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CAR-T Cells: una nueva realidad en el tratamiento del cáncer
Dolores CaballeroServicio de Hematologia
Jefe Unidad Clínica y de TrasplanteProfesor Titular departamento Medicina
Salamanca
Disclosures
Gilead
Janssen
Roche
Novartis
Takeda
Introducción
Resultados en LLA y LBDCG
El programa CAR-T en Salamanca
CAR-T en otras patologías hematológicas
CAR-T en oncología
Inmunoterapia en hemopatías
Immunotherapy1,2
Passive(Designed to act on the tumor)
Antitumor mAbs
Adoptive
Active (Designed to act on the immune system itself)
Therapeuticcancer vaccines
I-Otherapies
• Cell-based• DC-based
cancer vaccines
• Single antigen/peptide-based
• Immune effectorcell modulators• Checkpoint
Inhibitors• Co-stimulatory
agonists
Unspecific
• Cytokines
• Interleukins
• Interferons
• IMiDs
• Tumor-
directed
mAbs
• Ab-drug
Conjugates
(ADC)
• Cell
therapies
• Adoptive
T-cell
therapy
DC, dendritic cell; IMiD, immunomodulatory agent; I-O, immuno-oncology; mAb, monoclonal antibody.
1. Finn OJ. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8 ):viii6-viii9. 2. Mellman I et al. Nature. 2011;480:480-489.
Stop inmunosuppression and ILD has been an approach in patients relapsing after allo in lymphoma
Cabrero Ann Hematol 2015
Qué es un CAR-T?▪ Los receptores Antigénicos
quiméricos (CAR) sonreceptors recombinantes queproporcionan tanto la uniónal Ag como la activación delas células T.
▪ Una única molécula redirigela respuesta immune cellularespecífica contra un Ag (CD19)
1.Leukapheresis: harvesting of patient’s T cells
2.Cells are genetically transduced ex vivo with lentiviruses to express anti-CD19 chimeric antigen receptor
3.Cells are expanded ex vivo to large numbers (107 to 109 T cellsafter harvest) by using magnetic antigen presenting beads
4.Chemo: Patient receives a preparative lymphodepletingregimen
5.Cells are re-infused over 3 days (10% day 1, 30% day 2, 60% day 3)
Porter DL, et al. N Engl J Med. 2011;365:725-733Porter DL, et al. J Cancer. 2011;2:331-332.
Kalos M, et al. Sci Transl Med. 2011;3:95ra73.
Inmunoterapia: CARs
Éxito de los CAR-T
Características de Yescarta y Kymriah
Por qué la necesidad de la célula CAR-T??
La leucemia Aguda Linfoblástica refractaria o en recaída No candidata o en recaída tras trasplante alogénico
Locke & Neelapu et al AACR 2017 #9986
CART CD19 en leucemia Aguda LinfoblásticaKymriah, Novartis
Tisa-cel for ped/AYA ALL (ELIANA trial)Efficacy
August 30, 2017: Tisagenlecleucel was US FDA approved for patients up to 25 years with B-ALL that is refractory or in second or later relapse
Maude S.L., et al. NEJM 2018.
UPDATED ANALYSIS OF CART19-BE-01 TRIAL: AN ACADEMIC TRIAL ONTHE USE OF ARI-0001 CELLS (A3B1:CD8:4-1BB:CD3Z CAR19 CELLS) INPATIENTS WITH CD19+ RELAPSED / REFRACTORY MALIGNANCIES
Valentín Ortiz-Maldonado
Hospital Clínic de Barcelona
Ortiz-Maldonado V.1, Alonso-Saladrigues A.2, Caballero Baños M.3, Castella M.3, Boronat A.3, Garcia Rey E.4, Baumann T.1,Torrebadell M.2, Cid J.5, Lozano M.5, Llanos C.2, Marzal B.3, Bataller A.1, Oliver A.1, Rivero A.1, Castro P.6, Jordan I.7, Esteve J.1,Canals J.M.8, Trias E.4, Yagüe J.3, Rovira M.1, Urbano-Ispizua A.1, Juan M.3, Rives S.2, Delgado J 1.
