglikozid veya glikopeptid Ģu durumlarda düĢünülmelidir:1B
Kuvvetli öneri. Orta derecede kanıt
• Klinik olarak stabil olmayan,
• Dirençli infeksiyon Ģüphesi olan
• Dirençli patojen oranı yüksek olan merkezler
Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi• Hasta özellikleri, klinik durum, merkezin olanakları, maliyet, epidemiyoloji,
merkezdeki mikroorganizmalarda direnç durumu
• Amaç: virülan bakterilereri kapsayalım
• (Gram -, S viridans, P aeruginosa spektrumda olmalıdır)
• Gereksiz antibiyotik vermeyelim, gerek toksisite, gerekse direnç gelişimi
önemli.
• Data Supp 5. ingilizce yayınlanmış tüm prospektif çalışmalar
• Monoterapi vs Kombinasyon terapi
• 1 metaanaliz:(eriĢkin,4 yayınçocuk): Fark yok
• Furno P et al Lancet Infec Dis 2002
• 1 metaanaliz: çocuk : Fark yok
• Paul M etal. BMJ 2003 (betalaktam vs.bl+aminoglikozid)
Appendix 3. Efficacy and Safety of Initial Empiric Antibiotic Regimens Reported in Children with Febrile Neutropenia Reported in All Prospective Clinical Trials Number of Studies
Number patients
Outcome: Effect* (95% Confidence Interval)
Anti-pseudomonal Penicillin with or without a Beta Lactamase Inhibitor Monotherapy
4 210 Treatment failure including modification: 34% (27, 41)
4 210 Infection-related mortality: 2% (0, 3)
3 145 Overall mortality: 2% (0, 4)
4 210 Days of fever: 3.1 ( 2.8, 3.5)
1 68 Secondary infection: 10% (3, 18)
3 142 Adverse events causing antibiotic discontinuation: 1% (0, 3)
Anti-pseudomonal Penicillin with or without a Beta Lactamase Inhibitor and an Aminoglycoside
12 1039 Treatment failure including modification: 41% (32, 50)
13 1092 Infection-related mortality: 1% (0, 2)
9 699 Overall mortality: 4% (2, 7)
6 381 Days of fever: 3.5 (2.9, 4.2)
2 283 Recurrent infection: 12% (8, 16)
1 239 Sepsis: 3% (1, 6)
5 561 Secondary infection: 5% (2, 8)
3 201 Adverse events causing antibiotic discontinuation: 0% (0, 1)
Ceftazidime Monotherapy
4 314 Treatment failure including modification: 43% (28, 58)
7 406 Infection-related mortality: 1% (0, 2)
6 351 Overall mortality: 1% (0, 2)
4 280 Duration of fever: 2.8 (1.7, 3.9)
1 170 Recurrent infection: 3% (0, 5)
4 296 Sepsis: 4% (0, 7)
5 373 Secondary infection: 4% (2, 6)
Ceftazidime and an Aminoglycoside
9 761 Treatment failure including modification: 32% (19, 45)
10 805 Infection-related mortality: 2% (1, 3)
9 589 Overall mortality: 3% (2, 4)
4 101 Days of fever: 3.1 (2.3, 3.9)
3 64 Recurrent infection: 2% (0, 6)
2 81 Sepsis: 2% (0, 6)
8 607 Secondary infection: 4% (2, 6)
4 178 Adverse events causing antibiotic discontinuation: 1% (0, 2)
Fourth Generation Cephalosporin Monotherapy
11 517 Treatment failure including modification: 39% (35, 44)
11 506 Infection-related mortality: 1% (0, 2)
8 364 Overall mortality: 2% (0, 3)
8 300 Days of fever: 3.0 (2.4, 3.7)
3 135 Recurrent infection: 12% (0, 24)
2 181 Sepsis: 16% (0, 39)
4 184 Secondary infection: 4% (1, 7)
7 407 Adverse events causing antibiotic discontinuation: 1% (0, 2)
Fourth Generation Cephalosporin and an Aminoglycoside
2 167 Treatment failure including modification: 40% (27, 52)
2 167 Infection-related mortality: 1% (0, 2)
2 167 Overall mortality: 1% (0, 2)
1 64 Recurrent infection: 5% (0, 10)
1 64 Adverse events causing antibiotic discontinuation: 1% (0, 3)
Carbapenem
10 559 Treatment failure including modification: 36% (26, 45)
10 572 Infection-related mortality: 1% (0, 1)
6 422 Overall mortality: 1% (0, 2)
8 466 Days of fever: 3.5 (2.7, 4.3)
2 217 Recurrent infection: 3% (0, 8)
3 293 Sepsis: 5% (0, 10)
4.Jenerasyon sefalosporin ve
antipsödomonal penisilin + beta
laktamaz inhibitörlerini
karĢılaĢtıran prospektif çalıĢmalar
(yüksek risk ve tüm riskleri içeren
çalıĢmalar)
Antipsödomonal penisilin
(piperasilin tazobaktam, tikarsilin
ka),
antipsödomonal sefalosporin
(sefepim
1 metaanalizde mortalite artıĢı-
FDA çalıĢması bunu
doğrulamadı-
