Insulina glargina farmacologia clinica

1

INSULINA GLARGINA

Julio César García Casallas Departamento de Farmacología Clínica

y Terapéutica

Clínica Universidad de La Sabana

www.evidenciaterapeutica.com

Conflictos de Interés

Ningún patrocinio por la Industria

Farmacéutica

Jefe Departamento Integrado de

Farmacología Clínica y Terapéutica

Campus Biomédico

Clínica Universidad de La Sabana

Universidad de La Sabana

2

Secreción Endógena Normal de

Insulina

0

20

40

60

80

100

7:0

0

9:0

0

11:0

0

13

:00

15

:00

17

:00

19

:00

21

:00

23

:00

3:0

0

7:0

0

9:0

0

11

:00

15

:00

19

:00

23

:00

3:0

0

7:0

0

m

Concentr

ació

n I

nsulin

a S

éri

ca

(

U/m

L )

Desayuno Comida

Cena

Alimento al acostarse

Ayuno

4

Acción de la Insulina

Epidemiología

Harrison, Principios de Medicina Interna, 18 edicion

Tasa

mort

ali

dad

aj.

x e

dad

rel

ati

va a

1980

Diabetes Research Working Group report, JAMA 2001; 285:629

1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996

80

60

120

140

Cáncer

100

ECV

Cardiovascular

Diabetes

INSULINA HUMANA y

ANALOGOS

Lys

2

Tyr Val

Ser Gly

Phe Gly

Glu Gly

1

5

1

5

10 15

20

Gly

S S

20

15 10

Leu

Gly Ile

Val Glu

Gln Cys

Thr Ser

Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Glu

Asn Tyr

Cys

Phe Val

Asn Gln

His Leu

Cys

His Leu

Glu Ala Leu Leu Val Cys

Arg

Cys

S

S

S

S

Phe

Thr Pro

Tyr

25

30

Thr Lys

Arg Arg

Asp

Lys Pro

2 Insulina Aspart

2

1 Insulina Lispro Acción rápida:

1

3 Insulina Glargina Acción prolongada:

3 3

Comparativo de Insulinas Humanas

Dipiro J. Pharmacotherapy. 2011

1 4

3

2

12

Características ideales de una

Insulina de acción prolongada

Una inyección al día que cubre las 24 horas.

No presente picos

Segura

Baja incidencia de hipoglucemias

Baja variabilidad intra e intersujeto

Fácilmente manejable (Inyección en distintos sitios, a

diferentes horas,no necesita mezclarse).

Alta satisfacción y aceptación del Tratamiento

13

Mecanismo de acción de

Insulina Glargina

Inyección de la solución ácida (pH 4,0)

Microprecipitación de la Insulina en el tejido subcutáneo (pH 7,4)

Liberación lenta de hexámeros de Insulina Glargina a partir de los microprecipitados (agregados estables)

Acción prolongada

Insulina Glargina

Mecanismo de Acción

Inyección de solución ácida

(pH 4)

Precipitación en tejido SC

(pH 7.4)

Disolución lenta de hexámeros libres de insulina glargina

precipitada

Absorción “retrasada”,

acción “sostenida”

Solución pH 4

pH

7.4

Precipitación

Disolución

Membrana Capilar

Insulina circulante

Hexámeros Dímeros Monómeros

10-3 M 10-5M 10-8 M

Insulina Glargina

Perfil de actividad

0

1

2

3

4

5

6

0 5 10 15 20 25 30

Insulina Glargina

Insulina NPH

Ran

go

de u

tilizació

n d

e g

luco

sa

mg

/kg

/min

.

Horas después de la aplicación Sc.

