Malattia di Parkinson

Malattia di Parkinson

M. Casmiro, Faenza 7 Novembre 2018

Malattia di Parkinson

• 1817: James Parkinson descrisse la malattia nel libro “An Essay on the Shaking Palsy”

• La diagnosi richiede 2 dei 3 sintomi:

– bradicinesia; rigidità; tremore (a riposo)

• Altri segni: ipomimia, ipofonia, micrografia, postura anteroflessa, andatura a piccoli passi, start hesitation e freezing

• Esordio: insidioso, unilaterale con progressione bilaterale

Aree cerebrali del sistema extrapiramidale

- Striato:– Nucleo Caudato– Putamen

- Globo pallido- Sostanza nera- Nucleo Subtalamico

Pathology of Parkinson’s disease

Corpi di Lewy nella substantia nigra

1. Sezione della substantia nigra (ematossilina-eosina) che evidenzia inclusioni eosinofile circondate da un alone più chiaro.

2. Sezione fissata con anticorpi anti-anti-ubiquitina. I corpi di Lewy presentano un nucleo più chiaro (dx basso) oppure un alone chiaro (sx alto).

1 2

Anatomia patologica: micro

Quadro patologico: Lewy bodies

Section of substantia nigra stained with hematoxylin and eosin illustrating eosinophilic inclusions surrounded by a pale halo on hematoxylin and eosin.

Surviving substantia nigra neurons often contain Lewy bodies, which are intracytoplasmic proteinaceous inclusions. These comprise multiple proteins, including alpha-synuclein, recognized as key to Parkinson disease pathogenesis. Lewy bodies, as well as dystrophic alpha-synuclein-containing Lewy neurites, have been widely described in other tissues. They are not only widespread within the CNS, but also in autonomic nerves innervating the heart, gut, and prostate. Immunoreactivity has also been demonstrated in skin tissue biopsied from individuals with Parkinson disease.

Parkinson‘s disease: α-synuclein in LB

Within Lewy bodies, there is dense accumulation of proteins, including alpha-synuclein and ubiquitin, among at least 70 components. However, the finding of Lewy bodies is not absolutely sensitive for a diagnosis. For example, cases of parkin gene-associated Parkinson disease do not have Lewy bodies.

HE Ubiquitin α-synuclein Ubiquitinα-synuclein

Modello di tossicità ambientale: MPTP

• Riproduce tutte le caratteristiche motorie del PD

MAO-B

MPTP MPP+

(negli astrociti)

• Entra nei mitocondri dei neuroni dopaminergici

• Inibisce NADH--CoQ1 (Complex I) della catena respiratoriamitocondriale

• La produzione di ATP si riduce

• Morte cellulare

Principali anomalie biochimiche

• Marcata riduzione della dopamina striatale

• Al decesso perdita di dopamina >90%

• Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche

• Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia

Causa della malattia

• Sconosciuta nella maggior parte dei casi

• Genetica

– mutazioni del gene dell’-synucleina (cromosoma 4q) identificata in Italia e Grecia (trasmissione autosomica dominante)

– mutazioni del gene parkina (forma autosomica-recessiva responsabile di ~ 20-30% dei casi ad esordio < 40 anni)

• Ambientale

– Esposizione ad idrocarburi può interferire con il corso della malattia

Manifestazioni cliniche prodromiche

• Lunga fase prodromica: 10-20 anni

• Costipazione • Disturbo d’ansia (ansia fobica)• Rem Sleep Behavior disorder

(RBD) (38% dei casi, intervallo medio 12.7 ys)

• Anemia cronica (>20 ys; fattore di rischio piuttosto che manifestazione precoce di malattia

Ipotesi di Braak

• Braak ha proposto un sistema di stadiazione basato su oltre 125 casi di autopsia selezionati per patologia alfa-sinucleina (Goedert et al 2013).

• Sono stati proposti 6 stadi neuropatologici, originanti da strutture non-dopaminergiche del tronco cerebrale e del bulbo olfattivo, con progressione verso il SNC più caudale

Ipotesi di Braak

1. Caudal medulla, including the dorsal motor nucleus of the vagus, and the olfactory bulb;

2. Medulla oblongata and adjoining portions of the pontine tegmentum (locus ceruleus and other “gain setting nuclei”);

3. Substantia nigra;

4. Forebrain and temporal mesocortex; and

5. 5/6. Widespread regions of cerebral cortex.

Recommended staging strategies of Lewy body pathology. The staging is based on a stepwise progression of pathology following neuroanatomic connections.

