Farmacologia  clinica  nell’infezione  e  

coinfezione  TB/HIV    I.  Mo8a  G.  Di  Perri  Mala<e  Infe<ve  Ospedale  Amedeo  di  Savoia  Torino  

InfecDon  by  Mycobacterium  tuberculosis  ……and  which  is  the  outcome  of  acDve  TB  in  the  abscence  of  chemotherapy?  

Dead    50%  

Chronicity    18%  

Cured    32%  

1 patient out of 2 was sentenced to

death

1 patient out of 3 spontaneously

recovered

Outline:  

1)  PK/PD  degli  anDtubercolari  (INH,  rifamicine)  2)  Interazioni  nella  coinfezione:  •  Effe8o  paradosso  di  EFV  •  RAL  &  Reflate  •  RifabuDna    e  PI  •  Nuovi  farmaci  anDretrovirali  (RPV,  EVG,  DGV)  •  Altri  farmaci  anDTB  (bedaquilina,  delamanid)    

A<vità  degli  anDtubercolari  (1)  Perché  un  regime  combinato?  

Impossibile visualizzare l'immagine. La memoria del computer potrebbe essere insufficiente per aprire l'immagine oppure l'immagine potrebbe essere danneggiata. Riavviare il computer e aprire di nuovo il file. Se viene visualizzata di nuovo la x rossa, potrebbe essere necessario eliminare l'immagine e inserirla di nuovo.ISONIAZIDE:    3.5  x  10-­‐6  

STREPTOMICINA:  3.8  x  10-­‐6  

RIFAMPICINA:  3.1  x  10-­‐8  

ETAMBUTOLO:  0.5  x  10-­‐4  

PIRAZINAMIDE:  1.0  x  10-­‐5    

ISONIAZIDE  +  RIFAMPICINA:  1.0  x  10-­‐14  

Tuberculosis,  2  nd  Ed  WN.  Rom,  SM  Garay  

Attività degli antitubercolari (2)

Donald PR et al. CID 2004; 39:1425-30.

Batteri a rapida crescita

(extracellulari)

Diminuire la contagiosità

Batteri a sporadica crescita

(caseum)

Batteri a lenta crescita

(pH acido) Prevenire le recidive

Prevenire l’insorgenza di resistenza (anche nei farmaci di

accompagnamento)

EBA  

A<vità  Sterilizzante  

•   Cmax    /  MIC    • AUC/MIC  

Concen

trazione

   an

,bio,co  (µg/mL)  

MIC      (µg/mL)    

Cmax

Valutazione  PK/PD  degli  anDTB  

Intevallo  (ore)  

• A<vità  ba8ericida  concentrazione-­‐dipendente  • Concentrazioni  8  -­‐  10  volte  la  MIC  (MPC!)  • Obie<vo:  o8enere  elevate  concentrazioni  di    picco  e/o  AUC    

Cmax/MIC  >  10      

AUC/MIC  >  125  

 MPC  

AUC  

-0.2

0

0.2

0.4

0.6

0.8

Log reduction in colony-forming units in two days

Pyrazinamide

Thioacetazone

Streptomycin

Rifampicin

Ethambutol

Isoniazid

Streptomycin Rifampin

Pyrazinamide Ethambutol

Isoniazide  

•  ElevaDssima  EBA    •  A<vità  intra-­‐extracellulare    •  Profarmaco  che  viene  a<vato  da  KatG  di  M.  tuberculosis  

•  Blocco  della  sintesi  degli  acidi  micolici  per  inibizione  del  sistema  di  sintesi  degli  acidi  grassi  FAS-­‐II  

AUC/MIC!  Effe8o  post-­‐anDbioDco  

Isoniazide:  PK  

Cmax  [μg/ml]  

Emivita  [hrs]  

Cibo   Legame  proteico  

Metabolismo  

Escrezione  

Isoniazide  5  mg/kg  

5     AceDlatori  •  rapidi:

0,5-­‐1,6  •  lenD:  

2-­‐5    

ê12%    AUC   ê51%    Cmax  

0-­‐10%   NAT2-­‐EpaDco  

50-­‐70%  renale  

 Polimorfismi  nat2  

 50%  neri  &  bianchi    85%  AsiaDci  &Eskimesi  AceDlatori  rapidi  (FF/FS)  

 

LenD  (SS):  X4  esposizione  a  INH    

 Inibitore  del  

CYP450    2C19,  

3A4,  2A6  

Isoniazide:  PK/PD  

Donald  PR  et  al.  CID  2004;  39:1425-­‐30,  Sirgel  FA  et  al.  JAC  2000;45:859-­‐870  