Farmacocinética de Glargina

Perfil sin picos pronunciados

Porcellati F et al. Diabetologia 2001;44[Suppl 1]:A208 Abstract 799 (Adaptado de poster)

Pacientes con DM 1 (n=29) Duración del estudio: 4 semanas (+ 15 días de seguimiento)

Perfil Insulínico Perfil de Actividad

Insulina Glargina Perfil de acción/tiempo Vs. NPH

Glargina vs NPH (OD/BID) en DM tipo 1

Pieber TR et al. Diabetes Care 2000;23:157–162; Ratner RE et al. Diabetes Care 2000;23:639–643

Rosenstock J et al. Diabetes Care 2000;23:1137–1142; Raskin P et al. Diabetes Care 2000;23:1666–1671

Hypoglycaemia

n Glycaemic control (% of patients reporting >1

Study Treatment change from baseline episode)

duration

HbA1c FPGa/FBGb All Nocturnal

(%) (mmol/L)

Pieber et al 4 weeks 333 –0.25 vs –0.031 –2.22 vs +0.011a 79 vs 791 36 vs 561 (301 & 802 –0.15 vs –0.032 –1.61 vs +0.012a 73 vs 792 36 vs 562 mg/mL Zn) (p <0.05) (p <0.001) (NS) (p <0.005) Ratner et al 28 weeks 534 –0.16 vs –0.21 –1.67 vs –0.33a 39.9 vs 49.2 18.2 vs 27.1 (NS) (p <0.02) (p <0.03) (p <0.02) Rosenstock 4 weeks 256 –0.4 vs –0.41 –1.5 vs –0.31b 97.6 vs 93.21 - et al (NS) (p <0.001) (p <0.04) (301 & 802 –0.4 vs –0.42 –1.8 vs –0.32b 100 vs 93.22 mg/mL Zn) (NS) (p <0.001) (p <0.04) Raskin et al 16 weeks 619 –0.1 vs –0.1 –1.7 vs –0.6b 83.3 vs 85.7 59.3 vs 59.0 (NS) (p <0.0005) (NS) (NS)

RESULTADOS:

Reducciones equivalentes en HbA1c con NPH y Glargina, con una mayor

disminución en la glucemia en ayuno con Glargina

Glargina en DM Tipo 1

Ratner et al., Diabetes Care 2000

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

Ca

mb

ios

en

FB

G (

mm

ol/

L)

Ba

sa

l – p

un

to f

inal

0

10

20

30

40

50

60

Type of hypoglycaemia

% o

f p

ati

en

ts r

ep

ort

ing

at

least

on

e e

pis

od

e

of

hy

po

gly

caem

ia

SC NPH insulin

SC Insulin glargine

*p <0.0145

20 Ratner RE et al. Diabetes Care 2000;23:639–643

Pa

cie

nte

s (%

)

Todas Nocturna Grave

P = 0.02

P = 0.01

P = 0.01

0

10

20

30

40

50

60

*

Insulina Glargina

NPH

(Excluido periodo de titulación) * Confirmado por glucemia <2.0 mmol/L

- Mas fisiológica que NPH

- Reducido riesgo de hipoglucemias sin comprometer el control de glucemia

Tipo de Hipoglucemia

Menos Hipoglucemia con Insulina Glargina vs NPH

Impacto de Glargina sobre la calidad de vida en DM 1

-2

-1

0

1

2

3

Semana 8 Semana 20 Semana 28 Última

evaluación

disponible

Cam

bio

s e

n l

a e

scala

DT

SQ

P=0.0020 P = 0.0012 P = 0.0001 P = 0.0001

Insulina glargina Insulina NPH

Witthaus et al. Diabetes Medicine 2001; 18:619-625

Mejora significativamente la satisfacción con el tratamiento

Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care 2000;23:1130–1136

Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631–636

Matthews DR et al. Assisi 2001. Abstract 35

Hypoglycaemia N Glycaemic control (% of patients reporting >1 Study Treatment change from baseline episode) duration HbA1c FPGa/FBGb All Nocturnal (%) mmol/L

Yki-Järvinen 52 weeks 426 –0.76 vs –0.66 - 33.3 vs 42.6 9.9 vs 24.0

et al (NS) (p <0.05) (p <0.001)

Rosenstock 28 weeks 518 –0.41 vs –0.59 –1.32 vs –1.20b 61.4 vs 66.8 31.3 vs 40.2

et al (NS) (NS) (NS) (p <0.05)

Matthews 4 weeks 204 –0.82 vs –0.791 –3.42 vs –3.101a 18.8 vs 32.41 6.3 vs 19.11

et al (NS) (NS) (NS)

