Diabète de Type 2: Quelles Options Thérapeutiques ? Professeur Eric RENARD Service des Maladies...

Diabète de Type 2:Quelles Options Thérapeutiques ?

Professeur Eric RENARDService des Maladies Endocriniennes

Hôpital Lapeyronie, CHU de Montpellier

e-renard@chu-montpellier.fr

Prévalence du diabète de type 2 France

Ricordeau P, et al. Epidemiology of diabetes in metropolitan France. Diabetes Metab. 2000;26 Suppl 6:11-24.

3.9% 2.4 M

500.000

HbA1c %HbA1c %

Moy. sur 10 ansMoy. sur 10 ans

/ 1000 p

ati

en

ts x

/

1000 p

ati

en

ts x

an

nées

an

nées

00

66

1122

1188

2244

3300

3366

4422

4488

5544

6600

66 77 88 99 1100 1111

Compl. microvasculaires

Infarctus du myocarde

Stratton - UKPDS, BMJ 2000, 321: 405

5858

1616

2929

3838

6.16.1

14.214.2

RR x 2,4

RR x 10RR x 10

RR x2

Incidence des Complications du Diabète de Type 2 Selon le Contrôle Glycémique

Incidence des Complications du Diabète de Type 2 Selon le Contrôle Glycémique

HbA1c et Risque de Mortalité CV

0

2

4

6

8

10

12

RR*

All Cause

Cardiovascular Disease

Ischemic Heart Disease

Non Cardiovascular Disease

*Relative risk compared with HbA1c <5%; P (trend) for each series <0.001.Subjects from GP registers in Norfolk.Khaw K-T et al. BMJ. 2001;322:15-18.

5-5.4% 5.4-6.9% 7% Hx DM< 5%

RR=1

Ecodia 2: valeurs HbA1c en France

28%

50%

22%

< 6.5% 6.5-8% > 8%

≤6.5%

> 8%

6.5 à 8%

Environ 40% < 7% et 60% au dessus

Pourcentage de Diabétiques de Type 2 avec HbA1c < 7% sous Régime Seul

0

5

10

15

20

25

3 6 9

Turner RC et al, UKPDS 49, JAMA 1999, 281: 2005-12

Années

Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58

Années depuis le diagnostic

Fo

nct

ion

des

cel

lule

s

–10 –8 –6 –4 –2 0 2 46

100

80

60

40

20

0

Début du diabète

–12

Prévenir le déficit des

cellules

Diabète de type 2 = déficit des cellules

50% Relancer l’activité des

cellules

Diabète de Type 2 : Action des Antidiabétiques Oraux

Diabète de Type 2 : Action des Antidiabétiques Oraux

DEFAUT DEFAUT D ’INSULIND ’INSULIN

EE

PRODUCTION

HEPATIQUE DE

GLUCOSE

EXCES DE MASSE GRASSE

VISCERALE ABDOMINALE

CAPTATION MUSCULAIR

E DE GLUCOSE

--

HYPERGLYCEMIE

AGLAGL

AGLAGL

AGLAGLINSULINORESISTANC

E PRIMAIRE

Sulfamides

Glinides

++

Metformine

--

++

AcarboseAcarbose--

Absorption du glucose

Glitazones

Les étapes de la stratégieQue disent les recommandations ?

Diagnostic

ETAPE 1 Metformine pour tous*

≥ 6.5%

ETAPE 2

Plusieurs options en bithérapie

Les étapes de la stratégieDiagnostic

ETAPE 1 Metformine pour tous*

≥ 6.5%ETAPE 2

Ajouter Sulfamide Ajouter Sulfamide -Efficacité et rapidité d’actionEfficacité et rapidité d’action-Hyperglycémie initiale marquéeHyperglycémie initiale marquée- Risque hypoglycémie Risque hypoglycémie

Ajouter GlitazonesAjouter Glitazones- - Phénotype = « métabolique »Phénotype = « métabolique »- Efficacité, … mais retardéeEfficacité, … mais retardée- Aucun risque d’hypoglycémie Aucun risque d’hypoglycémie - Risque prise de poids Risque prise de poids

Phénotype = IMC <30 ou <27Profil peu « métabolique » ?

