Преждевременность генетического тестирования

предрасположенностей Никита Николаевич Хромов-Борисов

Кафедра физики, математики и информатики ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова

8-952-204-89-49 (Теле2); 8-921-449-29-05 (МегаФон)

Nikita.KhromovBorisov@gmail.com

http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov

13.08.2014 1

• Доклад на круглом столе

• «МЕТОДЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ КАК ОСНОВНОЙ ФАКТОР ФОРМИРОВАНИЯ ЕДИНОЙ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ СРЕДЫ И ПОВЫШЕНИЯ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ»

• Профессионального сообщества практик «Превентивная медицина» совместно с Агентством стратегических инициатив при Президенте РФ.

• Москва, 23 апреля 2014 г.

13.08.2014 2

Вместо эпиграфа: Академики и министерские чиновники обсуждают судьбу

российской науки и образования

3

Методология запретов В.А. Любичанковский http://credonew.ru/content/view/551/58/

• Большинство фундаментальных достижений науки связано с осознанием все новых и новых запретов и/или ограничений, с ответом на вопрос, чего нельзя сделать.

• Нельзя двигаться в вакууме со сверхсветовой скоростью.

• Нельзя создать вечный двигатель. • Нельзя холодным телом нагреть горячее. • Безусловно, научное сообщество должно это знать

и понимать, чтобы не направлять свои усилия по ложному пути, не тратить впустую материальные и духовные ресурсы человечества. 13.08.2014 4

Знания - чаще не возможности, а запреты Михаил Левин http://otvet.mail.ru/question/29191261

• Наука не всесильна. • Далеко не всегда и не все результаты

фундаментальных научных исследований получают непосредственное практическое приложение.

• Некоторые из них лишь указывают на непреодолимую неопределенность и ограниченность наших возможностей.

• К таковым относятся попытки диагностики предрасположенности к многопричинным заболеваниям и синдромам с помощью генетического тестирования.

13.08.2014 5

Источники неопределенности генетических гаданий и

предсказаний

13.08.2014 6

P = G + E + G × G’ + G × E

• Фенотип P (Phenotype) есть продукт взаимодействия генотипа G (Genotype) и среды E (Environment).

• Эти взаимодействия могут быть примитивными (линейными, аддитивными) или сложными (нелинейными, мультипликативными).

• Некоторые из них могут быть криптическими (молчащими, спящими, скрытыми), т.е. могут не проявляться в нормальных условиях и потому их трудно выявлять.

13.08.2014 7

Среда внешняя и внутренняя: «Экспозом»

Wild C.P. The exposome: from concept to utility. International Journal of Epidemiology, 2012; 41: 24–32

13.08.2014 8

Влияние микробиоты на физиологию организма хозяина

9

Детерминанты комплексного (сложного) фенотипа на примере гипертрофии сердца.

Сюда явно надо добавить микробов, населяющих наш организм, и микроДНК. Marian A.J. Molecular genetic studies of complex phenotypes. Translational Research, 2012; 159: 64–79

13.08.2014 10

Великое многообразие генетического полиморфизма

• SNP — однонуклетидный полиморфизм (снип),

• miRNA — РНК- интерференция и вездесущие микро-РНК,

• piRNA — миРНК, взаимодействующие по piwi-типу,

• lncRNA — длинные некодирующие РНК,

• tmRNA — «транспортно-матричная» РНК,

• eccDNA — экстрахромосомная кольцевая ДНК,

• microDNA — короткие эхкДНК,

• CNV — варьирование числа копий генов.

• Похоже, что связь последних 7 недавно открытых элементов с болезнями сильнее, чем у SNP, они различаются даже у монозиготных близнецов и варьируются даже в отдельных клетках одной и той же ткани (например, в нейронах мозга).

• Не следует также забывать об индивидуальном варьировании иммуноглобулинов.

13.08.2014 11

• Чем большим числом факторов, как генетических, так и средовых, определяется признак (заболевание или склонность), тем выше непредсказуемость его проявления.

• Одно и то же заболевание может определяться разными вариантами разных генов.

• Один и тот же ген может быть задействован в становлении разных заболеваний и синдромов.

• Одни варианты данного гена (варианты последовательности ДНК) могут предрасполагать к одной болезни, а другие варианты – к другой болезни.