Pediatrik metaanalizde mortalite
artmıyor)
(seftazidim eğer Gram + etken
veya dirençli Gram – etken
düĢünülüyorsa kullanılmamalıdır)
Karbapenem
(psödomembrannöz kolit daha
fazla)
Parenteral Oral
All Risk 1,249 684
16 APP: 39% 40%
13 FGC studies (32, 47) (36, 43)
High Risk 103 29
3 APP: 46% 34%
1 FGC study (25, 67) (17, 52)
Al Risk 1,302 673
17 APP: 1% 1%
13 FGC studies (0, 2) (0, 2)
High Risk 178 29
4 APP: 3% 3%
1 FGC study (0, 5) (0, 10)
All Risk 844 531
12 APP: 3% 1%
10 FGC studies (1, 5) (0, 2)
High Risk 159 29
3 APP: 6% 3%
1 FGC study (1, 11) (0, 10)
All Risk 591 300
10 APP: 3.4 3.04
8 FGC studies (3.0, 3.8) (2.35, 3.74)
High Risk 87 62
2 APP: 3.1 3.9
1 FGC study (2.6, 3.6) (3.4, 4.4)
All Risk 283 199
2 APP: 12% 9%
4 FGC studies (8, 16) (2, 17)
All Risk 239 181
1 APP: 3% 16%
2 FGC studies (1, 6) (0, 39)
All Risk 629 184
6 APP: 6% 4%
4 FGC studies (2, 9) (1, 7)
High Risk 143 62
2 APP: 9% 5%
1 FGC study (4, 14) (0,10)
All Risk 343 471
6 APP: 0% 1%
8 FGC studies (0, 1)
Directness Comparison Quality
Critical
Importance
Prospective
including
RCTs*
Not
consistent
w ith RCTs
Indirect
comparison P=0.97 Moderate Critical
Design Limitations
Consistent
w ith RCTs
Indirect
comparison P=0.92 Moderate
Prospective
including
RCTs*
Few
studies
Indirect
comparison P=0.42 Low
P=0.08 Moderate
Critical
Prospective
including
RCTs*
Marked
imprecision
Indirect
comparison P=0.81 Low Critical
Prospective
including
RCTs*
Critical
Prospective
including
RCTs*
Marked
imprecision
Indirect
comparison P=0.56 Low Critical
Prospective
including
RCTs*
Consistent
w ith RCTs
Indirect
comparison
Important
Prospective
including
RCTs*
No direct
comparison
Indirect
comparison P=0.40 Moderate
No direct
comparison
Indirect
comparison P=0.57 Low
Important
Prospective
including
RCTs*
Few
studies
Indirect
comparison P=0.03 Low
P=0.57 Moderate
Important
Prospective
including
RCTs*
Marked
imprecision
Indirect
comparison P=0.29 Low Critical
Prospective
including
RCTs*
Critical
Prospective
including
RCTs*
Moderate
imprecision
Indirect
comparison P=0.26 Low Critical
Prospective
including
RCTs*
No direct
comparison
Indirect
comparison
Prospective
including
RCTs*
No direct
comparison
Indirect
comparison P=0.72 Moderate
Adverse Events - Antibiotic Discontinuation
Important
Number of
Studies/Design
Number of Patients and
Effect* (95% CI)
Treatment Failure Including Modif ication
Infection-related Mortality
Overall Mortality
Days of Fever
Recurrent Infection
Sepsis
Secondary Infection
Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi• Monoterapi tercih edilmelidir.1A .Kuvvetli öneri.Yüksek d. kanıt.
• Antipsödomonal beta laktam
Antipsödomonal penisilin (piperasilin tazobaktam, tikarsilin ka),
antipsödomonal sefalosporin (sefepim)
• Kim PW et al. CID 2010 (sefepimle artmış mortalite?)
• FDA review-artmış mortalite yok
• (seftazidim eğer Gram + etken veya dirençli Gram – etken düşünülüyorsa
kullanılmamalıdır)
• Marron a et al. J Antimicrob Chemother 2001
• Karbapenem (meronem, imipenem)
• (psödomembranöz kolit daha fazla olabilir)
• Paul M et al. Cochrane Database Syst rev , 2010
Yüksek riskli FN de empirik antibiyotik seçimi• Empirik aminoglikozid veya glikopeptid Ģu durumlarda
düĢünülmelidir:1B Kuvvetli öneri. Orta derecede kanıt• Klinik olarak stabil olmayan,
• Dirençli infeksiyon Ģüphesi olan
• Dirençli patojen oranı yüksek olan merkezler
• Empirik Glikopeptid-1 metaanaliz-14 RCT: eriĢkin ağırlıklı• Glikopeptid eklenenlerde modifikasyon daha az, ancak glikopeptid ekleme baĢarısızlık
sayılmazsa, fark yok (OR1.02), empirik Glikop. alan grupta yan etki daha fazla.• Vardakas KZ Lancet Infect Disease 2005
• SONUÇ: Yüksek riskte empirik tedavide monoterapi önerilir.
Ancak merkezin epidemiyolojik verileri, direnç paterni devamlı
izlenmeli, dirençli mikroorganizma oranı yüksek olan
merkezlerde monoterapi uygun olmayabilir!
