Traitement des infections liées à P. · PDF file1 Traitement des infections...

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Traitement des infections liées à P. aeruginosa

B Guery

Maladies Infectieuses

CHRU Lille

P. aeruginosa

Responsable d’ IN (3e ou 4e rang)

Trois grandes circonstances• Patient en soins intensifs

• Patient neutropénique

• Mucoviscidose

Sites : • Infections urinaires

• Infections cutanées et suppurations

• Pneumonies

Nosocomial Bloodstream Infections

Rank PathogenBSI/10,000 admissions Percent

1 Coagulase-negative Staph

15.8 31%

2 S. aureus 10.3 17%

3 Enterococci 4.8 12%4 Candida spp 4.6 8%5 E. coli 2.8 6%6 Klebsiella 2.4 5%7 Ps. aeruginosa 2.1 4%8 Enterobacter 1.9 4%9 Serratia 1.7 2%10 Acinetobacter

baumannii0.6 1%

49 US centers

1995-2002

N= 24,179

Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2004

Sensibilité aux principales molécules

Le trio hôte-molécule-pathogène

PK/PD

Durée

Associations

La multi/toto-résistance

Thérapeutiques alternatives

AmoxicillineC1g, c2gCéfotaxime...

KanamycineNéomycineSpectinomycine

Chloramphénicol

TétracyclinesTriméthoprimeSulfamides

Nitrofuranes

Anciennes quinolonesPéfloxacine...

MacrolidesLincosamidesSynergistines

Nitroimidazoles

Glycopeptides

Résistance naturelle de P. aeruginosa

ß-lactamines- ticarcilline ± clavu- pipéracilline ± tazo- aztréonam

- cefsulodine

- céfopérazone

- ceftazidime- cefpirome

- céfépime- imipénème- méropénème- doripénème

Aminosides- gentamicine

- nétilmicine

- tobramycine- amikacine- isépamicine

Fluoroquinolones- ofloxacine

- ciprofloxacine- Lévofloxacine

Autres- colistine- polymyxine B

- rifampicine

- fosfomycine

Antibiotiques anti-pyocyanique

Sensibilité aux principales molécules

Le trio hôte-molécule-pathogène

PK/PD

Durée

Associations

La multi/toto-résistance

Thérapeutiques alternatives

Fish 1995, Pharmacotherapy, Pooling de 173 études

Émergence de la résistancesous traitement

Céph Péni Quin Ipm AGs AssTotal

E. coli 0 2.7 0 0 8 0.6 0.7

Proteus sp. 0 0.9 0 1.6 4 0 0.5

Klebsiella 3.2 6 2.8 1.4 1.5 <2 2.7

Enterobacter 10.1 10 4.1 4.1 26.1 2.4 6.8

Serratia 5.8 20 11.7 4 21.7 5 7.8

Acinetobacter 16.7 25 Nd Nd Nd Nd Nd

P. aeruginosa 10.6 14.4 15.5 34.7 13.4 14.3 15.4

Étude rétrospective 1970-1992, 14 000 patientsÉmergence : 4% des pathogènes, 5,6% des infections

Émergence de résistants

Modèle de péritonite expérimentale à P. aeruginosa (108

CFU)

Molécule % d’émergence

Ceftazidime 25

Céfépime <10

Imipénème <5

Ciprofloxacine >60

Amikacine <5(Pechere et al, JAC 1986)

(Carmeli et al AAC 1999)

271 patients/ Emergence de résistance chez 28 (10,2%)

(Boffi El Amari et al, CID 2001)

267 bactériémies, 25% avec une exposition à un anti-pyo

107 patients, 128 pathogènes, 37 P. aeruginosa

32 pathogènes / 128 ont développé une résistance sous Traitement

P. aeruginosa (CMI)

Avant Tt Après Tt• Cefta 6 (4) >32 (1)

• Cipro 0,5 (24) 5 (12)

Facteurs univariés : P. aeruginosa, AUC/CMI <100

(Thomas et al, AAC 1998)

