CAR-T Cells: una nueva realidad en el · 5.Cells are re-infused over 3 days (10% day 1, 30% day 2,...

CAR-T Cells: una nueva realidad en el tratamiento del cáncer

Dolores CaballeroServicio de Hematologia

Jefe Unidad Clínica y de TrasplanteProfesor Titular departamento Medicina

Salamanca

Disclosures

Gilead

Janssen

Roche

Novartis

Takeda

Introducción

Resultados en LLA y LBDCG

El programa CAR-T en Salamanca

CAR-T en otras patologías hematológicas

CAR-T en oncología

Inmunoterapia en hemopatías

Immunotherapy1,2

Passive(Designed to act on the tumor)

Antitumor mAbs

Adoptive

Active (Designed to act on the immune system itself)

Therapeuticcancer vaccines

I-Otherapies

• Cell-based• DC-based

cancer vaccines

• Single antigen/peptide-based

• Immune effectorcell modulators• Checkpoint

Inhibitors• Co-stimulatory

agonists

Unspecific

• Cytokines

• Interleukins

• Interferons

• IMiDs

• Tumor-

directed

mAbs

• Ab-drug

Conjugates

(ADC)

• Cell

therapies

• Adoptive

T-cell

therapy

DC, dendritic cell; IMiD, immunomodulatory agent; I-O, immuno-oncology; mAb, monoclonal antibody.

1. Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8 ):viii6-viii9. 2. Mellman I et al. Nature. 2011;480:480-489.

Stop inmunosuppression and ILD has been an approach in patients relapsing after allo in lymphoma

Cabrero Ann Hematol 2015

Qué es un CAR-T?▪ Los receptores Antigénicos

quiméricos (CAR) sonreceptors recombinantes queproporcionan tanto la uniónal Ag como la activación delas células T.

▪ Una única molécula redirigela respuesta immune cellularespecífica contra un Ag (CD19)

1.Leukapheresis: harvesting of patient’s T cells

2.Cells are genetically transduced ex vivo with lentiviruses to express anti-CD19 chimeric antigen receptor

3.Cells are expanded ex vivo to large numbers (107 to 109 T cellsafter harvest) by using magnetic antigen presenting beads

4.Chemo: Patient receives a preparative lymphodepletingregimen

5.Cells are re-infused over 3 days (10% day 1, 30% day 2, 60% day 3)

Porter DL, et al. N Engl J Med. 2011;365:725-733Porter DL, et al. J Cancer. 2011;2:331-332.

Kalos M, et al. Sci Transl Med. 2011;3:95ra73.

Inmunoterapia: CARs

Éxito de los CAR-T

Características de Yescarta y Kymriah

Por qué la necesidad de la célula CAR-T??

La leucemia Aguda Linfoblástica refractaria o en recaída No candidata o en recaída tras trasplante alogénico

Locke & Neelapu et al AACR 2017 #9986

CART CD19 en leucemia Aguda LinfoblásticaKymriah, Novartis

Tisa-cel for ped/AYA ALL (ELIANA trial)Efficacy

August 30, 2017: Tisagenlecleucel was US FDA approved for patients up to 25 years with B-ALL that is refractory or in second or later relapse

Maude S.L., et al. NEJM 2018.

UPDATED ANALYSIS OF CART19-BE-01 TRIAL: AN ACADEMIC TRIAL ONTHE USE OF ARI-0001 CELLS (A3B1:CD8:4-1BB:CD3Z CAR19 CELLS) INPATIENTS WITH CD19+ RELAPSED / REFRACTORY MALIGNANCIES

Valentín Ortiz-Maldonado

Hospital Clínic de Barcelona

vortiz@clinic.cat

Ortiz-Maldonado V.1, Alonso-Saladrigues A.2, Caballero Baños M.3, Castella M.3, Boronat A.3, Garcia Rey E.4, Baumann T.1,Torrebadell M.2, Cid J.5, Lozano M.5, Llanos C.2, Marzal B.3, Bataller A.1, Oliver A.1, Rivero A.1, Castro P.6, Jordan I.7, Esteve J.1,Canals J.M.8, Trias E.4, Yagüe J.3, Rovira M.1, Urbano-Ispizua A.1, Juan M.3, Rives S.2, Delgado J 1.