DüĢük riskli FN de antibiyotik seçimi
• DüĢük riskli FN de, baĢtan ayaktan veya önce hastanede
baĢlayıp, sonra ayaktan antibiyotik tedavisi (intavenöz veya
oral), eğer hastanın yakın izlemini sağlayacak altyapı varsa
önerilir. 2 B
• DüĢük riskli FN da baĢtan veya iv tedavi sonrası oral
antibiyotik tedavisi, oral yol tolere edilebiliyorsa ve eğer
hastanın yakın izlemini sağlayacak altyapı varsa önerilir. 2 B
Soru: Düşük riskli FN de, baştan ayaktan veya önce
hastanede başlayıp, sonra ayaktan antibiyotik
tedavisi (intavenöz veya oral), hastanede tedavi kadar
etkili ve güvenli mi?
Ayaktan Tedavi: Hayat kalitesi, düĢük maliyetSpeyer E et al.Child Care Health Dev 2009, Teuffel O et al. Pediatrics 2011
• 16 prospektif pediatrik çalıĢma, 953 ayaktan tedaviData Supp 6 (tedavi baĢarısızlığı-modifikasyon Ayaktan % 15 vs yatarak %27,p0.04
Ġnfeksiyona bağlı ölüm yok)
• 1 metaanaliz (RCT) Teuffel O et al.Ann Oncol 2011
• 6 çalıĢma:ayaktan tedavide baĢarısızlık artmadı (RR
0.81, p 0 .28), mortalite artmadı (RR 1.1, p 0.83)
• 2 pediatrik çalıĢma:RCT.benzer sonuç ( Ahmed N et al.PBC 2007,
Santaloya JCO, 2004)
Number of
Studies/
Design
Design Limitations Directness Number of Patients and
Effect* (95% CI)
Comparison Quality Importance
Inpatient Outpatient
Treatment Failure Including Modification
8 inpatient:
7 outpatient
studies
Prospective
including
RCTs*
Only 1 RCT
in low risk
patients
Indirect
comparison317
27%
(17, 38)
478
15%
(10, 20)
P=0.04 Moderate Critical
Infection-related Mortality
6 inpatient:
16 outpatient
studies
Prospective
including
RCTs*
None No
outpatient
mortality
227
1%
(0, 3)
953
0%
P=0.49 Moderate Critical
Overall Mortality
6 inpatient:
14 outpatient
studies
Prospective
including
RCTs*
None No
outpatient
mortality
227
1%
(0, 3)
837
0%
P=0.48 Moderate Critical
Days of Fever
1 inpatient:
12 outpatient
studies
Prospective
including
RCTs*
Only 1
inpatient
study
Indirect
comparison33
2.6
(2.4, 2.8)
642
2.3
(1.9, 2.6)
P=0.12 Low Important
Adverse Events - Antibiotic Discontinuation
3 inpatient:
6 outpatient
studies
Prospective
including
RCTs*
Only 1 RCT
in low risk
patients l
Indirect
comparison124
2%
(0, 5)
253
1%
(0, 2)
P=0.39 Moderate Important
Prospective Studies that Compared Initial or Step-down
Outpatient Management with Inpatient Management in Children
with Low-Risk Febrile Neutropenia
Soru: Düşük riskli FN da baştan veya iv tedavi sonrası
oral antibiyotik tedavisi parenteral antibiyotik kadar
etkili ve güvenli mi?(oral yol tolere edilebiliyorsa [mukozit, GI emilim,kusma, ilaç tadı]
eğer hastanın yakın izlemini sağlayacak altyapı varsa önerilir)
• 2 metaanaliz-RCT- çocuk + eriĢkin, tüm risk grupları
• 2770 atak(ayaktan+yatarak)Vidal L et al Cochrane DatabaseSR 2004
• 1595 atak (ayaktan)Teuffel O Ann Oncol 2011
• Tedavi baĢarısızlığı(mod),mortalite,yan etki FARK
YOK (tüm grup, tüm çocuk)
• 5 RCT - PEDĠATRĠK hastalar-oral ayaktan tedavide, iv
ayaktan tedaviye göre tekrar hastaneye tekrar yatıĢ
fazla (p= 0.08) Teuffel O Ann Oncol 2011
In children meeting criteria for low-risk and responding to
empiric initial inpatient antibiotics therapy, outpatient oral
antibiotic therapy is as effective and safe as outpatient
intravenous antibiotics therapy (2B).
• Direct evidence:
• Three RCTs (Mullen 1999, Paganini 2000, Paganini 2003)
• Four prospective non-randomized studies (Aquino 2000, Park
2003, Ahmed 2007, Dommett 2009)
• No significant difference in the rate of re-hospitalization (which
defined treatment failure) .
• No deaths in both groups.
• Small sample sizes, different low-risk criteria.
Prospektif Düşük Riskli Pediatrik FN de kullanılan Oral
Antibiyotikler
(data supp 7) ManjiA et al. Support Care Cancer 2012
• Fluorokinolon (7 çalıĢma, n 581)
• Fluorokinolon + amoksisilin+klavulonik asit
(3 çalıĢma, n 159)
• Sefiksim (1 çalıĢma, n 45)
• 676 hastada tedavi baĢarısızlığı, modifikasyon,
infeksiyona bağlı ölüm arasında fark yok.
