FEBRİL NÖTROPENİ

FEBRİL NÖTROPENİ Dr. Metin AKGÜNAtatürk Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Erzurum

Mart

20

07 Erzurum

Nis

an

20

07 Erzurum

DÜN

50 1000Febril Nötropeni

geçen süre

23:49

Bir zamanlar…Bir zamanlar…


geçen süre

23:49

65 milyon yıl önce yok oldular…65 milyon yıl önce yok oldular…

• Teoriler:– Gök taşı– İklim değişikliği– Beslenme zincirinde

bozulma– Diğer teoriler…


geçen süre

23:49

En son teori..En son teori..


geçen süre

23:49

En son teori..En son teori..


geçen süre

23:49

Yorumsuz…Yorumsuz…


geçen süre

23:49

TANIMLAMALAR

Kası

m 2

00

6 Budapeşte


geçen süre

23:49

AteşAteş

TEK SEFERDE

Hughes, et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-751.

38.3

BİR SAAT SÜREYLE38.0


geçen süre

23:49

Nötropeni (WHO)Nötropeni (WHO)

Miller AB, et al. Cancer 1987; 47: 207-14.

Grade

Nötrofil sayısı (x104/mm3)

0 4,01 3,0-3,92 2,0-2,93 1,0-1,94 <1,0


geçen süre

23:49

NötropeniNötropeni

Hughes, et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-751.

500/mm3

<>

500-1000/

mm3

SAAT İÇERİSİND

E

48


geçen süre

23:49

Febril nötropeniFebril nötropeni•Ateş + nötropeni• Nötropeni + klinik enfeksiyon

bulguları


geçen süre

23:49

Bakteriyemi veya bakteremiBakteriyemi veya bakteremi• Bakterilerin

kanda geçici olarak bulunması

• Komplike veya basit olabilir


geçen süre

23:49

Mikrobiyolojik enfeksiyonMikrobiyolojik enfeksiyon• Kan kültürünün

pozitif olması• Kan kültürü

negatif olmasına rağmen, klinik odakta bakterinin gösterilmesi


geçen süre

23:49

Klinik enfeksiyonKlinik enfeksiyon• Klinik olarak

belirlenmiş ancak mikrobiyolojik olarak etkenin gösterilemediği enfeksiyon X


geçen süre

23:49

Nedeni bilinmeyen ateşNedeni bilinmeyen ateş• Ne klinik ne de

bakteriyolojik olarak enfeksiyonun gösterilememesi X

X


geçen süre

23:49

Enfeksiyon tipleri-Solid tümörlerEnfeksiyon tipleri-Solid tümörler

Cohen&Powderly. Infectious Diseases (2nd ed.) 2004.

BakteriyemiMikrobiyolojikKlinik

Nedeni Bilinmeyen Ateş

% 66

% 10

% 7% 19


geçen süre

23:49

Enfeksiyon tipleriEnfeksiyon tipleri

Cohen&Powderly. Infectious Diseases (2nd ed.) 2004.

BakteriyemiMikrobiyolojikKlinik

Nedeni Bilinmeyen Ateş

HEM

ATO

LOJİ

KS

OLİ

D

Bakteriyemi AZ

Nedeni bilinmeyen Ateş FAZLA


geçen süre

23:49

GİRİŞ

Kası

m 2

00

6 Budapeşte


geçen süre

23:49

EN İYİ SEÇENEK

Günümüzde kanser tedavisiGünümüzde kanser tedavisi

CERRAHİ <20

DİĞER OLGULARDA

KT, RT, KT+RTPERFORMANS DURUMU İYİ

İSE


geçen süre

23:49

EN İYİ SEÇENEK

Günümüzde kanser tedavisiGünümüzde kanser tedavisi

CERRAHİ <20

+ ADJUVAN

+NEOADJUVAN

DİĞER OLGULARDA

KT, RT, KT+RTPERFORMANS DURUMU İYİ

İSE


geçen süre

23:49

Nötropeni sıklığıNötropeni sıklığı

Crawford J, 16. MASCC/ISOO Konferansı, poster sunumu 2004.


geçen süre

23:49

SİTOTOKSİK TEDAVİ

Nötropeni Nötropeni

KEMİK İLİĞİ METASTAZI


geçen süre

23:49

Nötropeni-yaş ilişkisiNötropeni-yaş ilişkisi

0

10

20

30

40

50

60

70

<65 >65

Garcia-Suarez J, et al. Brit J Haematol 2003; 120: 209-216.


geçen süre

23:49

Nötropeni-siklus ilişkisiNötropeni-siklus ilişkisi

Di Maio M, et al. Lancet Oncol 2005; 6: 669-677.