Ipotesi di Braak

It has therefore been proposed that the enteric nervous system, along with the olfactory bulb, may constitute a “portal of entry” for external triggers of Parkinson disease pathology. A compelling hypothesis is that spread from the gastrointestinal tract to the central nervous system might occur via the vagus nerve, and 1 study found that truncal vagotomy was associated with a reduced risk for Parkinson disease, with a hazard ratio of 0.58 for those with over 20 years' follow up.

CRITERI DIAGNOSTICI

• Presenza dei segni motori cardinali:

TREMORE - RIGIDITA’ - ACINESIA

+ ESORDIO ASIMMETRICO

• Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa)

• Esclusione di sintomi ‘atipici’:

instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce,

allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi verticale dello sguardo, movimenti involontari atipici

Criteri diagnostici

Criteri diagnostici

EPIDEMIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA E DIAGNOSI

Epidemiologia

• Prevalenza

– Circa 200/100.000 (Italia: circa 120.000 pazienti)

• Incidenza

– 20/100.000 per anno (330/100.000 oltre i 60 anni)

– Incidenza aumenta progressivamente con l’invecchiare della popolazione

– 10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni

• Età di insorgenza (Centro Parkinson CTO Milano)

– 58 ± 10 anni; range da 20 a 84 anni

Età di esordio della malattia

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Età

es

ord

io

0 20 40 60 80 100

Percentile

58 anni ± 10 SD; 5% < 40 anni

Prevalenza

Incidenza (Rotterdam Study, De Lau et al, 2004)

Mortalità nella malattia di Parkinson

• Ridotta aspettativa di vita– Sopravvivenza media 15-18 anni

– Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza

– Prolungata dall’uso di levodopa e farmaci dopaminergici

• Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi

• Le cause di decesso sono:– infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia polmonare e

complicazioni di cadute e fratture

Sopravvivenza nella malattia di Parkinson

Correlazioni biochimiche, neuropatologiche e cliniche nel decorso della malattia di Parkinson

anni seguenti lo sviluppo dei sintomi

100

50

0

75

25

5 10 15 20

RECETTORI DOPAMINERGICI

100

50

75

25

NEURONI

DOPAMINERGICI

Sintomi motori

Disabilità motoria

Principali tipi di tremori

Tipo di tremore Frequenza Sedi Principali Agenti scatenanti Agenti Attenuanti

Fisiologico 8-13 mani adrenalina, -agonisti alcool, -

antagonisti

Parkinsoniano (a

riposo)

3-5 mani, avambracci, dita,

piedi, labbra, lingua

stress emotivi L-dopa,

anticolinergici

Cerebellare (intenz.,

“rubrico”)

2-4 arti, tronco, capo stress emotivi alcool

Posturale o d’azione 5-8 mani ansia, paura, -agonisti,

sospensione alcool, xantine, litio,

esercizio fisico, affaticamento

-antagonisti in

alcuni casi

Essenziale (familiare,

senile)

4-8 mani, capo, corde vocali idem alcool, primidone,

propranololo

A scosse alternate 3.5-6 mani, capo idem clonazepam,

alcool, -

antagonisti

Ortostatico 4-8

irregolare

arti inferiori stazione eretta riposo, marcia,

clonazepam,

valproato

Tremore neuropatico 4-7 mani - -

Malattia di Parkinson: quadro clinico

Tremore a riposo: tremore grossolano e sincrono che coinvolge entrambi gli arti superiori ed inferiori, discretamente simmetrico

Tremore grossolano e sincrono che coinvolge gli AASS. A riposo il tremore è simmetrico; persiste a braccia estese, ma il lato sin. sembra essere maggiormente coinvolto. Anche il mento è affetto da un tremore della stessa frequenza

Malattia di Parkinson: quadro clinico

Facies ipomimica (riduzione dei movimenti dei piccoli muscoli facciali), ammiccamento raro (<12 al minuto, di solito 5-10/min.), sguardo fisso con lieve ampliamento della rima palpebrale (segno di Stellwag), cute seborroica

Marcia parkinsoniana: anteroflessione del capo e del tronco, flessione delle ginocchia, AS addotti e semiflessi. Partenza difficile, passi piccoli e lenti, busto inclinato in avanti, assenza dei movimenti pendolari. Talora “marcia festinante”

Malattia di Parkinson: quadro clinico

Fenomeno del “Freezing”: il ritmo spontaneo della marcia si interrompe ed il paziente si blocca. La marcia riparte quando il paziente cerca di superare un ostacolo