A3. Recommendation Grade of Evidence
In children with low-risk FN, inpatient or step-
down outpatient management may be
implemented if infrastructure is in place to ensure
careful monitoring and follow-up
2B
Strong recommendation
Moderate quality
For children with low-risk FN, oral antibiotic
administration is appropriate assuming that the
child is able to tolerate oral administration reliably.
2B
Strong recommendation
Moderate quality
B1: FN tedavisi sırasında,
(empirik antifungal tedavi dışında )
modifikasyonlar- ne zaman ve nasıl
olmalı
Modifikasyonlar• 24-72. saatte, empirik baĢlangıç tedavisine klinik yanıt varsa,
mikrobiyolojik spesifik bir endikasyon yoksa, eğer empirik olarak
aminoglikozid ve/veya glikopeptid baĢlanmıĢsa kesilebilir. 1B
Kuvvetli öneri, Orta değerde kanıt
• Klinik olarak stabil hastada, yalnız devam eden ateĢ nedeniyle,
empirik tedaviyi modifiye etmeyin 1C Kuvvetli öneri, DüĢük
değerde kanıt. Cometta CID 2003-pip tazo/ persistan ateĢte RCT vanco
eklenmesi, düzelme zamanını etkilememiĢ, 9/165 hasta çocuk)
• Modifikasyon klinik bir enfeksiyon odağı/ mikrobiyoloji sonucu,
direnç/kliniğin bozulmasına (hipotansiyon) göre yapılmalıdır 1A.
• AteĢ devam ediyor ve hasta stabil değilse, Gram -,Gram + ve
anaerob bakterileri kapsayan modifikasyon yapınız 1C Kuvvetli
öneri, Çok düĢük değerde kanıt. (Detaylı bir çalıĢma yok,
yapılması zor!) Fungal ve viral etkenleri de düĢünün !
BaĢlangıçta durumu nedeniyle glikopeptid ve/veya
aminoglikozid baĢlanan hastalarda, baĢlanan empirik
antibiyotik tedavisine yanıt varsa, 48-72 saatte bu
kombinasyonu gerektiren bir Gram + veya Gram –
infeksiyon kanıtı yoksa, glikopeptid ve/veya aminoglikozid
güvenle kesilebilir (1B).
• Ġndirekt kanıt:
• 2 meta-analiz (Furno 2002, Paul 2003):
• Monotherapy vs. combination antibiotics with
aminoglycoside for empirical therapy of FN.
• Çoğu RCT de eriĢkin hasta
• 1 çift kör RCT (Cometta 2003): empirically added vancomycin vs.
placebo to piperacillin-tazobactam to persistently febrile patients to
reduce time to defervescence.
• 9 çocuk/165 hasta
Tedaviyi sonlandırma
• Tüm hastalar: 48. saatte kan kültürleri negatif, en az 24
saattir ateĢ yoksa, kemik iliği parametreleri düzeliyorsa
tedaviyi kesebilirsiniz (1C) Kuvvetli öneri, DüĢük değerde
kanıt
• DüĢük risk FN: 72.saatte, kan kültürleri negatif, en az 24
saattir ateĢ yok, kemik iliği parametreleri nasıl olursa olsun,
hastayı yakın takip olası ise, tedaviyi kesebilirsiniz (2B) Zayıf
öneri, Orta değerde kanıt
• (Yakın takip olası ise, ayaktan tedaviye geçmek, hastenede
yatarak tedavi kadar etkin ve güvenli görüĢü de var (2B).
Kanıt:• 1 RCT (Santolaya 2004)
• 3 prospektif non-randomize çalıĢma (Aquino 1997, Aquino 2000,
Dommett 2009).
DüĢük riskte erken tedavi kesimi Data supp 8• DüĢük risk FN-Pediatrik çalıĢmalarda tedavi kesildikten sonra
ateĢ tekrarı
• kemik iliği parametreleri düzeliyorsa % 1
• kemik iliği parametreleri bakılmadan % 5
• kemik iliği parametreleri düzelmiyorsa %14
• Önerilen sınır ANC > 100 (bu sınırla ilgili veri yok)
• ANCAK HASTA ÇOK YAKIN ĠZLENEBĠLĠRSE TEDAVĠYĠ KESĠN
• Yüksek Risk FN- kemik iliği parametreleri düzelmiyorsa
TEDAVĠ SÜRESĠ NE OLMALI GÜNCEL BĠLĠNMĠYOR.
• 1979 Pizzo 33 YRFN 7. gün ateĢ yok. Ya devam etti,ya kesti
(7/17) infeksiyon sekeli, 2 ex E.coli bacteriemi
• Eski çalıĢma. Yeni veri, GEREK!!!
AYAKTAN TEDAVĠ ġARTLARI
•Güvenilir ve tedaviye uyan
ebeveyn/bakıcı
•Hastaneye yakın mesafede
olmak ve günlük izleme gelmek
Grade of EvidenceRecommendation
1C
Strong recommendation
Low-quality evidence
2C
Weak recommendation
Low-quality evidence
B1. Ongoing Management
Re-evaluation of clinical features of
sepsis or resolution of infection is
recommended daily in each
episode of FN.
Re-assignment of risk stratification
may be undertaken at 24, 48 and
72 hours following presentation.