Phénotype = IMC ≥ 30 TT élevé

Les étapes de la stratégieDiagnostic

ETAPE 1 Metformine pour tous*

≥ 6.5%ETAPE 2

Ajouter RimonabantAjouter Rimonabant Ajouter Sulfamide Ajouter Sulfamide Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter GlitazonesAjouter Glitazones

Disponibles mais non mentionnés dans les recommandations

RimonabantRimonabant

CB1

Adipocyte

cerveauCB1

- Restauration de la sensibilité à l’insuline- Amélioration du métabolisme du glucose - Amélioration du métabolisme des lipides- Diminution de l’inflammationAdipone

ctine

Oxydation des acides gras (muscle, graisse)

Diminution du poids corporel

Diminution de l’appétitRéduction de l’apport caloriqueEffets

centraux

Effets métaboliqu

es périphériqu

es

FFA clairance

Rimonabant : Antagoniste Sélectif des Récepteurs CB1 Effets Centraux et Périphériques

JP Després et al. NEJM 2005, 353, 2121-34.

0

Semaines

Cha

ngem

ent

HbA

1c (

%)

RIO~DIABETES: Changements de l’HbA1c

Placebo

Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg

(changement moyen SEM)

ITT, LOCF

2412 36 52 LOCFLOCFLOCF

ITT, LOCF analysis R 5 mg v. placebo: p=0.034R 20 mg v. placebo: p<0.001

-0.8

-0.7

-0.5

-0.4

-0.1

0

0.3

-0.3

0.1

-0.6

-0.2

0.2

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

0 8 16 24 32 40 48

-0.6% ± 0.1

-0.1% ± 0.1

0.1% ± 0.1

-0.7%

p<0.05 p<0.001

- 7 , 0

- 6 , 0

- 5 , 0

- 4 , 0

- 3 , 0

- 2 , 0

- 1 , 0

0 , 0

Semaines

RIO~DIABETES: Changements du Poids Corporel et du Périmètre Abdominal

Placebo

Rimonabant 20 mg Rimonabant 5 mg

(changement moyen SEM)

ITT, LOCF

LOCF

-1.4 kg ± 0.2

-2.3 kg ± 0.2

-5.3 kg ± 0.3

0 284 12 20 36 44 52

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

0 2 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF

-8 ,0

-7 ,0

-6 ,0

-5 ,0

-4 ,0

-3 ,0

-2 ,0

-1 ,0

0 ,0

0 2 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 4 4 4 8 5 2 L O C F

p<0.001

Completers

R 5 mg v. placebo : -2.8 kg v. -1.9kg, ns R 20 mg v. placebo : -6.1 kg v. -1.9kg, p<0.001

Poids corporel Circonférence de la taille

Semaines

LOCF0 284 12 20 36 44 52

p<0.001

To

ur

taill

e (

cm)

-8

-7

-6

-5

-3

-2

-4

-1

0

Po

ids

(kg

)

-8

-7

-6

-5

-3

-2

-4

-1

0

-1.9 cm ± 0.3

-2.9 cm ± 0.3

-5.2 cm ± 0.3

Completers

R 5 mg v. placebo : -3.6 cm v. -2.4cm, p=0.034 R 20 mg v. placebo : -6.0 cm v. -2.4cm, p<0.001

2kg/4kg

Variation en % de l’HbA1c selon la Variation de Poids sous Rimonabant vs. Placebo

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

Placebo 20mg

6kg0kg/+2kg 0kg/2kg 4kg/6kgany Weight change >2kg

n=317 n=315 n=36 n=9 n=73 n=21 n=93 n=37 n=53 n=67 n=26 n=58 n=36 n=123

Mean differences in HbA1c changes by body weight loss category - ITT population

0.1

-0.6

0.5

0.7

0.4

-0.1 -0.1

0.10.0

-0.4 -0.4

-0.6-0.7

-1.0Chn

age

in H

bA1c

from

bas

elin

e (%

)

Weight gain Weight loss

Les étapes de la stratégieDiagnostic

ETAPE 1 Metformine pour tous*

≥ 6.5%ETAPE 2

Ajouter RimonabantAjouter Rimonabant Ajouter Sulfamide Ajouter Sulfamide Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter GlitazonesAjouter Glitazones

Disponibles mais non mentionnés dans les recommandations

ACTION DU GLP-1 SUR LA CELLULE BETA HUMAINE

JC Levy, Diabet Med, 2006

Actions Physiologiques du GLP-1 et Potentiel d’Action Thérapeutique

Meier & Nauck, DMRR 2005

Cellules L, iléon +++

Insulinosécrétion Accrue lors de la Prise Orale de Glucose

Nauck et al, Regul Peptides, 2004

Action “Incrétine” du GLP-1 et du GIP

Action Insulino-sécrétrice Glucodépendante et Prépondérante du GLP-1

Ahren, Curr Opin Endocrinol Diabetes, 2006

Ilots murins fraîchement isolés

Action insulino-stimulante si glycémie > 5.6 mmol/l

ACTION DU GLP-1 SUR LA CELLULE BETA HUMAINE

JC Levy, Diabet Med, 2006

Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.Copyright © 2002 American Diabetes Association. From Diabetes, Vol 51, 2002; 1443-1452. Reproduit avec l’autorisation de The American Diabetes Association.