Mano e piede striatale: atteggiamento distonico della mano e del piede

Malattia di Parkinson: alterazioni del movimento

Difficoltà nell’inversione della direzione di marcia: l’inversione avviene “a piccoli passi” e con uno spostamento "en bloc“ (detto anche “a pivot”) in cui il paziente fa perno sull’arto inferiore dal lato dell’inversione

Malattia di Parkinson: alterazioni del movimento

Malattia di Parkinson: Pull Test

L’esaminatore si pone dietro al pz ed esercita una spinta all’indietro. Dopo avere spiegato al pz che dovrebbe fare un passo all’indietro per non cadere, l’esaminatore dà una rapida spinta sulle spalle per valutare la retropulsione. Al primo tentativo è consigliabile usare una spinta lieve o moderata. Se il pz recupera bene la posizione si utilizza poi una spinta maggiore. E’ possibile che il pz abbia bisogno di fare una prova con spinta lieve per comprendere che cosa ci si aspetta da lui. L’esaminatore deve essere preparato a sostenere il pz nel caso in cui egli non sia in grado di recuperare l’equilibrio. Nel caso in cui il pz superi per massa corporea l’esaminatore è opportuno fare il test avendo un muro alle spalle per prevenire la possibilità di caduta per entrambi.

Postura parkinsoniana

Capo e tronco in lieve flessione, spalle in avanti, braccia aderenti al torace, avambracci semiflessi ed intraruotati, cosce addotte e in modesta flessione rispetto al tronco, gambe leggermente flesse e piedi in posizione di iniziale varismo.

Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr

Stadio 1

1. Segni e sintomi monolaterali

2. Sintomi lievi

3. Sintomi fastidiosi ma non disabilitanti

4. Generalmente si manifesta con il tremore di un

arto

5. Si notano cambiamenti nella postura, nella

locomozione e nell’espressione facciale

Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr

Stadio 2

1. I sintomi sono bilaterali

2. La disabilità è minima

3. Sono interessate la postura e la

deambulazione

Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr

Stadio 3

1. Rallentamento significativo nei

movimenti

2. Interessamento precoce dell’equilibrio

nella marcia e in posizione eretta

3. Alterazioni di grado moderatamente

grave

Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr

Stadio 4

1. Sintomi gravi

2. Paziente ancora in grado di camminare ma

per un tempo limitato

3. Rigidità e bradicinesia importanti

4. Paziente non in grado di vivere da solo

5. Il tremore può diminuire rispetto agli stadi

iniziali

Stadiazione della MP: scala di Hoehn e Yahr

Stadio 51. Stato cachettico 2. Invalidità completa 3. Incapacità di camminare o stare in posizione

eretta 4. Necessità di cure costanti

Diagnosi differenziale

Tremore essenziale Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari Atrofia Multisistemica Paralisi Sopranucleare Progressiva Degenerazione Cortico-Basale Malattia a corpi di Lewy Altre Demenze

TREMORE ESSENZIALE

Tremore essenziale

• Storia familiare positiva nel 60-70% dei parenti di primo grado (trasmissione autosomica dominante)

• La prevalenza (3-4%) aumenta con l’età

• Tremore:– tremore posturale agli AASS distale (flesso-estensione delle mani)

– frequenza 4-12 Hz

– spesso si associa una componente cinetica

– può essere unilaterale all’esordio ma diventa poi bilaterale

– può coinvolgere il capo (30% dei casi) e la voce

• Disabilità funzionale: scrittura, bere, mangiare, vestirsi, parlare

Tremore essenziale: quadro clinico

Tremore d’azione moderato localizzato alle estremità superiori ed al capo in un paziente maschio di 80 anni con tremore essenziale familiare

Tremore d’azione (5-7 Hz) dell’arto superiore destro durante la scrittura ed il disegno, ma non durante altri compiti motori

Tremore essenziale: terapia

• Spiegare al paziente: – la natura del disturbo (e soprattutto che non si tratta di m. di Parkinson)

– che la terapia è solo sintomatica (“non c’è cura”)

• La scelta se trattare o meno dipende dalla severità del tremore e dal grado di disabilità

• Se il tremore è intermittente e compare solo sotto stress ci si può limitare ad un uso giudizioso di betabloccanti o di piccole quantità di alcoolici (ad es. in caso di eventi sociali); non sembra esservi un rischio sostanziale di sviluppare alcoolismo!