FN HASTANIN Takibi; Öneriler
AteĢ devam ettiğinde takip nasıl olmalı
• Günlük takip
48 saatte bir kan/Ģüpheli odak varsa kültürü (Kanıt yetersiz
ancak deneyimli araĢtırmacıların önerisi)
Semeraro M, Pediatr Blood Cancer 2010; 54: 284-90
Biomarkers: IL-8, CRP ve procalcitonin
• Bu konuda çalıĢma çok olsa da , bunların rutin kullanımda
yeri kanıtlanmamıĢ.
• Bu nedenle, bu konuda kesin öneri verilememekte.
Hatzistilianou, Inflamm Res (2010) 59:339
Al-Nawas, Infection (1996) 24:434
Santolaya, Pediatr Infect Dis (2008) 27: 538
Summary of RecommendationsRecommendation Grade of Evidence
In children meeting criteria for low-risk and responding to empiric
initial inpatient antibiotics therapy, outpatient oral antibiotic therapy is
as effective and safe as outpatient intravenous antibiotics therapy.
1A
Strong recommendation
High-quality evidence
1B
Strong recommendation
Moderate-quality evidence
1C
Strong recommendation
Low-quality evidence
1C
Strong recommendation
Low-quality evidence
2B
Weak recommendation
Moderate-quality evidence
2B
Weak recommendation
Moderate-quality evidence
In patients who are responding to initial, inpatient empiric antibiotic
therapy, empiric vancomycin and/or double coverage for gram-
negative infections with an aminoglycoside, can be discontinued
after 48 to 72 hours of admission if there is no evidence of a
resistant gram-positive infection or a gram-negative infection,
respectively.
In children with persistent fever who are otherwise clinically stable or
improving, modifications to the initial empiric antibiotic regimen
should be based on clinical or microbiological information and not
merely the persistence of fever.
In children meeting criteria for low-risk who are responding to empiric
inpatient antibiotics therapy, de-escalation to outpatient
management, with close clinical follow-up, is as effective and safe
as inpatient management.
In children with persistent fever who are clinically unstable,
escalation of the initial empiric antibiotic regimen should be
considered to include coverage for resistant gram-negative, gram-
positive, and anaerobic bacteria.
In children with clinically and/or microbiologically documented
infections, the initial empirical antibiotics therapy should be modified
based on the suspected or proven identification, antimicrobial
susceptibility profile of the pathogen (if available) and site of infection.
B2. Modifications in Therapy
Summary of Recommendations
Recommendation Grade of Evidence
Intravenous antibiotics can be
discontinued in low risk patients
who have negative blood cultures,
who are afebrile and who have
evidence of marrow recovery prior
to resolution of neutropenia.
1B
Strong recommendation
Moderate-quality evidence
B3. When to Discontinue
C1. GeniĢ spektrumlu antibiyotiklere
rağmen, devam eden veya yineleyen
FN de, Invaziv Fungal Ġnfeksiyon (IFI)
oluĢumu açısından risk sınıflaması
Risk sınıflaması-IFI-yüksek risk
• Malignite tipi-AML, nüks ALL, HR ALL, HSCT(unrelated cordblood, matched unrelated donor nakillerde fazla)
• Klinik ve laboratuar risk faktörleri
- ağır ve uzamıĢ nötropeni (< 500/µl, >10d)
- yüksek doz steroid
- mukozit varlığı
- FN 4. gün CRP yüksek
- santral venöz kateter (kandidemi)
• DüĢük risk-standard risk ALL, lenfoma, solid tm
• ĠnĢaatlara yakın olma, invaziv aspergillosis için risk
• Panackal CID 2010, Halduven D Med Mycol 2009
ÇeĢitli merkezlerde infeksiyon oranları farklı, çocuklar için kesin insidans oranlarını bildiren çalıĢma az.
Soru: Devam eden FN de, Invaziv Fungal İnfeksiyon (IFI)
oluşumu açısından risk sınıflamasında kullanılan klinik
parametreler
Summary of Recommendations
Recommendation Grade of Evidence
Patients with high-risk ALL, relapsed acute leukemia, AML, those
receiving exceptionally myelosuppressive chemotherapy for other
malignancies, and allogeneic HSCT recipients presenting with persistent
fever despite prolonged (>4 days) broad-spectrum antibiotic therapy and
expected prolonged neutropenia (>10 days) should be considered high-
risk for IFD. All others should be categorized as low-risk.
1B
Strong recommendation
Moderate-quality evidence
C1. Risk Stratification
C2. GeniĢ spektrumlu antibiyotiklere
rağmen, devam eden veya yineleyen
FN de değerlendirme
Soru: Fungal etyolojiyi göstermek için kullanılan klinik,
laboratuar, görüntüleme teknikleri ve işlemler (broncho-
alveolar lavage, biopsi vd.)
IFI için Yüksek Riskte Tetkikler
Kültürler, seroloji
• Galactomannan (GM) IFĠ YR-yatan hastada, haftada
2 kez prospektif monitorizasyon (2B,zayıf öneri, orta
kalitede kanıt) ; IFI DR-monitorizasyon gerekmez (1C,
kuvvetli öneri, düĢük kalitede kanıt)
• GM-BAL; BOS da bakılabilir (pulmoner/CNS
aspergillloz için) (2C, zayıf öneri, düĢük kalitede kanıt)
• Çocukta beta-D-glukan için yeterli veri toplanıncaya
kadar rutin kullanmayın (1 C, kuvvetli öneri, düĢük
kalitede kanıt)
IFI için Yüksek Riskte Tetkikler
Görüntüleme
• IFD YR >96 saat ateĢ-akciğer CT, klinik olarak Ģüpheli
bölgelerin görüntülenmesi önerilir(1B,kuvvetli öneri,
orta kalitede kanıt), > 2 yaĢ, sinus CT (2C,zayıf öneri,
düĢük kalitede kanıt) düĢünülebilir.