(Shentag et al, CID 2001)

Obritsch et al, AAC 2004

National surveillance of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa isolates obtained from intensive care unit patients from 1993 to 2002

13999 souches

ceftazidime, ciprofloxacin,tobramycin, and imipenem

Obritsch et al, AAC 2004

Sensibilité aux principales molécules

Le trio hôte-molécule-pathogène

PK/PD

Durée

Associations

La multi/toto-résistance

Thérapeutiques alternatives

Paramètres microbiologiques et pharmacodynamiques

P. microbiologiques CMI

CMB

EPA

résistance adaptative

P. pharmacodynamiques Cmax/CMI

ASC 24h/CMI

temps de contact à C > CMI (T (%24h) > CMI)

Deux grandes familles d’antibiotiques

Concentration- dépendants aminosides

fluoroquinolones

métronidazole

Temps-dépendants bétalactamines

glycopeptides

clindamycine

macrolides

Cmax/CMIASC 24h/CMICmax

T (% 24h) > CMI

Paramètres pharmacodynamiques

ASC

C max

CMI

Cmax/CMI

AUIC: ASC 24h/CMI

24 h

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 12

AminosidesRelation Cmax/CMI - Guérison clinique

Cmax/CMI

(Moore, JID 1987)

%

Kashuba et al, AAC, 1999

Importance de la première dose d’aminoside

sur l’évolution clinique

Résistance adaptative

= effet 1ère dose, 1ère exposition

Élévation régulière de la CMI de la populationbactérienne sous l’action de l’administration répétéed’AG

Phénomène réversible de diminution de perméabilitéde la bactérie aux AG

Entraîne une diminution de la bactéricidie et de lavaleur de l’EPA

Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991)

Résistance adaptative CMI; modèle statique in vitro

0

2

4

6

8

10

12

CMI initiale 2ème dose

24 mg/24 h

8 mg/8 h

tobramycine

P. aeruginosa

(Karlowsky et al, JAC 1994)

CMI

Résistance adaptative Bactéricidie; modèle statique in vitro

0123456

1ère dose 2ème dose 3ème dose

24 mg/24 h

8 mg/8 h

tobramycine

P. aeruginosa

contact = 2h

(Karlowsky et al, JAC 1994)

Killinglog10 CFU/ml

Résistance adaptative EPA; modèle statique in vitro

050

100150200250300350

1ère dose 2ème dose 3ème dose

24 mg/24 h

8 mg/8 h

tobramycine

P. aeruginosa

(Karlowsky et al, JAC 1994)

Résistance adaptative

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

2,5xCMI 5xCMI 10xCMI 20xCMI

Ctr

AMK (5h)

AMK (8h)

AMK (12h)

AMK (16h)

AMK (24h)

AMK in vivo : 80 mg/kg(Xiong et al, AAC 1997)

log CFU/ml/90min

Résistance adaptative Mucoviscidose

(Barclay et al, JAC 1996)

00,5

11,5

22,5

33,5

0 h 1 h 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h

Patient n° 1

Patient n° 2

Patient n° 3

P. aeruginosatobramycine

1 dose = 80 mg

p < 0.05

Bactéricidie (log10 CFU/ml)

Bêtalactamines:paramètres pharmacodynamiques

CMI

temps

concentrationstemps de contact à C > CMI

T= t1 + t2 + t3 (%24h) > CMI

t1>CMI t2>CMI t3>CMI 24 h

(Craig et al, CID 2001)

MPC

MIC

Time post-administration

Seru

m o

f tis

sue

drug

con

cent

ratio

n

MutantSelectionWindow

Idealized sketch of serum or tissue drug concentration after administration of a singledose of antibiotic to a patient. MIC and mutant prevention concentration (MPC),determined in laboratory studies, are indicated. The area between MPC and MIC(shaded) represents the mutant selection window

Continuous infusion ofCeftazidime in intensive care:

Lipman

JAC (1999) 43:309-311

Pneumonie à Klebsiella chez le rat

Ceftazidime continue vs par 8h

Evaluation : dose totale journalière protégeant 50% des animaux (PD50)

Résultats : • Administration continue : 0,36 mg/kg/j

• Administration discontinue : 1,42 mg/kg/j

• Administration continue : 1,08 mg/kg/j

• Administration discontinue : 13,06 mg/kg/j

5h

34h

(Roosendal et al, 1985)

10 patients de soins intensifs

Ceftazidime 2gx3/j

Analyse pharmacocinétique Concentration plasmatique < CMI (8mg/L), n=3

Concentration < 5xCMI , n=9

J3 : • Vallée <CMI pour 4/7

• Vallée < 5xCMI pour 3/7

Pas de facteur prédictif

(Young et al, 1997)

18 patients de réanimation

Dose de charge 12mg/kg, suivie de 6 g/24 h de ceftazidime soit en continu (n=8)

soit en 3 bolus de 2g/8h (n = 10)

Durant les 8 premières heures, concentrations sériques < 40 mg/L (5 fois la conc. crit. inf): groupe perfusion continue: 1 patient / 8 (38 mg/L)

groupe bolus: 8 patients / 10 (2 - 33 mg/L)

Durant les 40 heures suivantes, temps avec des concentrations sériques > 40 mg/L: groupe perfusion continue: 100%

groupe bolus: 20 - 30%Lipman, JAC 1999; 43: 309-11

88%

2

86%

4

According to the German prescribing information, the infusion solution is sufficiently stable for 4 hat 25°C.

Morbidité?Mortalité?

10 patients septiques

Meropenem 1g/8h vs 3g continu

Concentration tissulaire par microdialyse

Durée de perfusion

Doripénème

Chastre et al, CCM 2008

Con

trat

ion

form

e lib

re p

iper

acill

ine

(mg/

L)

Temps (mn)

D’après JA Roberts Crit Care Med 2009

0.001

0.1

1

10

100

Profil concentration-temps de la forme libre de piperacilline

PlasmaTissu

Continu

Bolus

Con

trat

ion

form

e lib

re p

iper

acill

ine

(mg/

L)

Temps (mn)

D’après JA Roberts Crit Care Med 2009

0.001

0.1

1

10

100

Profil concentration-temps de la forme libre de piperacilline

PlasmaTissu

Continu

Bolus

Con

trat

ion

form

e lib

re p

iper

acill

ine

(mg/

L)

Temps (mn)

D’après JA Roberts Crit Care Med 2009

0.001

0.1

1

10

100

Profil concentration-temps de la forme libre de piperacilline

PlasmaTissu

Continu

Bolus

Étude sur cohorte de 194 patients

Deux modalités d’administration 3.375g en 30 min toutes les 4 à 6 H

3.375g en 4 H toutes les 8 H

Analyse de 2 paramètres en fonction du Score ApacheII Mortalité

Durée d’hospitalisationLodise et al , CID, 2007

0

5

10

15

20

25

30

35

ApacheII<17 ApacheII>17

Mor

talit

é%

Perfusion prolongée

Intermittent

Mode d’administration de la pipera-tazocilline et mortalité à J14

Lodise et al , CID, 2007

Fluoroquinolonesparamètres pharmacodynamiques

ASC 24h

C max

CMI

temps

ASC 24h/CMI

Cmax/CMI

24 h

FluoroquinolonesRelation ASC 24h/CMI et efficacité

0

20

40

60

80

100

0-62,5 125-250 >500

Clinical

Bacteriologic

Forrest, AAC 1993

patie

nts c

ured

AUC/MIC à 24h

(%)64 patients

ciprofloxacine

Craig et al CID 2001

Craig et al CID 2001

Fish et al, JAC 2002

CiprofloxacineCtrCeftaCefep Cipro

Cefep-Cipro

Cefta-Cipro

Levofloxacine

Gatifloxacine Moxifloxacine

Cefta-Levo

Cefta-GatiCefta-Moxi

Sensibilité aux principales molécules

Le trio hôte-molécule-pathogène

PK/PD

Durée

Associations

La multi/toto-résistance

Thérapeutiques alternatives

0

.2

.4

.6

.8

1

0 5 10 15 20 25 30 jours

8 jours

15 joursp=0.65

18,8%

17,2%

Mortalité à J 28 en fonction de la durée de traitement

Chastre et al, JAMA 2003

40.6%

25.4%

0

10

20

30

40

50

“8 jours”(n=64)