Néogénèse de cellules ß induite par le GLP-1 dans un modèle de rats diabétiques

Rats diabétiques non traités Rats diabétiques non traités

Rats diabétiques traités par GLP-1Rats diabétiques traités par GLP-1

Marquage immunohistochimique contre l’insuline chez des rats âgés de 7 jours

ß-cells = cellules ß ; islet = îlot ; D = canal (duct)

Contrôle GLP-1

Jour 1

Jour 3

Jour 5

Effets du GLP-1 sur la préservation de la morphologie des îlots humains in vitro

Les Les îlots pancréatiques en îlots pancréatiques en culture perdent leur culture perdent leur organisation en 5 jours en organisation en 5 jours en l’absence de l’absence de GLP-1 GLP-1

Au jour 5, 45% des Au jour 5, 45% des îlots des îlots des cultures contrôles ont perdu cultures contrôles ont perdu leur structure leur structure 3-D3-D

Seuls 15% des Seuls 15% des îlots traités îlots traités par lepar le GLP-1 GLP-1ont perdu leur structure ont perdu leur structure 3-D en 5 jours 3-D en 5 jours ((p p <0,01 vs contr<0,01 vs contrôôles)les)

Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.Reproduit avec l’autorisation de The Endocrine Society.

Diminution de l’effet incrétine chez les patients diabétiques de type 2

0

20

40

60

80

Ins

uli

ne

(m

U/l

)

0 30 60 90 120 150 180

Temps (min)

** *

** **

0

20

40

60

80

0 30 60 90 120 150 180

Temps (min)

**

*

*P ≤.0,05 comparé à la valeur respective après charge orale. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.Reproduit avec l’autorisation de Springer-Verlag © 1986.

Sujets diabétiques de type 2Sujets contrôles

Glucose intraveineux

Glucose oral

* * * **

**

Les concentrations postprandiales de GLP-1 sont abaissées au cours du diabète de type 2

20

15

10

5

00 60 120 180 240

Temps (min)

RepasG

LP

-1 (

pm

ol/

L)

Moyennes ± SE; n = 54; *p <.0,05 entre les groupes diabète de type 2 et tolérance au glucose normale.Toft-Nielsen M, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Copyright 2001. The Endocrine Society.

Tolérance au glucose normaleIntolérance au glucoseDiabète de type 2

Application de l’action “incrétine” du GLP-1 dans le diabète de type 2

Meier et al, J Clin Endocrinol Metab, 2003

Ralentissement de la vidange gastrique

Redynamisation de la sécrétion d’insuline

Rôle Glucorégulateur du GLP-1 chez l’Homme

Stimulation de la satiété et diminution de l’appétit

Cellules bêta:stimulation gluco-dépendante de la sécrétion d’insuline

[1]Adapté de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; [2]Adapté de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; [3]Adapté de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; [4]Adapté de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Foie: ↓ Glucagon diminue la production hépatique de glucose

Cellules alpha:↓ sécrétion postprandiale de glucagon

Estomac: Ralentissement de la vidange gastrique

Sécrétion de GLP-1 lors de la prise alimentaire [1]

[4]

[2]

[2]

[3]

ACTION DU GLP-1 SUR LA CELLULE BETA

JC Levy, Diabet Med, 2006

AGENTS THERAPEUTIQUES UTILISANT LA VOIE DU GLP-1

AGENT CARACTERISTIQUES FABRICANT

DPP-IV inhibiteurs

Vildagliptine Agent oral Novartis

Sitagliptine Agent oral Merck

Saxagliptine Agent oral BristolMyersSquibb

JC Levy, Diabet Med, 2006

Efficacité de la Sitagliptine (100 mg/j) en monothérapie et en bithérapie avec la Metformine