1Hematology, Hospital Clínic; 2Hematology, Hospital Sant Joan de Déu; 3Immunology Platform Clínic-Sant Joan de Déu; 4Banc de Sang i Teixits;5Apheresis Unit, Hospital Clínic; 6Intensive Care Unit, Hospital Clínic; 7Intensive Care Unit, Hospital Sant Joan de Déu; 8Departament ofBiomedicine, University of Barcelona

La necesidad de los CAR-T en Linfoma

CAR-T cells en Linfoma B Difuso de Célula Grande

Locke & Neelapu et al AACR 2017 #9986

Axi-cel for adult aggressive lymphoma (ZUMA-1 trial)Efficacy

Neelapu & Locke et al, NEJM 2017Locke Lancet Oncol 2019

October 18, 2017: Axicabtagene ciloleucel was US FDA approved for adults with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy

Locke & Neelapu et al AACR 2017 #9986

Se puede precisar la respuesta???

La mayoría de los pacientes que hacen respuesta completa mantienen la Respuesta completa

Locke & Neelapu et al AACR 2017 #9986

Tisa-cel for adult B-cell Lymphoma(JULIET trial)Efficacy

Borchman P, et al. EHA 2018Schuster N Engl J Med 2018

May 1, 2018: Tisagenlecleucel was US FDA approved for adults with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy

Progression free survival

Comparacion entre Zuma y Juliet. No pueden hacerse las comparaciones pero todo el mundo las hace

Comparación que no debe hacerse

QUIENES SON LOS PACIENTES REFRACTARIOS ??

Comparación entre los dos CAR-T aprobados en LBDCG

Pacientes de mal pronóstico con LBDCG

Van den Neste. Bone Marrow Transplant 2016

Son mejores los CAR-T en LBDCG???

Van Den Neste, Bone Marriow Transplant 2016

En resúmen…..

October 18, 2017: Axicabtagene ciloleucel was US FDA approved for adults

with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy

May 1, 2018: Tisagenlecleucel was US FDA approved for adults with relapsed or

refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy

27 de agosto EMA aprueba ambos

DLBCL indication for Yescarta®, Kymriah® and liso-cel (JCAR017)

CAR-T DLBCL*R/R 3L

PMBCLR/R 3L

ALL R/R

DLBCL TE R/R 2L

DLCBCLTNE 2L

FLR/R

CLLR/R

KymriahEMA approval 10.08.2018

SNS approval dic 2018

YescartaEMA approval 10.08.2018

Liso-Cel

Best case approval Q4 2020

Future indication

PMBCL: Primary mediastinal large B-cell lymphoma; ALL: Acute lymphoblastic leukemia; FL: Folicular lymphoma; CLl: chronic lymphocytic leukemia:

Approved EMA Indication* Primary CNS lymphoma included

Qué decíamos en octubre 2018???

• CAR-T aprobado por EMA en LLA refractaria en jóvenes (Novartis)

• CAR-T por la EMA en Linfoma B Difuso de Célula Grande refractario o en recaída tras dos líneas : Yescarta (Gilead ) Kymriah (Novartis).

• En Europa ambos ya se estan empleando .

• Kymriah ya tiene precio del ministerio, Yescarta en negociaciones

• Ensayo clínico fase III en LBDCG en segunda línea (ZUMA 7) (Gilead) (4 centros en España) (Salamanca uno de ellos).

• Ensayo clínico en MM (Celgene). Salamanca uno de los centros.

• Una vez aprobado por la AEM:

• Salamanca espera ser centro infusor de los CART comerciales.

• Ensayo Clínico IC III (Hospital Clinic de Barcelona): centros por su actividad de trasplante y su acreditación Jacie

• Acreditación inminente por Gilead :Ya superada

• Uso compasivo Gilead

• En vías de acreditación: Novartis

• Sólo un CAR-T académico en España (Hospital Clinic Barcelona)

En resúmen….

1993

CART de primera

generación

2003

CD19 como diana válida para CART

2002

CART de segunda

generación (CD28)

2004

CART de segunda

generación (4-1BB)

2010

Primer caso reportado de

tratamiento de LNH con CART19

2013

Primer caso reportado de

tratamiento de LLA con CART19

1998

Estudios pre-clínicos CART de

segunda generación

1989

Primera propuesta del concepto de

CART

2007

Primer tratamiento

experimental con CART

2017-2018

Aprobación del tratamiento con CART para LBDCG R/R y LLA en pediátricos y adultos

jóvenes en UE / EEUU

La felicidad tiene un precio¡¡¡¡

y tenemos que aprender…..