“15 jours”(n=63)

p=0.06%

Chastre et al, JAMA 2003

Taux de récidive de l'infection pulmonaire

BGN

0

50

Récidive Rechute Surinfection

RR: 13,8 (7,8-19,7) 7,6 (1,1-14,2)

8j

15j

%

Chastre et al, JAMA 2003

Sensibilité aux principales molécules

Le trio hôte-molécule-pathogène

PK/PD

Durée

Associations

La multi/toto-résistance

Thérapeutiques alternatives

Pourquoi faire une association?

La victime?

La bête?

Intensive care units of 28 academic and community hospitals in three countries between 1996 and 2007.

A total of 4662 eligible cases of culture-positive, bacterial septic shock treated with combination or monotherapy from which 1223 propensity-matched pairs were generated.

Log-rank assessment of persistence of pressor/inotrope dependence associated with combination therapy of septic shock. Combination therapy was associated with more rapid liberation from pressor/inotrope support

A significant association with survival was seen with use of most penicillins and cephalosporins in such therapy.

The use of aminoglycoside (AG), fluoroquinolone (FQ), or a macrolide/clindamycin (ML/CL) in addition to a -lactam was associated with a reduced hazard ratio for death compared to -lactam alone.

No other drug combinations demonstrated evidence of significant benefit.

In aggregate, both Gram-positive and Gram-negative pathogens yielded evidence of reduced hazard ratio for death with combination therapy

Pourquoi faire une association?

La victime?

Donc Oui!

La bête?

En dehors de BHR bien sur!

ETUDES CLINIQUES PAVM

CCM 2008;36: 737- 745

740 patients Meropéneme + ciprofloxacine vs Meropénème seul

Pas de différence mortalité à 28 jours Durée séjour Réponse clinique et microbiologique Émergence de résistance

Si P. aeruginosa, Acinetobacter, ou MDR adéquation meilleure dans le groupe association mais pas de

différence sur le pronostic Pour les patients à haut risque une association pourrait

être meilleure

ETUDES CLINIQUES bactériémies

AAC 1997

2124 patients Bactériémies à Gram négatifs

670 Tt inadéquat: mortalité 34% 1454 Tt adéquat: mortalité 18%

Si approprié 789 monothérapie -lactamine: 17% 327 associations: 19% 249 aminoglycosides: 24%

Pas d’avantage à l’association sauf neutropéniques (multivarié), et infections liées à P. aeruginosa (monovarié)

Et encore ECIL…..

Etudes prospectives uniquement

Bactériémies à P. aeruginosa

MAISDans 4 études sur 5

aminosides en monothérapie

Adéquation?

Pseudomonas: RR 1.01

Sensibilité aux principales molécules

Le trio hôte-molécule-pathogène

PK/PD

Durée

Associations

La multi/toto-résistance

Thérapeutiques alternatives

Multi-drug-resistance

Risks factors for multi-drug-resistance

Treatment Colistin

Other associations

Inhalation

The future?

17 multivariates /8 monovariates

Prior use of antibiotics (15/17) Carbapenems (6)

Fluoroquinolones (6)

3rdGC, then broad spectrum BL

Mechanical Ventilation (5)

ICU and Hospital stay (6)

Comorbidities

Falagas et al, J Hosp Inf 2006

Multi-drug-resistance

Risks factors for multi-drug-resistance

Treatment Colistin

Other associations

Inhalation

The future?