Rosenstock et Zinman, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007

Efficacité de la Sitagliptine (100 mg/j) ajoutée à la Metformine

en cas d’Echec de Contrôle sous Metformine

Charbonnel et al, Diabetes Care, 2006

Effets de la Sitagliptine (100 mg/j) ajoutée à la Metformine sur les Paramètres

d’Insulino-sécrétion et d’Insulino-sensibilité en cas d’Echec de Contrôle sous Metformine

P<0.05

P<0.01

P<0.01

P<0.05

P<0.001

Charbonnel et al, Diabetes Care, 2006

Absence d’Effet Secondaire Significatif de la Sitagliptine par rapport au Placebo

Rosenstock et Zinman, Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007

Efficacité de la Vildagliptine (50 et 100 mg/j) sur 24 semaines chez les Diabétiques de Type 2 mal

Contrôlés Sous MetformineBosi et Coll., Diabetes Care, 2007

Les étapes de la stratégieDiagnostic

ETAPE 1 Metformine pour tous*

≥ 6.5%ETAPE 2

Ajouter RimonabantAjouter Rimonabant•Efficacité limitée •perte de poids• Niveau de preuve ?• CI dépression

Ajouter Sulfamides Ajouter Sulfamides • efficacité importante• discrète prise de poids• durabilité faible• risque d’hypoglycémie

Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter Inhibiteur DDP4 • efficacité moyenne• Neutralité pondérale• durabilité à démontrer• Pas d’hypoglycémie

Ajouter GlitazonesAjouter Glitazones•efficacité importante• durabilité démontrée•Effets cardiovasculaires discutés •Prise de poids•Décompensation des IC

Le passage sous Insuline pour qui ?

Insulinopénie prédomine Insulino-résistance --

Basal ou BedtimePuis multi-injections

Efficacité ++Prise de poids limitée

Dose modéréeSécurité

Trithérapies ou Ins+GTZByetta®

Insulino-sécrétion résiduelle Insulino-résistance ++

Efficacité médiocrePrise de poids +++

Doses considérables

INSULINEINSULINE

InsulinoSécrétion

réactivable

InsulinoRésistanceprésente

Jouer sur

?

Les étapes de la stratégieDiagnostic

ETAPE 1 Metformine pour tous

≥ 6.5%ETAPE 2

Ajouter RimonabantAjouter Rimonabant Ajouter Sulfamide Ajouter Sulfamide Ajouter Inhibiteur DDP4 Ajouter Inhibiteur DDP4

Ajouter GlitazonesAjouter Glitazones-Répondeurs et durabilité-Prise de poids

≥ 7 %

Insuline Insuline Efficacité Efficacité Des échecsDes échecsPrise de poidsPrise de poids

ETAPE 3

TRITHERAPIE

ou Insu

line

ou GLP1TRIT

HERAPIE

ou Insu

line

ou GLP1

BITHERAPIE

BITHERAPIE

MONOTHERAPIE

MONOTHERAPIE

Byetta

Diabète de Type 2:Conduite à tenir en cas d’échec de la bithérapie orale:

Objectifs non atteints à 6 mois

HbA1c > 7% Sous Bithérapie

Insulinothérapie

Continuer Régime + activité physique

TrithérapieMet + Glitazones + Su

Si HbA1c > 8 %

HbA1c > 7%

Byetta

Limites et Solutions pour Utiliser les Effets du GLP-1 en Thérapeutique

EXENATIDE

AGENTS THERAPEUTIQUES UTILISANT LA VOIE DU GLP-1

AGENT CARACTERISTIQUES FABRICANT

AGONISTES GLP-1 R

Exenatide Peptide résistant à DPP-IV Amylin Pharm/Eli-Lilly

Liraglutide GLP-1 analogue – liaison à l’albumine in vivo

NovoNordisk

CJC-1131 GLP-1 analogue- liaison covalente à l’albumine

Conjuchem Inc.

Albugon GLP-1 analogue, pré-liaison covalente à l’albumine

Human Genome Science/GSK

DPP-IV inhibiteurs

Vildagliptine Agent oral Novartis

Sitagliptine Agent oral Merck

Saxagliptine Agent oral BristolMyersSquibb

JC Levy, Diabet Med, 2006

Exénatide (Exendine-4) Version synthétique d’une protéine

issue de la salive d’un lézard (Gila monster)

Approximativement 50% de similitude avec le GLP-1 humain

Se lie aux récepteurs humains du GLP-1 identifiés sur les cellules in vitro

Résistant à l’inactivation par la DPP-IV

L’exénatide: un Analogue du GLP-1 d’Action Durable

Adapté de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377.Reproduit à partir de Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exénatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, avec la permission d’Elsevier.