(301 & 802 –0.86 vs –0.792 –3.49 vs –3.102a 25.0 vs 32.42 8.3 vs 19.12

mg/mL Zn) (NS) (NS) (NS) (p <0.05 vs

pooled insulin

glargine)

Glargina (OD) vs NPH (OD/BID) en DM tipo 2

Beneficios de Glargina

vs NPH en DMTipo 2

Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care 2000;23:1130–1136; Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631–636

Matthews DR et al. ‘Hypoglycaemia: From Research to Practice’ Assisi 2001. Abstract 35

• Eficaz control glucémico al compararse con insulina NPH – Eficaz control glucémico cuando se utiliza con

HO o insulina prandial – Superior control glucémico vespertino cuando

se utiliza con HO vs insulina NPH

• Menor riesgo de hipoglucemia – Menor incidencia de hipoglucemia vs NPH, en

combinación con HO o insulina prandial

Nocturna Ganancia Peso Hipoglucemia

NPH 3.1 lb 40%

Glargina 0.9 lb* 31%† * P<0.01; † P <0.02

Rosenstock, et al. Diabetes 48(Suppl 1):A100, 1999

HbA1c = 8.5% cifra basal

Mejoría similar en HbA1c ( 0.4 to 0.6%) con menor hipoglucemia nocturna y menor ganancia de peso en el grupo de Insulina Glargina

Insulina Glargina en Diabetes Tipo 2

Insulina Glargina Seguridad vs NPH eventos adversos

Sin diferencias en frecuencia de presentación

(excluyendo hipoglucemia)

Reacciones locales

Insulina Glargina 6.9%

Insulina NPH 5.43%

Dolor local

Insulina Glargina 2.3%

Insulina NPH 0.35

Retinopatía sin diferencias

Insulina Glargina Seguridad vs NPH eventos adversos

Ac Anti insulina no hay diferencias

Alteraciones en pruebas de laboratorio, signos

viatales o ECG sin diferencias

Ganancia de Peso en DM 1:

Insulina Glargina + 0.3 kg

Insulina NPH + 0.5 kg

Rx

1. Lantus® (insulina glargina) EMEA Resumen de las características del producto. 2002.

2. Lantus® recibió la aprobación europea para uso en niños.

Análogo recombinante de la insulina humana1

Insulina basal (de acción prolongada)1

Perfil concentración / tiempo desprovisto de picos relativamente constante durante 24 horas1,2

Administración SC una vez al día1

Para pacientes adultos y pediátricos (6 años) con diabetes tipo 12 y adultos con diabetes tipo 2

Menos hipoglucemia nocturna1

Dosificación más flexible1

Insulina Glargina

SC, subcutáneo.

28

Indicaciones de tratamiento

con Insulina Glargina

Niños > 6 años de edad

Pacientes diabéticos tipo 1 en combinación con Análogos de Insulina rápida

Pacientes diabéticos tipo 2 en combinación con Análogos de Insulina rápida o en combinación con ADOS (antidiabéticos orales)

29 SC, subcutánea.

Adaptado de: Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.

Horas después de la inyección SC

Tas

a d

e u

tili

zac

ión

de l

a g

luco

sa

(mg

/kg

/min

)

30

0

1

2

3

4

5

6

0 20 10

Valores horarios medios

Insulina Glargina (n=20)

= Final del período

de observación

Perfil de acción sin picos/

administración única diaria

30

Administración y

Dosificación

31

Aspectos específicos de

Glargina No se puede mezclar con otra insulina en la

misma jeringa

Es una solución TRANSPARENTE

La velocidad de absorción varía muy poco según

la zona de administración

32

Aspectos específicos de

Glargina • Inyectar Insulina Glargina debajo de la piel (subcutánea) una vez al

día (salvo raras excepciones que se necesiten dos dosis diarias).

• Puede inyectarse a cualquier hora del día pero todos los días a la

misma hora.

• No se necesita agitar el vial antes de usarlo (esto evita errores de

concentración que podrían provocar hiper / hipoglucemia).

• Si la insulina está turbia o contiene partículas dentro eliminar el vial y

conseguir uno nuevo.