1Hematology, Hospital Clínic; 2Hematology, Hospital Sant Joan de Déu; 3Immunology Platform Clínic-Sant Joan de Déu; 4Banc de Sang i Teixits;5Apheresis Unit, Hospital Clínic; 6Intensive Care Unit, Hospital Clínic; 7Intensive Care Unit, Hospital Sant Joan de Déu; 8Departament ofBiomedicine, University of Barcelona
La necesidad de los CAR-T en Linfoma
CAR-T cells en Linfoma B Difuso de Célula Grande
Locke & Neelapu et al AACR 2017 #9986
Axi-cel for adult aggressive lymphoma (ZUMA-1 trial)Efficacy
Neelapu & Locke et al, NEJM 2017Locke Lancet Oncol 2019
October 18, 2017: Axicabtagene ciloleucel was US FDA approved for adults with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy
Locke & Neelapu et al AACR 2017 #9986
Se puede precisar la respuesta???
La mayoría de los pacientes que hacen respuesta completa mantienen la Respuesta completa
Locke & Neelapu et al AACR 2017 #9986
Tisa-cel for adult B-cell Lymphoma(JULIET trial)Efficacy
Borchman P, et al. EHA 2018Schuster N Engl J Med 2018
May 1, 2018: Tisagenlecleucel was US FDA approved for adults with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy
Progression free survival
Comparacion entre Zuma y Juliet. No pueden hacerse las comparaciones pero todo el mundo las hace
Comparación que no debe hacerse
QUIENES SON LOS PACIENTES REFRACTARIOS ??
Comparación entre los dos CAR-T aprobados en LBDCG
Pacientes de mal pronóstico con LBDCG
Van den Neste. Bone Marrow Transplant 2016
Son mejores los CAR-T en LBDCG???
Van Den Neste, Bone Marriow Transplant 2016
En resúmen…..
October 18, 2017: Axicabtagene ciloleucel was US FDA approved for adults
with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy
May 1, 2018: Tisagenlecleucel was US FDA approved for adults with relapsed or
refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy
27 de agosto EMA aprueba ambos
DLBCL indication for Yescarta®, Kymriah® and liso-cel (JCAR017)
CAR-T DLBCL*R/R 3L
PMBCLR/R 3L
ALL R/R
DLBCL TE R/R 2L
DLCBCLTNE 2L
FLR/R
CLLR/R
KymriahEMA approval 10.08.2018
SNS approval dic 2018
YescartaEMA approval 10.08.2018
Liso-Cel
Best case approval Q4 2020
Future indication
PMBCL: Primary mediastinal large B-cell lymphoma; ALL: Acute lymphoblastic leukemia; FL: Folicular lymphoma; CLl: chronic lymphocytic leukemia:
Approved EMA Indication* Primary CNS lymphoma included
Qué decíamos en octubre 2018???
• CAR-T aprobado por EMA en LLA refractaria en jóvenes (Novartis)
• CAR-T por la EMA en Linfoma B Difuso de Célula Grande refractario o en recaída tras dos líneas : Yescarta (Gilead ) Kymriah (Novartis).
• En Europa ambos ya se estan empleando .
• Kymriah ya tiene precio del ministerio, Yescarta en negociaciones
• Ensayo clínico fase III en LBDCG en segunda línea (ZUMA 7) (Gilead) (4 centros en España) (Salamanca uno de ellos).
• Ensayo clínico en MM (Celgene). Salamanca uno de los centros.
• Una vez aprobado por la AEM:
• Salamanca espera ser centro infusor de los CART comerciales.
• Ensayo Clínico IC III (Hospital Clinic de Barcelona): centros por su actividad de trasplante y su acreditación Jacie
• Acreditación inminente por Gilead :Ya superada
• Uso compasivo Gilead
• En vías de acreditación: Novartis
• Sólo un CAR-T académico en España (Hospital Clinic Barcelona)
En resúmen….
1993
CART de primera
generación
2003
CD19 como diana válida para CART
2002
CART de segunda
generación (CD28)
2004
CART de segunda
generación (4-1BB)
2010
Primer caso reportado de
tratamiento de LNH con CART19
2013
Primer caso reportado de
tratamiento de LLA con CART19
1998
Estudios pre-clínicos CART de
segunda generación
1989
Primera propuesta del concepto de
CART
2007
Primer tratamiento
experimental con CART
2017-2018
Aprobación del tratamiento con CART para LBDCG R/R y LLA en pediátricos y adultos
jóvenes en UE / EEUU
La felicidad tiene un precio¡¡¡¡
y tenemos que aprender…..