Site d’inactivation par la DPP-IV

H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Exénatide

GLP-1Human

L’exendine-4 reste dans la circulation plus longtemps que le GLP-1 chez le rat

Temps après bolus SC (heures)

Mo

yen

ne

log

(SE

) G

LP

-1 p

lasm

atiq

ue

(p

M)

50 nmol5 nmol0,5 nmol

Temps après bolus SC (heures)

Mo

yen

ne

log

(S

E)

Exe

nd

ine

-4 p

lasm

atiq

ue

(p

M)

Exendine-4 GLP-1

0 1 2 3 4 5 610

10

100

1000

10000

100000

0 1 2 3 4 5 610

10

100

1000

10000

100000

n= 4-7 (rats); p<0,05.Adapté de Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267.Reprroduit avec l’autorisation de John Wiley & Sons, Inc.

Etudes comparant la pharmacocinétique de l’exendine-4 et du GLP-1 chez des rats, en IV, SC ou IP à différentes doses (n = 4-7).

SU

Objectif principal :L’exénatide diminue l’HbA1c à 30 semaines

MET + SUMET

Va

ria

tio

ns

d’

Hb

A1c

(%

)

Placebo 2x/jExénatide 5 µg 2x/j Exénatide 10 µg 2x/j

*

0.12

-0.66*

-0.88

Population ITT; Moyennes (SE); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); *p<0,005 vs placebo.HbA1c moyenne à l’inclusion entre 8,2% et 8,7% pour les différents bras de traitements.DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA

*

0.06

-0.51*

-0.91

-0.46*

-0.86*

-1

-0.5

0

0.5

0.0

N = 336

HbA1c initiale : 8.2%

N = 377

HbA1c initiale : 8.6%

N = 733

HbA1c initiale : 8.6%

Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2

-0.5

-1.5

-1

0

-0.9 *

-0.6 *

+0.1

-0.7

-1.4 *

-1.9 *

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

Placebo 2x/j5 µg Exénatide 2x/j10 µg Exénatide 2x/j

L’exénatide diminue l’HbA1C et le poids: Résultats combinés de 3 études cliniques de

phase 3 sur 30 semaines

ITT Résultats à 30 semaines ; n = 1446; Moyennes (SE); *p<0,005; Le poids était un critère secondaire d’évaluation Résultats internes, Amylin Pharmaceuticals, Inc. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.;Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA.

H

bA

1C (

%)

P

oid

s (

kg

))

EXENATIDE VS. GLARGINE SUR 26 SEMAINES EN CAS D’ECHEC DE METFORMINE+SULFAMIDE

Heine et coll, Ann Intern Med, 2005; Diabetes, 2005

EXENATIDE5 puis 10 g x 2/j

GLARGINE

HbA1c (%) -1.1 + 0.1 -1.1 + 0.1

Glycémie à jeun (mmol/l)

-1.4 + 0.2 -2.9 + 0.2(p < 0.001)

Excursions glycémiques pp

-0.3 + 1.0(p < 0.001)

+7.0 + 1.2

Poids (kg) -2.3 + 0.2(p < 0.001)

+1.8 + 0.2

Hypoglycémies nocturnes (/a-p)

0.9 + 0.4(p <0.001)

2.4 + 0.4

Quelle Insulinothérapie Initiale pour le Diabète de Type 2 ?

Cusi & Cunningham. Diabetes Care 1995;18:843-851Cusi & Cunningham. Diabetes Care 1995;18:843-851

300300

200200

0008000800 12001200 16001600

HeuresHeures

20002000 24002400 04000400 08000800

400400

100100

Echec ADOEchec ADO

Bedtime Insuline ± ADOBedtime Insuline ± ADO

(mg/dL)(mg/dL)GlycémiesGlycémies

LE CONCEPT DE LE CONCEPT DE L’INSULINOTHÉRAPIE BASALEL’INSULINOTHÉRAPIE BASALE

Nadir Nadir glycémique 02- glycémique 02-

04 heures04 heures

Insuline Insuline basalebasale

des excursions des excursions glycémiques glycémiques

post prandiales post prandiales non modifiénon modifié

L’INSULINE NPH INJECTEE AU COUCHER: UNE RÉPONSE INITIALE EFFICACE EN CAS

D’ECHEC DES ADO

Cusi et al, Diabetes Care, 1995, 18:843-851

16 DST2 obèses en échec 2° des ADO, NPH au coucher sur 16 sem.

Sans traitement NPH au coucher

Glycémie à jeun (mmol/l)