• GALACTOMANNAN (GM)
• Serum seri GM- hematolojik malignite, HSCT (IFH için yüksek risk )
• 10 pediatrik çalıĢma- GM, IFD için mikolojik kriter olarak alıyor, 5
çalıĢmada, EORTC/MSG kriterleri kullanılmıĢ, yeterli veri var, ve sonuçlar
eriĢkindekine benzer (specificity and sensitivity %76, % 86)
• Meta-analysis- 27 çalıĢmaya göre- GM sonuçları sağkalım ve ölümle ilgili
olabilir
• ÇOCUKTA TANIDA YARARLI, TEDAVĠ BAġARISINDA YERĠ KESĠN
DEĞĠL
• Yalancı pozitiflik- (piperasilin tazobaktam alanlarda)
• Yalancı negatiflik- antifungal alanlarda
Author
Number of
samples Type of collection Def of positivity Cut-off Definition of IFD
Steinbach et al 826 screening 2x/week during immunosppr per sample ≥ 0.5 EORTC/MSG
Hayden et al 990 screening 1x/week during neutropenia per sample ≥ 0.5 EORTC/MSG
Armenian et al 1086 screening 2x/week during immunosppr 2 consec samples ≥ 0.5 EORTC/MSG
Castagnola et al 1798 not specified (at least 2/week) per sample or ≥ 0.7 single test EORTC/MSG
2 consec samples 0.5-0.7 2 consec tests
Rohrlich et al 413 screening 2x/week during immunosppr 2 consec samples ≥ 0.93 ng/ml Guiot CID 1994
Challier et al not specified not specified not specified ≥ 1 ng/ml EORTC/MSG
Sulahian et al 2376 screening 2x/week during immunosppr 2 consec samples ≥ 1.5 internal definition
Herbrecht et al not reported on suspicion on oncol pts per sample ≥ 1.5 EORTC/MSG
screening 1x/week during neutropenia
in HSCT
Hovi et al 932 screening 1x/week during neutropenia not reported not reported EORTC/MSG
El Mahallawy et al not reported not reported not reported not reported EORTC/MSG
Author Number [(percent) on patient basis]
Proven IFD Probable IFD Controls Sensitivity Specificity
Steinbach et al 1 63 98% 87%
Hayden et al 17 39 65% 87%
Armenian et al 0 3 20 possible IA/45 contr not specified
Castagnola et al not reported
Rohrlich et al 10 27 29% 100%
Challier et al 4 8 8 poss, 8 contr 92% 100%
Sulahian et al 9 338 100% 90%
Herbrecht et al not reported
Hovi et al 1 (Asp), 1 (Candida) 97 (pt with Cand incl) 100% 94%
El Mahallawy et al 15 13 63 79% 49%
• Serum dışı sıvılarda GM-
• BAL GM
• Retrospektif çalıĢma eriĢkin-, ve çocuk-yararlı
• MSS GM –retrospektif olgu sunumları ve olgu serilerinde yararlı
olabileceği düĢünülmekte
• BetaGlucan-EORTC-MSG tanımlarında var. EriĢkinde yararlı.
Çocukta tedaviyi yönlendirecek yeterli veri yok
Summary of Recommendations
Recommendation Grade of Evidence
Although a number of limitations of the available pediatric data have to
be kept in mind (wide variations amongst the studies regarding cut-off,
definition of positivity etc), prospective monitoring of GM in children at
high risk for IFD is reasonable for early diagnosis of invasive
aspergillosis.
1B
Strong recommendation
Moderate-quality evidence
Few data exist on the performance of GM screening in low-risk
patients such as patients with solid tumors; however, since the
prevalence of IFD in this patient population is low, routine GM
screening is not recommended.
2B
Weak recommendation
Moderate-quality evidence
Although the optimal cut-off value of GM in the serum of children is not
well defined, published data support the use of a threshold of an
optical density index 0.5 (serum specimens).
2C
Weak recommendation
Low-quality evidence
Persistent or increasing GM-antigenemia during therapy is a poor
prognostic sign and should prompt a reassessment of the
management of the patient.
2C
Weak recommendation
Low-quality evidence
The very limited published data support the value of BAL GM in the
diagnosis of pulmonary aspergillosis (GM in BAL; cut-off 1) and
central nervous system aspergillosis (GM in CSF; cut-off 0.5) in
children.
2C
Weak recommendation
Low-quality evidence
C2. Evaluation
Recommendations on GM in Children
Summary of Recommendations
Recommendation Grade of Evidence
C2. Evaluation
Recommendations on BG in Children
Although BG testing has been shown to be useful in diagnosing IFD in adult patients,
data are too limited to make any recommendations on BG testing in children.