Síndrome de Liberación de citocinas en LLA

Patients < 18 yr (n = 84)

Patients ≥ 18 yr (n = 20)

CRS, any grade 79% 90%

Median time to onset (range), days 3 (1-16) 3 (1-22)

Median duration (range), days 8 (1-33) 9 (4-36)

ICU admission 46% 40%

Median duration of ICU admission (range), days 7 (1-34) 16 (3-27)

Intubation 13% 25%

Dialysis 8% 20%

Anticytokine therapy 33% 35%

≥ 2 doses of tocilizumab 14% 20%

Corticosteroids 16% 25%

12

ICU, intensive care unit.

Rives S1565 Oral EHA2018

MORTALIDAD TRAS CÉLULAS CAR-T

Neelapu Nature Reviews 2017

Manejo de las complicaciones precoces:Síndrome liberación de citocinas

• Es el efecto adverso más frecuente (90% de los pacientes y severo en el 20-30%).

• Forma precoz: 2-5 días (1-22) u las horas post-infusión.

Understanding CRS. Intensive Care of medicine. 2018

Toxicidad en el ensayo Zuma 1

Claves del éxito para las CAR-T

1-Selección del paciente:

• 12 semanas de esperanza de vida

• ECOG 0-1

2.-Aféresis (mínimo número de células)

3.-Terapia “puente”

4.-Manejo de la toxicidad

Las CAR-T en Salamanca

-Área Influencia.-Candidatos a CART en España:

LLA: 100 pacientes/año.LNH: 800 pacientes/año.

-UNIDAD CART DE SALAMANCA:30-35 pacientes al año.1 paciente cada 2 semanas.

Ensayo abierto ya en Salamanca, se incluirá el primer paciente cuando haya un candidato

Zuma 7.Ensayo clínico Fase III

Limitaciones del Zuma-7:Sólo una línea de tratamientoLa rama control (R-ESHAP mas TASPEtambién en SalamancaNo Terapia puente permitida

El 5 de abril 2019 se randomiza el primer paciente………

Organización de la unidad CARTMODELO HIBRIDO

Director del programa CAR-T

Dra. D. Caballero

Responsable de la Unidad Clínica/ Trasplante

Dra. D. Caballero

Coordinación

Dr. F. Sánchez Guijo

Dra. Estefanía Pérez

Dª. Marta García

Médicos U. Hospitalización / Trasplante

Dra. L Vázquez

Dra. L. López Corral

Dra. E. Pérez

Dra. M. Cabrero

Dra. A. A Martín

Dra. A. Navarro

Enfermería Planta / H. Día

Dª. Rosa Cortés

Dª. M. Tránsito Carretero

Responsable de calidad

Dra. E . Pérez

Dª. E. Haro

Responsable del S. de Transfusión

Dra. O. López

Unidad de aféresis

Dra. M. López Parra

Dª. B. Oreja Martín

Responsable de calidad

Dra. O. López

Responsable del área de Terapia Celular

Dr. F. Sánchez-Guijo

Responsable de calidad

Dra. M. López Parra

Unidad de Producción Celular GMP

Dra. M. López Parra

Dra. E. VillarónÁrea de Criobiología

/Procesamiento celular

Dra. O. López

Dra. M. López Parra

Especialistas en enfermedades hematológicas

Mieloma Múltiple

Dra. M. Mateos

Dra. L. López Corral

Dra. V. González

Leucemia linfoblásticaaguda

Dr. Hernández Rivas

Patología mieloide

Dra B. Vidriales

Dra. M. Diez Campelo

Leucemia Linfática Crónica

Dr. M. González

Linfomas

Dra. D. Caballero

Dr. A. Martín

Unidad de Ensayos Clínicos

Dra. M. Mateos

ORGANIGRAMA UNIDAD MULTICISPLICINAR DE TERAPIAS AVANZADAS CON CÉLULAS CAR-T

Director del programa CAR-T

Dra. D. Caballero

Responsable de la Unidad Clínica/ Trasplante

Dra. D. Caballero

Coordinación

Dr. F. Sánchez Guijo

Dra. Estefanía Pérez

Dª. Marta GarcíaMédicos U. Hospitalización /

Trasplante

Dra. L Vázquez

Dra. L. López Corral

Dra. E. Pérez

Dra. M. Cabrero

Dra. A. A Martín

Dra. A. NavarroEnfermería Planta / H.