Rifampicina  600  mg

Rifabu,na  300  mg

Rifapen,na  600  mg

Biodisponibilità 68% 20% ?? Cmax  (mg/L) 8-­‐20 0.2-­‐0.6 8-­‐30

EffePo  del  cibo ↓ AUC  6%  ↓   Cmax  36%

Nessuno  ↑  Tmax ↑AUC  40-­‐50%

Metabolismo DeaceDlazione CYP3A,  deaceDl DeaceDlazione t½  (h) 2-­‐5 32-­‐67 14-­‐18

EffePo  sul  CYP3A4* Marcato debole moderato

Autoinduzione Sì Sì No

AUC  se  inibitore  CYP3A Nessun  effe8o ↑  293% Nessun  effe8o

Turnover del CYP3A4 in circa 2 giorni: massima induzione in circa 1 settimana

* Induttore anche di CYP1A2, CYP2C, CYP2D6, PgP, UGT...

Rifamicine  

Rifampicina  

Inibizione  della  RNA-­‐polimerasi  DNA  dipendente  à  blocco  dell’inizio  della  sintesi  proteica  (anche  in  periodi  brevi  di  metabolismo  baVerico)  Grande  variabilità  PK  Effe8o  Post-­‐anDbioDcoà  regimi  intermi8enD?    Substrato  del  CYP3A4  ??  autoinduzione  del  proprio  metabolismo:  dopo  1-­‐2  se<mane  riduzione  di  AUC  e  Cmax  del  20-­‐40%!!    

AUC/MIC  Livelli  di  poco  superiori  

all’efficacia  

Importante  diminuzione  di  EBA  anche  per  minime  riduzioni  di  rifampicina  ……  Perchè?  

William  J.  Burman  et  al.  Clin  Pharmacokinet  2001  

Rifampicina sottodosata?

1Diacon  AH,  et  al.  AAC  2007:2996-­‐6.  2Ruslami  R,  et  al.  AAC  2007:2546-­‐551  

Dose standard (8-12 mg/Kg) al limite inferiore di concentrazione/efficacia Aumento della dose:

efficacia? tossicità? lieve2

(Epato dose/c?;

Similinfluenzale a seconda della

somministrazione)

A  20  mg/kg  aumento  della  EBA  (da  0.21  a  0.43)1  

60  pz  10  mg/kg  

Vs  13  mg/kg  

Lancet,  2013  

Pirazinamide Blocco  della  acido  grasso  sintetasi  I  (FAS  I),  implicata  nella  sintesi  dei  precursori  degli  acidi  micolici.  

Pirazinamide  (20-­‐25  mg/kg)    

Cmax  [μg/ml]    

50  

Half  life  [hrs]    

10    

Metabolismo    

EpaDco  (POA)  

Escrezione    

Renale   AWvazione  a  pH  ACIDO    non  a<vità  su  pH  neutro  

nè  all’interno  dei  macrofagi  

PK/PD  Model  

Gumbo  et  al.  An\microb  Agents  Chemother  2009      

AUC/MIC   Sterilizing  acDvity  

rate:  0.09-­‐0,1log10  CFU/ml.  

BUT  failure  between  14-­‐21  days.  

Pirazinamide

Chideya  S,  et  al.  CID  2009;  48:1685-­‐94  

225  pazienD  (69%  HIV+)    Concentrazioni  subo<mali  (Cmax)  di  ISZ  (37%),  RFM  (84%),  ETB  (39%),  PRZ  (5%).    Dopo  correzione  per  HIV  e  CD4,  basse  concentrazioni  di  PRZ  correlavano  con  un  outcome  sfavorevole  (RR  3.38).  

Etambutolo  

Perlman  D  et  al,  CID  2005  

PI/r

Con

cent

ratio

n (µ

g/m

l)

Spontaneous mutants with reduced drug-sensitivity

Unboosted  PI  

RTV-boosted PI

In case of a WT HIV viral population Pk exposure of boosted-PIs is such that even the least drug-sensitive

variant is inhibited by the drug

Time

hVp://www.hiv-­‐druginterac\ons.org/Interac\ons.aspx  

Interazioni  

Cosa  vuol  dire  essere  indu8ore  di  un  citocromo?  