Hast

a s

ayıs

ı

Siklus

• Nötropeni• Ağır nötropeni İLK SİKLUSTA SIK


geçen süre

23:49

Nötropeni oluşma zamanıNötropeni oluşma zamanı• Kemik iliği kinetikleri;

– Nötrofil 6 saat– Trombosit 10 gün– Eritrosit 120 gün

• En erken nötropeni oluşur• 10-14 gün


geçen süre

23:49

Nötropeni -etkileyen faktörlerNötropeni -etkileyen faktörler• Siklus spesifik -

antimetabolitler– Daha erken oluşur– Daha hafiftir

• Siklus spesifik olmayan –akilleyici– Geç oluşur– Daha ağır seyreder


geçen süre

23:49

Nötropeni -etkileyen faktörlerNötropeni -etkileyen faktörler• Paklitaksel

– 3 saatlik infüzyon, 24 saatlik infüzyondan daha az toksik


geçen süre

23:49

Nötropeni-sağkalım ilişkisiNötropeni-sağkalım ilişkisi

Di Maio M, et al. Lancet Oncol 2005; 6: 669-677.


geçen süre

23:49

Epitelyal bariyerlerde bozulma

Nötropeni

Kemoterapi-enfeksiyon ilişkisiKemoterapi-enfeksiyon ilişkisi

X


geçen süre

23:49

Nötrofil süresi-enfeksiyonNötrofil süresi-enfeksiyon

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12En

feks

iyon

sık

lığı

(%) Nötropeni süresi

(hafta)

<100/mm3

<1000/mm3


geçen süre

23:49

Nötrofil sayısı-enfeksiyonlu günNötrofil sayısı-enfeksiyonlu gün

0 10 20 30 40 50 60

<100

100-500

500-1000

1000-1500

>1500Ağır EnfeksiyonlarTüm Enfeksiyonlar


geçen süre

23:49

NÖTROPENİK HASTAYA YAKLAŞIM

Eylü

l 2

00

6 Manavgat


geçen süre

23:49

Enfeksiyon bölgeleriEnfeksiyon bölgeleriYüzde

Bakteriyemi

Ağız ve farinks

Cilt ve yum. dokuSolunum sistemiGIS

Üriner trakt

Diğer


geçen süre

23:49

Kan kültürüKan kültürü• Eş zamanlı, iki farklı venden

alınmalıdır• Birinin kateterden alınması

tartışmalı– Kateter ilişkili enfeksiyon tanısında yararlı– Klinik değeri az


geçen süre

23:49

AteşAteş• Üçte ikisinden fazlasında neden

enfeksiyon• Aksi ispat edilmedikçe ateş

enfeksiyon lehine yorumlanmalıdır– Ateş enfeksiyonun ilk, sıklıkla da tek

bulgusudur


geçen süre

23:49

AteşAteş• İnflamasyon yanıtı azaldığı için

klasik enfeksiyon bulguları görülmeyebilir

• Tipik enfeksiyon bulguları varsa, ateş olmaksızın enfeksiyon lehine yorumlanmalıdır


geçen süre

23:49

Ateşin enfeksiyon dışı nedenleriAteşin enfeksiyon dışı nedenleri

ATEŞ

Alerjik reaks.

Kemoterapi

Transfüzyon

Malignite

KSF kullanımı

Antibiyotik

Antifungal


geçen süre

23:49

Enfeksiyon etkenleriEnfeksiyon etkenleri

0

5

10

15

20

73-78

78-80

80-83

83-86

86-88

88-90

91-92

93-94

95-97

98-00

Gram(-)

Gram(+)


geçen süre

23:49

Risk Değerlendirmesi

Düşük Risk

Yüksek Risk

Oral tedavi

İntravenöz tedavi

Vankomisin endikasyonu

yok


var

Nötrofil sayısı ve beklenen nötropeni süresine göre

Monoterapi

Kombine tedavi


geçen süre

23:49

Risk değerlendirmesinin yararıRisk değerlendirmesinin yararı• Düşük riskli hastaların

belirlenmesi– Hastane dışında oral tedavi olanağı

• Ciddi komplikasyon gelişme olasılığını öngörme


geçen süre

23:49

Risk değerlendirmesiRisk değerlendirmesi• En sık kullanılanlar;

– MASCC***– TALCOTT

• Nötropeni süresi ve derinliği de önemli


geçen süre

23:49

MASCC skorlamasıMASCC skorlaması

Klastersky J, et al. J Clin Oncol 2000; 18: 3038-51.