13.08.2014 12

Sivakumaran S., Agakov F., Theodoratou, E., Prendergast J.G., Lina Zgaga L., Manolio T., Rudan I., McKeigue P., Wilson J.F., Campbe H. Abundant Pleiotropy in Human

Complex Diseases and Traits. Am. J. Hum. Genet., 2911; 89: 607–618

«Обильная» плейотропия генов, несущих варианты, связанные с болезнью Крона и другими заболеваниями

13.08.2014 13

Вездесущие VDR и ESR - рецепторы «витамина» D и эстрогена

• Активность VDR простирается далеко за пределы метаболизма кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ).

• Он участвует в транскрипции 900 генов, некоторые из которых являются ключевыми для здоровья, такие как MTSS1 (белок 1, супрессирующий метастазирование), а также ключевые компоненты врожденного иммунитета (антимикробный пептид кателицидин, бета-дефензины, TLR2 – толл-подобный рецептор и др.).

• Роль VDR во врожденном иммунитете уникальна для человека.

• Никакое другое модельное животное (в частности мышь) не выработало эволюционно такую функцию для этого рецептора.

• Рецептор эстрогена ESR прямо или опосредованно отвечает за экспрессию 6000 генов, т.е. 26% всего генома.

13.08.2014 14

VDR

13.08.2014 15

ESR

13.08.2014 16

Удивительные феномены генетического тестирования предрасположенностей

• Проклятье победителя.

• Разноголосица заключений.

• Ошибки генотипирования.

• Мания закрытости («секретности»).

• Разнонаправленная плейотропия.

• Неадекватность статистического анализа.

13.08.2014 17

Проклятье победителя

• Слишком часто, первоначально многообещающие открытия, которые обычно вызывают сильное возбуждение, впоследствии не воспроизводятся.

• Это явление называют «Проклятьем победителя» (winner's curse).

13.08.2014 18

Ng P.C., Murray S.S., Levy S., Venter J.C. An agenda for personalized medicine. Nature, 2009; 461: 724-726

13.08.2014 19

Почти половина заключений двух фирм 23andMe и Navigenics противоречат друг другу

Kalf R.R.J., Mihaescu R., Kundu S., de Knijff P., Green R.C., Janssens A.C.J.W. Variations in predicted risks in personal genome testing for common complex diseases. Genetics in Medicine, 2014; 16(1): 85-91

• Прогнозируемые риски существенно различаются между компаниями из-за различий в наборах используемых SNP и в значениях средних популяционных рисков, выбранных компаниями, а также и в формулах, используемых для расчета рисков.

13.08.2014 20

Сопоставление рисков, предсказанных фирмами 23andMe, deCODEme и Navigenics для 3 многопричинных заболеваний

13.08.2014 21

Сопоставление рисков, предсказанных фирмами 23andMe, deCODEme и Navigenics для 3 многопричинных заболеваний

13.08.2014 22

Честность: Отзыв статьи из-за ошибок генотипирования

• Sebastiani P., Solovieff P.N., Puca A., Hartley S.W., Melista E., Andersen S., Dworkis D.A., Wilk J.B., Myers R.H., Steinberg M.H., Montano M., Baldwin C.T., Perls T.T. Retraction. Science, 2011; 333: 404

• После электронной публикации своего сообщения «Генетические сигнатуры исключительного долголетия у человека», мы обнаружили технические ошибки в микрочипе Illumina 610 и в протоколе контроля качества SNP, которые привели к ложноположительным результатам и выводам.

• Поэтому, мы отзываем нашу рукопись и подготовим другую публикацию с новыми данными.

• В России из двух частных сообщений я знаю об обнаружении ошибок генотипирования из-за низкого качества отечественных наборов для генотипирования.

13.08.2014 23

FDA предупреждает и обвиняет: генетическое тестирование научно не обосновано

• FDA разослало письма 17 компаниям (23andMe, Navigenics, deCODEme, EasyDNA и другим), которые занимаются генетическим тестированием, с предупреждением о прекращении их деятельности из-за отсутствия научных доказательств и неспособности точно предсказывать риск болезней.

• http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/default.htm

13.08.2014 24

Cecile Janssens: How FDA and 23andMe Dance Around Evidence That Is Not There

http://www.huffingtonpost.com/cecile-janssens/post_6753_b_4671077.html

• Когда людям «с повышенным риском болезни» рекомендуется посетить врача, многие пойдут на прием и обследование, хотя в этом нет никакой необходимости.