• Los viales nuevos de Insulina Glargina que no han sido abiertos se

deben conservar en el refrigerador (nevera) no en congelador.Si un

vial se congela debemos desecharlo. Conservar entre 2º-8º C.

33

Aspectos específicos de

Glargina

•El vial se debe mantener lejos de una fuente de calor

directa.

• Cuando el vial está abierto se debe mantener a

temperatura ambiente lejos de focos de calor ( < 25º C) y

utilizarlo durante los 28 días posteriores a su apertura

•Insulina Glargina puede administrarse con antidiabéticos

orales.

• Insulina Glargina se administra vía subcutánea. No debe

administrarse vía intravenosa.

34

Aspectos específicos de Glargina

• No existen diferencias clínicamente relevantes en los

niveles séricos de insulina o glucosa tras la

administración de Insulina Glargina en abdomen-

muslo o deltoides ( los niveles de insulina en sangre

no varían en función de la zona de inyección ).

• Hay que rotar las zonas de inyección dentro de un

área de inyección determinada para evitar posibles

lipodistrofias.

• Es importante asegurar que las jeringas no

contengan restos de ningún otro material ( otras

insulinas, medicamentos, sangre etc...)

35

Tipo de Paciente Dosis adecuada

Sin insulina previa ( Tipo 2)

Cambio desde 1 dosis previa de NPH

Cambio desde 2 dosis previas de NPH **

Empezar con 10 UI una vez al día*; luego ajustar adecuadamente

Empezar con la misma dosis; luego ajustar adecuadamente

Reducir la dosis diaria total de NPH un 20-30

% † luego ajustar adecuadamente

Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.

* Dosis y momento de administración de Insulina rápida o análogo ultrarápida o del antidiabético oral pueden necesitar ser ajustadas Ajustar posteriomente en función de las necesidades del paciente en base a valores de GBA † Para reducir el riesgo de hipoglucemia.

** En ambos pacientes tipo 1 y tipo 2

Insulina Glargina: dosis inicial

36

Beneficios frente a NPH ( en

diabéticos tipo I y tipo II)

Perfil de acción sin picos

Una única administración diaria

Menor incidencia de Hipoglucemias

Mayor calidad de vida del paciente diabético

Efectivo control glucémico

Solución ( evita errores por mala disolución)

Mayor flexibilidad Horaria

Efecto mínimo o nulo sobre el peso

Glargina y Cáncer

37

Causas de Cáncer

38

39

Insulina

Diabetes y Cáncer

40

Insulinas y su unión al Receptor

41

Estudios con Glargina

42

43

44

45

46

ORIGIN Trial, Conclusiones

La terapia basal con Glargina por 6 Años:

Efecto neutro sobre eventos

cardiovasculares

Efecto neutro sobre aparición de

neoplasias

Disminuye la progresión a la disglicemia

Incremento de los episodios de

hipoglicemia y aumento de peso

47

Análogos de Larga

Duración

48

49

50

51

No inferioridad de Detemir vs Glargina

Hipoglicemia no significativa 52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

BIBLIOGRAFIA

Powers AC. Diabetes mellitus. En: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, y cols., ed. Principios de medicina interna. 15ta. Ed. México DF: McGraw-Hill Interamericana Editores SA., 2001:vol2:2467-2500.

National Diabetes Information Clearinghouse. Medicamentos Para las Personas con Diabetes. [en linea] 2002 [fecha de acceso 20 de mayo de 2005]. URL disponible en: http://diabetes.niddk.nih.gov/spanish/pubs/medicines_ez/

Figuerola D, Reynals E. Diabetes mellitus. En: Farreras-Valenti P, Rozman C. Medicina Interna. 13ra. Ed. Madrid: Harcourt Brace SA., 1998:vol 2:1933-1969.

Younis N, Soran H, Bowen-Jones D. Insulin glargine: a new basal insulin analogue [abstract]. Q J Med 2002; 95: 757-761.

Chakkarwar PN, Manjrekar NA. Insulin glargine: A long acting insulin analog [abstract]. Postgrad Med 2005; 51 (supl 1): 68-71.

Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients [fulltext]. Diabetes Care 2003; 26 (supl 11): 3080-3086.

Gracias juliogc@clinicaunisabana.edu.co

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