Síndrome de Liberación de citocinas en LLA
Patients < 18 yr (n = 84)
Patients ≥ 18 yr (n = 20)
CRS, any grade 79% 90%
Median time to onset (range), days 3 (1-16) 3 (1-22)
Median duration (range), days 8 (1-33) 9 (4-36)
ICU admission 46% 40%
Median duration of ICU admission (range), days 7 (1-34) 16 (3-27)
Intubation 13% 25%
Dialysis 8% 20%
Anticytokine therapy 33% 35%
≥ 2 doses of tocilizumab 14% 20%
Corticosteroids 16% 25%
12
ICU, intensive care unit.
Rives S1565 Oral EHA2018
MORTALIDAD TRAS CÉLULAS CAR-T
Neelapu Nature Reviews 2017
Manejo de las complicaciones precoces:Síndrome liberación de citocinas
• Es el efecto adverso más frecuente (90% de los pacientes y severo en el 20-30%).
• Forma precoz: 2-5 días (1-22) u las horas post-infusión.
Understanding CRS. Intensive Care of medicine. 2018
Toxicidad en el ensayo Zuma 1
Claves del éxito para las CAR-T
1-Selección del paciente:
• 12 semanas de esperanza de vida
• ECOG 0-1
2.-Aféresis (mínimo número de células)
3.-Terapia “puente”
4.-Manejo de la toxicidad
Las CAR-T en Salamanca
-Área Influencia.-Candidatos a CART en España:
LLA: 100 pacientes/año.LNH: 800 pacientes/año.
-UNIDAD CART DE SALAMANCA:30-35 pacientes al año.1 paciente cada 2 semanas.
Ensayo abierto ya en Salamanca, se incluirá el primer paciente cuando haya un candidato
Zuma 7.Ensayo clínico Fase III
Limitaciones del Zuma-7:Sólo una línea de tratamientoLa rama control (R-ESHAP mas TASPEtambién en SalamancaNo Terapia puente permitida
El 5 de abril 2019 se randomiza el primer paciente………
Organización de la unidad CARTMODELO HIBRIDO
Director del programa CAR-T
Dra. D. Caballero
Responsable de la Unidad Clínica/ Trasplante
Dra. D. Caballero
Coordinación
Dr. F. Sánchez Guijo
Dra. Estefanía Pérez
Dª. Marta García
Médicos U. Hospitalización / Trasplante
Dra. L Vázquez
Dra. L. López Corral
Dra. E. Pérez
Dra. M. Cabrero
Dra. A. A Martín
Dra. A. Navarro
Enfermería Planta / H. Día
Dª. Rosa Cortés
Dª. M. Tránsito Carretero
Responsable de calidad
Dra. E . Pérez
Dª. E. Haro
Responsable del S. de Transfusión
Dra. O. López
Unidad de aféresis
Dra. M. López Parra
Dª. B. Oreja Martín
Responsable de calidad
Dra. O. López
Responsable del área de Terapia Celular
Dr. F. Sánchez-Guijo
Responsable de calidad
Dra. M. López Parra
Unidad de Producción Celular GMP
Dra. M. López Parra
Dra. E. VillarónÁrea de Criobiología
/Procesamiento celular
Dra. O. López
Dra. M. López Parra
Especialistas en enfermedades hematológicas
Mieloma Múltiple
Dra. M. Mateos
Dra. L. López Corral
Dra. V. González
Leucemia linfoblásticaaguda
Dr. Hernández Rivas
Patología mieloide
Dra B. Vidriales
Dra. M. Diez Campelo
Leucemia Linfática Crónica
Dr. M. González
Linfomas
Dra. D. Caballero
Dr. A. Martín
Unidad de Ensayos Clínicos
Dra. M. Mateos
ORGANIGRAMA UNIDAD MULTICISPLICINAR DE TERAPIAS AVANZADAS CON CÉLULAS CAR-T
Director del programa CAR-T
Dra. D. Caballero
Responsable de la Unidad Clínica/ Trasplante
Dra. D. Caballero
Coordinación
Dr. F. Sánchez Guijo
Dra. Estefanía Pérez
Dª. Marta GarcíaMédicos U. Hospitalización /
Trasplante
Dra. L Vázquez
Dra. L. López Corral
Dra. E. Pérez
Dra. M. Cabrero
Dra. A. A Martín
Dra. A. NavarroEnfermería Planta / H.