• Получается, что людей, которые не имеют никаких симптомов, которым не нужно обращаться к врачу, и которые не извлекут из этого никакой пользы, исподволь принуждают «добровольно» платить за медицинское обслуживание.

• Люди, которые жаждут платить за тесты с недоказанной клинической ценностью и мизерной предсказательной способностью, должны знать о финансовых последствиях от последующих визитов к врачу и проведения дополнительных анализов.

• Круговой поруке должен быть положен конец.

13.08.2014 25

Лучше один раз увидеть

• Результаты статистического контроля качества диагностических тестов полезно наглядно представлять в виде графиков предсказательностей.

• Примеры приведены на рисунках.

26

Lotufo P.A., Chae C.U., Ajani U.A., Hennekens C.H., Manson J.A.E., Male pattern baldness and coronary heart disease: The Physician's Health Study, Arch. Intern. Med. 2000; 160(2): 165-71. Simon A., Worthen D. M., Mitas J. A.1979. An evaluation of iridology // JAMA, V. 242, N 1, P.

1385-1389.

Алопеция и ИБС Иридодиагностика и почечная недостаточность

27

127/1224/548/7611 LR[+] = 1,01,41,8; LR[-] = 1,01,061,1

29/59/19/36 LR[+] = 0,71,01,4; LR[-] = 0,71,01,5

• Известно, что евнухи, когда они становятся евнухами в возрасте до 25 лет, не лысеют.

• Вряд ли найдется врач, который на основании этих данных будет рекомендовать молодым людям обзаводиться детьми до 25 лет, а потом становится евнухами для того, чтобы на 2% снизить риск развития у них ИБС.

• Однако это очень похоже на рекомендации медицинских генетиков, подавляющее большинство которых слишком часто бывают основаны на столь же клинически ничтожных значениях распознавательной и предсказательной способностей генетических маркеров.

• Редко значения отношения шансов в этих работах превышают значение OR > 5.

28

Druzhevskaya A.M, Ahmetov I.I., Astratenkova I.V., Rogozkin V.A. 2008. Association of the ACTN3 R577X polymorphism with power athlete status in Russians // Eur. J. Appl. Physiol., 2008. – Vol. 103. – P. 631–634.

Кундас Л.А., Жур К.В., Бышнев Н.И. и др. Анализ молекулярно-генетических маркеров, ответственных за устойчивость к физическим нагрузкам, у представителей академической гребли // Молекулярная и

прикладная генетика: сб. науч. тр. Институт генетики и цитологии НАН Беларуси; (гл. ред. А.В. Кильчевский). 2013. - Минск: ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси», Т. 14. – C. 101-105.

Ген ACTN3 и элитные атлеты Ген PPARG и элитные гребцы

29

455/1027/31/170 LR[+] = 1,01,11,1; LR[-] = 1,42,23,7

3/3/21/147 LR[+] = 0,95,840; LR[-] = 1,11,21,6

Mayeux R., Saunders A.M., Shea S., et al. 1998. Utility of the apolipoprotein E genotype in the diagnosis of Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med., 1998. – Vol. 338. – P. 506-511.

Mäki M., Mustalahti K., Kokkonen J., et al. 2003. Prevalence of celiac disease among children in Finland // N. Engl. J. Med, 2003. – Vol. 348. – P. 2517-2524.

Ген APOE и болезнь Альцгеймера Гаплотипы HLA и целиакия

30

1142/133/622/285

LR[+] = 1,72,02,5; LR[-] = 1,71,92,2

54/1357/2/2214 LR[+] = 2,72,52,7; LR[-] = 4,112103

Banks E., Reeves G., Beral V. et. al. Influence of personal characteristics of individual women on sensitivity and specificity of mammography in the Million Women Study: cohort study // BMJ, 2004. 329(7464): 477-479. Kevin P. Delaney K.P., Branson B.M., Apurva Uniyal A. et al. Performance of an oral fluid rapid HIV-1/2 test:

experience from four CDC studies // AIDS, 2006. – Vol. 20. – P. 1655–1660.

Маммография и рак молочной железы Экспресс-тест OralQuick на ВИЧ

31

629/3885/97/117744 LR[+] = 262729; LR[-] = 5,77,29,3

327/12/1/12010 LR[+] = 4959192141; LR[-] = 451653171

Biller-Andorno N., Jüni P. Abolishing Mammography Screening Programs? A View from

the Swiss Medical Board. N. Engl. J. Med. 2014

13.08.2014 32

Отменить маммографию?