SKOR

260 yaş altı

3Ateş başladığında hastane dışında olması

3Dehidratasyonun olmaması

4Solid organ tümörü var veya fungal enfeksiyon öyküsü yok

4KOAH yok

5Hipotansiyonu yok

3Orta

5Yok veya hafif

SEMPTOM2121

DÜŞÜK RİSK


geçen süre

23:49


Düşük Risk

Yüksek Risk

Oral tedavi

İntravenöz tedavi


yok


var


Monoterapi

Kombine tedavi


geçen süre

23:49

Oral tedavi endikasyonlarıOral tedavi endikasyonları• Düşük risk grubu• Oral alım• Tedaviye uyum• Gerektiğinde hastaneye ulaşım

– (1 saatten kısa mesafe)


geçen süre

23:49

Oral tedavi Oral tedavi

Siprofloksasin

+ Amoksisilin/klavulonik asit

- MONOTERAPİ ÖNERİLMEZ !!!

• Siprofloksasin• Levofloksasin


geçen süre

23:49


Düşük Risk

Yüksek Risk

Oral tedavi

İntravenöz tedavi


yok


var


Monoterapi

Kombine tedavi


geçen süre

23:49

MonoterapiMonoterapi Karbapenem

Geniş spektrumlu sefalosporin

-laktam+-laktamaz inhibitörü

•İmipenem-silastatin•Meropenem

•Seftazidim•Sefepim

•Sefaperazon-sulbaktam•Piperasilin-tazobaktam


geçen süre

23:49

MonoterapiMonoterapi Karbapenem


-laktam+-laktamaz inhibitörü

•İmipenem-silastatin•Meropenem


•Sefaperazon-sulbaktam•Piperasilin-tazobaktam

!! Yüksek ESBL pozitifliği

!! G. negatif direnci

(P. aeroginosa)

Lokal veriler


geçen süre

23:49


Düşük Risk

Yüksek Risk

Oral tedavi

İntravenöz tedavi


yok


var


Monoterapi

Kombine tedavi


geçen süre

23:49

Monoterapi endikasyonlarıMonoterapi endikasyonları• Yüksek riskli hastalarda da

kombinasyon tedavisi kadar etkili• Nötropeni süresi < 10 gün• Nötrofil sayısı > 100/mm3


geçen süre

23:49

Kombine tedavi endikasyonlarıKombine tedavi endikasyonları• Nötropeni süresi > 10 gün• Nötrofil sayısı < 100/mm3

• Psödomonas enfeksiyonu olasılığı yüksek ise


geçen süre

23:49

İkili kombinasyon tedavisiİkili kombinasyon tedavisi

Antipsödomonal penisilin


Karbapenem

•Tikarsilin/klavulonik asit•Piperasilin/tazobaktam


AMİNOGLİKOZİD

AMİNOGLİKOZİD

+


geçen süre

23:49


Düşük Risk

Yüksek Risk

Oral tedavi

İntravenöz tedavi


yok


var


Monoterapi

Kombine tedavi


geçen süre

23:49

Vankomisin’in ampirik kullanımıVankomisin’in ampirik kullanımı• Ampirik olarak;

– Endikasyon yoksa kullanılmamalı

• Ampirik başlanmışsa;– Kanıt yoksa ve klinik olarak uygunsa

kesilmeli


geçen süre

23:49

Neden kullanılmamalı?Neden kullanılmamalı?• Ateşli gün sayısını azaltır• Sağ kalım açısından fark yok• Uygunsuz kullanım direnç artışı


geçen süre

23:49

Ne zaman kullanılmalı?Ne zaman kullanılmalı?• Hipotansiyon, şok tablosu var; etken