Falagas et al, CID 2005

Outcome of colistin therapy for Pseudomonas aeruginosa infection

Outcome No. of patients

Favorable therapeutic outcome 14/23

Unfavorable therapeutic outcome 9

Died while receiving therapy 7

Experienced relapsea 3

Survived

Through end of therapy 16

Through end of hospitalization 9

Linden et al, CID 2003

5 mg/kg/d

Prospective study

185 patients infected with Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa

Hospitalisation> 48 h

55 colistin group

130 non colistin group

No difference for age, APACHE II score, comorbidities, and SOFA score

Int Care Med 2005

Clin Microb Infect 2005

Retrospective study

43 ICU patients

Multi-drug-resistant pathogens (P aeruginosa-A baumannii)

Clinical response: 74,4%

Renal function alteration 18,6%

Mortality 27,9%

Colistin is an option

Quelle posologie ?

Recommandations actuelles (en 2 à 4 injections)colistiméthate

Vidal 50 000 UI/kg/j 280 mg/j UK 1-2 MUI x 3/j pour 70 kg 240-480 mg/jUSA 2.5-5 mg/kg/j coli base 400-800 mg/j

Révision libellé AMM75 000 à 150 000 U/kg/jsans dépasser 12 M UI par jen 2 ou 3 injections

/8h

/24h

/12h

Multi-drug-resistance

Risks factors for multi-drug-resistance

Treatment Colistin

Other associations

Inhalation

The future?

Cirioni et al, Crit Care Med 2007

Taux de mutation élevé+ mécanisme d’action

Pour certaines souches (dont quelques souches coli -R)la coli restaure la sensibilité aux pénèmes

Ullman ICAAC 2009Souli AAC 2009

colimycine et quoi …?

En pratique tester les associations

SynergieAdditif

SynergieAdditif

Davies et al , ICAAC 2011 E-727

Davies et al , ICAAC 2011 E-727

Multi-drug-resistance

Risks factors for multi-drug-resistance

Treatment Colistin

Other associations

Inhalation

The future?

- 100 adults who developed Gram-negative VAP.- systemic antibiotics according to the decisions of their responsible physicians- randomized to receive an additional 4 mL of nebulized sterile normal saline (NSS) (n.49) or

nebulized CMS equivalent to 75 mg of colistin base in 4 mL of NSS (n.51) every 12 h untilsystemic antibiotic therapy of VAP was ended

Sensibilité aux principales molécules

Le trio hôte-molécule-pathogène

PK/PD

Durée

Associations

La multi/toto-résistance

Thérapeutiques alternatives

(Cioci et al., 2003)

LecA (PA-IL)

(Loris et al., 2003)

LecB (PA-IIL)

P. aeruginosa lectins

D-galactose L-fucose

n = 10/groupe. * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 vs PAO1

TTSS: a needle

Kubori et al. Science 1998

Membrane disruption and toxin injection into cell

Cell Membrane

Pseudomonasaeruginosa

TTSS

Anti-PcrV Antibody(KB001)

PcrV Protein

Overall, the human monoclonal antibody KBPA-101 was well tolerated over the entire doserange in healthy volunteers, and no serious adverse events have been reported.

Le Berre et al, MMI 2006

QS Inhibition with macrolides

Tateda K et al. AAC 2001

Elastase

RhamnolipidNot bactericidalNot bacteriostatic

QS Inhibition

Tracheal AspIntub Device

TA

TA: Tracheal aspirateID: Intubation device

Elastase

Adhesion

Biofilm

no AZM (control)2 g/ml AZM4 g/ml AZM8 g/ml AZM12 g/ml AZM

Thirty-eight patients (21 AZM/17 placebo)Randomized double-blind, placebo-controlled trial AZM or placebo1 per week for 8 weeks

- Physicianerythema ⁄inflammation, ulceration ⁄ granulation ⁄ polyps,discharge quantity,discharge type and odour

- Patients Discomfort, itchiness, wetness, smell

2h pi Preventive 4d

Mannanesβ-Glucanes

Chitineβ-Mannosides

IL17

TIRAP