Предсказательно-информативная распространенность заболевания

• Точечной оценкой предсказательно-информативной распространенности при заданном (фиксированном) значении планируемой предсказательности позитивов является:

• Если мы хотим иметь предсказательность хотя бы

• PPVfix = 0,5, то:

13.08.2014 33

LRcoPPVPPV

PPVPPVDPPrev

fixfix

fixfixinf |

LRPrev

1

1inf

Точечные и интервальные оценки предсказательно-информативной распространенности при PPVfix = 0,8

Диагностика Предсказательно-информативная распространенность при PPVfix = 0,8

Алопеция и ИБС 0,70 0,75 0,79

Иридодиагностика и почечная недостаточность

0,75 0,81 0,87

Ген ACTN3 и элитные атлеты 0,78 0,79 0,79

Ген PPARG и элитные гребцы 0,23 0,67 0,93

Ген APOE и болезнь Альцгеймера 0,62 0,66 0,70

Гаплотипы HLA и целиакия 0,60 0,68 0,65

Маммография и рак молочной железы

0,13 0,13 0,14

Экспресс-тест OralQuick на ВИЧ 0,0043 0,0043 0,0080

13.08.2014 34

Слева и справа от точечных оценок в виде подстрочных индексов указаны нижняя и верхняя границы 99%-х доверительных интервалов. Использована оригинальная программа DiagStat.xls

• Важнейший вопрос в генетике предрасположенностей:

• Усиливаются ли, или хотя бы складываются, «вредные» эффекты предрасполагающих аллелей при их объединении в одном генотипе или же они взаимно нейтрализуются?

35

• Представим, что нам удастся собрать в одном геноме все известные аллели, предрасполагающие к занятиям определенным видом спорта.

• Очевидно, что в силу неаддитивности межгенных и средовых влияний спортивные способности субъекта с таким геномом не будут кратными числу предрасполагающих аллелей.

• 200 предрасполагающих аллелей в одном геноме вряд ли приведут к 200-кратному увеличению спортивных характеристик у их носителей.

• Поэтому заменять слово «аллель» словом «балл» и подсчитывать число баллов некорректно, поскольку их суммарный вклад не будет равен сумме вкладов каждой из аллелей по отдельности.

• А в силу разнонаправленной плейотропии этих аллелей не окажется ли наш супермен суперидиотом?

36

• Генетическая этиология комплексных многопричинных болезней навсегда останется загадкой.

13.08.2014 37

• Диагностика на основе только результатов ассоциативных исследований чревато, мягко говоря, недоразумениями.

• Генетика – наука о наследственности. • Наследственность есть передача генов и признаков от

родителей детям. • Поэтому для убедительного доказательства

наследственной природы того или иного заболевания надо вовлекать в исследование, как минимум, два поколения индивидуумов – детей и родителей.

• Нужно изучать неравновесность передачи предрасполагающих генетических вариантов (аллелей, гаплотипов, генотипов) от родителей к детям.

13.08.2014 38

Родословные

Silberstein M., Weissbrod O., Otten L., Tzemach A., Anisenia A., Shtark O., Tuberg D., Galfrin E., Gannon

I., Shalata A., Borochowitz Z.U., Dechter R., Thompson E., Geiger D. A system for exact and

approximate genetic linkage analysis of SNP data in large pedigrees. Bioinformatics, 2013; 29: 197-205

© The Author 2012. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions,

please e-mail: journals.permissions@oup.com

Давно пора внедрить во врачебную практику на уровне поликлиник ведение родословных и приучать к этому пациентов.

13.08.2014 39

Где отсутствует знание, там невежество именует себя наукой

• Генетическое тестирование – чрезвычайно наукоемкая область медицины.

• Специалисты, занимающиеся генетическим тестированием, должны досконально знать популяционную генетику и генетику количественных признаков и соответствующие аспекты биостатистики и теории вероятностей.

• Увы, у нас биостатистика не входит в образовательные стандарты медвузов.

13.08.2014 40

Юридические и этические аспекты

• Генетическое тестирование должно быть сертифицировано и лицензировано.

• Нужны слепые комиссионные проверки. • В частности должны быть унифицированы и

стандартизированы методы вычисления вероятностно-статистических показателей.