•  Riserva  citoplasmaDca  di  CAR  e  PXR    

•  TraslocaD  al  nucleo,  dove  si  legano  alle  regioni  promotrici  dei  geni    CYP2B6,  3A4/5,  2A6  e  a<vano  la  loro  trascrizione  

 

Grado  di  induzione  dipende  dalla  concentrazione  dell’indu8ore  e  dalla  durata  

DHHS  -­‐2013  Guidelines    for  the  Use  of  An\retroviral  Agents  in  HIV-­‐1-­‐Infected  Adults  and  Adolescents-­‐  

EACS    -­‐  2013    

La  posologia  raccomandata  di  EFV  in  combinazione  con  rifampicina  è  di  600  mg  al  dì  salvo  nei  sogge<  di  peso  >60  kg  dove  è  800  mg.  

 Linee  Guida  Italiane,  novembre  2013  

Efavirenz  e  Rifampicina  

•  Peso    

•   DDIs  (Zanger  et  al  2007;  Sanchez  et  al.  2011)  

•   Genere?  (Lamba  et  al.  2003;  Hofmann  et  al.  2008);  

EFV  è  principalmente  metabolizzato  da  CYP  2B6    CYP  2B6  516  GG  =EXTENSIVE  metabolizer  CYP  2B6  516  GT/TT  =  SLOW  metabolizers                                    Ruolo  minore  di      2A6  /  3A4  

   1A2,  3A5,  UGT  

Alta  variabilità  interindividuale  delle  concentrazioni  plasma,che  di  EFV  dovute  a:  Differenze  nell’a<vità  ed  espressione  di  CYP  (PG)  

Clin  Pharmacol  Ther  2011,  Sep90(3)  

OFF  RIF  

ON  RIF  

Extensive  metabolizers  

Slow  metabolizers  

In  “populaDon”  based  studies  :  à   Evidence  of  No  effect  or  paradoxical  increase  of  EFV  concentraDon      à Studies  conducted  in  RLS  (Africa,  Asia):  populaDons  with  higher  frequencies  of  Slow  Metabolizers  

74%  blacks  20%  

hispanic  5%  whites  

PROPOSED  ALGORYTHM  for  MANAGEMENT  OF  EFV  AND  RIF  

WHITE  >  60  KG  

PG  AVAILABLE?  NO   YES  

EFV  800  MG    (+  TDM)  

Extensive  metabolizer  

Slow  metabolizer  

EFV  600  MG    (+  TDM)  

WHITE  <  60  KG   Other  ETHNICITIES  

êAUC  RAL  40%  ê Cmax  RAL  38%  ê Cmin  RAL  61%  

 

Raltegravir  &  Rifampicina  

Effect  of  rifampin,  a  potent  inducer  of  drug-­‐metabolizing  enzymes,  on  the  pharmacokine\cs  of  raltegravir.  

Wenning  LA1,  Hanley  WD,  Brainard  DM,      

RAL  metabolizzato  

da  UGT  

RIFA  600  mg  RAL  800  mg  bid    AUC  +27%  Cmin  =  

•  Increase  in  the  RAL  dose  to  800  mg  BID  compensated  for  the  decrease  in  AUC  but  not  C12  (or  trough  concentraDon).  The  RAL  C12  remained  significantly  reduced  and  was  essenDally  the  same  on  either  the  400  or  800  mg  BID  dose    

•  RAL  concentraDons  in  these  HIV-­‐TB  paDents  are  much,  much  higher  than  those  in  healthy  volunteers.  

Raltegravir  &  Rifampicina  Studio  REFLATE  

155  pz  RAL  400  BID  VS  800  BID  VS  EFV  600  

+  2RHZE/4RH    

Chewed  RALTEGRAVIR  

Is  Chewed  Raltegravir  an  OpDon  to  Care  for  HIV-­‐Infected  PaDents  With  AcDve  Tuberculosis?  Gervasoni  C,  Riva  A,  Impagna\ello  C,  Galli  M,  CaVaneo  D.  

400  mg  bid    masDcato  

+  RIFA  600  mg  

CID,  2013  August  

RifabuDna  e  PI?  150  mg  QD  

150  mg  EOD  

Boulanger C et al. Clin Infect Dis. 2009;49:1305-1311

LPV/r  +  RFB  150  TPW  

RFB  300  TPW  

RifabuDna  e  PI?  150  mg  QD  

150  mg  EOD  

10  pz  HIV+  1)  w2  RFB  300  TPW  2)  w4  LPV/R+RFB  

150  TPW    

Vietnam  25  pz    HIV+  

3  w  RFB  150  QD  3  w  RFB  150  EOD  

Poi  switch    

BMI  18    

Thi  Ngoc  Lan  et  al.  PlosOne,  Jan  2014    

RifabuDna  e  PI?  150  mg  QD  

150  mg  EOD  

Nuovi  anDretrovirali  

Rilpivirina  

Dose Regimen Pharmacokinetics (AUC)