Día
Dª. Rosa Cortés
Dª. M. Tránsito Carretero
Responsable de calidad
Dra. E . Pérez
Dª. E. Haro
Responsable del S. de Transfusión
Dra. O. López
Unidad de aféresis
Dra. M. López Parra
Dª. B. Oreja Martín
Responsable de calidad
Dra. O. López
Responsable del área de Terapia Celular
Dr. F. Sánchez-Guijo
Responsable de calidad
Dra. M. López Parra
Unidad de Producción Celular GMP
Dra. M. López Parra
Dra. E. VillarónÁrea de Criobiología /Procesamiento celular
Dra. O. López
Dra. M. López Parra
Especialistas en enfermedades hematológicas
Mieloma Múltiple
Dra. M. Mateos
Dra. L. López Corral
Dra. V.González
Leucemia linfoblástica aguda
Dr. Hernández Rivas
Patología mieloide
Dra B. Vidriales
Dra. M. Diez Campelo
Leucemia Linfática Crónica
Dr. M. González
Linfomas
Dra. D. Caballero
Dr. A. Martín
Unidad de Ensayos Clínicos
Dra. M. Mateos
Especialistas
UCIDra. N. AlbaláDr. V.
Sagredo
NeurologíaDra. M. Alaña
Dr. MoránDra. El Berdei
FarmaciaDra. Otero
Dra. Jiménez
CardiologíaDra Ana Martin
Anatomía patológica
Dr. O. Blanco
MicrobiologíaDr. JL Muñoz
Bellido
Citometría de flujoy Biología Molecular
Dra. B. VidrialesDr. R. García Sanz
InmunologíaDr. R. García Sanz
Dr. F. Boix
PediatríaDra. S. Riesco
Dra. M. Mendoza
Médicos en formación
Médicos de guardia
Circuito del paciente candidatos a terapia CART
Valoración de candidatos
Screening
Aféresis
Terapia puente
Infusión
Cuidados Inmediatos
Seguimiento a largo plazo
Centro de referenciaSelección de pacientes
Consulta Coordinación:Médico coordinador.Enfermera coordinadora.Neurología.Medicina Intensiva
Servicio de transfusión.
Hematología.
Hematología.Neurología.Medicina intensiva.Enfermería.Lab inmunologíaInfecciosas/microbiología
HematologíaNeurologíaInfecciosas/microbiología.Laboratorio de inmunología.
Hematología.Farmacia.Unidad Terapia Celular
Manejo de las complicaciones precoces:
Circuito del paciente candidatos a terapia CART
Valoración de candidatos
Screening
Aféresis
Terapia puente
Infusión
Cuidados Inmediatos
Seguimiento a largo plazo
Centro de referenciaSelección de pacientes
Consulta Coordinación:Médico coordinador.Enfermera coordinadora.Neurología.Medicina IntensivaConsulta Cardiología
Unidad de Aféresis
Hematología.Hematología.Farmacia.Unidad Terapia Celular
Hematología.Neurología.Medicina intensiva.Enfermería.Lab inmunologíaInfecciosas/microbiología
HematologíaNeurologíaInfecciosas/microbiología.Laboratorio de inmunología.
PNT-CART 02 Selección de paciente
PR-AFT-01Procedimiento aféresisPR-AFT-04 Efectos adversos en la aféresis.PR-AFT-06 Aféresis de linfocitos y granulocitos
PNT-CART-02 Selección del pacientePNT-CART-03 Régimen de acondicionamientoPNT-CART-E 01 Ingreso de paciente
PNT-LTC-471-Descongelación, preparación para la infusióny trasporte a la Unidad Clínica
PNT-CART-04 Infusión CART.
PNT-CART-05 Manejode complicaciones PNT-CART-06 SLCPNT-CART-07 NTPNT-CART-08 Otras complicacionesPNT-CART-01Calendario de pruebas durante el ingresoPNT-CART-E-02 Control y manejo del paciente ingresadoPNT-CART-E-03 Tocilizumab
PNT-CART-08 Manejo deotras complicaciones
PNT-CART-01 Calendario de pruebas y seguimiento a largo plazo
Selección candidatos a terapia CART
CAR-T en otras patologías
60
CAR-T en MM (BCMA) (N=16)
Brudno. J Clin Oncol 2018
Demostración de la expansión del clon CAR-T en un paciente con LLC
Resultados con CAR-T en LLA y LLC
Futuro
Proceso del tratamiento con células CAR-T
Mucho que mejo
CAR-T en Leucemia Aguda Mieloblástica
Antigens in glioma tumors
Filley et al,October 2018
CAR-T en tumor sólido: La dificultad de encontrar un Antígeno idóneo
Múltiples ensayos clínicos reclutando pacientesFilley et al,October 2018
El futuro…..
CAR-T o Ac biespecíficos???
Gracias¡¡¡¡¡