• Нам нужно «генетическое законодательство». • Должны быть разработаны законодательные и

нормативные акты о конфиденциальности индивидуальной генетической информации.

• Нужен «этический кодекс генетика-диагноста».

13.08.2014 41

Параноидальная мания закрытости (секретности) или плоха та идея, которую можно украсть

• Все, что касается здоровья человека, не должно быть засекречено.

• Все исходные данные, все тонкости лабораторных и вычислительных процедур должны быть свободно доступны.

• Когда результаты исследования опубликованы, то и исходные данные перестают быть интеллектуальной собственностью авторов.

13.08.2014 42

Основные положения

• Пока мы не выявим большинство полиморфизмов и не разберемся в их предназначении, до тех пор клиническое применение генетического тестирования будет оставаться малоинформативным и потому явно преждевременным.

• Надо наложить мораторий на поспешные клинические (и иные практические) применения результатов генетики предрасположенностей.

• Надо приостановить деятельность фирм и фирмочек, занимающихся гаданием на генной гуще и/или составлением генетических гороскопов.

13.08.2014 43

• Один из самых обычных и ведущих к самым большим бедствиям соблазнов есть соблазн словами: «Все так делают». Л.Н.Толстой

44

Михаил Ефимович Лобашев (11.11.1907 – 04.01.1971)

• Можете заниматься в науке чем угодно, только не забывайте о последствиях и об ответственности.

45

Спасибо за внимание! Слайды доступны для всех

Никита Николаевич Хромов-Борисов Кафедра физики, математики и информатики ПСПбГМУ им.

акад. И.П. Павлова

Nikita.KhromovBorisov@gmail.com

8-952-204-89-49 (Теле2); 8-921-449-29-05 (Мегафон)

http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov

46

Приложение

13.08.2014 47

Различаются лишь частоты предрасполагающих генотипов

• Предрасполагающие генотипы (аллели, гаплотипы) встречаются и у больных и у здоровых, а различаются лишь их частоты в группах субъектов с данной болезнью и без нее.

• То есть заведомо наличие в генотипе данного человека предрасполагающей аллели не свидетельствует о неизбежном наличии у него болезни или иной склонности в настоящем или о ее возникновении в будущем.

• Наличие или развитие болезни не предсказываются, а лишь оцениваются их вероятности.

48

Ошибочность использования баллов для идентификации индивидуумов с повышенным риском гипертензии

49

Частотные распределения в двух выборках с крайними значениями кровяного давления для 35 предрасполагающих к его повышению аллелей почти полностью перекрываются.

Paynter N.P., Chasman D.I., Pare G., Buring J.E., Cook N.R., ScD, Miletich J.P., Ridker P.M. Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular

events in 19,313 women // JAMA, 2010. – Vol. 303. – No. 7. – P. 631–637.

Баллы генетического риска (GRS - genetic risk score) не улучшают предсказание риска сердечнососудистых заболеваний.

50

Тромбоэмболизм, 11 маркеров (Капустин С.И., 2007)

51

0 2 4 6 8 10 12Число предрасполагающих аллелей

0

25

50

75

100

125

Чи

сл

ен

но

сть

593 больных с венозным тромбозом, контрольная группа 225 человек

Pval = 0,046 (кр. Манна-Уитни); Pval = 0,52 (кр. χ2); BF = 105

Фармакогенетика

• Lenzini P., Wadelius M., Kimmel S., Anderson J.L., Jorgensen A.L., Pirmohamed M., Caldwell M.D., Limdi N., Burmester J.K., Dowd M.B., Angchaisuksiri P., Bass A.R., Chen J., Eriksson N., Rane A., Lindh J.D., Carlquist J.F., Horne B.D., Grice G., Milligan P.E., Eby C., Shin J., Kim H., Kurnik D., Stein C.M., McMillin G., Pendleton R.C., Berg R.L., Deloukas P., Gage B.F.

• Integration of genetic, clinical, and INR data to refine warfarin dosing.

• Clin. Pharmacol. Ther. Volume 87, No 5, 2010, 572-578.