belirlenememişse• Ağır, klinik olarak belirgin, kateter

ilişkili enfeksiyon varsa-laktam dirençli pnömokok veya

metisilin dirençli S. aureus belirlenmişse

• Trimetoprim/sulfametoksazol veya siprofloksasin ile proflaksisi yapılmışsa


geçen süre

23:49

Stabil olmayan olgularda tedaviStabil olmayan olgularda tedavi


geçen süre

23:49




Karbapenem



AMİNOGLİKOZİD

AMİNOGLİKOZİD

+


geçen süre

23:49




Karbapenem



AMİNOGLİKOZİD

AMİNOGLİKOZİD

+VANKOMİSİNVANKOMİSİN


geçen süre

23:49

Ara

lık 2

00

6 İzmir

İZLEM


geçen süre

23:49

İzlemİzlem• Günlük değerlendirme• Etken belirlenememişse olası enfeksiyon

bölgeleri yeniden gözden geçirilmeli• Seri kültür önerilmez

– Yeni kültüre, alınan kültür sonucuna göre karar verilir

– Kültür pozitif olgularda, kültür negatifliği gösterilmelidir

– Önceki kültür sonuçları dikkate alınmalı


geçen süre

23:49

Ara

lık 2

00

6 İzmir

ANTİBİYOTİK DEĞİŞİKLİĞİ


geçen süre

23:49

Antibiyotik değişikliğiAntibiyotik değişikliği

Ateş yanıtı

Enfeksiyon nedeni

Klinik durum

DİKKATE ALINMASI GEREKEN PARAMETRELER


geçen süre

23:49

Ateş yanıtıAteş yanıtı

3-5 gün3-5 gün

DEĞERLENDİRME ZAMANI

Ateş yanıtı gecikebilir

Enfeksiyon dışı nedenler !

!


geçen süre

23:49

Ateş düşerseAteş düşerse3-5 gün3-5 gün ATEŞ DÜŞERSE

ETKEN

Uygun modifikasyon

+


geçen süre

23:49


ETKEN

-Yüksek risk

Aynı tedavi


geçen süre

23:49


ETKEN

-Yüksek risk

Aynı tedavi

Düşük risk

Oral tedavi

Taburcu


geçen süre

23:49

Ateş düşmezseAteş düşmezse3-5 gün3-5 gün ATEŞ

DÜŞMEZSE

ETKEN

Uygun modifikasyon

+


geçen süre

23:49


DÜŞMEZSE

ETKEN

Uygun modifikasyon

+ -Klinik aynı

Aynı tedavi

VANK (-)


geçen süre

23:49


DÜŞMEZSE

ETKEN

Uygun modifikasyon

+ -Progresif, VANK end (+) Antibiyotik değişikliği

Klinik aynı

Aynı tedavi

VANK (-)


geçen süre

23:49


DÜŞMEZSE

ETKEN

Uygun modifikasyon

+ -Progresif, VANK end (+)

ateş 5-7 gün, nötr. sür. uz.

Antibiyotik değişikliği

Antifungal

Klinik aynı

Aynı tedavi

VANK (-)


geçen süre

23:49

Fungal enfeksiyon riskiFungal enfeksiyon riski

0

5

10

15

20

25

30

AlloBMT,PBSCT

AML ALL AutoBMT,PBST

SolidTumor

Aspergillus Candida after triazoles Candida before triazoles

Mahfouz T, Anaissie E. Curr Opinion Invest Drugs 2003; 4: 974.


geçen süre

23:49

Antifungal tedaviAntifungal tedavi

ETKENLER Kandida, aspergillus

TEDAVİ BAŞARISI

Nötropeni süresi, erken tedavi


geçen süre

23:49

Antifungal tedaviAntifungal tedavi

ETKENLER Kandida, aspergillus

TEDAVİ BAŞARISI

Nötropeni süresi, erken tedavi

YÜKSEK RİSK VARSA

5-7 gün5-7 gün

Nötropeniden kısa sürede

çıkması bekleniyorsa


geçen süre

23:49

Başarı-başarısızlık belirleyicisiBaşarı-başarısızlık belirleyicisi

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Zaman

Konak savunması

Antifungal

Genel durum


geçen süre

23:49

Antifungal tedavi-ilk seçenekAntifungal tedavi-ilk seçenek

AMFOTERİSİN-B

Nefrotoksisite

FLUKONAZOL Proflaktik kullanıma bağlı direnç olasılığı

Bazı kandida türlerine etkisi az


geçen süre

23:49

Antifungal tedavi-yeni ilaçlarAntifungal tedavi-yeni ilaçlar

LİPİD FORMLAR

VORİKONAZOL

ITRAKONAZOL

KASPOFUNGİN

DAHA AZ NEFROTOKSİK


geçen süre

23:49

Antifungal tedavi-yeni ilaçlarAntifungal tedavi-yeni ilaçlar

LİPİD FORMLAR

VORİKONAZOL

ITRAKONAZOL

KASPOFUNGİN

DAHA AZ NEFROTOKSİK

Negatif inotrop

FDA Ø, invazif küf mantarları

Lipid formlardan daha iyi


geçen süre

23:49

Kullanım endikasyonlarıKullanım endikasyonları• Kreatin yüksekliği (2.0)