Görüntüleme• EriĢkin çalıĢmalarında BT pnömoniyi , PA grafiden önce gösterir, invaziv
pulmoner aspergillosis tanısı erken koydurur ve prognoza katkısı olur.
• 2 retrospektif tek merkez çalıĢması-çocuk FN, persistan ateĢ, (>4 gün) –
torax CT-tanısal yararı var; 1 çalıĢma tanıda yararlı olsa da , tedavi
sonucunu etkilemediği bildirildi
• Ġmmunokompromise çocukta-pulmoner IFI bulguları non-spesifiktir.
•< 5-yaĢta, tipik bulgular (halo sign, air crescent sign, kavite- EORTC/MSG
kriterlerinde var) görülmeyebilir, multipl nodul veya gevĢek kitleler ve
infiltrasyon sık görülür (metastazla karıĢabilir)
•Torax CT de infiltrasyon varsa:
Tanı için yapılması önerilenler (BAL veya biopsi);
Ancak tetkikin yararı ve risklerini karĢılaĢtıran pediatrik data yok. Her
olguda, klinisyen olguya göre risk ve yararı düĢünerek karar vermelidir
Persistan ateĢte
• Sinus BT/MR nin rolu ve sinonasal IFI da eĢlik eden
yakınmaların sıklığı konusunda yeterli veri yok.
Yapılacaksa sinus kavitelerinin pnömatizasyonu olunca
> 2 yaĢta yapılmalı
• Abdominal görüntülemenin rutinde yeri bilinmiyor, yalancı
negatif bulgu olabilir.
Summary of Recommendations
Recommendation Grade of Evidence
In high-risk children with persistent febrile neutropenia
beyond 96 hours or in patients with focal clinical
findings, imaging studies (e.g., CT-scan of the lung or
adequate imaging of the symptomatic region) should
be performed.
2B
Weak recommendation
Moderate-quality evidence
Pre-emptive antifungal treatment with a mold active
agent should be initiated and further diagnostic work-
up (e.g., BAL, biopsy) should be considered. Notably,
typical signs of invasive pulmonary fungal disease are
often missing, in particular in the younger age group.
2B
Weak recommendation
Moderate-quality evidence
Recommendations on Imaging Studies in Children
C2. Evaluation
Empirik tedavi olarak hangi antifungal , hangi dozda,
ne zaman baĢlamalı, ne zaman kesilmeli?
• IFD için yüksek riskli olan hastada, geniĢ spektrumlu
antibiyotiklere rağmen, >96 saatte ateĢ devam ediyor
veya tekrarladıysa, antifungal baĢlanması önerilir (1C,
kuvvetli öneri, düĢük kalitede kanıt).
• IFD için düĢük riskli olan hastada, geniĢ spektrumlu
antibiyotiklere rağmen, >96 saatte ateĢ devam ediyor
veya tekrarladıysa, antifungal düĢünülmelidir (2C, zayıf
öneri, çok düĢük kalitede kanıt).
• Empirik tedavide caspofungin veya liposomal amfoterisin
önerilir (1A, kuvvetli öneri, yüksek kalitede kanıt)
• Kaynakları sınırlı ülkelerde amfoterisin B deoksikolat
düĢünülebilir.
Empirik tedavi olarak hangi antifungal , hangi dozda,
ne zaman baĢlamalı, ne zaman kesilmeli?
• 3 prospektif çalıĢma (Data supp 10)
• Caspofungin, L-Amb kadar etkin,
• L-Amb, AmB-D dan biraz daha etkin
• AmB-D, AmB colloidal dispersiona benzer etkide
• Caspofungin, liposomal amfoterisinden daha iyi tolere
edildi, L-Amb, AmB-D dan daha az nefrotoksik.
• Kaynakları sınırlı ülkelerde amfoterisin B deoksikolat
düĢünülebilir
Empirik tedavi ne zaman kesilmeli?
• Tedavi kesimi: kesin veri yok. PANEL: Dökümante veya
olası bir IFI yoksa antifungal tedavi nötropeni düzelene
kadar verilmelidir (ANC> 100-500)
• Preemptif Tedavi:
• EriĢkinlerde empirik tedaviye alternatif olarak preemptif
tedavi kabul edilebilen bir tedavi Ģeklidir.
• Çocuklarda bu konuda yeterli veri yoktur, olanakları yeterli
ve deneyimli merkezlerde kullanılabilir.