HbA1c (%)Glycémie moy./24h (mmol/l)

peptide C 1°phase (nmol/l)

peptide C 2°phase (nmol/l)

Clairance glucose (mg/kg/mn)

Clairance glucose / peptide C

14.6 + 0.9

10.9 + 0.05

17.2 + 0.2

-0.07 + 0.03

0.54 + 0.14

2.0 + 0.14

1.63 + 0.2

4.0 + 0.03

7.2 + 0.2

7.4 + 0.2

0.54 + 0.13

1.14 + 0.18

3.0 + 0.28

3.0 + 0.5

p < 0.001 p < 0.01 p < 0.02

IL FAUT UNE DOSE SUFFISANTE D’INSULINE NPH BASALE SELON LE MALADE DT2 !

Ryysy et al, Diabetes, 2000, 49: 749-58.20 DST2 insulinottt depuis > 1 an, HbA1c: 7,6 + 0,2%

doses: 10 - 176 UI/J (NPH coucher + metformine), poids: 67 - 127 kg

Les doses d'insuline pour viser l'objectif dépendent : 1) de la stéatose hépatique (r=0,76; p<0,0004)2) du rapport taille/hanche (r=0,69; p<0,0008) 3) de l'IMC (r=0,68; p<0,0009)

0

20

40

60

Hypos sympto Hypos nocturnes

GlargineNPH

Yki-Järvinen et al, Diabetes Care 2000426 DST2, Glargine vs. NPH au coucher (+ADO), 1 an de suivi

HbA1c (%): 8,3 + 0,1 vs 8,2 + 0,1 à 1 an (NS !)

p = 0.04p = 0.04 p = 0.0001p = 0.0001

COMPARAISON ENTRE NPH ET GLARGINE AU COUCHER CHEZ LE DIABETIQUE DE TYPE 2

INSULINO-NECESSITANT

GLARGINE vs. 1-2 NPH DANS LE DIABETE DE TYPE 2: META-ANALYSE

Rosenstock et al, Diabetes Care, 2005

0

10

20

30

40

50

60

Hypoglycémies Hypos nocturnes Hypos sévères Hypos sévères noct.

Glargine (n=1142) vs. 1-2 NPH (n=1162)Glargine (n=1142) vs. 1-2 NPH (n=1162)

HbA1c < 7% : 30,8 % vs. 32,1 % HbA1c < 7% : 30,8 % vs. 32,1 % (NS)(NS)% de % de

réduction réduction des hyposdes hypos

P = 0.0006P = 0.0006 P < 0.0001P < 0.0001 P = 0.0442P = 0.0442 P = 0.0231P = 0.0231

HbA1c <7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 > 10.2

FPG 30 % 50 % 55 % 60 % 70 %

PP PG 70 % 50 % 45% 40 % 30 %

Quelles sont les contributions respectives des Quelles sont les contributions respectives des glycémies à jeun et post-prandiales à l’HbA1c ? glycémies à jeun et post-prandiales à l’HbA1c ?

L Monnier et al, Diabetes Care, 2003L Monnier et al, Diabetes Care, 2003

300300

200200

0008000800 12001200 16001600

HeuresHeures

20002000 24002400 04000400 08000800

400400

100100

Echec ADOEchec ADO

Bedtime Insuline ± ADOBedtime Insuline ± ADO

(mg/dL)(mg/dL)GlycémiesGlycémies

LA COMPLEMENTARITE DE LA COMPLEMENTARITE DE L’INSULINOTHÉRAPIE PRANDIALEL’INSULINOTHÉRAPIE PRANDIALE

Mealtime Insuline ± ADOMealtime Insuline ± ADO

Insuline Insuline prandialeprandiale

Basal-Bolus Insuline ± ADOBasal-Bolus Insuline ± ADO

La prise en charge innovante du diabète de type 2 La prise en charge innovante du diabète de type 2 nous conduira-t-elle au succès ?nous conduira-t-elle au succès ?

““Le succès, c’est aller d’échec en échec Le succès, c’est aller d’échec en échec en gardant son enthousiasme”en gardant son enthousiasme”

Winston ChurchillWinston Churchill