– Başlangıçta veya tedavi sırasında

• Birlikte başka nefrotoksik ajan kullanımı• Amfoterisin B’ye yanıt alınamaması

– Kümülatif 500 mg doz’a rağmen

• İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar• Elektrolit bozukluğu

– Hipokalemi, hipomagnazemi


geçen süre

23:49

Erken tanıErken tanı• Bilgisayarlı Tomografi• Galaktomannan• (1-3) -D-glukan


geçen süre

23:49

Bilgisayarlı tomografi-aspergillusBilgisayarlı tomografi-aspergillus

1.gün 4.gün 20.gün

Halo belirtisi Konsolidasyon Hava-hilal belirtisi


geçen süre

23:49

Başka bir yaklaşımBaşka bir yaklaşım• BT+ seri galaktomannan ölçümü


geçen süre

23:49

TEDAVİ SÜRESİ

Oca

k 2

00

7 Erzurum


geçen süre

23:49

Tedavi süresiTedavi süresi

500 mg/m3500 mg/m3

NÖTROFİL SAYISI

ETKEN BİLİNMİYORSAETKEN BİLİNİYORSA

+ Etkene göre düzenleme


geçen süre

23:49

Tedavi süresi-örneklerTedavi süresi-örnekler• Komplike olmayan cilt enfeksiyonu

– 7-14 gün

• Gram negatif bakteriyemi– En az 10 gün (10-14 gün)

• Komplike bakteriyemi, pnömoni– 14-21 günlük tedavi

• S. aureus bakteriyemisi– Kültür negatifliğinden sonra 2 hafta daha


geçen süre

23:49

Antifungal tedavi süresiAntifungal tedavi süresi• Nötropeniden çıkıncaya kadar• 2 hafta sonra değerlendirme

– Klinik– Radyolojik


geçen süre

23:49

ProflaksiProflaksi• Solid organ tümörlerinde

önerilmez.


geçen süre

23:49

EORTC, ASCO 2006KOLONİ STİMÜLAN FAKTÖR

KULLANIMI

Şu

bat

20

07 Erzurum


geçen süre

23:49

Koloni stimülan faktörlerKoloni stimülan faktörler• G-CSF

– Filgrastim– Lenograstim– Pegfilgrastim uzun etkili

• GM-CSF– Sargramostim– Molgramostim


geçen süre

23:49

Afebril hastadaAfebril hastada• ÖNERİLMEZ


geçen süre

23:49

Proflaktik kullanımProflaktik kullanım• Primer Febril nötropeni riski >

% 20• Sekonder Önerilmez

– Doz azaltma, tedavi geciktirme


geçen süre

23:49

% 20’den fazla riske örnek% 20’den fazla riske örnek• ACE (24-57)

– Doksorubisin, siklofosfamid, etoposit

• Topotecan/paklitaksel (>20)• VICE (70)

– Vinkristin, ifosfamid, karboplatin, etoposid

• Etoposit/sisplatin (54)

Aapro MS, et al. Eur J Cancer 2006;42: 2433-53.


geçen süre

23:49

Terapötik kullanımTerapötik kullanım• Rutin kullanım önerilmez• Uygun endikasyonda


geçen süre

23:49

Terapötik kullanımTerapötik kullanım• Uzun süreli nötropeni• Derin nötropeni• 65 yaş üstü• Pnömoni• Hipotansiyon• Multiorgan disfonksiyonu• Primer hastalığın kontrol altında

olmaması• İnvaziv fungal enfeksiyon• Ateş geliştiğinde hastanede olmak


geçen süre

23:49

Genel korunma önlemleriGenel korunma önlemleri


geçen süre

23:49

TEŞEKKÜRLER…

TEŞEKKÜRLER… www.metinakgun.com

Documents

FEBRİL NÖTROPENİ