Día

Dª. Rosa Cortés

Dª. M. Tránsito Carretero

Responsable de calidad

Dra. E . Pérez

Dª. E. Haro

Responsable del S. de Transfusión

Dra. O. López

Unidad de aféresis

Dra. M. López Parra

Dª. B. Oreja Martín

Responsable de calidad

Dra. O. López

Responsable del área de Terapia Celular

Dr. F. Sánchez-Guijo

Responsable de calidad

Dra. M. López Parra

Unidad de Producción Celular GMP

Dra. M. López Parra

Dra. E. VillarónÁrea de Criobiología /Procesamiento celular

Dra. O. López

Dra. M. López Parra

Especialistas en enfermedades hematológicas

Mieloma Múltiple

Dra. M. Mateos

Dra. L. López Corral

Dra. V.González

Leucemia linfoblástica aguda

Dr. Hernández Rivas

Patología mieloide

Dra B. Vidriales

Dra. M. Diez Campelo

Leucemia Linfática Crónica

Dr. M. González

Linfomas

Dra. D. Caballero

Dr. A. Martín

Unidad de Ensayos Clínicos

Dra. M. Mateos

Especialistas

UCIDra. N. AlbaláDr. V.

Sagredo

NeurologíaDra. M. Alaña

Dr. MoránDra. El Berdei

FarmaciaDra. Otero

Dra. Jiménez

CardiologíaDra Ana Martin

Anatomía patológica

Dr. O. Blanco

MicrobiologíaDr. JL Muñoz

Bellido

Citometría de flujoy Biología Molecular

Dra. B. VidrialesDr. R. García Sanz

InmunologíaDr. R. García Sanz

Dr. F. Boix

PediatríaDra. S. Riesco

Dra. M. Mendoza

Médicos en formación

Médicos de guardia

Circuito del paciente candidatos a terapia CART

Valoración de candidatos

Screening

Aféresis

Terapia puente

Infusión

Cuidados Inmediatos

Seguimiento a largo plazo

Centro de referenciaSelección de pacientes

Consulta Coordinación:Médico coordinador.Enfermera coordinadora.Neurología.Medicina Intensiva

Servicio de transfusión.

Hematología.

Hematología.Neurología.Medicina intensiva.Enfermería.Lab inmunologíaInfecciosas/microbiología

HematologíaNeurologíaInfecciosas/microbiología.Laboratorio de inmunología.

Hematología.Farmacia.Unidad Terapia Celular

Manejo de las complicaciones precoces:

Circuito del paciente candidatos a terapia CART

Valoración de candidatos

Screening

Aféresis

Terapia puente

Infusión

Cuidados Inmediatos

Seguimiento a largo plazo

Centro de referenciaSelección de pacientes

Consulta Coordinación:Médico coordinador.Enfermera coordinadora.Neurología.Medicina IntensivaConsulta Cardiología

Unidad de Aféresis

Hematología.Hematología.Farmacia.Unidad Terapia Celular

Hematología.Neurología.Medicina intensiva.Enfermería.Lab inmunologíaInfecciosas/microbiología

HematologíaNeurologíaInfecciosas/microbiología.Laboratorio de inmunología.

PNT-CART 02 Selección de paciente

PR-AFT-01Procedimiento aféresisPR-AFT-04 Efectos adversos en la aféresis.PR-AFT-06 Aféresis de linfocitos y granulocitos

PNT-CART-02 Selección del pacientePNT-CART-03 Régimen de acondicionamientoPNT-CART-E 01 Ingreso de paciente

PNT-LTC-471-Descongelación, preparación para la infusióny trasporte a la Unidad Clínica

PNT-CART-04 Infusión CART.

PNT-CART-05 Manejode complicaciones PNT-CART-06 SLCPNT-CART-07 NTPNT-CART-08 Otras complicacionesPNT-CART-01Calendario de pruebas durante el ingresoPNT-CART-E-02 Control y manejo del paciente ingresadoPNT-CART-E-03 Tocilizumab

PNT-CART-08 Manejo deotras complicaciones

PNT-CART-01 Calendario de pruebas y seguimiento a largo plazo

Selección candidatos a terapia CART

CAR-T en otras patologías

60

CAR-T en MM (BCMA) (N=16)

Brudno. J Clin Oncol 2018

Demostración de la expansión del clon CAR-T en un paciente con LLC

Resultados con CAR-T en LLA y LLC

Futuro

Proceso del tratamiento con células CAR-T

Mucho que mejo

CAR-T en Leucemia Aguda Mieloblástica

Antigens in glioma tumors

Filley et al,October 2018

CAR-T en tumor sólido: La dificultad de encontrar un Antígeno idóneo

Múltiples ensayos clínicos reclutando pacientesFilley et al,October 2018

El futuro…..

CAR-T o Ac biespecíficos???

Gracias¡¡¡¡¡