• I betabloccanti (propranololo) riducono l’ampiezza del tremore (non la frequenza) e sono efficaci nel 50-60% dei pazienti (spesso però a dosi elevate: 240-300 mg/die)

• Il primidone ha probabilmente un’efficacia comparabile al propranolo (iniziare con basse dosi, es. 25 mg/sera, aumentare gradualmente fino a 150-250 mg/sera); in alcuni casi si può associare propranolo e primidone

• Nei casi invalidanti e refrattari: DBS (meglio della chirurgia ablativa); il target è il talamo (nucleo ventrale posteriore e ventrale intermedio); stimolazione bilaterale per il tremore mediano

DIAGNOSI DIFFERENZIALE: NEUROIMMAGINI

Diagnosi Differenziale: Risonanza Magnetica Cerebrale

• Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in

T2 ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto

• Nella PSP: Atrofia Mesencefalo

• Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della

sostanza bianca periventricolare e dei gangli della

base

DIAGNOSI DIFFERENZIALE: NEUROIMMAGINI FUNZIONALI

Danno Dopaminergico Identificato con DATScan/SPECT

Controllo sano

M. di Parkinson H&Y II

DATSCAN/SPECT come Marker di Progressione di Malattia

M di Parkinson

H&Y I

Controllo sano M di Parkinson

H&Y II

M di Parkinson

H&Y IV

IBZM/SPECT (marker recettori D2) nella diagnosi differenziale tra Parkinson e Parkinsonismi

Parkinson:

normale

MSA:

ridotto

Alterazioni di Perfusione Corticale (SPECT flusso)

Distribuzione Percentuale dei Parkinsonismi

Malattia di Parkinson idiopatica ~ 70-85%

Parkinsonismi vascolari 8% - 10%

Atrofia multisistemica ~ 2-5%

PSP ~ 2-3%

Parkinsonismo indotto da neurolettici ~ 3%

Parkinsonismo secondario a tossici o a traumi cranici: estremamente raro

Sintomi di MP all’esordio (%)

tremore

bradicinesia, rigidità, micrografia

dolore articolare (ortopedico!!!)

depressione

equilibrio ridotto

distonie

marcia a piccoli passi

postura in flessione

altro

50.6

36.6

20.3

10.9

1.6

0.7

0.6

0.2

3.5

Terapia della MP: Farmaci disponibili

1. Levodopa

2. Dopamino agonisti:

1. Ergolinici: bromocriptina, pergolide, cabergolina

2. Non-ergolinici: ropinirolo, pramipexolo, rotigotina

3. Inibitori delle MAO: selegilina, rotigotina

4. Amantadina

5. Anticolinergici

6. COMT inibitori: entacapone, tolcapone

Levodopa

• Sviluppo terminato negli anni ‘60; divenne rapidamente il farmaco piu’ utilizzato nella terapia della malattia

• E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera emato-encefalica

• Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossilasi (carbidopa, benserazide)

• Effetti collaterali: nausea, ipotensione posturale, discinesie, fluttuazioni motorie

Levodopa

• Vantaggi

– Efficace a tutti gli stadi di malattia

• Problemi

– Effetto ottimale dura solo pochi anni

– Il trattamento prolungato causa:

• Discinesie di picco e di fine-dose

• Fluttuazioni motorie (wearing-off) e on-off

Effetto della progressione della malattia sullafinestra terapeutica della L-dopa

0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300

Tempo (minuti) Tempo (minuti) Tempo (minuti)

3

2

1

Levo

do

pa

(g

ml)

Discinesie

off off off

Discinesie Discinesie

on on on

Complicanze del trattamento a lungo termine con levodopa

Discinesie di picco (corea, ballismo e distonia)

Discinesie e distonie difasiche

Fluttuazioni motorie

Sintomi di MP dopo 15 anni di malattia

Sintomo %

Fluttuazioni motorie e discinesie 82

Freezing gait 60

Equilibrio ridotto 56

Tremore 53

Bradicinesia, rigidità, micrografia 50

Decadimento cognitivo 43

Disturbi del sonno 40

Allucinazioni 29

Depressione 29

Dopamino-agonisti e complicanze motorie

Trattamento iniziale con DA-agonisti

• Riduce il rischio di complicanze motorie

• Determina una riduzione dei sintomi simile alla l-dopa

• Profilo di eventi avversi accettabile

Terapia della fase iniziale

In assenza di compromissione cognitiva:

• monoterapia con Dopaminoagonista;

Oppure

• associazione precoce di L-dopa a basso dosaggio e Dopaminoagonista

Se il paziente è molto anziano utilizzare in prima istanza monoterapia con levodopa