52

Калькулятор доз варфарина http://www.warfarindosing.org/Source/InitialDose.aspx

13.08.2014 53

Индивидуальный подбор доз варфарина • Фармакогенетическая поддерживающая доза (mg/week) =

• EXP [3,1 − 0,0077 age − 0,52 ln(INR) − 0,23 VKORC1-1639 G>A − 0,15 CYP2C9*2 − 0,31 CYP2C9*3 + 0,25 BSA + 0,27 Target INR − 0,096 African origin − 0,21 stroke − 0,11 diabetes − 0,10 amiodarone use − 0,19 fluvastatin use + 0,017 dose−2 + 0,020 dose−3 + 0,011 dose−4].

• Клиническая поддерживающая доза (mg/week) =

• EXP [2,8 − 0,77 ln(INR) − 0,0059 age + 0,28 target INR − 0,17 diabetes + 0,18 BSA − 0,23 stroke − 0,25 fluvastatin use + 0,071 African origin − 0,11 amiodarone use + 0,035 dose−2 + 0,030 dose−3 + 0,019 dose−4].

• Но авторы нигде не указывают обязательных показателей статистической изменчивости: ни стандартных ошибок, ни доверительных интервалов.

54

Найди 10 отличий

55

Фармакогенетически предсказанные дозы варфарина

Клинически предсказанные дозы варфарина

Литература http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov

• Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н. Биометрия, Л.: Изд-во ЛГУ, 1982. – 264 с.

• Хромов-Борисов Н.Н. Биометрические аспекты популяционнной генетики. Новые генетические механизмы и их роль в генетико-популяционных процессах. Список рекомендуемой литературы. / Л.З. Кайданов, Генетика популяций, Высшая школа, М., 1996, с. 251-308.

• Хромов-Борисов Н.Н. Синдром статистической снисходительности или значение и назначение P-значения // 16.02.2011 г.

• http://tele-conf.ru/aktualnyie-problemyi-tehnologicheskih-izyiskaniy/

56

• Хромов-Борисов Н.Н. Современное общедоступное программное обеспечение статистического анализа в молекулярной медицине и генетике. Мастер-класс // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной медицины: сборник материалов I Международного форума «Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование». 26-27 июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ. 2013. – С. 298-307.

• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Воспроизводимость и предсказательная ценность результатов в генетике предрасположенностей // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной медицины: сборник материалов I Международного форума «Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование». 26-27 июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ. 2013. – С. 307-314.

57

• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Эволюционная медицинская геномика // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной медицины: сборник материалов I Международного форума «Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование». 26-27 июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ, 2013. – С. 315-324.

• Обеснюк В.Ф., Хромов-Борисов Н.Н. Интервальные оценки показателей сравнительного медико-биологического исследования // Актуальные проблемы современной науки, 2013. – Т. 2. – № 1. – С. 154-156.

• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ показателей предсказательной эффективности бинарных генетических тестов. Экол. генетика, 2013. – Т. 11. – С. 77-90.

58

• Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., и др. Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2013. – 20 с.

• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Статистические аспекты генетики предрасположенностей // Иммунофизиология: Аутоиммунитет в Норме и Патологии, Москва, 1-3 Октября, 2012. – C. 305-314.

• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Генетика предрасположенностей – разбитые мечты и утраченные грёзы // Иммунофизиология: Аутоиммунитет в Норме и Патологии, Москва, 1-3 Октября, 2012. – C. 315-323.

59

• Сельков С.А., Королева Л.И., Тишков А.В., Аникин В.Б., Хромов-Борисов Н.Н. Применение современных статистических методов для оценки взаимосвязи интерферонового статуса здорового новорожденного и его матери // Инфекция и иммунитет, 2012. – Т. 1. – № 4. – С. 331–340.

• Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., и др. Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2013. - 20 с.

• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Воспроизводимость и предсказательная ценность результатов в генетике предрасположенностей // Молекулярная мепдицина, 2014. - № 2. – С. 8-12.

60

• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Эволюционная медицинская геномика // Молпекулярная медицина, 1014ю – № 2, С. 13-17.

• Rubanovich A.V., Khromov-Borisov N.N. Theoretical Analysis of the Predictability Indices of the Binary Genetic Tests // Russian Journal of Genetics: Applied Research, 2014, Vol. 4, No. 2, pp. 146–158.

13.08.2014 61

Компьютерная программа:

• Хромов-Борисов Н.Н., Тишков А.В., Комашня А.В., Марченкова Ф.Ю., Семенова Е.М.

• Статистический анализ клинических исследований: таблица 2х2. Версия 1.0.

• Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2012616821 31 июля 2012 г.

62