Author
Study
design Inclusion criteria n (overall) n (per compound Dosage
Maertens et al prospective 2-17 yrs 82 Caspo 56 50 mg/m2/d
randomized Chemo/HSCT (day 1 70 mg/m2, max 70 mg/d)
double-blind Antibiotics for at least 96 hrs L-AmB 26 3 mg/kg/d
multicenter Neutropenia < 500/µl >96 h
Febrile >38.0 24 h before randomization
Sandler et al prospective Children (from 0 years)
randomized Chemo/HSCT 49 AmB-D 22 0.8 mg/kg/d
double-blind ABCD 27 4 mg/kg/d
Prentice et al prospective Children (subpopulation of a larger study) 204 AmB-D 63 1 mg/kg/d
randomized Chemo L-AmB1 70 1 mg/kg/d
open label Antibiotics for at least 96 hrs L-AmB3 71 3 mg/kg/d
Neutropenia < 500/µl >96 h
Febrile >38.0 96 h before randomization
All 3 studies use composite endpoints for the assessment of efficacy
Prentice et al AmB-D L-AmB 1 L-AmB 3
Efficacy (n, %)* 51% 64% 63% (NS)
Breakthrough IFI 1 (C.alb.) 3 (2 C.alb.,1 IA) 1 (IA)
Sanders et al AmB- D ABCD
Efficacy 41% 69% (NS)
Breakthrough IFD 2 (IA, yeast) 1 (Fusarium)
Maertens et al L-AmB Caspo
Efficacy 32% 46% (NS)
Breakthrough IFD 1 (IA) 0
Conclusion: L-AmB = Caspo; L-AmB slighty better than AmB-D;
AmB-D=ABCD
Data supported by much larger datasets in adults
Prentice 1997; White 1998; Walsh 1999
Assessment of safety
Prentice et al AmB-D L-AmB1 L-AmB 3 (P=.01)
Nephrotoxicity (creatinine) 21% 8 % 11 %
Hypokalemia 26 % 10 % 11 %
Sanders et al AmB-D ABCD
Nephrotoxicity (creatinine) 9.1 % 0
Hypokalemia 55 % 52 %
Infusion related (e.g, chills) 50 % 78 %
Maertens et al L-AmB Caspo (NS)
Tachycardia 11.5% 1.8 %
Hypokalemia 11.5 % 3.6 %
Discontinued due to AEs 11.5 % 3.6 %
Conclusion: Caspo better tolerated than L-Am-B; L-AmB better tolerated
than AmB-D; ABCD with less nephrotoxicity than
AmB-D, but with more infusion related side effects
Data supported by much larger datasets in adults
Prentice 1997; White 1998; Walsh 1999
Summary of RecommendationsRecommendation Grade of Evidence
In neutropenic children considered at high risk (see section 3a) for IFD
(e.g., children with acute myeloid leukemia or following allogeneic HSCT
with prolonged neutropenia), empirical antifungal treatment, if chosen as
strategy, should be initiated after 96 hours of fever with unclear etiology
that is unresponsive to broad-spectrum antibacterial agents.
2C
Weak recommendation
Low-quality evidence
In neutropenic children with lower risk for IFD (e.g., children with a solid
tumor), empirical antifungal therapy may also be considered in the
setting of persistent FN.
2C
Weak recommendation
Very low-quality evidence
Both caspofungin [50 mg/m2/day, day 1 70 mg/m2; max 70 mg/day) and
liposomal amphotericin B (L-AmB) (1-3 mg/kg/d*), which are approved
for this indication in children**, can be recommended for empirical
antifungal therapy.
1A
Strong recommendation
High-quality evidence
Empirical antifungal treatment should be continued until resolution of
neutropenia.
2C
Weak recommendation
Low-quality evidence
Data are insufficient to recommend a specific empirical antifungal agent
for patients already receiving mold-active antifungal prophylaxis, but
switching to a different class of mold-active antifungal agent should be
considered if the empirical antifungal strategy is chosen.
2C
Weak recommendation
Very low-quality evidence
Patients receiving antifungal prophylaxis without mold activity (e.g.
fluconazole) should be given either caspofungin or L-AmB for empirical
therapy as described in section C3.
2C
Weak recommendation
Low-quality evidence
Due to a lack of data, no recommendation can be made in children
regarding preemptive or “diagnostic-driven” antifungal management. The
preemptive antifungal therapy strategy has been accepted as an
alternative to empirical antifungal therapy in a subset of high-risk adult
neutropenic patients.
C3. Management
Research Gaps in Pediatric FN FN, fever and neutropenia; IFD, invasive fungal disease
• Identification of a validated high-risk stratification schema for pediatric FN
• Determination of the incremental value of a peripheral-blood culture in addition to central
venous catheter cultures of an adequate volume in children with FN
• Identification of the optimal type and frequency of re-evaluation (daily or every second
day telephone contact or clinic visit) for pediatric outpatients with low-risk FN
• Determination of the optimal treatment regimen for microbiologically documented sterile
site infections during FN
• Identification of the optimal frequency of blood culture sampling in persistently febrile
pediatric patients with neutropenia who are either clinically stable or unstable
• Determination of the optimal duration of antibiotic therapy for patients with high-risk FN
without bone marrow recovery for prolonged periods
• Determination of whether routine galactomannan screening in IFD high-risk children is
cost-effective and results in better clinical outcomes compared to not screening
• Determination of the clinical utility and optimal cut-off of -D-glucan testing in IFD HR
• Determination of the clinical utility of routine sinus imaging in children for IFD
• Determination of the safety and efficacy of a preemptive antifungal approach in IFD low-
risk and IFD high-risk children
• Identification of the optimal investigation and treatment for viral infections in children FN
SONUÇ
• Bu kılavuz pediarik FN de kanıtlara dayanarak
hazırlanmıĢtır.
• Birçok öneri eriĢkindekilere benzer, ancak farklılıklar var,
risk sınıflaması, B glukan testinin yararı gibi.
• Pediatri yaĢ grubu için yanıtlanması gereken konular
halen vardır. Bu konudaki araĢtırmalar ilerde bu soruların
yanıtlanmasına yardımcı olacaktır.
Recommended