Co-administered Drug Rilpivirine

Co-admin drug

Rilpivirine AUC LS

means ratio (90% CI)

Effect on Co-admin

drug N

AUC LS means ratio

(90% CI)

Effect on Rilpivirine N

Dosing Recomme

ndation

Rifabutin2 300mg qd 150mg qd 1.03

(0.97–1.09) 16 0.54 (0.50–0.58) 16 a

Rifampin3 600mg qd 150mg qd 0.99

(0.92–1.07)a 16 0.20 (0.18–0.23) 16 a

Coamministrazione  con  Rifampicina  è  controindicata.  AUC  rido8a  80%.  Cmin  rido8a  89%.  

EVG and COBI exposures lower with rifabutin. Co-administration with EVG/COBI/FTF/TDF

not recommended

0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4

1 0 0

1 0 0 0

E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m gE V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g + R IF 1 5 0 m g Q O D

M e a n ± S D (n = 1 2 )

5 0 0 0

T im e (h r )

EV

G C

on

ce

ntr

ati

on

(n

g/m

l)

E V G /c o E V G /c o + R IF0

2 0 0 0

4 0 0 0

6 0 0 0E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m gE V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g + R IF 1 5 0 m g Q O D

5 0 0 0

EV

G C

tro

ug

h (

ng

/ml)

Ramanathan  S,  et  al.  IWCPHT  2012;  Barcelona.  O_03  

0 4 8 12 16 20 241

10

100

1000EVG/co 150/150 mgEVG/co 150/150 mg + RIF 150 mg QOD

Mean ± SD (n=12)

5000

Time (hr)

CO

BI C

once

ntra

tion

(ng/

ml)

EVG/co EVG/co+ RIF1

10

100EVG/co 150/150 mgEVG/co 150/150 mg + RIF 150 mg QOD

Mean ± SD (n=12)

*BQL; assigned LLOQ/2

CO

BI C

once

ntra

tion

(ng/

ml)

Effect  on  Concentra,on  ↓  elvitegravir  ↓  cobicistat  

QUAD Virologic Response vs EVG Ctrough Octile

0 20 40 60 80 100

58 to <208208 to <296296 to <359359 to <423423 to <475475 to <561561 to <703

703-2341

Virologic Response (%)

EVG

Ctr

ough

(ng/

ml)

EVG Ctrough lower with rifabutin range (45-318 ng/ml) in Phase 3 bottom quartile; Conservatively, co-dosing not recommended

COBI exposures lower with rifabutin

Stribild  (TDF/FTC/EVG/COBI)  +  RifabuDna  150  mg  EOD  

Dolutegravir  

DaD  solo  su  volontari  sani.  DTG  50  mg  bid  +  RIFA  ben  tollerato  con  daD  sovrapponibili  a  DTG  50  mg  qd  senza  RIFA  

ê AUC  DGV  54%  ê Cmin  DGV  72%    

DGV  metabolizzato  

da  UGT  

DGV  50  mg  bid  

Efavirenz    ê20%  AUC  bedaquilina     é90%  Cmax    M2          =  AUC  of  M2  

Rifampicina  ê52%  AUC    bedaquilina  Lopinavir/ritonavir  é22%  AUC  bedaquilina      

Diarilchinolina.  Inibisce  ATP  sintetasi-­‐baP  

Metabolizzato  da  CYP3A4  a  M2  

 Inibisce  sintesi  proteica  e  della  

parete    

     lopinavir/ritonavir  é20%  AUC  DLM  

A  Paccaly,  C  Petersen,  S  Pa\l,  et  al.  IX  Interna\onal  AIDS  Conference  (AIDS  2012).    Washington,  DC,  July  22-­‐27,  2012.    

+  EFV  

RingraziamenD  

“….di  tuVe  le  malage  la  \si  era  la  più  virulenta  la  più  difficile  da  traVare,  e  causava  la  maggior  parte  di  decessi…….”  

         Ippocrate  

Prof.  G.  Di  Perri  Prof.  S.  Bonora  

DoP.  A.  Calcagno  Medici  e  Infermieri  della  Clinica  Universitaria  

Ospedale  Amedeo  di  Savoia  Laboratorio  di  Farmacocine,ca  e  Farmacogene,ca